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Oggi
Vol. 99, N. 6, Giugno 2008
Pagg. 291-294
Il ruolo dell’interleuchina-6 nell’artrite reumatoide
Mariangela Manfredi1, Maurizio Benucci2
Riassunto. Le citochine come il TNF-alpha e l’IL-1beta svolgono un ruolo nell’infiammazione e nella proliferazione delle cellule sinoviali che caratterizzano la distruzione articolare nell’artrite reumatoide. Mentre molti pazienti rispondono a terapie che bloccano
TNF-alpha e IL-1beta, il mantenimento della risposta e la comparsa di effetti collaterali
come le infezioni possono portare alla sospensione della terapia. L’interleuchina-6 rappresenta un nuovo target di interesse per bloccare alcuni meccanismi patogenetici dell’artrite reumatoide. Tocilizumab, inibitore della IL-6, è stato valutato con successo nel
miglioramento dei segni e sintomi della malattia. Inoltre, dati recenti mostrano anche un
miglioramento dello score radiologico che correla con il danno articolare. Pertanto tocilizumab rappresenta una nuova strategia per ottimizzare la terapia dell’artrite reumatoide.
Parole chiave. Artrite reumatoide, interleuchina-6, tocilizumab.
Summary. The role of interleukin-6 in rheumatoid arthritis.
Cytokines such as TNF-alpha and IL-1beta play key roles in driving the inflammation and synovial cell proliferation that characterize rheumatoid arthritis (RA) joint destruction. It is, therefore, not surprising that therapies for RA have targeted these cytokines. While blockade of TNF-alpha or IL-1beta has been efficacious for many patients with RA, adequacy and maintenance of response are not universal, and increased
risk of adverse events such as infections and malignancy remain a concern. Therefore,
new targets in the treatment of RA continue to be examined. As interleukin-6 (IL-6) has
been implicated in the pathogenesis of RA, blockade of its activity is of both scientific
and clinical interest. Tocilizumab has been assessed in a number of studies in recent
years, mainly in patients with rheumatoid arthritis. Data from randomized controlled
clinical trials demonstrate the efficacy of tocilizumab in improving the signs and symptoms of RA. In addition, it appears that such inhibition of IL-6 can have positive effects
on functional status, an important outcome for RA patients. Finally, data suggest that
treatment with this agent may also inhibit the progression of disease as assessed radiographically. Data from recent studies will help to refine the ultimate use of this novel approach to treatment, and help clinicians to optimize therapy using this approach.
Key words. Interleukin-6, rheumatoid arthritis, tocilizumab.
Introduzione
Il sistema immunitario è regolato da meccanismi
di comunicazione cellula-cellula nel quale le citochine svolgono un ruolo di mediatori per la proliferazione e la differenziazione delle cellule immunocompetenti. L’artrite reumatoide (AR) è una malattia autoimmune caratterizzata da una persistente
sinovite con progressiva distruzione della cartilagine e dell’osso di molte articolazioni. Le articolazioni
colpite presentano una iperplasia della sinovia in-
fiammata e infiltrazione di cellule-T, macrofagi, cellule-B, cellule dendritiche e plasmacellule. Spesso
la malattia presenta sintomi sistemici come febbricola, astenia, anemia e alterazioni di laboratorio:
rialzo degli indici di flogosi [velocità di eritrosedimentazione (VES), proteina C reattiva (PCR)], ipergammaglobulinemia e formazione di autoanticorpi
quali il fattore reumatoide e gli anticocorpi anti peptici citrullinati ciclici (anti-CC-P)1.
1
U.O.S. Laboratorio Immunologia Allergologia; 2U.O.S. Reumatologia, Nuovo Ospedale S.Giovanni di Dio, ASL 10
Firenze.
Pervenuto il 4 aprile 2008.
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Recenti Progressi in Medicina, 99, 6, 2008
Sebbene il primum movens eziologico della maIl polimorfismo (IL-6-174 G>C) è stato osserlattia sia sconosciuto, numerose citochine
vato in pazienti con AR e sembra essere associato
proinfiammatorie come il tumor necrosis facad una maggiore suscettibilità e attività di malattor TNFa, l’interleuchina IL-1 e l’interleuchitia9. Nei modelli animali, la mutazione in Tyr759
na IL-6 svolgono un
della gp130, che transduruolo patologico e pace il segnale dell’IL-6, detogenetico nella malattermina la comparsa di
Tocilizumab è un anticorpo monoclonale
tia. Queste molecole sono
artrite autoimmune attraumanizzato anti recettore dell’IL-6 umana,
diventate il bersaglio delle
verso un’insufficiente seche inibisce l’azione dell’IL-6. Recenti studi
nuove terapie biologiche
lezione clonale timica dei
hanno valutato l’efficacia e la tollerabilità di
attraverso anticorpi molinfociti T e lo sviluppo di
tocilizumab nell’artrite reumatoide.
noclonali chimerici o comautoanticorpi. Tyr759 è sipletamente umani; anche
tuata sul sito di legame
recettori solubili e gli antiSHP2, una tirosin fosfataTNFα sono stati utilizzati con successo nel trattasi che regola negativamente il segnale della gp130.
mento dell’AR. Ciò nonostante, una percentuale di
In assenza di questo segnale, un eccesso di IL-6 depazienti nei vari studi ha mostrato una risposta sotermina lo sviluppo di un’artrite10. Inoltre si è oslo parziale, valutata in termini dell’American Colservato che il topo deficiente per IL-6 non sviluppa
lege Rheumathology Response Criteria (ACR 20) o
artrite indotta dal collagene tipo II11.
del Disease Activity Score (DAS 28) inoltre, alcuni
eventi avversi come le infezioni possono essere la
causa della sospensione del trattamento. Per queStudi di farmacocinetica di tocilizumab
sto la ricerca ha cercato di identificare nuove molecole bersaglio per futuri agenti terapeutici con
I primi studi in aperto e a dose multiple
maggiore attività e una migliore tollerabilità2.
hanno valutato 15 pazienti con AR che ricevevano
tocilizumab a 2,4 o 8 mg/kg di peso, endovena ogni
2 settimane. La concentrazione del farmaco decresceva in maniera non lineare con una dose da 8 a 2
Proprietà biologiche dell’IL-6
mg/kg. Nei pazienti con 2 e 4 mg/kg la dose sierica
di tocilizumab era valutabile in 7 pazienti su 10,
L’interleuchina IL-6, il cui DNA è stato clonato
mentre non era valutabile negli altri tre. Nel grupnel 1986, è una proteina di 26 kDa3. Essa è prodotta
po dei pazienti con 8 mg/kg il tocilizumab era semda vari tipi di cellule come linfociti T e B, monociti,
pre valutabile durante tutto il periodo di trattafibroblasti, cheratinociti, cellule endoteliali, cellule
mento. I pazienti nei quali tocilizumab era determesangiali e alcune cellule tumorali4. La IL-6, in siminato nel siero presentavano una completa
nergia con l’IL-3, supporta la formazione delle colonegativizzazione della PCR e della SAA. Questo sinie blastocellulari multilineari. Induce sulle cellule
gnificava che IL-6 è essenziale per la produzione in
T la proliferazione e differenziazione citotossica e
vivo della SAA e della PCR e che questi determipromuove la differenziazione dei macrofagi e megananti della fase acuta sono utili surrogati per valucariociti determinando trombocitosi. A livello degli
tare gli effetti del tocilizumab sulla IL-6. Il tempo di
epatociti promuove la formazione delle proteine deldimezzamento del farmaco aumentava se la dose
la fase acuta come la PCR, il fibrinogeno, l’α1-antidel farmaco era aumentata ed era prolungato arritripsina e la serum amiloid A (SAA) e sopprime la
vando a 241,8±71,4 ora dopo la terza dose negli 8
produzione di albumina. Inoltre promuove la secremg/kg. L’area sottesa alla curva aumentava prozione di hepcidina, un peptide ormonale prodotto nel
gressivamente da 3,44±8,22, 4,66±2,18 e 10,66±4,07
fegato che regola negativamente l’assorbimento inmg/h/ml rispettivamente, nel gruppo 2,4 e 8 mg/kg.
testinale del ferro e il suo ricircolo dai macrofagi,
I pazienti rimanevano in terapia con tocilizumab
portando ad una ipoferritinemia responsabile dell’aper 24 settimane, 70 reazioni avverse erano ripornemia delle malattie croniche5. Un eccesso di IL-6
tate ma nessuno evento serio. Un incremento del codetermina leucocitosi in vivo e febbre e promuove
lesterolo era osservato in 10 dei 15 pazienti, non si
l’espressione di vascular endothelial growth factor
evidenziavano anticorpi anti-tocilizumab né anti(VEGF) che svolge un ruolo importante nell’angiocorpi anti-DNA. A 24 settimane la risposta in tergenesi. L’IL-6 a livello osseo, in presenza del suo remini di ACR20 era del 90%12.
cettore IL-6R, induce la differenziazione degli osteoclasti che contribuisce alla distruzione articolare e
all’osteoporosi6.
In uno studio in fase I/II condotto in Inghilterra una singola dose di 0,1, 1,5 o 10 mg/kg
di tocilizumab o di placebo erano somministrati e
Ruolo dell’IL-6 nella patogenesi
la valutazione dell’efficacia veniva osservata dopo
dell’artrite reumatoide
2 settimane su criteri ACR20. Nel gruppo 5 mg/kg
si evidenziava una riduzione del 55,6%, ma il riUn’ iperproduzione di IL-6 è stata ossersultato non era significativo rispetto al placebo.
vata nel siero e nel liquido sinoviale dei paNel gruppo 5 e 10 mg/kg si evidenziava una norzienti con AR e correla con l’attività clinica e
malizzazione della PCR dopo 2 settimane. Nessun
di laboratorio della malattia7-8.
evento avverso era osservato13.
M. Manfredi, M. Benucci: Il ruolo dell’interleuchina-6 nell’artrite reumatoide
Sulla base di questi lavori preliminari iniziavano degli studi di fase II di efficacia e tollerabilità
nell’artrite reumatoide.
Studi randomizzati in doppio cieco
placebo controllati
L’efficacia e la tollerabilità di tocilizumab erano valutati in uno studio
multicentrico in doppio cieco placebo controllato in fase II condotto in Giappone tra il 2001 e il 2002.
Nello studio, 164 pazienti con artrite reumatoide refrattaria erano randomizzati a ricevere
tocilizumab 4 o 8 mg/kg endovena o placebo ogni
4 settimane per tre mesi. Nel gruppo tocilizumab
miglioravano le misure di attività valutate con
ACR core set, e una relazione dose-risposta era
osservata rispettivamente nel gruppo 4 o 8
mg/kg. Nel 76% dei pazienti del gruppo 8 mg/kg
si osservava una normalizzazione della PCR; solo nell’1,9% del gruppo placebo. L’efficacia già
palese a 4 settimane diveniva pronunciata a 12
settimane. La riduzione dell’ACR20 era rispettivamente del 78% nel gruppo 8 mg/kg, del 57%
nel gruppo 4 mg/kg e solo dell’11% nel gruppo
placebo. Nel gruppo 8 mg/kg vi era anche una riduzione statistica dell’ACR50 e dell’ACR70 rispetto al placebo (p <0,001 e p<0,002 rispettivamente).
L’efficacia valutata in termini di DAS28 da buona
a moderata era rispettivamente del 91% nel gruppo
8 mg/kg, comparata al 72% nel gruppo 4 mg/kg
(p <0,012) e del 19% nel gruppo placebo (p <0,001).
Il trattamento con tocilizumab determinava
inoltre un miglioramento di alcuni parametri di
laboratorio come i livelli di emoglobina circolante, la conta delle piastrine, la concentrazione del fibrinogeno, della SAA, dell’albumina e del fattore
reumatoide. Inoltre, un miglioramento dei
markers del rimodellamento osseo era osservato
con incremento della osteocalcina, del propeptide
carbossi terminale del collagene tipo I (marker di
neoformazione) e una riduzione della piridinolina
e deossipiridinolina (marker di riassorbimento). Si
osservava anche una riduzione delle metalloproteasi-3 circolanti nel gruppo tocilizumab.
Questi risultati dimostravano indirettamente gli effetti di tocilizumab sul metabolismo osseo e sulla degradazione cartilaginea:
indici del danno articolare.
Per quanto concerne la tollerabilità, l’incidenza di eventi avversi era, rispettivamente, del
56%, 59% e 61% nel gruppo placebo, nel gruppo 4
mg/kg e in quello 8 mg/kg. Cinque eventi avversi
seri erano riportati nello studio: tre nel gruppo tocilizumab (2,8%) e due nel gruppo placebo (3,7%).
Un paziente decedeva per riattivazione di una infezione da virus di Epstein-Barr che portava ad
una sindrome emofagocitica, 61 giorni dopo aver
293
ricevuto una singola dose di tocilizumab a 8 mg/kg.
Egli aveva, prima dell’arruolamento, la presenza
di DNA circolante del virus di EB ma non era stato escluso dallo studio. Un secondo paziente del
gruppo 8 mg/kg veniva ospedalizzato per una polmonite allergica dopo tre dosi di tocilizumab ed un
terzo per un’infezione secondaria su una ustione
degli arti inferiori. Entrambi risolvevano il problema con trattamento medico specifico.
Nella valutazione delle caratteristiche di laboratorio, un incremento del colesterolo era osservato nel 44% dei pazienti in terapia con tocilizumab.
Anche il colesterolo HDL aumentava e di conseguenza l’indice aterogenetico (colesterolo totale/colesterolo HDL) non variava durante lo studio.
Nessuna complicanza cardiovascolare era osservata
nel gruppo di pazienti con rialzo del colesterolo totale. In 14 su 109 pazienti del gruppo tocilizumab
(12,8%) si evidenziava un rialzo delle transaminasi.
Non veniva osservato alcun incremento degli anticorpi anti-nucleo né degli anti-dsDNA.
Questi dati indicano che il trattamento
con tocilizumab è ben tollerato e riduce l’attività di malattia nella AR14.
Uno studio successivo di fase II condotto in
Europa in pazienti con incompleta risposta
al methotrexate (CHARISMA study) ha
arruolato 359 pazienti con AR attiva e con inadeguata risposta al methotrexate al dosaggio di 10
mg/settimanali per sei mesi. I pazienti ricevevano
tocilizumab ogni 4 settimane o placebo per 12 settimane oppure methotrexate 10-25 mg/settimanali o
placebo. I pazienti erano randomizzati a ricevere 2,
4 o 8 mg/kg di tocilizumab come monoterapia o in
combinazione al methotrexate, oppure methotrexate in monoterapia. Il gruppo tocilizumab 8mg/kg in
monoterapia o in combinazione con methotrexate
presentava un miglioramento significativo del
DAS28 (p <0,001) rispetto al methotrexate in monoterapia. La PCR si normalizzava nel 61% del gruppo tocilizumab. La risposta di tocilizumab in monoterapia determinava rispettivamente una riduzione
del 63% dell’ ACR20, del 41% dell’ ACR50 e del 16%
dell’ACR70. L’aggiunta del methotrexate portava la
risposta rispettivamente al 74% per l’ACR20, al 53%
per l’ACR50 e al 37% per l’ACR70. Nello studio europeo due casi di sepsi erano osservati. Inoltre, essendo tocilizumab un anticorpo monoclonale umanizzato, venivano osservati 5 casi di reazione anafilattica15 .
Altro trial giapponese è stato condotto su
306 pazienti affetti da AR con durata di malattia
inferiore a 5 anni; essi ricevevano tocilizumab 4 o
8 mg/kg e DMARD tradizionali per 52 settimane.
La progressione del danno radiografico veniva valutata con la metodica di Sharp modificata da van
der Heijde. I pazienti presentavano una durata
media di malattia di 2,3 anni e un DAS28, all’inizio dello studio, di 6,5. Il TTS total Sharp score era
di 29,4. A 52 settimane si evidenziava una riduzione del punteggio nel gruppo tocilizumab del 2,3
contro il 6,1 nel gruppo DMARD (p <0,01)16.
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Recenti Progressi in Medicina, 99, 6, 2008
Infine, in uno studio del 2008, 623 pazienti
con AR in dose stabile con methotrexate 10-25
mg/settimanali erano assegnati a ricevere tocilizumab 8mg/kg mese o 4 mg/kg mese. A 24 settimane,
il miglioramento dell’ACR20 era del 59% nel gruppo tocilizumab 8mg/kg, del 48% nel gruppo tocilizumab 4 mg/kg e del 26% nel gruppo placebo. Un
evento avverso era osservato nel 68% del gruppo tocilizumab 8mg/kg, nel 71% del gruppo 4 mg/kg e nel
63% del gruppo placebo. I principali eventi avversi
erano infezioni e infestazioni: 6 nel gruppo 8 mg/kg,
4 nel gruppo 4 mg/kg e 2 nel gruppo placebo17.
Conclusioni
L’IL-6 svolge un ruolo importante tra le citochine coinvolte nella patogenesi dell’artrite
reumatoide. Il blocco dell’IL-6 con tocilizumab
ha dimostrato, negli studi giapponesi o europei
fin oggi pubblicati, di migliorare segni e sintomi della malattia, di determinare una riduzione progressiva dei reattanti della fase acuta e
di provocare un rallentamento dello score radiologico.
Altri studi sono in corso, ma l’efficacia e la tollerabilità del farmaco sembrano offrire al reumatologo una nuova arma per combattere con
una nuova strategia i meccanismi della flogosi
reumatoide.
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Indirizzo per la corrispondenza:
Dott. Mariangela Manfredi
Laboratorio di Immunologia e Allergologia
Nuovo Ospedale S.Giovanni di Dio
Via di Torregalli, 3
50143 Firenze
E-mail : [email protected]
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