essia - ARPA Lombardia

PROGETTO DI RICERCA
E.S.S.I.A.
EFFETTI SULLA SALUTE
DEGLI INQUINANTI AERODISPERSI
IN REGIONE LOMBARDIA
BACKGROUND
L’inquinamento dell’aria è associato a numerosi effetti sulla salute dell’uomo resi evidenti,
nel passato, da sporadici episodi di inquinamento estremo tra cui nel 1952 l’episodio conosciuto
come London smog (smoke+fog) disaster, che causò nella capitale britannica più di 12.000 decessi,
la maggior parte dei quali in pazienti con malattie respiratorie preesistenti. I livelli di particolato
totale sospeso (TSP) avevano raggiunto in quel periodo concentrazioni pari ad almeno 3.000 µg/m3 ,
accompagnati da concentrazioni di SO2 particolarmente elevate.
I risultati di studi epidemiologici condotti negli ultimi dieci anni hanno mostrato che anche
l’esposizione a concentrazioni più basse, frequentemente presenti anche in aree metropolitane
d’Europa e Stati Uniti, possono produrre effetti a breve termine e contribuire allo sviluppo di
patologie o all’aggravamento di condizioni preesistenti, quali asma e malattie respiratorie croniche,
tumore del polmone e malattie cardiovascolari.
Gli effetti osservati sono di tipo acuto (aggravamento di sintomi respiratori e cardiaci in
soggetti predisposti, infezioni respiratorie acute, crisi di asma bronchiale, disturbi circolatori ed
ischemici) e si manifestano nei giorni di maggiore inquinamento, oppure sono di tipo cronico
(sintomi respiratori cronici quale tosse e catarro, diminuzione della capacità polmonare, bronchite
cronica, tumore polmonare e si presentano per effetto di esposizioni di lungo periodo.
Gli effetti a breve termine dell’inquinamento dell’aria sono stati generalmente investigati
utilizzando analisi di serie temporali. In queste analisi, i possibili outcomes sono valutati in
relazione a variazioni giornaliere delle concentrazioni ambientali degli inquinanti dell’aria. Molti
degli studi di serie temporali hanno indagato le variazioni della mortalità e dei ricoveri ospedalieri.
I due studi più importanti finora condotti sono il Progetto APHEA (Air Pollution and
Health: a European Approach) in Europa ed il NMMAPS (National Morbidity, Mortality, and Air
Pollution Study) negli Stati Uniti (Tabella 1). Questi due mega-studi, sebbene differenti per molte
caratteristiche delle popolazioni investigate, hanno fornito risultati notevolmente concordanti. In
Italia, lo studio “MISA” ha seguito un simile approccio producendo dati per il periodo 1996-2002 in
15 centri urbani, tra cui la città di Milano.
I risultati, nel complesso, hanno confermato quanto messo in luce dai grandi studi internazionali. Le
città italiane hanno mostrato, mediamente, una temperatura ed un livello di PM10 più elevato
rispetto alle città europee e statunitensi indagate. La variazione percentuale di mortalità associata
all’incremento di 10 µg/m3 di PM10 è tuttavia inferiore a quella europea mentre è nettamente
superiore a quella USA.
Tabella 1: Stima dell’incremento percentuale (vp) della mortalità totale giornaliera a un giorno dall’incremento di 10
µg/m3 della concentrazione di PM10 fornita dai più recenti studi multicentrici condotti in Italia, Europa e Stati Uniti.
MISA (Italia)
11 città
APHEA-2 (Europa)
21 città
1
NMMAPS (Stati Uniti)
100 città
vp mortalità
PM10 mediano
Temp. Mediana
0.31
46.2
15.5
0.41
40.0
13-15
0.19
27.1
14.5
ESPOSIZIONE: L’INQUINAMENTO DA PARTICOLATO FINE
Varie considerazioni d’ordine fisiologico e tossicologico indicano che le polveri fini e
ultrafini rappresentano l’inquinante più rilevante da un punto di vista biologico. Grazie alla loro
dimensione possono essere respirate e penetrare nel polmone profondo; sono costituite da varie
sostanze con proprietà tossiche quali solfati, nitrati, metalli e numerose sostanze chimiche assorbite
sulla superficie; hanno una elevata proprietà di penetrare negli ambienti chiusi e vengono
trasportate anche a lunga distanza. Rappresentano un inquinante ubiquitario e diffuso in modo
uniforme nelle realtà urbane.
A causa dell’irregolarità geometrica delle particelle reali, la loro dimensione viene
generalmente indicata come “diametro aerodinamico equivalente” che corrisponde al diametro di
una particella sferica, di densità unitaria, che ha lo stesso comportamento aerodinamico della
particella in esame. La frazione di particelle definita respirabile è quella che giunge ai bronchioli
respiratori e agli alveoli. Le polveri fini con diametro inferiore a 10µm (PM10 ) hanno origine da
processi di combustione (veicoli, impianti domestici, industrie) e possono essere di origine primaria
(generate direttamente) ovvero possono formarsi per trasformazione chimica dalle emissioni
primarie di ossidi di zolfo e di azoto.
Per questo motivo, e anche perché l’andamento della loro concentrazione è legato a fattori meteoclimatici su cui è difficile se non impossibile intervenire, le polveri fini rappresentano gli inquinanti
più difficili da contrastare. E’ questo, ad esempio, il caso della Regione Lombardia caratterizzata da
un contesto meteo-climatico sfavorevole tipico della pianura padana (elevata stabilità atmosferica e
ridotta velocità del vento) che dà luogo a scarsa capacità di rimescolamento dell’atmosfera ed
all’accumulo di inquinanti soprattutto nel periodo invernale. Molti inquinanti si sono ridotti
nell’ultimo periodo (SO2, CO, NO2, Benzene) come documenta il rapporto tecnico Qualità dell’Aria
e Salute edito nel gennaio 2006 da ARPA (Agenzia Regionale per l’Ambiente) e Regione
Lombardia.
Dalla Figura 1 si può osservare come invece negli ultimi anni i livelli di PM10 nella nostra regione si
sono mantenuti pressoché stabili nonostante l’attuazione di importanti misure per contrastare
l’inquinamento urbano.
2
Figura 1: andamento temporale del particolato aerodisperso nella città di Milano e provincia
Media Annuale ( µg/m3)
Città di Milano e Zona Critica - PTS e PM10
160
140
120
100
80
60
40
20
0
1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003
Anni (Gen. - Dic.)
PTS Comune di Milano
PTS Zona Critica esterna a MI
PM10 Comune di Milano
PM10 Zona Critica esterna a MI
EFFETTI SULLA SALUTE DEGLI INQUINANTI ATMOSFERICI
Quattro aspetti degli effetti sanitari dell’esposizione a questi inquinanti meritano in particolare di
essere indagati.
SOTTOPROGETTO 1: Previsione della mortalità e morbosità attribuibili agli inquinanti
atmosferici
Negli ultimi anni la ricerca epidemiologica ha messo in rilievo oltre agli effetti di alcuni inquinanti
primari (SO2, NO, CO) e secondari (O3, NO2) anche gli effetti sanitari specifici attribuibili
all’azione tossica della frazione sottile o ultrasottile delle particelle sospese (PM10, PM2.5). La
valutazione della distribuzione geografica, degli andamenti temporali, della costituzione chimica di
tali particelle nelle realtà urbane e l’esame dei loro effetti sanitari restano un terreno di ricerca
ancora aperto.
In considerazione del contributo già fornito dagli studi condotti in Italia sugli effetti a breve
termine e dei problemi tuttora aperti è necessario mettere a punto ulteriori modelli di previsione
della quota di mortalità (decessi) e di morbosità (ricoveri ospedalieri) attribuibile all’inquinamento
atmosferico urbano e di sperimentarne e valutarne l’applicazione sul campo in aree selezionate della
Regione Lombardia caratterizzate da inquinamento documentato in termini qualitativi e quantitativi.
Il progetto prevede sia l'utilizzo di dati esistenti, sia l'acquisizione di nuovi dati di mortalità e
morbosità e sui livelli di inquinamento.
Obiettivi specifici
1. Valutare l’associazione tra inquinamento atmosferico urbano, in particolare da PM10 e PM2.5 e
mortalità e morbosità a breve termine studiando la forma della relazione dose-risposta,
l’interazione tra inquinanti gassosi e polveri, l’interazione con le variabili meteorologiche;
2. valutare il numero assoluto di decessi ed il numero di ricoveri ospedalieri attribuibili
all’inquinamento atmosferico urbano, utilizzando anche i risultati degli studi analitici italiani
già condotti;
3. valutare l’effetto della esposizione acuta ad inquinanti ambientali in popolazioni potenzialmente
suscettibili come soggetti sopravissuti ad infarto del miocardio o ad un ictus cerebrale, con
scompenso cardiaco, con aritmia, diabetici, o affetti da broncopneumopatia cronica ostruttiva
(BPCO);
3
4. valutare l'attendibilità delle stime della quota di mortalità e morbosità attribuibile
all'inquinamento atmosferico emerse dall’analisi dei dati dello studio MISA, attraverso lo
sviluppo di nuovi modelli previsionali, l’acquisizione di nuovi dati sulle concentrazioni di
inquinanti e la revisione della qualità dei dati di inquinamento ambientale.
Fasi principali, protocolli e metodologie disponibili
Workpackage 1.1 – acquisizione dati di esposizione
Acquisizione da ARPA Lombardia dei dati meteorologici e dei dati di monitoraggio giornaliero
degli inquinanti particolati e gassosi su tutto il territorio regionale lombardo.
Valutazione della completezza e qualità dei dati meteorologici e di inquinamento ed
elaborazione preliminare dei dati (selezione dati validi, calcolo di indici di tendenza centrale e
dispersione su base giornaliera).
Workpackage 1.2 – acquisizione dati su eventi avversi
Acquisizione da Regione Lombardia (Servizio di Epidemiologia e flussi informativi) dei dati di
mortalità e morbosità (Schede di Dimissione Ospedaliera) per le patologie “naturali” (non
traumatiche), con particolare riferimento a malattie respiratorie e cardiovascolari.
Workpackage 1.3 – analisi della associazione esposizione-eventi avversi
Analisi statistica della relazione dose-risposta fra livelli dei diversi inquinanti e
mortalità/morbosità giornaliera attraverso l’utilizzo di Modelli Additivi Generalizzati (GAM)
per dati poissoniani. Le analisi valuteranno anche le interazioni fra inquinanti e altre covariate e
la forma della relazione dose-risposta.
Metanalisi dei risultati ottenuti nelle singole zone, attraverso l’applicazione di modelli statistici
ad effetti fissi e casuali (Fixed and Random Effect Models) e modelli gerarchici Bayesiani (con
l’uso del software WinBUGS)
Stima della quota di mortalità e morbosità attribuibile all’inquinamento atmosferico sulla base
dei risultati della metanalisi e dei dati di inquinamento (con appropriati modelli per il
trattamento dell’incertezza).
Workpackage 1.4 – stima degli esiti a distanza
Follow-up della mortalità di soggetti con patologie selezionate (sopravissuti ad infarto del
miocardio o ictus cerebrale, con scompenso cardiaco, con aritmia, diabetici, o affetti da
broncopneumopatia cronica ostruttiva).
Risultati attesi e trasferibilità dei risultati
a. Fornire un contributo metodologico per lo sviluppo di modelli di stima del fabbisogno sanitario;
b. stimare il numero di decessi e di ricoveri ospedalieri evitabili a livello regionale in funzione di
differenti livelli di inquinamento.
I risultati ottenuti avranno le seguenti ricadute in termini di salute pubblica:
stima dei costi economici e sociali della mortalità/morbosità legata all’inquinamento;
stima delle domanda e offerta di prestazioni sanitarie per le patologie allo studio;
implementazione di programmi di prevenzione primaria dei danni derivati dall’inquinamento
atmosferico (rivalutazione e organizzazione dei sistemi di trasporto urbano).
SOTTOPROGETTO 2: Effetti cardiovascolari dell’esposizione a polveri sottili e ruolo di
fattori genomici.
Tutti i più importanti studi di serie temporali sugli effetti a breve termine dell’inquinamento
(NMAMPS in USA, APHEA in Europa e MISA in Italia) hanno concordemente mostrato nei giorni
immediatamente successivi all’elevazione dei livelli di inquinanti atmosferici un eccesso di
mortalità e di ospedalizzazione dovute in particolare ad eventi cardiovascolari, in aggiunta a quelli
4
respiratori (più ovvii). Un recente studio italiano D’Ippoliti e coll. ha valutato i livelli di inquinanti
dell’aria in relazione alle ospedalizzazioni giornaliere per infarto miocardico acuto (IMA) nella
popolazione di Roma utilizzando un’analisi case-crossover ed ha messo in luce un’associazione
positiva per i livelli di particolato totale, NO2 e CO con il rischio di infarto miocardico acuto. Nel
tentativo di individuare i meccanismi di azione che provocano tali effetti cardiovascolari,
particolare attenzione è stata rivolta a possibili modificazioni dell’emostasi indotte dagli inquinanti
dell’aria.
Dall’insieme dei dati disponibili emerge che gli effetti a carico dell’apparato cardiovascolare
sono legati alle particelle più fini (PM2.5, 1.0 e inferiori) che possono giungere agli alveoli, provocare
la liberazione di sostanze reattive e da lì passare anche direttamente nel sangue dove possono
influenzare la funzione cardiaca ed i processi di coagulazione aumentando il rischio di trombosi e
infarto(Figura 2).
Gli inquinanti dell’aria potrebbero esercitare effetti diretti a livello del sangue e dei tessuti
e/o effetti indiretti attraverso la produzione di stress ossidativo a livello polmonare e di risposte
infiammatorie.
Gli effetti diretti possono avvenire tramite passaggio degli inquinanti, quali agenti gassosi,
costituenti solubili del PM2.5 e particolato ultrafine, attraverso l’epitelio polmonare nella
circolazione. In aggiunta, l’attivazione di riflessi nervosi in seguito ad interazione con recettori
polmonari potrebbe provocare modificazioni dell’attivazione del sistema nervoso autonomo e
contribuire all’iniziazione di aritmie cardiache o alla instabilità di placche vascolari.
D’altra parte, in studi sull’uomo è stata anche osservata un’associazione tra i livelli di PM e
la variabilità della frequenza cardiaca. In uno di questi studi, gli effetti erano presenti soltanto in
soggetti anziani con preesistente malattia cardiovascolare.
L’esposizione a PM è stata associata ad incremento della frequenza cardiaca, anche se
l’evidenza disponibile appare meno robusta delle dimostrazioni dell’alterazione della variabilità
della frequenza cardiaca. Un aumento significativo della frequenza cardiaca in associazione ai
livelli di PM è stato riportato da Pope e colleghi e da Liao. Al contrario una diminuzione della
frequenza cardiaca è stata osservata in uno studio di panel condotto a Boston.
5
Inalazione del Particolato
Effetti Autonomici
Ossido
Nitrico
Ipercoagulabilità
(D-dimero, Fattore VII, fibrina
solubile, Protrombina1+2)
Effetto diretto sulle vie
aeree/infiammazione
Particolato
trasportato nel
sangue
Attivazione/Disfunzione
endoteliale
Attivazione Leucocitaria
(sE- e P-selectina, vWF, vasodilatazione)
(CD11b, CD62L, CD14, sL-selectina)
Risposta di fase acuta
Danno Miocardico/
(PCR, Fibrinogeno)
Infiammazione
Evento
Cardiovascolare
Figura 2. Possibili meccanismi fisiopatologici per gli effetti cardiovascolari del particolato. Adattato da Utell e coll.
2002
Questi effetti diretti rappresentano una possibile spiegazione dell’osservazione di risposte
cardiovascolari rapide, quali l’incremento dei rischio di infarto miocardico, che si verifica dopo
poche ore dall’esposizione. Effetti più tardivi, che iniziano dopo molte ore o giorni, ed effetti
indiretti di tipo cronico possono avvenire attraverso l’induzione di stress polmonare ossidativo e/o
infiammazione causata dagli inquinanti inalati. A sua volta, questi eventi possono contribuire
all’instaurarsi di uno stato infiammatorio sistemico che può attivare pathways omeostatici e causare
alterazioni della funzione vascolare e un’accelerazione di fenomeni aterosclerotici. Studi
sperimentali su animali suggeriscono che l’esposizione a particolato ambientale, oltre a provocare
reazioni infiammatorie a livello respiratorio e sistemico, sia associata ad alterazioni dei livelli
circolanti dei parametri correlati alla coagulazione. Queste alterazioni sono state associate ad
aumentata ipercoagulabilità sistemica osservata negli stessi modelli. Nell’uomo, sono disponibili
dati che dimostrano un’associazione dei livelli sierici di fibrinogeno, fattore di von Willebrand,
fattore VIII e proteina-C reattiva con l’esposizione a particolato atmosferico.
Studi sperimentali in vitro ed animali suggeriscono che l’esposizione ad inquinanti
atmosferici possa anche alterare i livelli di t-PA, e PAI. Peters e coll hanno studiato la viscosità del
plasma, che è in gran parte determinata dalle concentrazioni di fibrinogeno, dopo un severo
episodio di inquinamento dell’aria. In questa popolazione, la viscosità era maggiore durante
l’incidente, indicando un possibile nesso causale con i livelli di inquinamento. I dati sperimentali ed
epidemiologici finora disponibili suggeriscono che alterazioni l’emostasi possono mediare gli effetti
nocivi degli inquinanti dell’aria.
Tuttavia, ulteriori evidenze sono necessarie per confermarne il ruolo nell’uomo, anche
considerando che gli studi finora condotti sono stati spesso limitati alla valutazione di singoli
parametri coagulativi, frequentemente investigati in gruppi di soggetti non rappresentativi della
popolazione generale.
6
In particolare, la maggiore difficoltà di ricerca sta nel conoscere con accuratezza tipo ed entità della
esposizione individuale, molto difficile a livello della popolazione di una città. Per questo motivo,
la possibilità di studiare gruppi di lavoratori esposti a polveri fini di cui sono note composizione e
concentrazione può rivelarsi una preziosa occasione in quanto garantisce le condizioni ideali per
studiare effetti su parametri correlati alla coagulazione ed al sistema cardiovascolare.
Obiettivi dello studio
Obiettivo principale del progetto è identificare i meccanismi di azione biologica che
mediano e determinano il rischio di eventi cardiovascolari associato agli inquinanti dell’aria. In
particolare, valutare se l’esposizione professionale a concentrazioni note di polveri sottili (PM)
provoca alterazioni di parametri potenzialmente associati ad ipercoagulabilità e ridotta fibrinolisi.
Inoltre lo studio si propone di esaminare eventuali pathway molecolari e genetici che possono
mediare e modificare l’azione del PM.
Fasi principali, protocolli e metodologie
Workpackage 2.1 – reclutamento dei soggetti dello studio
Vengono reclutati circa 70 lavoratori sani esposti a polveri fini nella produzione di prodotti in
acciaio nell’area bresciana. L’analisi delle polveri viene effettuata mediante analizzatore di
polveri GRIMM serie 1100 basato su tecnologia light-scattering per il conteggio delle singole
particelle. L’aria ambiente da analizzare viene aspirata nella cella di misura dello strumento da
una pompa interna. Come evidenziato da analisi preliminari (vedi figura 3), l’esposizione dei
soggetti dello studio comprende diverse frazioni con prevalenza di materiale particolato di
diametro<1 µm (PM1.0). Le frazioni a basso diametro aereodinamico sono state principalmente
indicate come causa degli effetti cardiovascolari.
Sono già disponibili dati di funzionalità respiratoria, ematochimica e tossicologica. E’ stato
inoltre preparato un questionario individuale che permetterà di raccogliere informazioni
dettagliate su esposizione professionale e extra-professionale a polveri, stili di vita, dieta, storia
clinica, terapie in atto, possibili confondenti e modificatori di effetto.
Sarà inoltre possibile reclutare soggetti non esposti nella stesso impianto oltre che soggetti
esposti ad inquinamento ambientale urbano in modo da valutare variazioni dei parametri di
coagulazione e infiammazione confrontando:
inizio turno vs fine turno settimanale in acciaieria;
lavoratori esposti in acciaieria vs non esposti;
lavoratori esposti in acciaieria vs esposti a inquinamento urbano.
In particolare, la possibilità di reclutare addetti dello stesso impianto non esposti a polveri,
garantirebbe la comparabilità delle abitudini di vita, dello stato socioeconomico e della
residenza geografica.
Figura 3: Concentrazione di particelle aerodisperse in acciaieria secondo il diverso diametro aerodinamico equivalente
7
Workpackage 2.2 –coagulazione, fibrinolisi e attività piastrinica
In una prima fase dello studio vengono confrontati i parametri di coagulazione e infiammazione
di questi soggetti all’inizio del turno settimanale di lavoro ed alla fine della settimana. Per
questo, dopo una completa informazione e firma di modulo di consenso informato, saranno
prelevati due campioni di sangue di 30 ml circa per ogni soggetto, a distanza di 4 giorni. Data
l’elevata variabilità circadiana che caratterizza molti dei fattori presi in considerazione, i due
prelievi saranno effettuati alla stessa ora del giorno.
Gli effetti sulla coagulazione saranno valutati tramite misurazione dei seguenti parametri:
1. potenziale endogeno di trombina (ETP) su plasma congelato: è un test dinamico che riflette
il bilancio tra le forze pro- ed anti-coagulanti presenti nel plasma;
2. PFA 100 su sangue intero fresco: è un indice di aggregabilità piastrinica basato sulla
determinazione del tempo di chiusura che sarà effettuato al momento del prelievo con
Platelet Function Analyzer (PFA-100(TM));
3. tPA PAI e d-dimero su plasma congelato come indicatori di attivazione della coagulazione e
della attività fibrinolitica;
4. emocromo con formula su sangue intero fresco;
5. PCR;
6. frammento 1,2;
7. antigene di von Willebrand;
8. determinazione delle molecole di adesione cellulare circolanti I-CAM e V-CAM.
Workpackage 2.3 –suscettibilità genetica
Fattori genetici individuali genetici possono determinare la suscettibilità agli effetti degli
inquinanti dell’aria. Nel presente studio valuteremo se la presenza di genotipi ed aplotipi
specifici modifica il rischio associato con l’esposizione a PM. Tra i loci valutati sarà incluso il
gene metabolico Glutathione-S-transferase M1 (GSTM1), recentemente indicato quale
modulatore degli effetti cardiovascolari del PM, e le varianti polimorfiche del fattore VII della
coagulazione di altri geni implicati nei processi di coagulazione.
Prevediamo inoltre l’utilizzo di tecniche di expression microarray e proteomics per studiare
8
differenze dell’espressione genica determinate dall’esposizione a polveri. Queste metodiche
permetteranno di accertare la presenza di un fingerprint prodotto dall’esposizione a livello
dell’espressione del mRNA e delle proteine sieriche.
Workpackage 2.4 –studi futuri di genomica e metilazione del DNA
Il protocollo per il reclutamento dei pazienti ed il pre-processamento dei campioni ematici
includerà la raccolta di materiale biologico al fine di creare una bio-banca per studi futuri di
genomica e metilazione del DNA. La costituzione di tale repository è subordinata al consenso
informato dei soggetti interessati.
E’ stato proposto che l’esposizione a PM possa indurre reazioni infiammatorie associate a
modificazioni dell’espressione di geni in pathways immunitari, dello stress ossidativo e della
coagulazione. Gli studi di genomica permetteranno di identificare la presenza di alterazioni della
espressione del mRNA e delle proteine sieriche. L’analisi globale e su geni candidati della
metilazione del DNA permetterà di valutare possibili alterazioni dei meccanismi di regolazione
della espressione. Nel presente progetto si propone di predisporre adeguate misure nel preprocessamento dei campioni al fine di acquisire materiale biologico adeguato (DNA, linfociti
criopreservati, RNA) per studi futuri.
Risultati attesi e trasferibilità dei risultati
Gli accertamenti previsti permetteranno di mettere in luce eventuali alterazioni biochimiche
e funzionali che possono condurre dall’esposizione alla comparsa di eventi cardiovascolari in modo
da comprendere più approfonditamente il meccanismo biologico alla base degli incrementi di
mortalità e ospedalizzazione per causa cardiovascolare associati all’inquinamento dell’aria in
numerosi studi epidemiologici. I risultati del presente progetto saranno fondamentali nella
definizione del rischio nella popolazione, necessaria per la stima dell’efficacia di misure di
contenimento delle emissioni e lo sviluppo di programmi di prevenzione sanitaria. Inoltre, i risultati
risponderanno alle priorità del Piano Nazionale della Prevenzione che pone tra gli obbiettivi
principali la prevenzione del rischio cardiovascolare.
SOTTOPROGETTO 3: Modelli di esposizione, alterazioni della coagulazione ed effetti
cardiovascolari.
Nell’ultimo decennio, la disponibilità di statistiche correnti di mortalità e di morbosità,
nonché di procedure di analisi sempre più sofisticate, ha permesso di valutare gli effetti a breve
termine dell’inquinamento atmosferico nei grandi centri urbani. E’ stata osservata una correlazione
delle variazioni giornaliere delle concentrazioni di inquinanti atmosferici con la mortalità ed i
ricoveri, in particolare per malattie cardiovascolari e respiratorie rilevate nei giorni successivi.
L’indicazione della presenza di effetti avversi sulla salute dell’uomo ha portato alla riduzione dei
limiti ambientali di qualità dell’aria ed all’attuazione di misure di contenimento e controllo in vari
paesi.
Il lavoro di un gruppo di ricerca della Harvard University School of Public Health, con il
quale abbiamo in corso una collaborazione, ha sviluppato ed introdotto le tecniche, ormai divenute
standard, di disegno dello studio (case-crossover design, definizione del lag-time) e analisi dei dati
(Hierarchical bivariate time series models, generalized additive distributed lag models, tecniche
resistenti all’errore di misurazione, metodi di controllo dei confondenti) che hanno permesso di
evidenziare questi effetti a breve termine. E’ stato proposto che gli effetti a breve termine siano
causati dall’anticipazioni di eventi avversi (morti od ospedalizzazione). L’entità temporale della
anticipazione di eventi a breve termine, che potrebbe variare da poche ore ad alcuni mesi, è ancora
9
incerta Un problema di particolare interesse è l’influenza degli inquinanti ambientali su possibili
effetti a lungo termine: in particolare il tumore polmonare, che è stato associato in studi
occupazionali ad esposizioni ad alti livelli degli inquinanti presenti nell’aria urbana, rappresenta un
endpoint di particolare interesse.
Obiettivo dello studio
Il progetto di ricerca ha i seguenti obbiettivi specifici:
• sviluppo di metodi avanzati di disegno di studi epidemiologici ed analisi statistica;
• sviluppo di modelli per la determinazione della esposizione personale, dell’assorbimento e della
clearance di inquinanti dell’aria in presenza dei livelli ambientali attuali;
• studio dei meccanismi di azione biochimici, molecolari e genetici degli inquinanti atmosferici.
Fasi principali, protocolli e metodologie
Work-package 3.1 – caratterizzazione dell’esposizione e creazione di modelli geografici
L’associazione tra le concentrazioni giornaliere di inquinanti dell’aria nell’ambiente esterno ed
effetti cardiovascolari e respiratori è stata messa in luce in numerosi studi. È ipotizzabile che gli
effetti tossici prodotti dipendano dalla dose di inquinanti che raggiunge gli organi ed i tessuti.
La dose locale potrà causare modificazioni biochimiche, molecolari e genetiche che
condurranno, in tempi variabili, allo sviluppo di patologie conclamate.
La base della valutazione dell’esposizione sarà costituita dalle rilevazioni ambientali effettuate
in Lombardia dall’Agenzia Regionale per la Protezione dell’Ambiente (ARPA). Il territorio
della Regione Lombardia verrà diviso in 9 aree omogenee per emissioni locali, caratteristiche
metereologiche e geografiche (Figura 4).
In ognuna delle aree omogenee sono state identificate delle stazioni appartenenti alla rete di
monitoraggio della qualità dell’aria che forniranno le misurazioni per caratterizzare i livelli di
SO2, NO2, Benzene, CO, O3, PM10 e PM2.5 di ciascuna area (cfr. tabella 2 sottostante). Saranno
sviluppati dei modelli per la valutazione dell’esposizione dei soggetti in base alla loro residenza
che permetteranno di costruire degli indici di esposizione individuale.
Figura 4: Divisione della Lombardia in aree omogenee secondo i parametri di qualità dell’aria
10
Elenco stazioni di campionamento ambientale divise per zona di appartenenza
Aree
1
2
3
Nome stazione
MI Juvara
MI Zavattari
MI Senato
MI Messina
MI Parco Lambro
Limito
Saronno Santuario
(Scuola Moro)
Busto Accam
Cantù
Meda
BG-Goisis
Lallio
BS Broletto
BS Sarezzo
Inquinanti misurati
SO2
y
NO2
y
Benzene
CO
y
O3
y
PM10
y
PM2,5
y
y
y
y
y
y
y
y
y
y
y
y
y
y
y
y
y
y
y
y
y
y
y
y
y
y
y
y
y
y
y
y
y
y
y
11
y
y
y
y
y
y
Classificaz
stazione
BU
TU
TU
BU
BS
BU
BS
IS
BS
BU
BS
IS
BU
BU
Elenco stazioni di campionamento ambientale divise per zona di appartenenza
Aree
4
5
6
7
8
9
Nome stazione
Inquinanti misurati
SO2
BS Rezzato
BS Ziziola
CR Libertà
MN Ariosto
PV Minerva
PV Folperti
Lodi Vignati
CR Crema XI Febbraio
Crema Indipendenza
Abbiategrasso
MI Magenta
Melegnano
Vigevano
Viadana MN
BG Treviglio
BS Ospitaletto
BS Lonato
MI Trezzo
Turbigo
Cuggiono
Inzago
Rivolta d'Adda
Lonate pozzolo (VA)
Casalmaggiore (CR)
Piadena (CR)
PIzzighettone (CR)
Como Centro
LC centro
VA Vidoletti
VA Copelli
SO Centro
Morbegno
SO Chiavenna
LC Colico
Tirano
SO Bormio
CO Erba
LC Merate
BS Darfo
Benzene
y
y
y
NO2
y
y
y
y
y
y
y
y
y
y
y
y
y
CO
y
y
y
O3
y
y
y
y
y
y
y
PM10
y
PM2,5
y
y
y
y
y
y
y
y
y
Y
y
y
y
y
y
y
y
y
y
y
y
y
y
y
y
y
y
Y
y
Y
Y
y
y
y
y
y
y
y
y
y
y
y
y
y
y
y
y
Y
y
Y
Y
y
y
y
y
y
y
Y
y
y
y
y
y
Y
y
y
y
y
y
y
y
y
y
y
y
y
y
Y
y
y
y
y
y
y
y
y
y
y
y
y
y
y
y
y
y
y
y
y
y
y
y
y
y
y
y
Y
Y
Y
Classificaz
stazione
BS
BS
TU
IU
TU
BU
TU
BS
TU
TU
BU
TU
TU
BU
TU
BS
BU
BS
IS
IU
IU
IU
TS
BS
BS
BU
TU
TU
BS
TU
TU
BU
BS
BS
TU
BU
BS
TU
BS
Tecniche di georeferenzazione (GIS, Geographic Information System) saranno utilizzate per
valutare la correlazione delle variazioni geografiche dell’inquinamento dell’aria e della
localizzazione delle fonti di emissione con alterazioni dello stato di salute.
Work-package 3.2 – effetti dell’inquinamento atmosferico sul rischio trombotico
Il rischio di sviluppare patologie acute e croniche è anticipato da alterazioni pre-cliniche di
molecole coinvolte nei meccanismi patogenetici. Le alterazioni dei livelli di proteine
plasmatiche osservate in corrispondenza dei giorni di picco di inquinamento dell’aria
suggeriscono che gli inquinanti atmosferici sono in grado di modificare l’espressione di geni
specifici ed influenzare profondamente l’omeostasi cellulare.
Studi sperimentali su animali suggeriscono che l’esposizione a particolato ambientale possa
provocare reazioni infiammatorie a livello respiratorio e sistemico associate ad alterazioni delle
12
proteine di fase acuta e dei livelli circolanti dei parametri correlati alla coagulazione. Queste
alterazioni sono state associate ad aumentata ipercoagulabilità sistemica osservata negli stessi
modelli animali. Nell’uomo, sono disponibili dati che dimostrano un associazione dei livelli
sierici di fibrinogeno e proteina-C reattiva con l’esposizione a particolato atmosferico. Alcuni
studi effettuati su soggetti esposti hanno mostrato anche alterazioni dei livelli di t-PA e fattore
VIII. Tuttavia, gli studi disponibili nell’uomo sono spesso limitati alla valutazione di singoli
parametri, frequentemente investigati in gruppi di soggetti non rappresentativi della popolazione
generale.
Il presente progetto permetterà di verificare se l’inquinamento dell’aria modifica parametri di
coagulazioni misurati in 1.300 soggetti sani e 1.300 pazienti con trombosi venosa profonda
arruolati presso il Centro Emofilia e Trombosi dell’Ospedale Maggiore di Milano.
I parametri di coagulazione investigati (tabella 3) possono essere suddivisi in tre gruppi e
interessano i tempi di coagulazione ed i livelli di omocisteina (Gruppo 1), i livelli di
anticoagulanti naturali (Gruppo 2) e l'attivazione della coagulazione ed altri parametri
coagulativi (Gruppo 3).
Tabella 3: Biomarcatori considerati nel presente studio
Gruppo #1 -Coagulation Times, Factors, and Homocysteine levels
Prothrombin Time (Extrinsic Pathway)
activated Partial Thromboplastin Time
Fibrinogen
Factor VIII (ONLY ON 500 controls)
Basal Plasma Homocystein
Log Post-Load Homocystein,
Log Delta Homocystein,
Gruppo #2 - Levels of Natural Anticoagulants
Functional Protein C, anticoagulant determination
Functional Protein C, amyloiditic determination
Antigen Protein C
Protein S (function)
Protein S (total)
Protein S (free)
Functional Antithrombin Determination
Gruppo #3 - Coagulation Activation & Other Markers
Fibrinogen Fragment F1+2
Thrombin antithrombin complexes
D-dimer
Activated Protein C
Von Willebrand factor
Antithrombin, Antigen
L’esposizione a particolato e ad altri inquinanti dell’aria nei giorni precedenti al prelievo sarà
stimata utilizzando il database ARPA delle concentrazioni degli inquinanti dell’aria, come
illustrato nel work-package 1. Gli indirizzi di residenza dei soggetti dello studio saranno
geocodificati utilizzando software di analisi geografica. Per ogni indirizzo saranno ottenute
informazioni specifiche quali distanza dalle strade principali, altitudine e densità abitative. I
livelli di inquinamento presso l’indirizzo del soggetto nel periodo precedente la data di
reclutamento saranno stimati utilizzando dei modelli geografici basati sulle reali misurazioni
delle stazioni più vicine, sulla velocità e direzione del vento, sulla densità abitativa e sulla
13
distanza da strade principali. Il progetto prevede la creazione di un unica banca dati che sarà
accessibile on-line dai diversi centri a tutti i ricercatori autorizzati. Il linkage dei dati avverrà
unicamente tramite un codice soggetto attribuito a ciascun partecipante all'inizio dello studio. La
verifica della qualità dei dati sarà effettuata tramite controlli logico-formali. L'analisi statistica
esprimerà unicamente valori e stime di gruppo.
Verranno esaminate le relazioni tra variabili di esposizione interna ed esterna, tra variabili di
esposizione e variabili di dose, tra variabili di esposizione/dose e variabili di effetto, tenuto
conto di possibili confondenti o modificatori di effetto. La collaborazione con la Harvard
University favorirà l’uso di strategie di analisi avanzate e permetterà anche di sviluppare nuove
tecniche statistiche. Saranno utilizzati pacchetti specializzati di analisi statistica (SAS, Stata, Splus, R) con l’uso di programmi creati per il presente progetto.
Risultati attesi e trasferibilità dei risultati
Unitamente al progetto di cui al punto precedente, le indagini previste permetteranno di
associare a stime individuali di esposizione le alterazioni biochimiche e funzionali che possono
condurre dall’esposizione alla comparsa di eventi cardiovascolari. Comprendere più
approfonditamente il meccanismo biologico alla base degli incrementi di mortalità e
ospedalizzazione per causa cardiovascolare associati all’inquinamento dell’aria può fornire ulteriori
elementi per la stima dell’efficacia di misure di contenimento delle emissioni e lo sviluppo di
programmi di prevenzione sanitaria.
SOTTOPROGETTO 4 - La salute del feto e del neonato in presenza di inquinamento
ambientale
L’evidenza del forte impatto dell’esposizione a fumo passivo sul normale accrescimento del
feto suggerisce che anche gli inquinanti dell’aria alle attuali concentrazioni potrebbero produrre
effetti avversi durante il corso della gravidanza. Recenti studi epidemiologici, condotti in vari paesi,
hanno evidenziato una probabile relazione tra alti livelli di inquinanti presenti nell’aria (particelle
totali sospese, SO2, CO, NO2, idrocarburi policiclici aromatici) ed esiti della gravidanza quali basso
peso alla nascita, prematurità e ritardo dell’accrescimento intrauterino (IUGR). Esiste una non
completa concordanza tra gli studi a causa di differenze nella valutazione degli esiti, difficoltà nella
misurazione dell’esposizione, utilizzo dei dati di esposizione in periodi differenti della gestazione e
diverso controllo di possibili fattori confondenti. A tutt’oggi le conoscenze sull’impatto
dell’inquinamento dell’aria sul feto ed il suo sviluppo sono ancora limitate.
Obiettivo dello studio
Valutare l’associazione tra l’esposizione in gravidanza a PM10 di donne residenti in Regione
Lombardia che hanno partorito in regione negli anni 2003 e 2004 e alcuni parametri fisiologici e
patologici del neonato misurati alla nascita.
Fasi principali, protocolli e metodologie
Workpackage 4.1: caratterizzazione dell’esposizione
La base della valutazione dell’esposizione sarà costituita anche in questa indagine dalle
rilevazioni ambientali effettuate in Lombardia dalla Agenzia Regionale per la Protezione
dell’Ambiente (ARPA). Verranno considerate le nove aree omogenee per emissioni locali,
caratteristiche metereologiche e geografiche già illustrate in precedenza. In ognuna delle aree
omogenee sono state identificate le stazioni della rete di monitoraggio della qualità dell’aria che
forniranno le misurazioni per caratterizzare i livelli di PM10 di ciascuna area. Analogamente a
quanto indicato nel sottoprogetto 3. saranno sviluppati modelli per la valutazione
dell’esposizione dei soggetti in base alla loro residenza che permetteranno di costruire degli
indici di esposizione individuale
14
Workpackage 4.2: valutazione degli esiti alla nascita
Gli esiti alla nascita sono valutabili tramite i Certificati di Assistenza al parto (CEDAP),
disponibili per gli anni 2003 e 2004 per tutti i nati in Regione Lombardia da donne residenti in
Regione. I CEDAP sono costituiti da tre parti:
1. Informazioni socio-demografiche dei genitori: data di nascita, cittadinanza, luogo di nascita e di
residenza, titolo di studio, condizione professionale o non professionale, posizione nella
professione, ramo di attività economica, stato civile, data del matrimonio;
2. Iinformazioni sulla gravidanza: precedenti concepimenti, consanguineità tra padre e madre,
numero di visite di controllo effettuate, numero di settimane compiute di gravidanza alla prima
visita di controllo, numero di ecografie, altre indagini perinatali effettuate (amniocentesi,
villocentesi, fetoscopia, funicolocentesi), decorso della gravidanza, difetto di accrescimento
fetale, concepimento con tecniche di riproduzione medicalmente assistita, settimane di
amenorrea, numero di nati, profilassi RH;
3. Informazioni sul parto e sul neonato: luogo del parto, modalità del travaglio, presentazione del
neonato, modalità del parto, data e ora del parto, genere del parto, decorso della gravidanza,
personale sanitario presente al momento del parto, persone presenti al momento del parto,
sesso, tipo di genitali esterni, peso alla nascita (in grammi), lunghezza (in centimetri)
circonferenza cranica (in centimetri), vitalità, punteggio Apgar (5° minuto), necessità di
rianimazione, presenza di malformazioni.
Saranno considerati, alla nascita, gli esiti seguenti:
difetto di accrescimento fetale: variabile dicotomica rallentato accrescimento
intrauterino/nessun rallentamento;
peso alla nascita in grammi;
lunghezza del bambino in centimetri;
circonferenza cranica in centimetri;
vitalità: variabile dicotomica nato vivo/nato morto;
punteggio Apgar al 5° minuto;
presenza di malformazioni: variabile dicotomica si/no. Valuta le malformazioni visibili al
momento del parto, non tiene conto di quelle che potrebbero manifestarsi successivamente.
Workpackage 4.3: analisi della associazione tra esposizione a PM10 e esiti alla nascita
Per ciascuna delle donne incluse nello studio verrà calcolato un indice di esposizione a PM10
dipendente dalla residenza e quindi dall’appartenenza a una delle Aree in cui è stata divisa la
Lombardia e dal periodo di tempo in cui la gravidanza si svolge. La costruzione di indici di
esposizione diversi (per esempio, esposizioni medie, cumulative) calcolati su diverse finestre
temporali in funzione dell’outcome, è possibile in quanto abbiamo a disposizione la
concentrazione oraria di PM10 per 365 giorni all’anno. Le finestre temporali potranno
comprendere tutta la gravidanza per esiti quali, ad esempio, il basso peso alla nascita oppure
essere più brevi (mesi, giorni) per esiti a breve termine quali, ad esempio, il parto pre-termine.
La relazione tra gli indici di esposizione ed esiti alla nascita verrà valutata globalmente e dopo
stratificazione per Area della Regione Lombardia.
Questo approccio permette un parziale controllo dei possibili confondenti (es. dieta, fumo, stato
socio-economico, occupazione) che possono differire tra le diverse aree epidemiologiche. Il
limite potrebbe essere quello relativo alle scarse variazioni nell’esposizione tra donne.
Risultati attesi e trasferibilità dei risultati
Data la vastità della popolazione esposta agli inquinanti dell’aria è di fondamentale
importanza la identificazione dei campioni di soggetti particolarmente suscettibili. Oltre alla età
anagrafica, considerata nei precedenti sottoprogetti, una condizione di estrema vulnerabilità è
certamente rappresentata dalla vita e dallo sviluppo intra-uterino. Lo studio dell’associazione di tali
condizioni con l’inquinamento dell’aria può fornire un altro fondamentale elemento per la
15
definizione del reale rischio nella popolazione, necessaria per la stima dell’efficacia di misure di
contenimento delle emissioni e lo sviluppo di programmi di prevenzione sanitaria mirata alle
porzioni suscettibili e “ad alto rischio” della popolazione generale.
CONCLUSIONI
Di seguito vengono allegati, complessivamente per i quattro sottoprogetti, il numero, la
qualifica e l’affiliazione dei partecipanti; la previsione di spesa; i tempi delle diverse attività incluse
nel programma di ricerca.
E’ prevista una Relazione Intermedia per documentare lo svolgimento del primo anno di attività e
per aggiornare il programma del secondo anno e verificarne le fasi di completamento.
Prima degli allegati vengono riportate le basi bibliografiche del progetto delineato.
L’aggiornamento continuo della documentazione internazionale sul tema del progetto è tra le
attività già previste.
Responsabile scientifico
Pier Alberto Bertazzi*
*Professore ordinario di Medicina del lavoro, Università degli Studi di Milano.
Direttore Dipartimento di Medicina Preventiva Ospedale Maggiore Policlinico. Mangiagalli e Regina Elena; Direttore
Dipartimento di Medicina del Lavoro e Centro Ricerche di Epidemiologia Occupazionale, Clinica e Ambientale
EPOCA, Università degli Studi di Milano.
Clinica del Lavoro Luigi Devoto, Via San Barnaba 8, 20122 Milano.
16
Bibliografia
Aris R.M, Christian D., Hearne P.Q., Kerr K., Finkbeiner W.E., Balmes J.R. Ozone-induced airway
inflammation in human subjects as determined by airway lavage and biopsy. Am Rev Respir Dis
1993;148:1363-72.
Arribas, F., Canada, A., Perez-Boillos, M. J., Sunyer, J.. The concentration-response relation
between air pollution and daily deaths. Environ Health Perspect, 2001; 109(10): 1001-1006.
Bateson, T. F., Schwartz, J.. Selection bias and confounding in case-crossover analyses of
environmental time-series data. Epidemiology, 2001; 12(6): 654-661.
Bateson, T. F., Schwartz, J.. Who is sensitive to the effects of particulate air pollution on mortality?
A case-crossover analysis of effect modifiers. 2004; Epidemiology, 15(2): 143-149.
Biggeri A., Bellini P., Terracici B. Metanalisi italiana degli studi sugli effetti a breve termine
dell’inquinamento atmosferico – MISA 1996-2002. Epidemiol Prev 2004; 28: 1-100.
Biggeri A., Bellini P., Terracini B. Meta-analysis of ther Italian Studies of Short-term Effects of Air
Pollution (MISA), 1990-1999. Int J Occup Environ Health 2005; 11(1): 107-122.
Bobak M., Leon DA.. Pregnancy outcomes and outdoor air pollution: an ecological study in
districts of the Czech Republic. Occup Environ Med 1999; 56:539–543.
Bobak M.. Outdoor pollution, low birth weight, and prematurity. Environ Health Perspect 2000;
108:173–176
Brook R. D., Franklin B., Cascio W., Hong Y., Howard G., Lipsett M., Luepker R., Mittleman M.,
Samet J., Smith S. C., Tager I.. Air pollution and cardiovascular disease: a statement for healthcare
professionals from the Expert Panel on Population and Prevention Science of the American Heart
Association. Circulation, 2004; 109(21): 2655-2671.
Brunekreef B., Holgate St: Air pollution and health. Lancet 2002; 360: 1233-42.
Chen L., Yang W., Hennison B.L., Goodrich A., Omaye S.T.. Air pollution and birth weight in
northern Nevada, 1991–1999. Inhal. Toxixol. 2002; 14, 141–157.
Davis D.L., Bell M.L., Fletcher T. A look back at the London smog of 1952 and the half century
since. Environ Health Perspect 2002; 110: 734-5.
Devlin R.B, Ghio AJ, Kehrl H, Sanders G, Cascio W. Elderly humans exposed to concentrated air
pollution particles have decreased heart rate variability. Eur Respir J 2003;40: 76-80.
Dejmek J., Selevan S.G., Benes I., Solansky I., Sram R.J.. Fetal growth and maternal exposure to
particulate matter during pregnancy. Environ Health Perspect. 1999;107:475–480
Dejmek J., Solansky I., Benes I., Lenicek J., Sram R.J. The impact of polycyclic aromatic
hydrocarbons and fine particles on pregnancy outcome. Environ Health Perspect. 2000;108:1159–
1164
D'Ippoliti D., Forastiere F., Ancona C., Air pollution and myocardial infarction in Rome: a casecrossover analysis. Epidemiology 2003;14:528-35.
17
Donaldson K., Stone V., Seaton A., Macnee W. Ambient particle inhalation and the cardiovascular
system: potential mechanisms. Environ Health Perspect 2001;109 (4):523-7.
Ghio A.J., Hall A., Bassett M.A., Cascio W.E., Devlin R.B. Exposure to concentrated ambient air
particles alters hematologic indices in humans. Inhal Toxicol 2003;15:1465-78.
Gilmour P.S, Morrison E.R., Vickers M.Al. The procoagulant potential of environmental particles
(PM10). Occup Environ Med 2005;62(3):164-71.
Glinianaia S.V., Rankin J., Bell R., Pless-Mulloli T., Howel D. Particulate air pollution and fetal
health: a systematic review of the epidemiologic evidence. Epidemiology. 2004;15:36–46
Gold, D. R., Litonjua, A., Zanobetti, A., Coull, B. A., Schwartz, J., MacCallum, G., Verrier, R. L.,
Nearing, B. D., Canner, M. J., Suh, H., & Stone, P. H.. Air pollution and ST-segment depression in
elderly subjects. Environ Health Perspect, 2005; 113(7): 883-887.
Gold D.R., Litonjua A., Schwartz J. Ambient pollution and heart rate variability. Circulation
2000;101:1267-73.
Gouveia N., Bremner S.A., Novaes H.M.D.. Association between ambient air pollution and birth
weight in Sao Paulo, Brazil. J Epidemiol Community Health. 2004;58:11–17
Grazuleviciene R., Dulskiene, V., Vencloviene, J.,. Formaldehyde exposure and low birth weight
incidence. J. Occup. Health 1998; 40, 61–67
Ha E.H, Hong Y.C., Lee B.E., Woo B.H., Schwartz J., Christiani D.C. Is air pollution a risk factor
for low birth weight in Seoul? Epidemiology. 2001;12:643–648
Hansteen, I., Kjuus, H., Fandrem, S.I.,. Birth weight and environmental pollution in the county of
Telemark, Norway. Int. J. Occup. Environ. Health 1998; 4, 63–70.
Katsouyanni K., Touloumi G., Spix C., Schwartz J., Balducci F., Medina S., Rossi G., Wojtyniak
B., Sunyer J., Bacharova L., Schouten J. P., Ponka A., Anderson H. R.. Short-term effects of
ambient sulphur dioxide and particulate matter on mortality in 12 European cities: results from time
series data from the APHEA project. Air Pollution and Health: a European Approach. Briti medic
jour, 1997; 314(7095): 1658-1663.
Katsouyanni K., Touloumi G., Samoli E,: Confounding and effect modification in the short-term
effects of ambient particles on total mortality: results from 29 European cities within the APHEA2
project. Epidemiology 2001; 12: 521-31.
Kelly F.J. Oxidative stress: its role in air pollution and adverse health effects. Occup Environ Med
2003; 60:612-6.
Khandoga A., Stampfl A., Takenaka S., et al. Ultrafine particles exert prothrombotic but not
inflammatory effects on the hepatic microcirculation in healthy mice in vivo. Circulation
2004;109:1320-5.
Lave L.B., Seskin E.P.: Air pollution and human health. Science 1970; 169: 723-33
Liao D., Creason J., Shy C., Williams R., Watts R., Zweidinger R. Daily variation of particulate air
pollution and poor cardiac autonomic control in the elderly. Environ Health Perspect
1999;107:521-5.
18
Lin M.C., Yu H.S., Tsai S.S., Cheng B.H., Hsu T.Y., Wu T.N., Yang C.Y., Adverse pregnancy
outcome in a petrochemical polluted area in Taiwan. J. Toxicol. Environ. Health 2001;A 63, 565–
574.
Liu S., Krewski D., Shi Y., Chen Y. Burnett R.T. Association between Gaseous Ambient Air
Pollutants and Adverse Pregnancy Outcomes in Vancouver, Canada. Environmental Health
Perspectives 2003; 111 (14):1773-8.
Maisonet M, Bush T, Correa A, Jaakkola J. Relation between ambient air pollution and low birth
weight in the northeastern United States. Environ Health Perspect. 2001;109 :351–356.
Ministry Of Health: Mortality and morbidity during the London fog. December 1952. Reports on
Public Health and Medical Subjects. London: HMSO, 1954.
Nemmar A, Hoet PH, Vanquickenborne B, et al. Passage of inhaled particles into the blood
circulation in humans. Circulation 2002;105:411-4.
Oberdorster G., Sharp Z., Atudorei V., Extrapulmonary translocation of ultrafine carbon particles
following whole-body inhalation exposure of rats. J Toxicol Environ Health A 2002;65:1531-43.
Parker J.D.,. Woodruff T.J., Basu R., Schoendorf K.C.. Air Pollution and Birth Weight Among
Term Infants in California. Pediatrics 2005;115;121-128
Peters A., Doring A., Wichmann H.E., Koenig W. Increased plasma viscosity during an air
pollution episode: a link to mortality? Lancet 1997;349:1582-7.
Peters A., Frohlich M., Doring A., Immervoll T., Wichmann H. E., Hutchinson W. L., Pepys M. B.,
& Koenig, W.. Particulate air pollution is associated with an acute phase response in men; results
from the MONICA-Augsburg Study. Eur Heart J, 2001; 22(14): 1198-1204.
Peters A., Dockery Dw, Muller J.E., Mittleman M.A. Increased particulate air pollution and the
triggering of myocardial infarction. Circulation 2001;103:2810-5.
Pope C.A., Verrier R.L., Lovett E.G. Heart rate variability associated with particulate air pollution.
Am Heart J 1999;138:890-9.
Samet J.M., Dominici F., Curriero F.C. Fine particulate air pollution and mortality in 20 U.S.
cities, 1987-1994. N Engl J Med 2000; 343: 1742-9.
Samet J.M., Zeger S.L., Dominici F.The National Morbidity, Mortality, and Air Pollution Study.
Part II: Morbidity and mortality from air pollution in the United States. Res Rep Health Eff Inst
2000; 94: 5-70; discussion 71-9.
Schwartz J. The relationship between blood lead and blood pressure in the NHANES II survey.
Environ Health Perspect, 1988; 78: 15-22.
Schwartz J. Lung function and chronic exposure to air pollution: a cross-sectional analysis of
NHANES II. Environ Res, 1989; 50(2): 309-321.
Schwartz J. What are people dying of on high air pollution days? Environ Res 1994; 64: 26-35.
Schwartz J. Air pollution and hospital admissions for the elderly in Detroit, Michigan. Am J Respir
Crit Care Med, 1994; 150(3): 648-655.
19
Schwartz J. Air pollution and hospital admissions for respiratory disease. Epidemiology, 1996;
7(1): 20-28.
Schwartz J. Air pollution and hospital admissions for cardiovascular disease in Tucson.
Epidemiology, 1997; 8(4): 371-377.
Schwartz J. Assessing confounding, effect modification, and thresholds in the association between
ambient particles and daily deaths. Environ Health Perspect, 2000; 108(6): 563-568.
Schwartz J. Harvesting and long term exposure effects in the relation between air pollution and
mortality. Am J Epidemiol, 2000; 151(5): 440-448.
Schwartz J, Zanobetti A.. Using meta-smoothing to estimate dose-response trends across multiple
studies, with application to air pollution and daily death. Epidemiology, 2000; 11(6): 666-672.
Schwartz J. The effects of particulate air pollution on daily deaths: a multi-city case crossover
analysis. Occup Environ Med, 2004; 61(12): 956-961.
Schwartz J., Park S. K., O'Neill M. S., Vokonas P. S., Sparrow D., Weiss S., Kelsey K..
Glutathione-S-Transferase M1, Obesity, Statins, and Autonomic Effects of Particles: Gene-byDrug-by-Environment Interaction. Am J Respir Crit Care Med, 2005; 172(12): 1529-1533.
Tousoulis D., Davies G., Stefanadis C., Toutouzas P., Ambrose J. A.. Inflammatory and
thrombotic mechanisms in coronary atherosclerosis. Heart, 2003 ; 89(9): 993-997..
Touloumi G., Katsouyann, K., Zmirou D., Schwartz J., Spix C., de Leon A. P., Tobias A., Quennel
P., Rabczenko D., Bacharova L., Bisanti L., Vonk J. M., Ponka A.. Short-term effects of ambient
oxidant exposure on mortality: a combined analysis within the APHEA project. Air Pollution and
Health: a European Approach. Am J Epidemiol, 1997; 146(2): 177-185.
Utell M. J., Frampton M. W., Zareba W., Devlin R. B., Cascio W. E.. Cardiovascular effects
associated with air pollution: potential mechanisms and methods of testing. Inhal Toxicol, 2002;
14(12): 1231-1247
Zanobetti A., Schwartz J., Gold D.. Are there sensitive subgroups for the effects of airborne
particles? Environ Health Perspect, 2000; 108(9): 841-845.
Zanobetti A., Wand M. P., Schwartz J., Ryan L. M.. Generalized additive distributed lag models:
quantifying mortality displacement. Biostatistics, 2000; 1(3): 279-292.
Zmirou, D., Schwartz, J., Saez, M., Zanobetti, A., Wojtyniak, B., Touloumi, G., Spix, C., Ponce de
Leon, A., Le Moullec, Y., Bacharova, L., Schouten, J., Ponka, A.,:Time-series analysis of air
pollution and cause-specific mortality. Epidemiology 1998; 9: 495-503.
20
Personale partecipante al progetto inclusi consulenti esterni
Cognome e nome
Bertazzi Pier Alberto
Pesatori Angela
Consonni Dario
Grillo Paolo
Giacomini Sara
Bonzini Matteo
Qualifica
Professore ordinario
medicina del lavoro,
epidemiologo
Professore associato
medicina del lavoro,
epidemiologo
Dirigente medico,
epidemiologo
Statistico medico
Dottoranda in medicina
del lavoro
Medico del lavoro
epidemiologo
Sede
Responsabile scientifico
no
Clinica del Lavoro
Ricercatore
no
Clinica del Lavoro
Analisi statistica
no
Clinica del Lavoro
Gestione flussi informativi,
analisi statistiche e
georeferenziazione
no
Clinica del Lavoro
Ricercatore
no
Clinica del Lavoro
Biotecnologia, dottoranda
in medicina del lavoro
Clinica del Lavoro
Marinelli Barbara
Biologa molecolare
Clinica del lavoro
Rizzo Giovanna
Biologa
Clinica del Lavoro
Tarantini Letizia
biologo
Clinica del Lavoro
Corno Massimo
Biologo
Clinica del Lavoro
Sartori Samantha
Statistica
Clinica del Lavoro
Liberti Marco
da acquisire
Informatico
Tecnico laureato
Ricercatore medicina del
lavoro
Clinica del Lavoro
Clinica del lavoro
da acquisire
Chimico
Clinica del Lavoro
Cattaneo Andrea
Geologo
Clinica del lavoro
Professor, environmental
medicine
Ricercatore universitario
medicina del lavoro,
epidemiologo
Harvard University,
Boston, USA
Schwartz Joel
Baccarelli Andrea
Mannucci
Piermannuccio
Professore ordinario
malattie del sangue
Tripodi Armando
Ricercatore universitario
Malattie del sangue
Lecchi Anna
Medico ematologo
Chantarangkul Veena
Biolologa
Apostoli Pietro
Biggeri Annibale
Professore ordinario
medicina del lavoro
Professore ordinario
Statistica Medica
A carico
del
progetto
Clinica del Lavoro
Bollati Valentina
Cavallo Domenico
Funzione
Università dell’Insubria
Harvard University,
Boston, USA
Dipartimento medicina
interna Fond.
Policlinico-Mangiagalli
Dipartimento medicina
interna Fond.
Policlinico-Mangiagalli
Dipartimento medicina
interna Fond.
Policlinico-Mangiagalli
Dipartimento medicina
interna Fond.
Policlinico-Mangiagalli
Università degli studi di
Brescia
Università di Firenze
21
Consulente epidemiologia
occupazionale
Studi di gnomica
epigenetica e gestione biobanca
Studi di espressione genica
e gestione bio-banca
Prelievo e processamento
campioni biologici
Prelievo e processamento
campioni biologici
Gestione flussi informativi e
bio-banca
Gestione flussi informativi,
analisi statistiche e
georeferenziazione
Gestione flussi informativi
Segreteria organizzativa
Consulente igiene
industriale
Determinazione esposizione
ambientale
Determinazione esposizione
ambientale
Consulente epidemiologia
ambientale
si
no
no
si
no
si
si
si
si
no
si
si
no
Ricercatore
no
Consulente ematologo
no
Consulente ematologo
no
Esecuzione test di
funzionalità piastrinica e
emostasi
Esecuzione test di
funzionalità piastrinica e
emostasi
Consulente medicina del
lavoro e igiene industriale
Consulente analisi
statistiche
no
no
no
si per
consulenze
Cognome e nome
Qualifica
Sede
Francesco Forastiere
Dirigente medico
Dipartimento
Epidemiologia ASL
Roma E
Zocchetti Carlo
Ingegnere, epidemiologo
Regione Lombardia
Lanzani Guido
Dirigente
ARPA Lombardia
Carfagno Nadia
Assegnista di ricerca
ARPA Lombardia
Di Leo Anna
Assegnista di ricerca
ARPA Lombardia
22
Funzione
Consulente epidemiologia
occupazionale
Consulente per la gestione
flussi informativi
Definizione esposizione
ambientale
Definizione esposizione
ambientale
Definizione esposizione
ambientale
A carico
del
progetto
no
no
no
no
no