Valutazione costo-efficacia del percorso dei pazienti a rischio di

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Valutazione costo-efficacia del percorso
dei pazienti a rischio di epatite B
sottoposti a test anti-HBV
A. Cicchetti,1 M. Ruggeri,1 A. Gasbarrini,2 A. Cazzato,2 G. Di Gioacchino,2 P. Navarra,3
R. Cauda,4 G. Romano1
1 Università Cattolica del Sacro Cuore, Facoltà di Economia, Dipartimento delle Scienze dell’Economia
e della Gestione Aziendale, Roma
2 Università Cattolica del Sacro Cuore, Facoltà di Medicina e Chirurgia “A. Gemelli”, Istituto di Medicina
Interna, Roma
3 Università Cattolica del Sacro Cuore, Facoltà di Medicina e Chirurgia “A. Gemelli”, Istituto di
Farmacologia, Roma
4 Università Cattolica del Sacro Cuore, Facoltà di Medicina e Chirurgia “A. Gemelli”, Istituto di Malattie
Infettive, Roma
Cost-effectiveness of screening plus treatment for patient with HBV versus
treatment of cirrhosis and hepatocellular carcinoma
Summary
Background: Currently, guidelines for the management of hepatitis B virus (HBV)
infection recommend using the vaccine; however the screening test among not vaccinated people seems to be useful to identify people with clear presence of the virus
without disease symptoms. Thanks to the screening test, people infected with HBV
are administered conventional therapy in order to stop the progression to cirrhosis,
liver failure and hepatocellular carcinoma (HCC). These diseases cause a decrease
of QoL and a high consumption of resources for the health system.
Objective: Our aim was to assess whether the test approach plus treatment of HBVpositive people is cost-effective in comparison to the no-test approach plus treatment of individuals progressed to cirrhosis or HCC.
Methods: We created a Markov model following the natural history of disease and
taking into account the antigen HBeAg status to evaluate the cost-effectiveness of
the two strategies. The analysis was conducted from a third-party payer perspective.
The time horizon considered was 40 cycles of 1 year. Patients positive to the test
were administered either with interferon treatment; or lamivudine or adefovir or
entecavir or tenofovir, according to Italian guidelines. Patients included in the notest arm were administered treatments after cirrhosis symptoms or HCC.
Results: Results of the base case analysis show that patients treated with the test
strategy compared with patients of the no-test approach cost each 17,179
euros/QALY. A Montecarlo simulation based on a probabilistic sensitivity analysis
points out that, in 95% of cases outlined in the 1000 scenarios assumed, the cost per
QALY would be below an hypothetic threshold of 40,000 euros.
Conclusion: The anti-HBV test can be highly recommended in all categories at high
risk of HBV.
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Cicchetti et al.
Introduzione
Il virus dell’epatite B (hepatitis B virus, HBV) è
il virus epatotropo più versatile; esso può produrre:
epatite acuta, epatite cronica non progressiva, malattia progressiva cronica che determina cirrosi, epatite
fulminante con necrosi epatica massiva o uno stato di
portatore asintomatico con o senza progressione
della malattia. Inoltre, l’HBV riveste un ruolo importante nello sviluppo del carcinoma epatocellulare
(hepatocellular carcinoma, HCC). Il virus dell’HBV
è un virus molto resistente e può sopportare temperature estreme e umidità, perciò, nonostante il sangue e
i fluidi corporei siano i veicoli primari dell’infezione,
il virus può diffondersi anche per contatto con le
secrezioni, come lo sperma, la saliva, il sudore, le
lacrime, il latte materno e i versamenti. Le trasfusioni, i prodotti ematici, la dialisi, le punture accidentali
con aghi fra i sanitari, l’uso di droghe per via endovenosa e l’omosessualità costituiscono i principali
fattori di rischio per l’infezione da HBV. Tuttavia, in
un terzo dei pazienti la fonte dell’infezione è sconosciuta. Complessivamente, le epatopatie causate
dall’HBV costituiscono un problema enorme, con un
numero di portatori sani nel mondo pari a 300.000
nuovi casi l’anno.
Il virus dell’HBV può dare origine a epatite virale. Il decorso della malattia può essere suddiviso in
quattro fasi: 1) un periodo di incubazione, 2) una fase
sintomatica pre-itterica, 3) una fase sintomatica itterica, e 4) la convalescenza. L’epatite, inoltre, si definisce cronica quando, per più di 6 mesi, sono presenti
segni clinici, biochimici o laboratoristici di malattia
epatica continua o recidivante, con flogosi e necrosi
istologicamente documentate. Si parla invece di insufficienza epatica fulminante quando l’epatite progredisce dall’insorgenza dei sintomi all’encefalopatia epatica nel giro di 2-3 settimane.[1]
Nei Paesi del Nord America e in quelli della costa Sud-occidentale dell’America Latina, la prevalenza del virus è minore del 2%, mentre nei Paesi africani e del Sud-est asiatico essa è maggiore dell’8%.
Nei Paesi europei e in quelli del Medio Oriente la
prevalenza è compresa fra il 2% e il 7%. In particolare, in Italia la prevalenza è del 3%, anche se l’incidenza della malattia è diminuita da 12 individui su
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100.000 affetti da HBV del 1985 a 1,3 individui su
100.000 affetti da HBV del 2005. In Italia, infatti, la
vaccinazione per l’HBV è obbligatoria per i nati
dopo il 1991, mentre viene particolarmente consigliata alle persone a rischio, in particolare ai conviventi dei portatori e agli operatori sanitari.[2,3]
L’epatite virale evolve a uno stato cronico in circa il 90% degli individui in fase perinatale, nel 3035% dei bambini e in meno del 5% degli adulti. Di
costoro, meno dell’1% contrae un’epatite fulminante.[4-6]
La prevenzione si basa su misure di carattere
generale volte a limitare la trasmissione del virus e,
principalmente, su misure di immunoprofilassi. Un
ruolo molto importante è rivestito dall’educazione
sanitaria, rivolta sia ai portatori del virus (consapevolezza delle modalità di trasmissione), sia alle persone
che sono a rischio di acquisire l’infezione per motivi
professionali (operatori sanitari) o per fattori comportamentali (tossicodipendenza, promiscuità sessuale). Notevole importanza assume anche l’adeguato controllo dei donatori di sangue, per prevenire la
diffusione del virus mediante trasfusioni di sangue o
di emoderivati.[7,8]
In merito all’immunoprofilassi attiva, è attualmente disponibile un vaccino per l’HBV; si tratta di
un preparato sicuro, efficace e a basso costo.[9-11]
L’immunoprofilassi passiva, in caso di esposizione
accidentale (es. puntura con ago contaminato), si
basa sulla somministrazione di immunoglobuline
umane specifiche contro l’HBV, entro 2-4 ore
dall’esposizione. La protezione fornita dalle immunoglobuline ha una durata di 2-3 settimane. Le
immunoglobuline sono inoltre somministrate al
momento della nascita ai neonati da madri positive
per il virus dell’HBV, per ridurre il rischio di trasmissione dell’infezione.[12]
Il test di screening consiste in esami di laboratorio che hanno come obiettivo l’individuazione dei
seguenti antigeni: HBsAg, HBV-DNA siero, HBVDNA tessuto, anti-HBsAg, HBeAg, anti-HBcAg, e
la definizione dei livelli di transaminasi (ALT). Dal
punto di vista sierologico, l’HBsAg – l’antigene di
superficie del virus dell’epatite B – appare prima
dell’insorgenza dei sintomi dell’epatite virale e ha un
picco durante la malattia conclamata, per poi decliPharmacoEconomics - Italian Research Articles 2009; 11 (2)
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Costo-efficacia del test anti-HBV in pazienti ad alto rischio per l’infezione
nare fino a livelli non dosabili in 3-6 mesi. L’HBeAg,
antigene “e” del virus dell’epatite B, l’HBV-DNA e
la DNA polimerasi compaiono nel siero subito dopo
l’HBsAg e sono tutti marker dell’infezione attiva. Le
IgM anti-HBc (l’HBcAg è l’antigene core dell’epatite B) iniziano a essere dosabili a livello sierico subito
prima dell’insorgenza dei sintomi e contemporaneamente all’aumento delle transaminasi. Dopo 3-6
mesi, le IgM sono sostituite da IgG anti-HBc. Lo stato di portatore attivo è definito dalla presenza di
HBsAg nel siero da più di 6 mesi dalla prima segnalazione. La sola presenza di HBsAg non comporta
necessariamente la replicazione di virioni completi e
i pazienti possono essere asintomatici e non presentare danno epatico. Al contrario, la replicazione dei
virioni di HBV è caratterizzata dalla presenza persistente di HbsAg, HBeAg e HBV-DNA circolanti, in
genere associata a quella di anticorpi anti-HBc e
occasionalmente anti-HBs. In questi pazienti può verificarsi un danno epatico cronico.[12,13] La caratterizzazione dei pazienti in base alla positività o negatività degli antigeni e del livello di transaminasi
consente di suddividere i pazienti in portatori attivi e
portatori inattivi. Inoltre, vengono individuati i pazienti sieroconvertiti, ma con anti-HBcAg positivi,
che rischiano una riattivazione della replicazione
virale, nel caso in cui fossero sottoposti a terapie
immunosoppressive.[14]
In sintesi, nei soggetti non vaccinati il test di
screening è in grado di individuare il virus benché
asintomatico, permettendo di porre in atto un trattamento farmacologico che tenga sotto controllo
l’infezione cronica e riduca le probabilità che il
paziente, negli anni, sviluppi uno stato di cirrosi
(compensata o scompensata) o di HCC, con notevole
riduzione della qualità di vita dei pazienti e con maggiori costi per il sistema sanitario.[15-19]
Lo scopo di questo studio è quello di studiare il
profilo di costo-efficacia, in termini di costo per
QALY guadagnato, attribuibile a un percorso comprendente il test utilizzato per lo screening dell’HBV
nei pazienti a rischio e l’eventuale trattamento degli
infettati con la terapia indicata dalle linee guida. Tale
programma viene confrontato con una strategia che,
non prevedendo il test di screening, contempla il trattamento dei pazienti cirrotici o con HCC.
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Metodi
Struttura del modello
L’epatite B è una condizione cronica con uno
schema di progressione della malattia latente e non
lineare nel tempo. Il tempo di sviluppo della cirrosi
in una popolazione non trattata può variare dai 10 ai
30 anni.[1-6]
Per simulare la progressione della patologia abbiamo costruito un modello di Markov comprendente due
bracci: il primo, sperimentale, che chiameremo “Strategia Test”, contempla l’applicazione di una strategia
basata sulla somministrazione di un test di screening a
una popolazione a rischio e il successivo trattamento
dei soggetti positivi; il secondo braccio, di controllo,
che chiameremo “Strategia No Test”, prevede il trattamento dei pazienti cirrotici o con HCC. Il modello di
Markov è stato scelto in quanto permette di simulare
la storia naturale di una patologia e le modifiche che
eventualmente intercorrono a seguito dell’implementazione di vari trattamenti; consente inoltre di considerare nello studio coorti di individui dalle caratteristiche anche differenti e osserva l’evoluzione della
patologia in maniera continua e dinamica. Il modello
contempla i vari stadi della patologia epatica associata
all’HBV cronico, considerando lo stato degli antigeni
così come sono individuati dai marcatori del test di
screening. La caratterizzazione degli antigeni, infatti,
influisce sia sulle probabilità di transizione, sia sulla
durata e sulla tipologia dei trattamenti.[20,21] Per costruire il modello e reperire i parametri necessari per la
ricostruzione della storia naturale della patologia,
abbiamo effettuato un’indagine della letteratura utilizzando il motore di ricerca Medline, i cui criteri sono
riportati in Appendice. La Figura 1 descrive il modello
di Markov costruito per simulare la storia naturale
della patologia e le sue modifiche in conseguenza dei
trattamenti adottati. Con l’implementazione della
“Strategia Test”, la positività (immunotolleranza dopo
tutti i marker) può classificare il paziente, a seconda
della caratterizzazione degli antigeni, in portatore
occulto, portatore inattivo oppure portatore cronico
con antigene HbeAg positivo o negativo. Inoltre può
essere individuato uno stato di sieroconversione in cui
il paziente, dopo avere contratto l’infezione da HBV,
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Cicchetti et al.
Immunotolleranza dopo Test
tutti marcatori
Portatore occulto
T
E
S
T
SIEROCONVERSIONE
EPATITE CRONICA
HBeAg+
PORTATORE
INATTIVO
EPATITE CRONICA
HBeAg–
RISPOSTA
VIROLOGICA
N
O
T
E
S
T
CIRROSI
SCOMPENSATA
CIRROSI
RESISTENZA
HCC
TRAPIANTO
EXITUS
Fig. 1. Modello di Markov. HCC = carcinoma epatocellulare.
ha sviluppato gli anticorpi necessari a non fare progredire la malattia. Quest’ultimo stato è da tenere comunque presente in quanto, nel caso in cui il paziente sia
sottoposto a trattamenti immunosoppressivi (es. chemioterapia), l’infezione potrebbe riattivarsi. In conseguenza dell’infezione cronica, nel tempo il paziente
può sviluppare uno stato di cirrosi compensata o
scompensata e, in seguito a ulteriore progressione
o direttamente, di HCC. Lo stato di cirrosi scompensata o di epatocarcinoma può prevedere l’elezione dei
pazienti al trapianto di fegato. In uno qualsiasi degli
stati descritti il paziente può morire. Nei casi di cronicità dell’infezione da HBV, la morte può avvenire
soltanto per cause diverse e riconducibili al tasso di
mortalità dato dalle tavole ISTAT per l’età di riferimento.[22] Nei casi di cirrosi, trapianto e HCC,
la probabilità di morte è stata ricavata dalla letteratura.[18-21] I pazienti arruolati nel braccio della “Strategia
Test” entrano nel modello nello stato “Immunotolleranza”, nel momento in cui viene riconosciuta la
positività al test di screening. Una volta avvenuta
la classificazione del paziente positivo in base alla
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caratterizzazione degli antigeni, egli viene trattato
secondo la terapia appropriata (descritta in seguito),
che avrà come conseguenza l’arresto della progressione dell’infezione (risposta virologica) o lo sviluppo di
resistenza e quindi la modifica della terapia. I pazienti
arruolati nel braccio della “Strategia No Test” entrano
nel modello in uno degli stati relativi a cirrosi o HCC.
In Appendice è possibile trovare una descrizione completa degli stati contemplati nel modello, in relazione
alla caratterizzazione degli antigeni. Per simulare il
corso della malattia e condurre le successive analisi, si
è utilizzato il pacchetto informatico Microsoft Excel
2003.
Le probabilità di transizione relative al braccio
“Strategia Test” sono riportate nelle Tabelle I-IV con
le relative fonti.
Descrizione del braccio sperimentale
(Strategia Test): test e trattamenti
La Strategia Test prevede un percorso ideale del
paziente suddiviso in tre momenti:
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Costo-efficacia del test anti-HBV in pazienti ad alto rischio per l’infezione
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Tabella I. Strategia No Test: probabilità di transizione, range di variazione e distribuzione casuale utilizzata nell’analisi di sensibilità
Variabile
Valore HBeAg+
Valore HBeAg–
Range
Distribuzione
Da immunotolleranza a sieroconversione
Da portatore inattivo a epatite cronica
0,90
0,015
0,90
0,085
Beta
Beta
[8]
[8]
Da portatore inattivo a cirrosi compensata
Da portatore inattivo a HCC
Da epatite cronica a cirrosi compensata
0,001
0,002
0,03
0,001
0,002
0,046
Beta
Beta
Beta
[8]
[8]
[19]
Da epatite cronica a HCC
Da epatite cronica a portatore inattivo
Da cirrosi compensata a cirrosi scompensata
Da cirrosi compensata a HCC
Da cirrosi scompensata a trapianto di fegato
0,003
0,18
0,039
0,034
0,25
0,003
0,18
0,039
0,034
0,034
Beta
Beta
Beta
Beta
Beta
[19]
[8]
[18]
[19]
[19]
Da cirrosi scompensata a HCC
Da HCC a trapianto di fegato
Da portatore inattivo a morte
Da epatite cronica a morte
Da cirrosi compensata a morte
Da cirrosi scompensata a morte
Da HCC a morte
Da trapianto di fegato a morte
Da sieroconversione a morte
0,014
0,3
0,003
0,001
0,049
0,19
0,433
0,069
0,00081
0,014
0,3
0,003
0,001
0,049
0,19
0,433
0,069
0,00081
(0,8-0,94)
Pz HBeAg+
(0,005-0,02)
Pz HBeAg–
(0,004-0,16)
(0,0005-0,005)
(0-0,005)
Pz HBeAg+
(0-0,15)
Pz HBeAg–
(0,035-0,1)
(0-0,12)
(0-0,3)
(0,035-0,1)
(0,02-0,05)
Pz HBeAg+
(0-0,4)
Pz HBeAg–
(0-0,45)
(0,012-0,2)
(0,2-0,4)
(0-0,01)
(0-0,05)
(1-10)
(0,06-0,25)
(0,2-0,6)
(0,02-0,12)
(0-0,001)
Beta
Beta
Beta
Beta
Beta
Beta
Beta
Beta
Beta
[18]
[19]
[8]
[8]
[19]
[19]
[19]
[19]
[24]
Fonte
HCC = epatocarcinoma; pz = paziente.
— individuazione delle categorie a rischio;
— individuazione dello stato di malattia;
— applicazione delle strategie terapeutiche
disponibili.[4,23-28]
In merito all’ultimo punto, un’assunzione di
base è stata quella di considerare un’aderenza della
popolazione oggetto dello studio del 100%, che
comporta una piena adesione dei soggetti alle varie
iniziative di screening e una completa collaborazione dei pazienti con le strutture sanitarie diventando, così, una componente fondamentale ai fini
di un risultato atteso positivo.
Individuazione delle categorie a rischio
L’età media degli individui si è assunta essere
pari a 35 anni. Riportando alla realtà italiana le categorie a rischio individuate nelle più recenti linee guida internazionali,[4,24] abbiamo ipotizzato di sommi© 2009 Adis Data Information BV.Tutti i diritti riservati.
nistrare il test di screening a 100.000 individui aventi le seguenti caratteristiche:
— immigrati provenienti dall’Africa, Sud-est
asiatico, Sud America, Europa Orientale (con l’esclusione dell’Ungheria);
— individui facenti uso di sostanze stupefacenti iniettabili;
— detenuti;
— individui con infezione HIV o HCV;
— pazienti in dialisi;
— donne gravide;
— individui con transaminasi cronicamente
elevate;
— altre categorie a rischio.
Fra costoro abbiamo assunto che la prevalenza fosse del 7%, cioè pari al valore definito da
Dienstag,[2] che attribuisce all’Italia tale prevalenza
fra le categorie a rischio.
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Tabella II. Strategia Test, trattamento con peg-interferone: probabilità di transizione, range di variazione e distribuzione casuale utilizzata
nell’analisi di sensibilità
Variabile
Valore
Range
Distribuzione
Fonte
Da epatite cronica a risposta virologica per pazienti HBeAg+
Da epatite cronica a risposta virologica per pazienti HBeAg–
Da risposta virologica a morte
0,43
0,2
0,000813
(0,2-0,5)
(0,1-0,33)
(0-0,001)
Beta
Beta
Beta
[25-27]
[25-27]
[25-27]
Tabella III. Strategia Test, trattamento con lamivudina: probabilità di transizione, range di variazione e distribuzione casuale utilizzata
nell’analisi di sensibilità
Variabile
Valori
Range
Distribuzione
Fonte
Da epatite cronica a risposta virologica
Da epatite cronica a resistenza
Da resistenza a morte
Da risposta virologica a morte
0,24
0,23
0,001
0,00081
(0,1-0,3)
(0,150-32)
(0-0,01)
(0-0,001)
Beta
Beta
Beta
Beta
[28,29]
[28,29]
[28,29]
[28,29]
Tabella IV. Strategia Test, trattamento con adefovir, entecavir e tenofovir: probabilità di transizione, range di variazione e distribuzione
casuale utilizzata nell’analisi di sensibilità
Variabile
Valori
Range
Distribuzione
Fonte
Da epatite cronica a risposta virologica, pazienti HBeAg+
Da epatite cronica a resistenza, pazienti HBeAg+
Da resistenza a morte, pazienti HBeAg–
Da risposta virologica a morte, pazienti HBeAg+
0,12
0,13
0,001
0,00081
(0,05-0,2)
(0,07-0,3)
(0-0,05)
(0-0,001)
Beta
Beta
Beta
Beta
[30-34]
[30-34]
[30-34]
[30-34]
Individuazione dello stato di malattia attraverso
test
Abbiamo supposto che i pazienti vengano sottoposti a un test che controlli tutti i marker dell’infezione e precisamente: emocromo, bilirubina totale e
frazionata, PPT, PT, γ-GT, ALT, AST, HBsAg,
HBeAg, HBcAg, anti-HBeAg, anti-HBeAg, antiHBcAG e HBV-DNA. I pazienti che risultano positivi, a seconda che siano HBeAg positivi-HBeAg
negativi, sono sottoposti a specifici protocolli di
cura. Il modello assume che l’efficacia del test sia del
100%, escludendo quindi l’eventualità di falsi positivi e falsi negativi. La letteratura di riferimento[4,24,25]
descrive la caratterizzazione dei pazienti in base
all’esito del test di screening e la struttura del test in
base al risultato (positivo o negativo) dato dal primo
marcatore dell’antigene HBsAg.[4,24]
Applicazione di strategie terapeutiche
disponibili
Coerentemente con la letteratura e le linee guida
internazionali,[2,4,6,24] il percorso terapeutico del
paziente risultato positivo al test anti-HBV è volto:
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— in primo luogo ad acquisire un controllo duraturo dell’infezione tramite la terapia con peg-interferone per una durata massima di 12 mesi e in seguito
con acidi nucleotidici + nucleosidici (nucleosidic
analogue, NA);
— in secondo luogo a curare l’epatite mirando a
una persistente riduzione delle transaminasi.
In base alle caratteristiche dei trattamenti disponibili, considerando le resistenze, i costi e gli effetti
collaterali, è stato possibile costruire un algoritmo
di trattamento per i pazienti risultati HBeAg+ o
HBeAg– con transaminasi elevate. Si è ipotizzato che
a tutti i pazienti venisse somministrato peg-interferone per 6-12 mesi (a seconda della positività o negatività all’HBsAg). A seguito di intolleranza o controindicazioni si è ipotizzato che i pazienti fossero
trattati alternativamente con tenofovir, entecavir o
adefovir. La Tabella V riassume le principali caratteristiche dei trattamenti previsti nel braccio sperimentale. Sono state riportate le relative fonti di efficacia.[25-34]
L’algoritmo ipotizzato non tiene conto della condizione di portatore occulto (HBeAg+ con ALT norPharmacoEconomics - Italian Research Articles 2009; 11 (2)
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Costo-efficacia del test anti-HBV in pazienti ad alto rischio per l’infezione
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Tabella V. Principali caratteristiche dei trattamenti previsti nel braccio sperimentale (elaborazione da[25-34])
IFN
NA
Peg-IFN
Lamivudina
Adefovir
HBeAg+, ALT normali
HBeAg+, epatite cronica
HBeAg–, epatite cronica
Non indicato
Indicato
Indicato
Indicazione
Non indicato
Non indicato
Indicato
Indicato
Indicato
Indicato
HBeAg+, epatite cronica
HBeAg–, epatite cronica
Somministrazione
Effetti collaterali
4-12 mesi
1 anno
Sottocutanea
Significativi
≥ 1 anno
> 1 anno
Orale
Trascurabili
Resistenza
—
20% a 1 anno
70% a 5 anni
≥ 1 anno
> 1 anno
Orale
Possibile tossicità
nefrologica
0% a 1 anno;
29% a 5 anni
Tipologia delle fonti di efficacia
Uno studio di
fase II[25] e
due di
fase III[26,27]
Due studi
di fase III[28,29]
Due RCT
multicentrici[30,31]
Entecavir
Tenofovir
Non indicato
Indicato
Indicato
Non indicato
Indicato
Indicato
≥ 1 anno
> 1 anno
Orale
Trascurabili
≥ 1 anno
> 1 anno
Orale
Trascurabili
0,1% a 1 anno
0,3% a 2 anni
0,7% a 3 anni
0,1% a 4 anni*
Due studi di
fase III[32,33]
0% a 2 anni
Ipotesi: simile
a entecavir
oltre 2 anni[34]
Durata del trattamento
IFN = interferone; NA = nucleosidic analogue; RCT = randomized controlled trial.
* In pazienti già resistenti a lamivudina.
mali). I pazienti in tale stato, qualora debbano sottoporsi a trattamenti immunosoppressivi (es. assunzione di farmaci chemioterapici), possono andare incontro a replicazione virale. In tali casi le linee guida
consigliano, nel caso di immunosoppressione importante, un trattamento profilattico di 4-6 mesi con lamivudina.[35-37] Tale eventualità è stata tuttavia contemplata nel modello matematico da noi elaborato,
inserendo, all’interno dello stato “Portatore occulto”,
una probabilità di immunosoppressione pari allo
0,001%.
Descrizione del braccio di controllo
(Strategia No Test)
La Strategia No Test prevede il trattamento dei
pazienti con cirrosi compensata o scompensata o con
HCC.[18]
Il trattamento dei pazienti con cirrosi compensata
ha il fine di arrestare o rallentare la progressione della
malattia e prevenire lo scompenso. Esso prevede:
— il monitoraggio senza iniziare il trattamento
nel caso di HBV-DNA < 200 UI/ml;
— la somministrazione di interferone in pazienti
con HBeAg+ e HBV-DNA > 200 UI/ml, giovani, sen© 2009 Adis Data Information BV.Tutti i diritti riservati.
za ipertensione portale e che non abbiano mai avuto
scompensi.
Il trattamento dei pazienti con cirrosi scompensata prevede la somministrazione di NA (in particolare adefovir) o, in caso di valutazione positiva del rapporto beneficio/necessità, il trapianto di
fegato.
Il trattamento dei pazienti con HCC prevede un
trattamento chemioterapico volto al rallentamento
della progressione della malattia e l’eventuale trapianto di fegato, ancora sulla base della valutazione
del rapporto beneficio/necessità.[6,22]
Valorizzazione delle risorse utilizzate
La valorizzazione delle risorse utilizzate per
l’implementazione dei due bracci in termini di trattamenti, esami clinici, esami diagnostici, ricoveri ordinari, in day-hospital, ambulatoriali, è stata effettuata
secondo la prospettiva del sistema sanitario nazionale (SSN) italiano.
I costi dei trattamenti farmacologici, legati alla
durata, sono stati valorizzati considerando i prezzi al
pubblico in Italia, includendo il margine per la distribuzione.[38] Tale valore viene calcolato aggiungendo
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Cicchetti et al.
Tabella VI. Strategia Test: costo (€) dei trattamenti, range, durata e distribuzione casuale utilizzata nell’analisi di sensibilità
Variabile
Valore (mensile)
Range (mesi)
Distribuzione
Fonte
Entecavir
Lamivudina
Adefovir
Tenofovir
Peginterferone
381,916
60,83
402
251,06
765,66
(0-48)
(0-60)
(0-60)
(0-24)
(0-6)* (0-12)**
Gamma
Gamma
Gamma
Gamma
Gamma
[38]
[38]
[38]
[38]
[38]
* Nel caso di HBsAg+.
** Nel caso di HBsAg–.
al prezzo ex-fabrica i margini di distribuzione (grossista + farmacista) più la tassa sul valore aggiunto. Il
SSN rimborsa ai farmacisti la tariffa intera meno una
percentuale corrispondente allo sconto che il farmacista deve fare al SSN. Il prezzo considerato nella
presente analisi è quello realmente pagato dal SSN, il
cui onere è stato dedotto dal Prontuario farmaceutico. La Tabella VI riporta i costi mensili dei trattamenti e il range di variazione relativo alla durata del
trattamento adottato.
Per quanto riguarda i costi delle prestazioni specialistiche ambulatoriali, si è fatto riferimento alle
tariffe nazionali massime definite dal Decreto Ministeriale del 12 settembre 2006 – “Ricognizione e
primo aggiornamento delle tariffe massime per la
remunerazione delle prestazioni sanitarie” – pubblicato sulla Gazzetta Ufficiale n. 289 del 13 dicembre
2006, con cui si è proceduto – ai sensi dell’articolo 1
comma 170 della Legge 30 dicembre 2004, n. 311 –
all’aggiornamento delle tariffe massime di riferimento per la remunerazione delle prestazioni e delle funzioni assistenziali con oneri a carico del SSN.[39]
Per quanto riguarda l’assorbimento di risorse
legato alle ospedalizzazioni per cirrosi e HCC, o trapianto di fegato, si è fatto riferimento alle tariffe
DRG (Diagnosis Related Group) attualmente in
vigore1.[40] Inoltre, per quanto concerne i costi dei
trattamenti per cirrosi, o post-trapianto di fegato,
successivi ai ricoveri, si sono richiamati i valori
riportati da Sullivan et al.[18]
I costi sono stati successivamente attualizzati a
un tasso di sconto del 5%.
Outcomes
I valori relativi all’utilità, direttamente dedotti
per i vari stadi di progressione della malattia, quelli
relativi alle complicanze della malattia epatica e ai
pazienti sottoposti a trattamento, sono stati desunti
dalla letteratura.[17-19] Questi valori, i cui punteggi
sono riportati nella Tabella VII, sono stati utilizzati in
studi costo-efficacia in riferimento a studi sull’HCV
e sull’HBV e calcolati con il metodo dell’Health
Utility Index (HUI).[43] I benefici sono stati attualizzati successivamente a un tasso di sconto del 3,5%2.
Tabella VII. Utilità relative agli stati di salute considerati, range di variazione e variabile casuale utilizzata nell’analisi di sensibilità
Variabile
Valore
Range
Distribuzione
Fonte
Portatore inattivo
Epatite cronica
Cirrosi compensata
Cirrosi scompensata
Trapianto di fegato
HCC
Risposta virologica
Resistenza al trattamento
Trattamenti
0,96
0,91
0,8
0,6
0,86
0,73
1
0,91
0,99999
(0,86-0,99)
(0,8-1)
(0,7-0,9)
(0,5-0,7)
(0,7-0,9)
(0,5-0,8)
1
(0,8-1)
0,99
Beta
Beta
Beta
Beta
Beta
Beta
Fisso
Beta
Fisso
[17-19]
[17-19]
[17-19]
[17-19]
[17-19]
[17-19]
[17-19]
[17-19]
[17-19]
1
In particolare i DRG considerati sono stati: il 199, 200, 202, 203 e 480 più la tariffa remunerativa dell’espianto di organo da cadavere per trapianto.
L’orientamento della pratica odierna è quello di scontare costi e conseguenze allo stesso tasso, permettendo, in questo modo, di ridurre gli spazi di
arbitrarietà nella conduzione degli studi e, al contempo, di renderli maggiormente confrontabili tra loro, condizione fondamentale per fare della
valutazione economica uno strumento concretamente utile ai decisori.[41,42]
2
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Costo-efficacia del test anti-HBV in pazienti ad alto rischio per l’infezione
Rapporto costo-efficacia
La valutazione costo-efficacia del percorso dei
pazienti a rischio di epatite B sottoposti a test antiHBV è stata espressa come rapporto incrementale tra
costo ed efficacia (incremental cost-effectiveness
ratio, ICER), definito come costo incrementale rispetto all’alternativa no test, diviso per il guadagno
incrementale di anni di vita corretti per la qualità
(quality-adjusted life-years, QALY). È tuttavia da
considerare che nei costi incrementali è stata aggiunta anche la quota pro-capite della somministrazione
del test di screening a 100.000 individui, ripartita per
i positivi degli arruolati nel braccio sperimentale.
Analisi di sensibilità a una via
Mediante l’analisi di sensibilità abbiamo considerato l’impatto sul rapporto costo-efficacia delle
singole variazioni dei costi del test, delle prestazioni
ambulatoriali e ospedaliere legate all’HCC e alla
cirrosi compensata e scompensata, dell’efficacia del
trattamento (in termini di resistenza), delle probabilità di transizione, del costo dei trattamenti e delle
utilità. Gli oneri del test e delle tariffe ospedaliere e
ambulatoriali, non essendo legati a drivers di assorbimento delle risorse variabili (es. durata del trattamento, posologia ecc.) sono stati fatti variare in
maniera deterministica ipotizzando una diminuzione
e un aumento delle stesse del 4%. Le probabilità di
transizione, i dati relativi alla resistenza (cfr. Tabella
II) dei trattamenti e le utilità sono stati fatti variare
ipotizzando una distribuzione casuale Beta, mentre
per i costi dei trattamenti con peginterferone, adefovir, entecavir, tenofovir, lamivudina e telbivudina,
legati alla durata, abbiamo ipotizzato seguissero una
distribuzione Gamma. Inoltre, al fine di modellizzare
la scelta fra trattamenti alternativi postulata nel braccio sperimentale, i prezzi dei trattamenti sono stati
fatti variare secondo una variabile multinomiale che
assumesse, in alternativa, valori pari al prezzo annuo
di entecavir, tenofovir, telbivudina e adefovir. Tramite l’opzione “CERCA” di Excel il cambiamento
dei prezzi è stato fatto corrispondere alla variazione
della resistenza del trattamento relativo al fine di evitare che, variando il prezzo di un trattamento, rimanesse fissa la resistenza di un altro, distorcendo quin© 2009 Adis Data Information BV.Tutti i diritti riservati.
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di l’impatto sull’ICER della scelta fra trattamenti.
I parametri relativi alle distribuzioni sono disponibili
nelle Tabelle I-IV, VI e VII, che riportano anche i
valori relativi ai parametri utilizzati nel modello e
i range di variazione delle variabili casuali ipotizzate
nell’analisi di sensibilità. I risultati dell’analisi di
sensibilità a una via sono presentati nella Figura 2
mediante un grafico tornado che è stato elaborato tramite il componente aggiuntivo di Excel TM.
Analisi di sensibilità multivariata
L’analisi di sensibilità multivariata, finalizzata
alla costruzione di un set di 1000 scenari che includessero in maniera simultanea le variazioni dei parametri già considerate singolarmente nell’analisi a
una via, è stata strutturata sulla base di una simulazione Montecarlo condotta grazie al componente
aggiuntivo di Excel Poptools. I risultati in termini di
ICER forniti da ogni scenario sono stati poi riportati
in un piano costo-efficacia permettendo di disporre
di una panoramica grafica in termini di dispersione
attorno al caso base, nonché della sensibilità complessiva del modello alle variazioni dei parametri.
Infine, gli scenari sono stati ordinati su una curva
di accettabilità costo-efficacia (cost-effectiveness
acceptability curve, CEAC), che indica la risposta
del modello in termini probabilistici a un valore
soglia di costo-efficacia, espresso in termini di costo
per QALY che un decisore può essere disposto a
pagare.
Risultati
Analisi del caso base
La Tabella VIII mostra i risultati del modello per
quanto riguarda il caso base. Su un orizzonte temporale di 40 anni, ipotizzando di arruolare nel programma di screening 100.000 individui afferenti alle varie
categorie a rischio e ripartendo quindi il costo della
campagna di screening sui soggetti positivi, i costi
totali del braccio sperimentale del modello ammontano a €67.007 a fronte di un guadagno di 20,07
QALY. Di contro, i costi del braccio di controllo
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Cicchetti et al.
Tabella VIII. Risultati del caso base
No test
Test
Costi (dev. std;
IC 95%)
QALY (dev. std;
IC 95%)
Costi incrementali
(dev. std; IC 95%)
QALY incrementali
(dev. std; IC 95%)
€ 7.939,39
(2.696; ± 1.679)
€ 67.007,73
(8.303; ± 515)
16,63
(1,29; ± 0,08)
20,07
(0,71; ± 0,044)
€ 59.068
(9.017; ± 517)
3,44
(0,74; ± 0,05)
ICER
€ 17.179/QALY
IC = intervallo di confidenza; ICER = incremental cost-effectiveness ratio; QALY = quality-adjusted life-year.
ammontano a €7.949 con un guadagno di 16,63
QALY.
Ne deriva che i costi incrementali risultano essere
pari a €59.968 rispetto a un guadagno incrementale di
3,44 QALY a favore del braccio sperimentale. Il rapporto fra costi e QALY incrementali genera un ICER
di €17.179. Il rapporto incrementale tra costo ed efficacia, quindi, è favorevole rispetto al valore usualmente preso in considerazione dal NICE come soglia
limite di rimborsabilità e compreso tra €20.00 ed
€40.000/QALY.
Analisi di sensibilità
Il grafico riportato nella Figura 2 evidenzia gli esiti
dell’analisi di sensibilità a una via, dai quali si evince la
sensibilità dei risultati del modello rispetto al cambiamento dei singoli parametri. In particolare, il rapporto
costo-efficacia si dimostra più sensibile alle variazioni
delle utilità. In caso di massimo aumento delle utilità
derivanti dall’implementazione del braccio sperimentale, infatti, l’ICER varia da €0 a €45.227. In generale,
la variazione dei costi del Peg-Interferone (HBsAg+ e
Parametri incerti
Utilità
Costi Peg-Interferone
(HBsAg–)
Costi Peg-Interferone
(HBsAg+)
Costi HCC
Costi trapianto
Test
Costi NA
Resistenze NA
Probabilità di transizione
€0
€ 10.000
€ 20.000
€ 30.000
€ 40.000
€ 50.000
€ 60.000
Fig. 2. Analisi di sensibilità univariata. HCC = epatocarcinoma; NA = nucleosidic analogue.
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Costo-efficacia del test anti-HBV in pazienti ad alto rischio per l’infezione
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Simulazione Montecarlo
HBsAg–), della tariffa relativa all’HCC, al trapianto di
fegato e al test mostrano un impatto tale che l’ICER
risulta essere sempre compreso fra €10.000/QALY ed
€57.000/QALY. L’influenza sui risultati delle variazioni dei parametri relativi agli NA (durata del trattamento, prezzi in relazione alla scelta del tipo di NA),
per esigenze di semplicità, è stata sintetizzata in un’unica variabile. L’ICER varia fra €12.000 (6 mesi di
durata del trattamento con telbivudina) ed €46.000 (5
anni di trattamento con adefovir). Nel caso della variabile relativa alle resistenze, invece, l’ICER varia fra
€11.000 (trattamento con tenofovir con una resistenza
dello 0% a 2 anni) ed €45.000 (trattamento con entecavir e una resistenza dello 0,7%). In riferimento alle
probabilità di transizione, per semplicità e brevità, viene presentato l’impatto medio sull’ICER della variazione delle probabilità di transizione (Figura 2). Dal
grafico si evince come, in media, la variazione delle
probabilità di transizione modifichi l’ICER fra
€11.000 ed €43.000.
I risultati della simulazione Montecarlo vengono
sintetizzati nella Figura 3 che mostra la dispersione dei
valori dell’ICER intorno al caso base. La Figura 4 indica gli stessi valori ordinati in maniera crescente su una
curva di accettabilità. Tale curva riflette come, nella
quasi totalità (98%) degli scenari ipotizzati, l’ICER
rimanga al di sotto della soglia di €40.000/QALY,
mentre nel 70% dei casi esso è inferiore anche alla
soglia di €20.000/QALY. L’intersezione della linea
verticale con la CEAC individua la probabilità cumulata degli ICER minori o uguali a quello relativo al caso
base; tale probabilità è pari al 50%. Sebbene nell’analisi di sensibilità a una via le variazioni dei singoli parametri prevedessero un aumento dell’ICER fino a poco
meno di €60.000/QALY, tali casi hanno una probabilità di verificarsi inferiore all’1%, valore spiegabile con
il fatto che, considerando in maniera integrata e simultanea le variazioni di tutti i parametri, esse possono
€ 120.000
€ 100.000
Costi
€ 80.000
€ 60.000
€ 40.000
€ 20.000
€
0
1
2
3
4
5
6
7
QALY
Fig. 3. Piano costo-efficacia. QALY = quality-adjusted life-year.
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Cicchetti et al.
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
€0
€ 10.000
€ 20.000
€ 30.000
€ 40.000
€ 50.000
€ 60.000
ICER
P (Costo-efficacia)
Fig. 4. Curva di accettabilità. ICER = incremental cost-effectiveness ratio.
compensarsi tra loro limitandosi, annullandosi o addirittura invertendosi.
Discussione
I risultati della nostra analisi indicano che i costi
correlati alla combinazione del test più l’eventuale trattamento farmacologico somministrato ai pazienti con
epatite cronica B sono compensati dai maggiori benefici clinici attesi. In una significativa percentuale di soggetti viene arrestata la progressione della malattia e
vengono evitate morbilità che possono essere allo stesso tempo clinicamente rilevanti e costose. Pertanto, i
valori di costo-efficacia dell’alternativa test rappresentano una modalità di investimento in salute corretta.
L’efficacia clinica e il profilo sicurezza e appropriatezza dei trattamenti farmacologici inclusi nella
Strategia Test del nostro studio forniscono un supporto robusto, dal momento che i dati inclusi sono stati
estrapolati da studi di fase II, III e da studi randomizzati e controllati (RCT) utilizzati anche dall’EMEA
per le decisioni in merito all’immissione in commercio dei trattamenti stessi. La prospettiva adottata è
quella del terzo pagante. Per quel che concerne la
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valorizzazione di prezzi e tariffe abbiamo preso in
considerazione il contesto italiano tenendo presente il
prezzo al pubblico indicato nel Prontuario farmaceutico e le tariffe massime stabilite per la remunerazione
delle prestazioni specialistiche-ambulatoriali, riscontrando, peraltro, analogie con la quantificazione dei
costi effettuata in studi Nordamericani.[17,19] Per
quanto riguarda l’analisi dell’incertezza, i risultati
delle indagini condotte mostrano come, modificando
i valori dei parametri in modo coerente con le linee
guida internazionali,[44-46] il costo per QALY rientra
sempre all’interno della soglia di rimborsabilità di
solito considerata “critica” dal NICE (£20.000).
Va sottolineato che il nostro studio presenta
diversi limiti, giustificati da esigenze di semplicità
e funzionalità. Prima di tutto è bene sottolineare che
il modello di Markov suppone che ogni cambio di
stato di salute avvenga annualmente, mentre nella
realtà la progressione della malattia non ha una
cadenza annua. Al fine di ovviare a tale limite abbiamo introdotto una correzione “half-cycle”, che riduce il tempo di cambiamento di stato della metà,
considerando che in media un individuo può cambiare stato di salute al sesto mese. Ancora riguarPharmacoEconomics - Italian Research Articles 2009; 11 (2)
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Costo-efficacia del test anti-HBV in pazienti ad alto rischio per l’infezione
do al numero dei cicli ipotizzati, essi coprono un
orizzonte temporale di 40 anni. Tale scelta è stata
dettata dal fatto che, come riportato nella sezione
relativa ai metodi, lo stato di cirrosi o HCC si manifesta in un periodo variabile fra i 10 e i 30 anni
dall’insorgenza dell’infezione da HBV. Tuttavia, la
lunghezza dell’arco temporale obbliga a fare delle
considerazioni in merito alla possibilità che i prezzi dei trattamenti e del test, così come le tariffe
DRG, aumentino oltre il 4% ipotizzato nell’analisi di sensibilità deterministica.
Un ulteriore limite consiste nell’avere trattato una
popolazione di soli uomini, a causa dell’assenza di
dati robusti riguardanti la caratterizzazione per genere
delle probabilità di transizione. Inoltre abbiamo ipotizzato una prevalenza del 7% su una coorte ipotetica
di 100.000 individui a rischio. Sono state condotte
simulazioni di scenari diversi che ipotizzavano anche
tassi di prevalenza maggiori, fino a un limite massimo
del 10%, ma i risultati in termini di costo/QALY non
sono variati significativamente. La coorte ipotetica di
100.000 individui deriva dal fatto che sembrava irrealistico implementare un programma di screening
avendo come base l’intera popolazione italiana a rischio e che il numero di individui ipotizzato, in base
anche al parere di esperti, è sembrato quello più verosimile rispetto alla realtà di un’Azienda Sanitaria
Locale o di un’Azienda Ospedaliera basata in una
grande città. Tuttavia è bene ricordare che, essendo i
risultati espressi in termini di costo per QALY, la
variabilità del tasso di prevalenza e la numerosità
della coorte ipotizzata incidono soltanto sui costi dello
screening che, nel nostro modello, sono ripartiti sui
soggetti positivi che accedono al trattamento.
Ancora, abbiamo ipotizzato che gli individui fossero trattati alternativamente con entecavir, tenofovir o
adefovir con una probabilità che seguisse una distribuzione multinomiale che attribuisse valori pari ai prezzi
mensili dei singoli trattamenti. Questa scelta è stata
dettata dall’impossibilità, a oggi, di stabilire una preferenza in termini di costo-efficacia fra i trattamenti.
In realtà, da alcuni studi[34] sembrerebbe che tenofovir
possa essere considerato come il trattamento da sostituire agli altri NA, ma le poche evidenze di lungo termine e l’attuale pratica clinica ci hanno indotto a non
adottare questa ipotesi. Si è inoltre supposto che i
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pazienti non avessero patologie che impedissero la
somministrazione dei trattamenti considerati (es. patologie cardiovascolari per i pazienti trattati con PegInterferone). Ancora riguardo ai trattamenti, si è ipotizzata un’aderenza del paziente al trattamento del
100%; questa assunzione si è resa necessaria dal
momento che non è possibile, con le evidenze attualmente disponibili, stabilire un’adeguata e robusta relazione fra aderenza ed efficacia del trattamento in termini di minore probabilità di sviluppo di resistenza
virologica. Per tale motivo, ipotizzare nell’analisi di
sensibilità scenari relativi a un’aderenza diversa dal
100% avrebbe comportato una sola riduzione dei costi derivante da un minore consumo di farmaci, senza
un corrispettivo in termini di minore utilità. Un ulteriore limite riguarda la valorizzazione dell’utilità attraverso l’HUI. Questi coefficienti, sviluppati in riferimento alla popolazione canadese, sono stati applicati
alla popolazione italiana senza considerare le possibile differenze riscontrabili fra le due popolazioni. In
merito a ciò, tuttavia, è bene sottolineare come non vi
siano, a oggi, coefficienti di utilità che facciano riferimento alla popolazione italiana per cui, in assenza di
ipotesi su dati di altre popolazioni, sarebbe impossibile condurre studi che esprimano i risultati in termini di
costo per QALY. Inoltre, relativamente alla valorizzazione delle risorse della Strategia No Test, sebbene
l’uso dei DRG come fonte dei costi ospedalieri non
rappresenti la scelta ottimale, esso risulta pressoché
obbligato nel contesto italiano. A fronte di questa considerazione, è tuttavia necessario focalizzarsi sui limiti attribuibili all’utilizzo di tale sistema di rimborso,
che condizionano ulteriormente la nostra analisi, quali
la scarsa attenzione alle condizioni di multipatologia,
comorbilità e disabilità, nonché l’aumento delle
dimissioni precoci, improprie e tempestive, fino all’incremento dei ricoveri inappropriati.
A fronte di quanto appena chiarito, una rilevante
caratteristica del nostro modello è l’elevata flessibilità. Infatti, qualora le evidenze scientifiche forniscano nuovi dati riguardanti le probabilità di transizione,
i costi dei trattamenti nonché la loro efficacia, il
modello potrebbe essere facilmente adattato al fine
di valutare gli scostamenti dell’ICER, e quindi la
relativa accettabilità nella pratica clinica, della strategia ipotizzata.
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Cicchetti et al.
Conclusioni
In conclusione, la nostra analisi suggerisce che
una strategia di screening contro l’HBV più l’eventuale trattamento farmacologico nei pazienti che,
secondo le linee guida internazionali, ne abbiano
bisogno, presenta un rapporto costo-efficacia favorevole rispetto a un protocollo alternativo che preveda
il solo trattamento dei soggetti affetti da cirrosi o
epatocarcinoma. Ci si propone quindi di sensibilizzare i nosocomi a somministrare il test ai soggetti considerati a rischio.
Ringraziamenti
Questo studio è stato reso possibile da un grant di Gilead Italia.
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Costo-efficacia del test anti-HBV in pazienti ad alto rischio per l’infezione
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Indirizzo per la corrispondenza: Dott. Matteo Ruggeri, Policlinico Universitario “A. Gemelli”, Unità di Valutazione
delle Tecnologie, V piano ala F, Università Cattolica del
Sacro Cuore, L. go F. Vito 1, 00168 Roma
E-mail: [email protected]
Appendice
Parole chiave modello di Markov
Le frecce indicate nella Figura 1 nell’articolo definiscono i possibili passaggi di stato e quindi anche la possibilità di rimanere per
più cicli in uno stesso stato di salute.
Lo stato di imunotolleranza è definito come uno stato di responsività a un antigene, indotto da una precedente esposizione a
quello stesso antigene, e presenta dal punto di vista sierologico le
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seguenti caratteristiche: HBsAg+, HBV-DNA elevato e transaminasi
elevate o normali.
Lo stato di sieroconversione, il passaggio dallo stato di sieronegatività allo stato di sieropositività, è caratterizzato dal punto di vista sierologico dalla perdita dell’HBsAg, da anti-HBcAb+ e antiHBsAb positivo o negativo. Si è considerato tale stato di salute in
quanto i pazienti che hanno tale diagnosi sierologica sono a rischio
di riattivazione se sottoposti a cure immunosoppressive.
Lo stato di portatore occulto è definito dalla persistenza a lungo termine del genoma virale nel tessuto epatico (in alcuni casi
anche nel siero) in individui HBsAg negativi (HBsAg–, HBV-DNA–,
antiHBc+, antiHBs±). I portatori occulti possono trasmettere l’infezione, se immunosoppressi possono andare incontro a una riattivazione della replicazione virale. L’infezione occulta è un fattore di
rischio per lo sviluppo dell’epatocarcinoma.
Lo stato di portatore inattivo definisce sempre una sieroconversione ma presenta una diagnosi sierologica differente e precisamente: perdita dell’HBeAg; anti-HBeAb+ e HBsAg+; l’HBV-DNA può
essere basso o assente, le transaminasi presentano valori che rientrano nella norma.
Lo stato di epatite cronica con HBeAg+ presenta dal punto di
vista sierologico HBsAg+, HBeAg+, HBV-DNA elevato, transaminasi elevate.
Lo stato di epatite cronica con HBeAg– presenta dal punto di
vista sierologico HBsAg+, HBeAg–, anti-HBeAb+, HBV-DNA elevato e transaminasi elevate.
Abbiamo considerato sulla base delle linee guida la transizione
trapianto di fegato sia da cirrosi scompensata sia dallo stato di salute epatocarcinoma.
Letteratura indicizzata su Medline
Le parole chiave utilizzate per la ricerca su Medline sono state:
Treatments for HBV, Epidemiology of HBV in Europe, Cost utility
evaluation of HBV, Cost benefits evaluation of HBV, Cost-effectiveness evaluation of HBV, Economic evaluation of HBV, Markov
model of HBV. Sulla base di tali parole chiave si è proceduto a una
prima analisi e prima classificazione degli studi. Abbiamo inizialmente preso in considerazione 50 studi. Successivamente abbiamo
classificato tali studi in base all’argomento.
Abbiamo isolato valutazioni economiche sull’HBV che riguardavano le vaccinazioni, i donatori di sangue, i metodi diagnostici, gli
operatori sanitari, le terapie e i modelli di Markov.
Sulla base di tale classificazione abbiamo selezionato:
10 studi che riguardavano la vaccinazione;
7 studi che riguardavano gli operatori sanitari a rischio di
HBV;
12 studi che riguardano le terapie da somministrare in caso di
HBV;
10 studi che riguardano il vaccino per l’epatite B;
8 studi che riguardano il management e la diagnosi della patologia;
3 studi che utilizzavano un modello di Markov.
La nostra attenzione si è maggiormente concentrata sui modelli
di Markov e quindi sui rispettivi costi, utilità, probabilità di transizione della patologia. Abbiamo inoltre considerato altri studi al fine
di definire le terapie e quindi le alternative di trattamento, verificare
se alcuni studi avessero precedentemente verificato l’efficacia del
test di screening e se non fossero state effettuate simulazione analoghe alla simulazione che avevamo progettato.
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