Reumatologia pediatrica: le novità degli ultimi anni

Luglio-Settembre 2014 • Vol. 44 • N. 175 • Pp. 140-144
reumatologia pediatrica
Reumatologia pediatrica:
le novità degli ultimi anni
Clara Malattia, Alberto Martini
Dipartimento di Pediatria, Università di Genova e Istituto G. Gaslini, Genova
Riassunto
I progressi più rilevanti degli ultimi anni in reumatologia pediatrica hanno riguardato la scoperta di nuove indicazioni per il trattamento con farmaci biologici e l’identificazione di nuove malattie autoinfiammatorie. In particolare i farmaci diretti contro interleuchina(IL)-6 e IL-1 si sono rivelati molto efficaci
nel trattamento della artrite idiopatica giovanile (AIG) sistemica, mentre l’inibizione di IL-6 si è rivelata anche efficace nell’AIG poliarticolare. Nell’ambito
delle nuove malattie autoinfiammatorie particolarmente interessante è il deficit di adenosin deaminasi, le cui manifestazioni cliniche simulano un quadro
di panarterite nodosa.
Summary
The most relevant progresses in paediatric rheumatology have concerned new indications for biological therapies and the discovery of new autoinflammatory diseases. Interleukin(IL)-6 and IL-1 blockers in particular have been shown to be very effective in the treatment of systemic juvenile idiopathic arthritis
(JIA) while IL-6 inhibition has also shown to be effective in polyarticular JIA. Among the new discovered autoinflammatory diseases particularly interesting
is the deficit of adenosin deaminase 2 which simulates a clinical picture of panarteritis nodosa.
Metodologia della ricerca bibliografica
La ricerca degli articoli rilevanti per preparare questa review è stata
effettuata mediante ricerca bibliografica su Medline utilizzando come
motore di ricerca PubMed e come parole chiave “Juvenile idiopathic
arthritis”, “Autoinflammatory diseases”, “biological therapies”. Sono
state scelte le citazioni più rilevanti alla presente pubblicazione.
Introduzione
I progressi in reumatologia pediatrica negli ultimi anni hanno riguardato due campi principali: la terapia con farmaci biologici e la scoperta di nuove malattie autoinfiammatorie.
Farmaci biologici
La possibilità di inibire selettivamente singole molecole o popolazioni cellulari ha considerevolmente migliorato l’efficacia della terapia
in particolare nell’artrite idiopatica giovanile (AIG). Ha d’altra parte
anche fornito un utile strumento di ricerca translazionale “inversa”
(dal letto del malato al laboratorio), poiché l’osservazione occasionale dell’efficacia dell’inibizione di una molecola in una determinata
malattia fornisce precise indicazioni sul suo ruolo patogenetico e
rimanda al laboratorio per la comprensione dei meccanismi.
Artrite idiopatica giovanile
L’artrite idiopatica giovanile (AIG) non è una malattia, ma una diagnosi di esclusione che comprende tutte le artriti croniche di causa
sconosciuta ad insorgenza in età pediatrica (Prakken et al., 2011).
Negli ultimi anni importanti progressi sono stati ottenuti nella terapia
dell’AIG sistemica e dell’AIG poliarticolare.
Artrite idiopatica giovanile sistemica
140
L’AIG sistemica è malattia ben distinta dalle altre forme di AIG e
caratterizzata da una importante attivazione dell’immunità innata,
per cui viene considerata una malattia con una forte componente
autoinfiammatoria. La sua terapia è stata rivoluzionata negli ultimi
anni. Fino a pochi anni fa il solo farmaco efficace era il prednisone,
ma la necessità di utilizzare spesso dosi alte e per prolungati periodi
di tempo aggiungeva, ai danni della malattia, gli effetti collaterali degli steroidi. Inoltre il methotrexate ed i farmaci anti-tumor necrosis
factor (TNF), molto efficaci nelle altre forme di AIG, si sono rivelati di
impatto terapeutico assai minore nell’AIG sistemica. Negli anni ’90
studi effettuati nella clinica pediatrica dell’Università di Pavia avevano fatto ipotizzare un ruolo maggiore di interleuchina-6 nella patogenesi della malattia (De Benedetti e Martini, 1998). Questa ipotesi
fu confermata dieci anni dopo da uno studio giapponese (Yokota
et al., 2008) con Tocilizumab, un anticorpo monoclonale chimerico
diretto contro il recettore di IL-6, necessario quest’ultimo perché la
citochina esplichi la sua funzione. Più di recente un secondo studio
controllato con Tocilizumab (De Benedetti et al., 2012) su di una
popolazione di pazienti con malattia particolarmente severa ha confermato la grande efficacia di questo trattamento nella vasta maggioranza dei pazienti.
Gli studi di laboratorio non avevano viceversa evidenziato un ruolo
maggiore per interleuchina-1 (IL-1) che fu invece suggerito, aneddoticamente e con un meccanismo di ricerca translazionale inversa,
dall’efficacia di Anakinra (Pascual et al., 2005), una versione ricombinante dell’antagonista recettoriale di IL-1 e quindi un inibitore naturale di IL-1. Il ruolo patogenetico di IL-1 non è in contrasto con
quello di IL-6 poiché la secrezione delle due citochine presenta importanti reciproche connessioni. Fu in seguito osservato (Gattorno et
al., 2008) come il trattamento con inibitori di IL-1 distingua, nell’ambito della AIG sistemica, due differenti gruppi di pazienti: 1) uno che
risponde in maniera spettacolare con normalizzazione completa dei
sintomi e degli indici di flogosi nello spazio di pochi giorni; 2) un
Reumatologia pediatrica: le novità degli ultimi anni
secondo gruppo che non risponde o risponde in maniera parziale.
Il fattore che meglio discrimina queste due popolazioni è il numero
delle articolazioni interessate. Minore è il numero delle articolazioni
affette, maggiore è la probabilità di avere una risposta completa ad
anakinra. In altri termini, minore è la componente autoimmunitaria,
maggiore è la probabilità che l’inibizione di IL-1 sia in grado di indurre una rapida remissione. È verosimile che la forma con totale
risposta ad Anakinra sia una entità distinta ed abbia una patogenesi
puramente auto infiammatoria.
È stato in seguito sviluppato un anticorpo monoclonale interamente
umano diretto contro IL-1 (Canakinumab). Una volta identificata la
dose ottimale (Ruperto et al., 2012), Canakinumab è stato studiato in uno trial controllato in pazienti con AIG sistemica (Ruperto et
al., 2012) confermando gli ottimi risultati ottenuti con Anakinra. Si
è in particolare confermato anche con l’impiego di Canakinumab
l’esistenza di una consistente popolazione di pazienti squisitamente
sensibile all’inibizione di IL-1 e che raggiunge molto rapidamente
una remissione completa dopo una singola iniezione di anticorpo.
L’introduzione in terapia di Tocilizumab e di Canakinumab ha radicalmente cambiato l’approccio terapeutico all’AIG sistemica, malattia per il trattamento della quale entrambi i farmaci sono stati
registrati. Nelle forme di AIG sistemica che appaiono fin dall’inizio
corticodipendenti, in quelle cioè in cui i sintomi ricompaiono quando
si scala o si interrompe il deltacortene, si fa oggi un primo tentativo
con Anakinra, farmaco che non è ancora registrato per l’uso nell’AIG
sistemica ma che, grazie alla sua breve emivita (è necessario somministrarlo giornalmente) è molto maneggevole. Se i pazienti hanno
una risposta spettacolare si prosegue allora con Anakinra o si introduce Canakinumab. Se la malattia si rivela resistente all’inibizione di
IL-1, si passa allora a Tocilizumab. Con questo approccio si riescono
oggi a controllare i sintomi nella maggior parte dei malati e a ridurre
o sospendere gli steroidi, limitandone così grandemente gli effetti
collaterali. La tollerabilità di Tocilizumab e Canakinumab si è rivelata
buona negli studi controllati, ma occorrerà attendere il loro impiego
in una larga popolazione di pazienti prima di potere trarre conclusioni definitive circa la loro sicurezza.
Alcuni autori hanno suggerito che un trattamento iniziale con inibitori di IL-1 possa prevenire il manifestarsi di una artrite resistente
alla terapia nelle fasi successive (Vastert et al., 2014). L’evidenza in
questo senso è tuttavia debole e sarebbe necessario avviare uno
studio controllato per verificare questa ipotesi.
Artrite idiopatica giovanile poliarticolare
Di recente è stato pubblicato uno studio controllato con Tocilizumab
in pazienti con AIG poliarticolare che non avevano risposto in maniera soddisfacente al MTX (Brunner, 2014). I risultati sono stati molto
soddisfacenti ed il farmaco è stato registrato con questa indicazione.
Analogamente a quanto avviene per l’artrite reumatoide dell’adulto,
le opzioni terapeutiche delle forme di AIG poliarticolari con inadeguata risposta al MTX comprendono quindi oggi, oltre ai farmaci
anti-TNF (Etanercept e Adalimumab) e all’Abatacept (un inibitore
dell’attivazione linfocitaria), anche il Tocilizumab
Altre malattie
Negli ultimi anni risultati positivi con l’impiego di farmaci biologici
sono stati ottenuti anche in alcune altre malattie reumatiche.
Lupus eritematoso sistemico
Nella patogenesi del lupus eritematoso sistemico (LES), prototipo delle
malattie autoimmuni sistemiche, si ritiene che i linfociti B giochino un
ruolo centrale. Belimumab è stato il primo biologico sviluppato per il
trattamento del LES ad essere stato approvato dalle autorità regolatorie. È un anticorpo monoclonale interamente umano diretto contro
BLyS (B-lymphocyte simulator), una citochina capace di promuovere
la proliferazione delle cellule B e la produzione di immunoglobuline.
La sua efficacia è stata dimostrata in uno studio su 867 pazienti adulti
con un LES di moderata gravità (Navarra et al., 2011). Resta ancora da
stabilire quanto sia efficace nel trattamento delle forme più severe di
LES (nefrite, interessamento del sistema nervoso centrale). Uno studio
controllato in pazienti pediatrici è in fase iniziale.
Vasculiti necrotizzanti
Alcune severe vasculiti necrotizzanti, di rara osservazione in età pediatrica, sono associate alla presenza di anticorpi diretti contro il
citoplasma dei neutrofili (ANCA). Comprendono la granulomatosi con
poliangite (granulomatosi di Wegener), la poliangite microscopica e
la malattia di Churg-Strauss. La loro terapia si basa sull’associazione di steroidi e ciclofosfamide.
Il Rituximab è un anticorpo monoclonale chimerico diretto contro la
molecola CD20, espressa sulla superficie dei linfociti B. Nel 2010
due studi randomizzati (Jones et al., 2010, Stone et al., 2010) in
pazienti con vasculiti associate alla presenza di ANCA dimostrarono
come a 6 e a 12 mesi il Rituximab fosse equivalente, in termini di
efficacia e di sicurezza, alla ciclofosfamide. Non esistono studi in
età pediatrica. Il trattamento con Rituximab deve comunque essere
seriamente considerato nei pazienti in ricaduta che abbiano già effettuato un trattamento con ciclofosfamide.
Pericarditi ricorrenti
Pericarditi ricorrenti si possono osservare in varie malattie reumatiche, nella febbre familiare mediterranea, in corso di infezioni. Tuttavia
più spesso l’eziologia sia del primo attacco che di quelli successivi
rimane sconosciuta. In uno studio non controllato (Picco et al., 2009)
la somministrazione diAnakinra ha indotto una risposta terapeutica
prontissima e persistente (in presenza di una continua somministrazione del farmaco). La spettacolarità della risposta terapeutica all’inibizione di IL-1 suggerisce che le pericarditi ricorrenti rappresentino
delle malattie autoinfiammatorie. Il farmaco è indicato nelle forme
corticodipendenti e resistenti alla colchicina (Finetti et al., 2014).
Malattie autoinfiammatorie
Le malattie autoinfiammatorie costituiscono un nuovo, affascinante
capitolo della medicina. Si tratta di malattie monogeniche in cui il
difetto genetico altera i meccanismi di controllo della risposta infiammatoria, interferendo con la normale regolazione dell’immunità
innata. Un numero crescente di malattie auto infiammatorie è stato
identificato negli ultimi venti anni (Tab. I) e la scoperta del difetto
genetico sottostante ha permesso di identificare nuovi meccanismi
del controllo della risposta della immunità innata (Gattorno e Martini
2013). Alcune malattie di recente identificazione e di particolare rilievo sono discusse qui di seguito.
Deficit dell’antagonista recettoriale di IL-1 (DIRA)
La produzione dell’antagonista recettoriale di IL-1 (IL-1Ra) è uno
dei normali meccanismi di controllo dell’attività di IL-1. Agisce
occupando il recettore cellulare di IL-1 (senza però trasmettere
il segnale) rendendolo così indisponibile per l’interazione sia con
IL-1_ e il 1_. La sua versione ricombinante (Anakinra) è un farmaco biologico usato per l’appunto per inibire IL-1. L’importanza
di IL-1Ra nel controllo dell’attività di IL-1 è assai ben dimostrata
141
C. Malattia, A. Martini
Tabella I.
Principali malattie auto infiammatorie
Malattia
Trasmissione
Gene
Proteina
Principali manifestazioni cliniche
Febbre Familiare Mediterranea
AR
MEFV
Pirina
Breve durata degli episodi febbrili: 24-48 ore.
Dolore addominale e toracico. Rash similerisipela. Alta incidenza di amiloidosi renale.
Buona risposta alla Colchicina.
Deficit di Mevalonato Chinasi
AR
MVK
MVK
Durata degli episodi febbrili: 4-5 giorni.
Esordio nei primi anni di vita. Rash cutaneo,
dolore addominale, vomito, diarrea e
splenomegalia. Bassa incidenza di amiloidosi.
Buona risposta agli steroidi.
Sindrome associata al recettore
del TNF
AD
TNFRSF1A
TNFR1
Lunga durata degli episodi febbrili: 1-3
settimane. Edema periorbitale, mialgie, dolore
scrotale, fascite monocitaria. Incidenza di
amiloidosi renale 15-25%. Buona risposta
all’inibizione di IL-1.
FCAS (Familiar Cold
Autoinflammatory Syndrome)
AD
NLRP3
Criopirina
FCAS: Orticaria e febbre scatenate
dall’esposizione al freddo, artrite,
congiuntivite.
MWS: Orticaria cronica, sordità
neurosensoriale, amiloidosi.
CINCA: Orticaria cronica, displasie ossee,
ritardo intellettivo, meningite cronica, sordità
neurosensoriale
Tutte ottima risposta al blocco di IL-1.
FCAS2 (Familiar Cold
Autoinflammatory Syndrome
type 2)
AD
NLRP12
NLPR12
Lesioni orticarioidi, artro-mialgie e febbre
scatenati dal freddo. Possibile sordità
neurosensoriale.
Malattie
Granulomatose
Sindrome di Blau
AD
CARD15/
NOD2
CARD15
Esordio precoce (<5 anni).
Poliartrite granulomatosa, uveite, rash
cutaneo. Buona risposta al blocco di TNF.
Deficit del
proteasoma
Sindrome autoinfiammazione,
lipodistrofia e dermatosi
AD
PSMB8
PSMB8
Esordio nella prima decade. Episodi febbrili,
panniculite, artralgia/artriti. Nella seconda
decade: atrofia lipomuscolare e contratture
articolari.
Disordini
piogenici
PAPA (Pyogenic sterile Arthritis,
Pyoderma gangrenosum and
Acne)
AD
PSTPIP1
PSTPIP1
Artrite asettica piogenica, pioderma
gangrenoso ed acne cistica. Aneddotica
risposta al blocco del IL-1 e TNF.
Sindrome di Majeed
AR
LPIN2
LPIN2
Osteomielite multifocale, anemia congenita
diseritropoietica e dermatosi neutrofilica.
DIRA (Deficiency of IL-1 Receptor
Antagonist)
AR
IL1RN
IL1Ra
Osteomielite multifocale a esordio neonatale,
periostite e pustolosi asettica. Incremento
degli indici di flogosi. Risposta ottima
all’Anakinra.
DITRA (Deficiency of IL-36
Receptor Antagonist)
AD
IL36RN
IL36Ra
Ripetuti episodi di febbre, rash generalizzato
eritematoso e pustolare e malessere
generale.
Deficit di adenosin deaminasi 2
(DADA2)
AR
CECR1
ADA2
Esordio precoce, febbre ricorrente con livedo
reticularis, strokes cerebrali, Quadro clinico e
istologico compatibile con poliarterite nodosa.
Febbri
periodiche
Sindromi
associate a
NLRP
Sindrome di Muckle-Wells
CINCA (Chronic Infantile
Neurological Cutaneous and
Articular syndrome)
Deficit di
adenosina
deaminasi2
dal fatto che la mancanza di IL-1Ra, secondaria a mutazioni del
gene, causa una malattia molto grave e potenzialmente mortale
(Aksentijevich et al., 2009, Reddy et al., 2009). L’esordio è neonatale e caratterizzato principalmente, oltre che da una marcata
elevazione degli indici di flogosi, da pustolosi asettica, periostite e
osteomielite asettica multifocale. La malattia risponde in maniera
spettacolare alla somministrazione di Anakinra che rappresenta in
questo caso un vero farmaco salvavita.
142
Deficit dell’antagonista recettoriale di IL-36 (DITRA)
Si tratta di una malattia a patogenesi simile alla precedente e che
sottolinea anch’essa l’importanza dell’integrità dei meccanismi di
controllo dell’immunità innata. Tre citochine pro infiammatorie (IL36α, IL-36β and IL-36γ), appartenenti alla famiglia di IL-1 ed espresse con maggiore abbondanza a livello cutaneo, esercitano la loro
azione attraverso un comune recettore. Anche per questo recettore,
come per quello di IL-1, esiste un antagonista recettoriale (IL-36Ra)
Reumatologia pediatrica: le novità degli ultimi anni
naturale. Mutazioni che causano una carenza di IL-36Ra causano
una grave malattia ad espressione prevalentemente cutanea e conosciuta come psoriasi pustolosa generalizzata (Marrakchi et al., 2011).
In fase di acuzie la malattia si caratterizza per una eruzione cutanea
eritematosa e pustolosa associate a febbre elevata e importante aumento degli indici di flogosi. Nella maggioranza dei pazienti la malattia esordisce in età pediatrica anche se ampie variazioni nell’età
d’esordio sono state osservate. Non esiste al momento una terapia
efficace.
Sindrome autoinfiammazione, lipodistrofia
e dermatosi (ALDD)
Questa malattia è stata descritta con vari eponimi “joint contractures, muscle atrophy, microcytic anaemia and panniculitis-induced
childhood-onset lipodystrophy (JMP), Nakajo-Nishimura syndrome,
chronic atypical neutrophilic dermatosis with lipodystrophy and elevated temperature (CANDLE disease)”. Esordisce in genere nella prima
decade di vita ed è caratterizzata da febbre elevata, artrite, dattilite,
panniculite, progressivo sviluppo di lipoatrofia e contratture articolari,
ritardato sviluppo somatico e mentale. L’aspettativa di vita è considerevolmente ridotta. La mutazione responsabile della malattia riguarda
una componente dell’immunoproteasoma, una proteina denominata
PSMB8 (proteasome subunit beta type 8) (Agarwal et al., 2010). L’immunoproteasoma è una proteasi composta di varie subunità che collabora con il sistema dell’ubiquitina nella degradazione delle proteine
non-lisosomiali dopo attivazione con stimoli pro-infiammatori come
l’interferone. La mutazione causa un difetto di attività che porta ad un
accumulo di proteine ubiquitinate che a loro volta stimolano vari meccanismi pro-infiammatori. Non esiste a tutt’oggi una terapia efficace.
Questa malattia è un esempio di come l’identificazione dei geni
responsabili delle malattie autoinfiammatorie possa portare alla
scoperta di nuovi, importanti meccanismi del controllo del processo
infiammatorio.
Deficit di adenosin deaminasi 2 (DADA2)
La poliarterite nodosa (PAN), malattia severa caratterizzata da infiammazione dei vasi di medio calibro con necrosi fibrinoide, è una
grave vasculite per cui è stata ipotizzata una patogenesi immunomediata. Di grande rilievo è stata perciò l’osservazione (Zhou et al.,
2014, Navon Elkan et al., 2014) che un quadro del tutto simile alla
PAN è indotto da mutazioni del gene dell’adenosin deaminasi 2. Il
quadro clinico più comune è quello di una febbre ricorrente con
livedo reticularis e ricorrenti emorragie cerebrali (strokes lacunari).
I reperti bioptici mostrano spesso un quadro classico di PAN. La
mutazione è particolarmente frequente negli ebrei di origine georgiana dove è stata osservata un’ampia variazione nell’età di esordio
e nella severità della sintomatologia che varia da casi rapidamente
fatali con stroke multipli ad insorgenza nel primo anno di vita a
manifestazioni cutanee limitate in età adulta matura. È quindi possibile che la cosiddetta sindrome di Sneddon, descritta soprattutto
negli adulti e caratterizzata da livedo reticularis, stroke e, in alcuni
pazienti, anticorpi anti-fosfolipidi, possa essere anch’essa dovuta a
mutazioni di ADA2. è noto come il deficit di ADA1 sia responsabile
di una severa immunodeficienza dovuta all’accumulo intracellulare
di nucleotidi. ADA2 ha somiglianze strutturali con ADA1 ma un’affinità per l’adenosina cento volte inferiore e non causa accumulo
di adenosina o desossiadenosina. In alcuni pazienti con DADA2 è
stata descritta una modesta immunodeficienza a carico principalmente dei linfociti B. La mutazione si accompagna a livelli bassi di
ADA2 o alla perdita dell’attività enzimatica. ADA2 è responsabile
della degradazione extracellulare di adenosina e sembra rappresentare un fattore di crescita per lo sviluppo e la differenziazione di
leucociti ed endotelio e svolgere un ruolo nel mantenere l’integrità
delle cellule endoteliali (anche se non è espressa a livello endoteliale). Un aspetto molto rilevante, vista la gravità della malattia, che
viene riferito in un lavoro (Navon Elkan et al., 2014) ed è corroborato dalla nostra personale esperienza su 4 pazienti, è la spettacolare
efficacia del trattamento con farmaci anti-TNF, che induce non solo
una rapida remissione della febbre e della livedo con normalizzazione dei parametri di flogosi ma anche previene l’insorgenza di
stroke cerebrali.
Conclusioni
L’impiego dei farmaci biologici e la scoperta di nuove malattie auto-infiammatorie hanno continuato a costituire anche negli ultimi
anni le novità più rilevanti in ambito reumatologico. Ormai anche
nell’AIG, compresa più di recente l’AIG sistemica, si dispone di una
vasta gamma di biologici molto efficaci e che verosimilmente cambieranno in maniera radicale la prognosi a lungo termine di questa
condizione. D’altra parte l’identificazione di nuove malattie autoinfiammatorie ha permesso anche di scoprire nuovi meccanismi
importanti di controllo della risposta infiammatoria. È verosimile, e il
deficit di ADA2 ne è esempio tangibile, che queste scoperte cambieranno nei prossimi anni in maniera radicale la nostra interpretazione
della patogenesi di molte malattie infiammatorie croniche.
Box di orientamento
Cosa sapevamo prima
Sapevamo che i farmaci biologici possono avere un ruolo maggiore nel trattamento dell’artrite idiopatica giovanile e che la scoperta dei geni responsabili di malattie auto infiammatorie può aprire nuove prospettive nell’interpretazione dei processi infiammatori.
Cosa sappiamo adesso
Oggi sappiamo che l’inibizione di IL-1 e IL-6 è molto efficace nel trattamento dell’artrite idiopatica giovanile sistemica e che malattie autoinfiammatorie
possono simulare quadri di vasculite, come quello di una panarterite nodosa.
Quali ricadute sulla pratica clinica
Il trattamento dell’artrite idiopatica giovanile sistemica è stato rivoluzionato dalle nuove terapie, mentre la scoperta di nuove malattie autoinfiammatorie, al
di là della definizione di nuove entità, ha anche aperto nuove prospettive nell’interpretazione della patogenesi di malattie infiammatorie croniche più comuni.
143
C. Malattia, A. Martini
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Corrispondenza
Alberto Martini, Pediatria 2 Reumatologia, Istituto G. Gaslini 16147 Genova. E-mail: [email protected]
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