Ruella - Borsa SIES-AIL 2012

DIPARTIMENTO DI ONCOLOGIA
S.C. a Direzione Universitaria di
EMATOLOGIA E TERAPIE CELLULARI
Direttore: Prof. Corrado Tarella
UNIVERSITA’ DEGLI STUDI
DI TORINO
AZIENDA OSPEDALIERA
Ordine Mauriziano – Umberto I
TORINO
BORSA SIES – AIL 2012
PROGRAMMA DI RICERCA
LINFOCITI T AUTOLOGHI CON RECETTORE ANTIGENICO CHIMERICO
ANTI-CD19 (CART19) PER LE MALATTIE LINFOPROLIFERATIVE
REFRATTARIE E RECIDIVATE
Candidato:
Dr. Marco Ruella
SCDU Ematologia e Terapie Cellulari
AO “Ordine Mauriziano – Umberto I” and
Molecular Biotechnology Center (MBC)
Direttore: Prof. Corrado Tarella
Università degli Studi di Torino
Il progetto verrà condotto in collaborazione con il Dipartimento “Pathology and Laboratory
Medicine” dell’Università di Filadelfia, sotto la direzione del Prof. Carl H. June.
L.go Turati 62 - 10128 TORINO - ITALY
e-mail: [email protected]
Tel.: +39-011-5082949/5082175
Fax: +39-011-5082446
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Abstract
I Linfomi non-Hodgkin (LNH) mostrano usualmente buoni tassi di risposta alla terapia iniziale. In
particolare l’immuno-chemioterapia con l’utilizzo di anticorpi monoclonali contro gli antigeni di
superficie della cellula B ha nettamente cambiato le prospettive di cura di questi pazienti. Ciò
nonostante un numero variabile di soggetti affetti da LNH sviluppa refrattarietà alle terapie o
recidiva precoce. Per questi pazienti le attuali strategie terapeutiche risultano decisamente
insufficienti e nuovi trattamenti sono necessari per superare la refrattarietà. Un approccio
innovativo basato sull’immunoterapia cellulare è quello che è stato sviluppato alla Università di
Filadelfia dal gruppo del Prof. Carl H. June. Questo protocollo prevede la re-infusione di linfociti T
autologhi geneticamente modificati chiamati CART (chimeric antigen receptor T lymphocytes). In
breve il TCR dei linfociti T del paziente è stato modificato affinché riconosca il CD-19 delle cellule
B. Inoltre sono stati inseriti nel vettore domain co-stimolatori per aumentarne l’attivazione e la
persistenza in vivo nell’organismo. Con questa tecnologia il CART è in grado di uccidere fino a
1000 cellule CD19 positive. Come riportato nel lavoro su New Engl J Med del 2011 e in altre
pubblicazioni, questo approccio di terapia cellulare ha permesso di ottenere la remissione
completa in 3 pazienti su 3 affetti da Leucemia Linfatica Cronica, con delezione del cromosoma 17
(p53) che si erano mostrati refrattari e recidivanti dopo numerose linee terapeutiche. La tossicità è
stata principalmente legata a sindrome da lisi tumorale circa 14 giorni dopo l’infusione dei
CART19. Quindi questa strategia terapeutica è molto efficace anche in pazienti con malattia
linfoproliferativa recidivata/refrattaria. La indubbia tossicità precoce e l’aplasia B cellulare a lungo
termine richiedono il perfezionamento del protocollo di costruzione dei CART19. Lo scopo del
presente progetto di ricerca è quindi quello di: 1. Sviluppare Linfociti T con recettore antigenico
chimerico anti-CD19 (CART19) per i Linfomi non-Hodgkin, in particolare per le forme refrattarie; a
questo scopo i CART19 prodotti nel laboratorio del Prof. June verranno testati in clinica in
protocolli di fase I-II in NHL plurirecidivati o refrattari; 2. Sviluppo di CART19 capaci di autospegnimento, allo scopo di ridurre l’immunosoppressione B a lungo termine; a questo scopo si
cercherà di sviluppare dei CART19 che vadano incontro ad “auto spegnimento” mediante
l’introduzione nel costrutto di geni “suicide”. In una seconda fase del programma
i CART19
verranno testati in vitro contro linee cellulari e cellule primarie e si valuterà l’effettivo spegnimento
“in vivo”. Gli esperimenti saranno condotti presso il Dipartimento “Pathology and Laboratory
Medicine” dell’Università di Filadelfia, sotto la direzione del Prof. Carl H. June. Le ricadute cliniche
di questo progetto potranno essere molto importanti per la cura dei NHL che manifestano
refrattarietà alle terapie che attualmente con le terapie disponibili hanno una aspettativa di vita
molto limitata.