Relazione Dott.ssa Mancinelli

11 Dicembre 2016
Alcol e
differenze di genere
Rosanna Mancinelli
Istituto Superiore di Sanità-Roma
Alcohol: the burden of disease
*
*
Lancet, 1 novembre 2010
Per la salute pubblica, l’alcol è più dannoso di cocaina, cannabis ed ecstasy.
L’impatto negativo dell’alcol sull’individuo e sulla collettività è superiore a
tutti le altre sostanze d’abuso comprese quelle legali (Tabacco 26).
Su una scala di dannosità da 1 a 100 il punteggio dell’alcol è 72, vs. eroina
55, crack 54
David Nutt et al. Drug harms in the UK: a multicriteria decision analysis. The Lancet, vol
376, issue 9752, Pages 1558 - 1565, 6 November 2010
Dati Epidemiologici 2016
Nel 2016 è stato pubblicato un lavoro che analizza i
dati di studi epidemiologici effettuati in varie parti
del mondo per confrontare il consumo di alcol e i
danni alcol correlati di uomini e donne nel passato
rispetto a quelli di oggi.
Fra gli uomini nati tra 1890 e il 1910 c’era il triplo
di possibilità di avere problemi legati all’alcol
rispetto alle donne. Fra gli uomini e le donne nati tra
il 1991 e il 2000 il gender gap scende a 1.2 volte.
Questa tendenza diventa evidente dal 1966 in poi.
Slade T, et al. Birth cohort trends in the global epidemiology of alcohol use and alcohol-related harms in
men and women: systematic review and metaregression BMJ Open 2016
Donne e alcol
Storicamente l’abuso di alcol e quindi i problemi ad esso
correlati sono sempre stati un fenomeno maschile. Per questo la
maggior parte dei lavori scientifici ha preso in considerazione
solo popolazioni maschili. I dati ottenuti e le relative strategie di
intervento sono stati però estesi ad entrambi i sessi.
Oggi le donne che consumano alcol, soprattutto le più giovani,
sono sempre più numerose. Tra gli adolescenti il rapporto
uomo/donna si avvicina ad 1:1
Di conseguenza i problemi di salute legati alcol-correlati si sono
moltiplicati esponenzialmente. Sono sempre più evidenti le
differenze di genere e l’esigenza di studi gender-targeted
Problemi emergenti
Aumento delle donne che bevono alcolici
Abbassamento dell’età di primo uso al di sotto dei 16 anni
Aumento dei comportamenti a rischio quali
- Consumo fuori pasto: molto aumentato tra i giovani. Dal 1998 al 2007
nella fascia di età 14 -17 anni è cresciuto dal 12.6% al 20.5%
- Binge drinking (ubriacatura): dichiarato dall’8% della popolazione
dagli 11 anni in su corrisponde ad un incremento dei ricoveri al Pronto
Soccorso anche di adolescenti per intossicazione alcolica
- Consumo giornaliero non moderato: più di 3 unità/giorno per gli
uomini e più di 2 unità/giorno per le donne adulti e in buona salute.
Unità alcolica (ITALIA)
Rosanna Mancinelli-ISS
Metabolismo dell’alcol
Metabolismo dell’alcol
Gli enzimi coinvolti nel metabolismo dell’etanolo sono presenti con diverse
isoforme che lo modulano geneticamente (variabilità individuale).
L’etanolo può essere metabolizzato attraverso tre vie metaboliche:
1.Alcol-deidrogenasi
(ADH)
2. MEOS (CYP2E1)
3. Catalasi
Tutte e tre le vie metaboliche portano alla formazione dello stesso
prodotto: l’acetaldeide.
Rosanna Mancinelli-ISS
Il pattern enzimatico
L’ALCOL DEIDROGENASI si trova in molti organi, nello
stomaco e soprattutto nel fegato. Nell’uomo sono presenti
isoforme diverse che ne determinano la maggiore o minore
attività in funzione dell’etnia, dell’età, del sesso.
Nei bambini/adolescenti, nelle donne e negli anziani l’attività
enzimatica è minore e quindi queste persone sono più
sensibili agli effetti dell’alcol.
Il MEOS (Microsomal Ethanol Oxidizing System) aumenta
la propria attività con il consumo di etanolo per un fenomeno
di induzione enzimatica.
Ha un ruolo importante nell'alcolismo cronico perchè
coinvolto nella "tolleranza metabolica".
NB: Il MEOS è coinvolto anche nel metabolismo dei farmaci!
Organi bersaglio: fegato e cervello
Nel corso degli anni si è studiato
molto il danno dell’alcol sul
fegato. Con lo sviluppo delle
neuroscienze
l’attenzione
oggi è rivolta soprattutto al
danno del cervello
Il danno cerebrale da alcol è
ancor più importante per gli
effetti a lungo termine sulla
salute e sul comportamento
dell’individuo
e quindi
sull’intera società.
Attività cerebrale durante l’intossicazione alcolica.
L’alcol riduce marcatamente il metabolismo
cerebrale. (Immagine PET- NIAAA 2009)
Alcol e cervello nell’adolescenza
I ragazzi sotto i 16 anni sono più sensibili agli effetti dell’alcol
e possono avere più danni soprattutto al cervello.
Durante l’adolescenza il cervello è
nella fase definita di “plasticità
neuronale” in cui le connessioni
neurali diminuiscono e si
riorganizzano
In questa fase estremamente delicata possono più facilmente
aumentare gli effetti negativi dell’alcol soprattutto sulle
funzioni cognitive cioè apprendimento e memoria
Rosanna Mancinelli-ISS
Differenze di genere
Rispetto ai coetanei maschi, le ragazze che bevono alcol
Sono più vulnerabili allo stress
Subiscono più danni di
apprendimento e memoria
Sono più portate alla depressione
Subiscono
modificazioni
morfologiche delle strutture
cerebrali (diminuito volume
dell’ippocampo) che non
compaiono nell’uomo
Rosanna Mancinelli-ISS
Studi preclinici
L’uso di alcol in età adolescente non
solo
danneggia
la
normale
maturazione cerebrale ma, nel
tempo, influenza negativamente il
comportamento dell’adulto
(Bernstein et al. 2009)
Il rischio di sviluppare alcol
dipendenza in età adulta aumenta
significativamente:
nelle donne per consumi di 1-7
drink/settimana
negli uomini per consumi di 22-41
drink/settimana.
Un ratto adolescente
tenta di raggiungere la
gelatina contenente alcol
“tuffandosi”
nel
contenitore.
(Bernstein et al. 2009)
(Flensborg-Madsen et al 2007)
Rosanna Mancinelli-ISS
Differenze di genere:
costituzione corporea
Le donne hanno:
- massa corporea inferiore rispetto agli
uomini
- meno acqua corporea ed una maggiore
percentuale di massa grassa rispetto
all’uomo.
L’alcol diffonde solo nella parte acquosa
perciò, a parità di alcol ingerito, la
concentrazione di alcol nel sangue
della donna è più alta di quella
dell’uomo
Concentrazione di alcol nel sangue
(BAC) a parità di dose alcolica
80
70
60
BAC 50
40
uomo
donna
30
20
10
0
30 min
50 min
70 min
120 min
Differenze di genere:
attività ADH
L’attività dell’ ADH nella donna è
minore rispetto all’uomo. In
particolare, nella donna è inferiore
l’attività
dell’ADH
gastrica
responsabile del «first pass
metabolism» cioè la prima fase del
metabolismo che avviene nello
stomaco
L’attività dell’ADH cambia con
l’età in modo diverso per
l’uomo e la donna
Molecola dell’ADH
Attività ADH
Età e attività ADH uomo/donna
Maschi
Femmine
450
400
350
300
250
200
150
100
50
0
20-40
41-60
61-80
Classi di età
Interazione di età e genere sull’attività ADH gastrica in
donne e uomini con basso consumo di etanolo
(< 0.4 g/Kg/die).
Parlesak A. et al., 2002
Alcol, ormoni ed effetti
neurocomportamentali
C’è una stretta relazione tra alcol ed ormoni,
soprattutto ormoni steroidei, che si influenzano
reciprocamente
Alcuni effetti dell’etanolo sono mediati da
neurotrasmettitori, come la dopamina, che interagiscono
con ormoni ovarici, estrogeni e progesterone.
Inoltre, nell’ intossicazione acuta da etanolo si osserva
aumento dell’Allopregnanolone, che è un metabolita del
progesterone e modulatore del GABA, che amplifica gli
effetti ansiolitici ed appaganti dell’alcol.
Mancinelli R, Ferranti C, Famele M, Palleschi L, Abenavoli C, Leoni C and Draisci R. Sex differences in
alcohol use disorders: the role of steroid hormones. Gen Int Med Clin Innov, 2016 doi:
10.15761/GIMCI.1000130 Volume 1(6): 1-6
Alcol e ormoni
Le caratteristiche ormonali femminili sembra siano
responsabili della maggiore tossicità dell’alcol nella donna e
del maggiore danno cerebrale
Nelle ragazze l’alcol può indurre ritardo del menarca e
alterazioni mestruali. Tale effetto aumenta con l’aumentare
del consumo di alcol
Nella donna adulta l’abuso di alcol ha effetti negativi sulla
fertilità e può indurre menopausa precoce
L’uso di contraccettivi orali rallenta l’eliminazione dell’alcol.
Inoltre i contraccettivi orali possono incrementare il danno
epatico da alcol attraverso la aumentata permeabilità intestinale
alle endotossine e la relativa sensibilizzazione delle cellule di
Kupffer (aumento dei processi infiammatori)
L’uso di alcol aumenta significativamente il rischio di tumore
al seno.
Rischio precoce
"Pediatrics“ nel 2010 rende noti i risultati dell’indagine su
circa 7.000 adolescenti (9-15 anni d'età), residenti negli
USA e seguite dal 1996 al 2007.
Le giovani che bevevano alcol tutti i giorni mostravano una
frequenza di lesioni benigne al seno 5,5 volte più' alta di
quelle astemie o che bevevano solo una volta alla
settimana.
Si conclude : "Che l‘alcol sia un fattore di rischio nelle
donne adulte era già' noto ma molte iniziano a bere già'
in adolescenza, proprio quando il tessuto del seno è in
rapida formazione. I risultati hanno confermato che
l’alcol può essere un fattore di rischio anche a questa
età".
Graham A. Colditz et al., "Prospective Study of Adolescent Alcohol Consumption and Risk of
Benign Breast Disease in Young Women" Pediatrics 2010, doi:10.1542/peds.2009-234
Metabolismo alcol e ciclo mestruale
La responsività della donna all’alcol è
influenzata dagli ormoni steroidei.
Alcuni studi riportano che, a parità di
dose ingerita, la concentrazione di alcol
nel sangue risulta più alta durante la fase
premestruale (24°-28° giorno) e
l'ovulazione (13°-15° giorno).
Nel modello animale si osserva maggior
sensibilità
all’alcol
ed
effetti
comportamentali più marcati nel periodo
premestruale.
Alcol e giovani donne
L’abitudine al bere nelle giovani donne può
provocare facilmente danni non solo a breve
termine come l’ intossicazione alcolica acuta
(ubriacatura), ma anche a lungo termine
aumentando il rischio di numerose malattie e
di disordini ormonali causati dall’azione
tossica dell’alcol.
Inoltre l’abitudine all’alcol può favorire
comportamenti alimentari ad alto rischio come
la drunkorexia cioè bere per placare la fame e
non mangiare per dimagrire più velocemente
*STDs= Sexually transmitted diseases
Rosanna Mancinelli-ISS
Alcol e gravidanza
NEI PAESI OCCIDENTALI
L’USO DI ALCOL IN
GRAVIDANZA E’ LA
PRINCIPALE CAUSA
PREVENIBILE
DI RITARDO MENTALE
NEL BAMBINO
Realizzazione grafica: M. delle Femmine
Istituto Superiore di Sanità. Roma
Alcol e gravidanza
 L’alcol attraversa la placenta e
interferisce sullo sviluppo fetale
 Il feto non è in grado
metabolizzare l’etanolo
di
 Gli
effetti fisici
e
neuro
comportamentali, sono permanenti
e possono essere provocati anche
da un uso moderato di alcol
 I danni da esposizione alcolica
prenatale sono denominati Foetal
Alcohol
Spectrum
Disorders
(FASD). L’esito più sfavorevole è
la Foetal Alcohol Syndrome (FAS)
Alcol e sviluppo fetale
Coles, 1994
Ruolo dello stress ossidativo
nella FASD
La severità del danno alcolico prenatale dipende da molti fattori sia
esogeni (modalità, tempi e dosi dell’esposizione alcolica, epoca
gestazionale, contaminanti ambientali…) che endogeni (assetto
genetico, stato nutrizionale…)
L’esposizione alcolica causa aumento dello stress ossidativo negli
organi in via di sviluppo incluso il cervello e quindi anche una
breve esposizione può produrre alterazione dell’equilibrio redox
intracellulare.
Le sperimentazioni su modelli animale di FASD dimostrano
chiaramente che la iperproduzione di ROS, il danno ossidativo e la
disregolazione dei sistemi antiossidanti endogeni sono implicati nella
patologia dei disordini del neuro-sviluppo
Effetti diretti sul feto
Anche una esposizione alcolica occasionale può produrre
squilibrio dello stato redox intracellulare e produrre danno
soprattutto a livello cerebrale
Il cervello infatti è molto sensibile alle variazioni redox perché
è un forte generatore di ROS (fosforilazione ossidativa)
utilizzando il 20% dell’ossigeno organico totale. Inoltre ha un
alto contenuto di Ferro e i neurotrasmettitori come dopamina,
serotonina, norepinefrina, possono reagire spontaneamente
con l’ossigeno generando ioni superossido.
I sistemi di difesa antiossidante cerebrali (SOD, catalasi e
glutatione perossidasi) sono meno attivi che in fegato e reni.
Nelle cellule fetali le difese antiossidanti sono
inferiori rispetto all’adulto
Effetti indiretti sulla placenta
La sperimentazione animale ha dimostrato che l’effetto
tossico indiretto dell’alcol è correlato alla patologia
placentare.
L’ischemia o gli infarti osservati nelle placente di ratte
esposte ad etanolo riducono lo spessore dell’organo per
aumento di necrosi cellulare. La riduzione della massa
placentare può compromettere il corretto passaggio di
nutrienti al feto e quindi causare ritardo nella crescita
intrauterina
L’esposizione alcolica cronica ostacola o danneggia la
conversione fisiologica dei vasi sanguigni uterini necessaria
per espandere la circolazione materna nella placenta.
Gundogan et al nel 2010 hanno dimostrato l’impatto dello
stress ossidativo alcol-relato sulla funzione del trofoblasto
placentare e quindi il potenziale danno alla gravidanza.
Effetti sullo sviluppo placentare
EVT: Extra Villous Trophoblast
Bosco C , Diaz E Alcohol and Alcoholism 2012;47:109-117
Effetti sulla morfologia placentare
Misura dello spessore placentare (A) e
del mesometrio (B) in femmine di ratto
gravide di controllo ed esposte ad etanolo
Figure C–H sezioni istologiche di placenta
da 3 controlli (C, E, G) and 3 ethanolesposed (D, F, H): effetti dell’etanolo sulla
struttura placentare
Figure E-F illustrano cellule giganti di
trofoblasto all’interfaccia materno-fetale
(frecce in E ed F).
Figure G, H : Arterie spirali materne nel
mesometrio
Undogan F, Elwood G, Longato L. Tong M, Feijo A, Carlson RI, Wands JR, de la Monte SM.
IMPAIRED PLACENTATION IN FETAL ALCOHOL SYNDROME. NIH public access 2008
Placenta 2008;29(2): 148-57
Sindrome feto-alcolica
Bere alcol in gravidanza
può causare nel bambino
molti danni del fisico e del
comportamento
La malattia più grave è la
sindrome feto alcolica Fetal
Alcohol Syndrome (FAS).
Confronto con il modello animale
child
with FAS
Narrow
forehead
mouse
fetuses
Short palpebral fissures
Small nose
Small midface
Long upper lip with
deficient philtrum
alcohol-exposed
normal
Cellule del cervello e del viso
Developing
brain and
face
Heart
Mouse embryo (viewed from
the front) at a stage corresponding
to a 22-23 day old human.
A close-up view of an alcohol-exposed
mouse embryo shows cells killed by alcohol
that have taken up a dark blue stain.
Agenesia del corpo calloso
Normal
FAS
Images courtesy of Dr. S. Mattson
FAS
Esiste un consumo alcolico «sicuro»
in gravidanza?
Lo studio di Feldman S et al. pubblicato nel 2012
sulla rivista Alcohol Clinical and Experimental
Research ha preso in esame 992 donne in
gravidanza per studiare gli effetti dell’alcol.
I risultati confermano che
NON ESISTE UNA SOGLIA DI CONSUMO
SICURA PER EVITARE DANNI AL
NASCITURO
Ref: Feldman S et al. Alcohol Clin Exp Res 2012
Interazione Alcol/Farmaci
Il metabolismo dell’alcol, coinvolgendo il MEOS, interagisce anche
con il metabolismo dei farmaci.
1. I farmaci possono ritardare l’eliminazione dell’alcol
dall’organismo
2. L’alcol può ritardare l’eliminazione di certi farmaci che rimangono
attivi più a lungo nell’organismo
3. L’alcol può aumentare gli effetti diretti e collaterali dei farmaci
Farmaci che interagiscono con
l'alcol
Ansiolitici/Sonniferi (Benzodiazepine:diazepam,alprazolam etc)
Antibiotici Cefalosporine (latamofex, cefamandolo, cefoperazone,
cefmenossima, cefotetan)
Antidepressivi
Antiepilettici
Antistaminici
Antinfiammatori non steroidei (FANS)
Anticoaugulanti
Antipertensivi Diuretici, Ace inibitori, beta bloccanti
Statine(farmaci anticolesterolo)
Antidiabetici
Antiulcera (inibitori di pompa-- anti H2)
CONTRACCETTIVI
TERAPIA ORMONALE SOSTITUTIVA
Considerazioni
Tutte le evidenze scientifiche dimostrano che le donne, per
caratteristiche fisiche e psichiche peculiari del loro sesso,
sono più vulnerabili al danno da alcol che si presenta in tempi
più brevi e con patologie più gravi rispetto all’uomo (effetto
TELESCOPIO)
Un tempo le donne che bevevano regolarmente erano poche,
ma oggi le donne hanno un’intensa vita professionale e
sociale che comprende anche il consumo di alcol. Non è da
sottovalutare l’evidenza che le donne bevitrici hanno un titolo
di studio più alto. D’altro canto però rimane la vergogna ed il
desiderio di nascondere il più possibile il bere problematico
Le donne sono più esposte ai disordini alimentari che oggi
stanno dilagando. E c’è anche chi sceglie di bere invece che
mangiare come accade nella cosiddetta drunkoressia.
Quale prevenzione
 Le politiche di prevenzione devono decisamente orientare
il loro target tenendo conto delle peculiarità di genere
 La prevenzione va iniziata molto presto e deve essere
basata sulla corretta e puntuale informazione scientifica
scevra da giudizi etico-culturali.
 Attenzione ad evitare il consumo di alcol in gravidanza!!!!
Il ruolo del medico è essenziale nella prevenzione
per indirizzare il/la paziente a stili di vita corretti
e conformi ad età, sesso e condizione fisica e per
cogliere precocemente segnali di disagio.
Glossario

Consumo di alcol: il consumo di almeno un tipo di bevanda alcolica (vino, birra, altri alcolici)
almeno una volta nell’anno.

Consumo giornaliero di alcol: il consumo di almeno un tipo di bevanda alcolica (vino, birra, altri
alcolici) tutti i giorni.

Consumo occasionale di alcol: il consumo di almeno un tipo di bevanda alcolica (vino, birra, altri
alcolici) occasionalmente (meno di una volta al giorno).

Consumo fuori pasto di alcol: il consumo di almeno un tipo di bevanda alcolica (vino, birra, altri
alcolici) almeno una volta nell’anno al di fuori del pasto.

Unità alcoliche: l’unità alcolica corrisponde alla quantità di alcol contenuta in un bicchiere piccolo
(125 ml) di vino di media gradazione, o in una lattina di birra (330 ml) di media gradazione o in un
bicchierino di superalcolico (40 ml).

Consumo giornaliero non moderato di alcol: il consumo che eccede: 2-3 unità alcoliche al giorno
per l’uomo; 1-2 unità alcoliche per la donna; 1 unità per gli anziani di 65 anni e più; qualsiasi
quantità giornaliera per i minori di 11-17 anni.

Binge drinking: il consumo di 6 o più bicchieri di bevande alcoliche in un’unica occasione.

Comportamento di consumo di alcol a rischio per la salute: - il consumo che eccede: 2-3 unità
alcoliche al giorno per l’uomo; 1-2 unità alcoliche per la donna; 1 unità per gli anziani di 65 anni e
più; qualsiasi quantità giornaliera per i minori di 11-17 anni; - il consumo di 6 o più bicchieri di
bevande alcoliche in un’unica occasione (binge drinking); - il consumo di almeno una bevanda
alcolica nell’anno per i minori di 11-15 anni. –IL CONSUMO DI ALCOL IN GRAVIDANZA!
Gerard Ter Borch (1617 – 1681). Donna che beve il vino.