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classificazione clinica delle malattie interstiziali polmonari a
CLASSIFICAZIONE CLINICA DELLE MALATTIE INTERSTIZIALI POLMONARI A. Associate a malattie autoimmuni B. Iatrogene C. Primitive o non classificabili D. Occupationali E. Fibrosi idiopatiche CLASSIFICAZIONE CLINICA DELLE MALATTIE INTERSTIZIALI POLMONARI A. Associate a malattie autoimmuni • • • • • • • • Sclerodermia Polimiosite-dermatomiosite LES Artrite reumatoide Spondilite anchilosante Connettivite mista Sindrome di Sjogren Sindrome di Behcet CLASSIFICAZIONE CLINICA DELLE MALATTIE INTERSTIZIALI POLMONARI B. Iatrogene • Farmaci Antibiotici (nitrofurantoina, cefalosporine, sulfasalazina, minociclina) Antiaritmici (amiodarone, ACE-inibitori, tocainide, betabloccanti) Antiinfiammatori (sali d’oro, penicillamina, NSAIA) Neurotropici (dilanrtoina, carbamazepina, antidepressivi) Chemioterapici (alchilanti, antimetaboliti, nitrosuree, etc) • Radiazioni • Ossigeno • Abuso di droghe (cocaina) CLASSIFICAZIONE CLINICA DELLE MALATTIE INTERSTIZIALI POLMONARI C. Primitive o non classificabili • • • • • • • • • • • • Sarcoidosi Reazione di GvH dopo trapianto di midollo Alveolite associata all’infezione da HIV Crioglobulinemia Malattia di Chron, malattia di Whipple, morbo celiaco ADRS Granuloma eosinofilo Amiloidosi Linfangiomiomatosi Linfangite carcinomatosa Malattia di Gaucher, malattia di Nieman Pick Cirrosi criptogenetica, epatite cronica attiva, cirrosi biliare primitiva CLASSIFICAZIONE CLINICA DELLE MALATTIE INTERSTIZIALI POLMONARI D. Occupationali • Da esposizione a molecole di natura non organica Silicosi Asbestosi Talcosi Pneumoconiosi da caolino Berilliosi Metalli pesanti Bario Siderosi • Da esposizione a molecole di natura organica (alveoliti allergiche estrinseche) Polmone del contadino Pigeons’ breeder Coltivatori di funghi Coltivatori di tabacco Coltivatori di funghi Lavoratori della polvere di caffé Laboratoristi (da urina di ratto) Industria farmaceutica Lavoratori nell’industria casearia Da condizionatori CLASSIFICAZIONE CLINICA DELLE MALATTIE INTERSTIZIALI POLMONARI E. Fibrosi idiopatiche • Fibrosi interstitiali acuta (sindrome di Hamman Rich) • Fibrosi polmonare idiopatica • Fibrosi polmonare familiare • Polmonite interstitiale non specifica (NIP) • Lymphoid interstitial pneumonitis (LIP) • Bronchiolite obliterante con polmonite organizzata IMMUNOPATOGENESI DELLE INTERSTIZIOPATIE POLMONARI Stimolazione antigenica Attivazione delle cellule immunocompetenti polmonari Rilascio di citochine Alveolite Formazione del granuloma Danno polmonare Fibrosi NTERSTIZIPATIE POLMONARI accumulation accumulo of dieffector cellule cells effettrici Spazio alveolare danno polmonare danno epiteliale Spazio alveolare interstizio interstizio Spazio vascolare Spazio vascolare formazione del granuloma Migrazione e proliferazione fibroblastica Alterazioni del metabolismo della matrice extracellulare IMMUNOPATOGENESI DELLA FIBROSI POLMONARE Granuloma Alveolite Danno Polmonare Esposizione della Lamina Basale Alveolare Formazione di Essudato Infiammatorio Migrazione e Proliferazione di Fibroblasti Neosintesi di Tessuto Connettivo LAVAGGIO BRONCOALVEOLARE Cellularità: 120.000-190.000 cellule/ml di BAL Macrofagi Alveolari 80%-98% Linfociti 4%-10% Neutrofili 0%-5% Eosinofili 0%-3% CD3 70%-92% CD4 40%-48% CD8 21%-27% CD19 1%-5% CD16 2%-8% Ratio CD4/CD8 1.4-2.4 DEFINIZIONE ATS/WASOG/ERS STATEMENT La sarcoidosi è una malattia multisistemica ad eziologia ignota. Si manifesta con infiltrati polmonari, linfoadenomegalie ilari bilaterali, lesioni cutanee e oculari. Possono essere coinvolti anche altri organi quali fegato, milza, linfonodi, ghiandole salivari, cuore, sistema nervoso, muscoli, ossa. La diagnosi si basa su reperti clinico-radiologici supportati dal riscontro istologico di un granuloma epitelioide non-caseoso (devono essere esclusi i granulomi da cause note e i granulomi da corpo estraneo) Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 1999; 16: 149-73 EPIDEMIOLOGIA Presente in tutte le razze, senza distinzione di sesso ed età. Picco di incidenza a 20-29 anni; secondo picco > 60 anni (sopratutto in Giappone e Scandinavia). Più grave nella razza nera. Nei bianchi la malattia è più facilmente asintomatica. Le manifestazioni extratoraciche sono più frequenti nei neri (uveiti), portoricani (lupus pernio) e scandinavi (eritema nodoso Esistono casi di sarcoidosi familiare o particolari cluster. Fattori genetici possono essere rilevanti. Epidemiologia (presentazione) Cluster stagionali di sarcoidosi in inverno e inizio primavera Cluster geografici (Isle of Man) Descrizione di gfattorilavorativi ambientali predisponenti (industria elettronica, lavoratori nella sanità, etc.) I cluster famigliari sono più frequenti nella razza nera Fattori genetici Numero tatale di casi per 100.000 abitanti in diverse popolazioni Over 50 40-50 30-40 Denmark Ireland West Berlin Germany New York (Puerto Rican) New York New York (Hispanic) (Caucasian) Michigan (African American) Michigan (Caucasian) New York (African American) Sweden Uruguay 20-30 Cape Town (African) New Zealand 10-20 Under 10 Canada Cape Town (Caucasian) Greece Japan Spain Poland Italy Eziologia La sarcoidosi è il risultato dell’esposizione ad specifici agenti ambientali in un soggetto geneticamente predisposto. Studi epidemiologici Studi immunologici Studi genetici EZIOLOGIA (fattori ambientali) Agenti infettivi Virus (herpes, Epstein-Barr, retrovirus, coxsackie B virus, citomegalovirus) Borrelia burgdoferi Propionibacterium acnes M. tubercolosis e altri micobatteri Mycoplasma Rickettia Haelvetica Agenti inorganici Alluminio Zirconio Talco Agenti organici Pollini EZIOLOGIA (fattori ambientali) Agenti infettivi Virus (herpes, Epstein-Barr, retrovirus, coxsackie B virus, citomegalovirus) Borrelia burgdoferi Propionibacterium acnes in Giappone M. tubercolosis e altri micobatteri in Europa Mycoplasma Rickettia Haelvetica in Svezia Agenti inorganici Alluminio Zirconio Talco Agenti organici Pollini EZIOLOGIA Importanza dei fattori genetici Differenza nell’ incidenza, prevalenza e severità di malattia nelle diverse razze Sarcoidosi familiare: casi descritti in tutte le razze/etnie familiari dei malati hanno un rischio relativo maggiore rispetto alla popolazione generale Sarcoidosi in gemelli monozigoti SARCOID GRANULOMA granulomas in a typical position, adjacent to the pleura Langhans' giant cell cytoplasmic Schaumann body EARLY COLLAGEN FORMATION Extracellular collagen (C) is being produced by fibroblasts MORE ADVANCED COLLAGEN FORMATION Elongated fibroblasts (FB) with extensive collagenous fibrous tissue (C) APPROCCIO AL PAZIENTE CON SARCOIDOSI ANAMENESI (esposizione ambientale e professionale, sintomi) ESAME CLINICO RADIOGRAFIA DEL TORACE PROVE DI FUNZIONALITA’ RESPIRATORIA (spirometria, DLCO) ESAME EMOCROMOCITOMETRICO ESAMI BIOUMORALI (Ca, transaminasi, fosfatasi alcalina, creatinina, BUN) ESAME URINE ECG VISITA OCULISTICA INTRADERMOREAZIONE SEC. MANTOUX PRESENTAZIONE CLINICA SINTOMI COSTITUZIONALI (30%) Astenia Malessere generale Calo ponderale Febbre PRESENTAZIONE INTRATORACICA (80%) IMMUNOPATOGENESI DELLA FORMAZIONE DEL GRANULOMA SARCOIDEO Stimolazione antigenica Attivazione delle cellule immunocompetenti polmonari Rilascio di citochine Alveolite THE NATURAL HISTORY OF SARCOIDOSIS 60% spontanoeus remission 10-13 % chronic or progressive disease GENETIC FACTORS RESOLUTION pulmonary fibrosis CD4+ T cells Rapporto CD4/CD8 nei siti coinvolti dalla malattia Organo CD4/CD8 ratio Sangue periferico 1.8 (0.8-2.9) Polmone - BAL - TLB 6.5 (2.4-12.3) 10.5 (4.5-16) Linfonodo 19 (8-55) Cute 24-32 Fegato 14-40 Occhio - Camera anteriore - Nodi congiunctivali 14-20 14 (9-26) L’alveolite T nella sarcoidosi CD4 T-cell alveolitis 44% CD8 T-cell alveolitis 4% 52% Manifestazioni Cliniche della Sarcoidosi Intratoracica 88 % dei casi Extrapolmonare 40 - 50 % dei casi Frequenza (%) Interess. oculare Eritema nodoso Lupus pernio Altre lesioni cutanee Ipertrofia parotidea Splenomegalia Epatomegalia Linfoadenopatia (periferica) 27 15 - 34 4 to 9 14 6 10 - 13 10 27 Frequenza (%) Interess. osso Cuore Rene Sistema nervoso Tratto respiratorio superiore Ipergammaglobul. Ipercalcemia Anergia 3-4 3-5 1 4-5 2 - 18 31 18 50 Manifestazioni Cliniche della Sarcoidosi ad Interessamento Polmonare e del Tratto Respiratorio Superiore Sintomi Alterazioni funzionali •Dispnea •Tosse non produttiva •Dolore toracico •Emoftoe •Sinusite •Congestione nasale •Quadro restrittivo () Alterazioni Rx torace Lavaggio broncoalveolare •Adenopatia ilare bilaterale •Infiltrati polmonari diffusi •Fibrosi •Alveolite linfocitaria T •Elevata ratio CD4/CD8 •Neutrofilia (nella fibrosi) •Quadro ostruttivo () •Ipossemia •Ipercapnia (tardiva) PRESENTAZIONE CLINICA 80% INTRATORACICA STADIAZIONE RADIOLOGICA 0 quadro radiologico normale I linfoadenomegalia ilare bilaterale (BHL) (50%) II BHL + infiltrati polmonari III infiltrati polmonari senza BHL IV fibrosi polmonare PRESENTAZIONE CLINICA 80% INTRATORACICA STADIAZIONE RADIOLOGICA 0 quadro radiologico normale I linfoadenomegalia ilare bilaterale (BHL) II BHL + infiltrati polmonari (30%) III infiltrati polmonari senza BHL IV fibrosi polmonare PRESENTAZIONE CLINICA 80% INTRATORACICA STADIAZIONE RADIOLOGICA 0 quadro radiologico normale I linfoadenomegalia ilare bilaterale (BHL) II BHL + infiltrati polmonari III infiltrati polmonari senza BHL (15%) IV fibrosi polmonare PRESENTAZIONE CLINICA 80% INTRATORACICA STADIAZIONE RADIOLOGICA 0 quadro radiologico normale I linfoadenomegalia ilare bilaterale (BHL) II BHL + infiltrati polmonari III infiltrati polmonari senza BHL IV fibrosi polmonare (<5%) HRCT nella Sarcoidosi Ispessimento interstiziale peribroncovasale (cuffing) Piccoli nodi ben definiti in relazione alla superfice pleurica, setti interlobulari, strutture centrolobulari Noduli peribroncovasali nelle zone medie superiori Grossi noduli (> 1 cm) o zone di consolidamento Segni di fibrosi: ispessimento settale, bronchiectasie da trazione (raramente honeycombing) Masse conglomerate associate a bronchiectasie Aumento simmetrico dei linfonodi mediastinici Sarcoidosi granulomatosa: noduli avidi di pleura Noduli di dimensioni millimetriche da cercare lungo i bronchi, i vasi in corrispondenza delle scissure ,e Pneumopatie Infiltrative Diffuse Ed. M. Maffessanti & G. Dal Piaz Sarcoidosi granulomatosa: adenopatia e ground glass Adenopatie ilomediastiniche BILATERALI simmetriche non solo ilari ma anche in paratracheale dx e sottocarenale; ground glass a chiazze Pneumopatie Infiltrative Diffuse Ed. M. Maffessanti & G. Dal Piaz Sarcoidosi fibrogenizzante Aree granulomatose si associano a quote variabili di fibrosi Pneumopatie Infiltrative Diffuse Ed. M. Maffessanti & G. Dal Piaz Sarcoidosi fibrogenizzante Reticolazioni con irregolare distorsione del parenchima Conglomerati di opacità iloparailari Bronchiectasie da trazione Pneumopatie Infiltrative Diffuse Ed. M. Maffessanti & G. Dal Piaz Sarcoidosi fibrogenizzante Noduli subpleurici Linfoadenopatie mediastiniche (rare) Honeycombing sporadico Pneumopatie Infiltrative Diffuse Ed. M. Maffessanti & G. Dal Piaz Fibrosi polmonare e sarcoidosi Rari quadri di sarcoidosi SARCOIDOSI ALVEOLARE Masse multiple a livello polmonare come queste sono inusuali nella sarcoidosi SARCOIDOSI MILIARE CT mostra numerosi noduli polmonari ben definiticon diametro inferiore a 5 mm. Indistinguibilidalla TBC miliare, infezioni fungine e numerose altre malattie. Classificazione Radiologica della Sarcoidosi Polmonare Stadio I (50% dei casi) Linfoadenopatia Parenchima normale Stadio II (30% dei casi) Linfoadenopatia ilare e mediastinica Coinvolgimento parenchimale Classificazione Radiologica della Sarcoidosi Polmonare Stadio III (15% dei casi) Coinvolgimento parenchimale Non linfoadenopatia Stadio IV (20% dei casi) Fibrosi polmonare Diagnostica Radiologica della Sarcoidosi Intratoracica Stadio Quadro Diagnosi differenziale I Adenopatia ilare Tubercolosi Dilatazione art. polm. Mononucleosi Metastasi Malattia di Hodgkin Leucemia II Adenopatia ilare infiltrati polmonari Tubercolosi Pneumoconiosi Adenoarcinoma Istiocitosi X Emosiderosi Polmonite eosinofila Linfangite carcin. Polm. da ipersensibilità Alveolite fibrosante Sclerodermia Artrite reumatoide Fibrosi da radiazioni Proteinosi alveolare Schistosomiasi Berilliosi Fibrosi idiopatica Sindrome di Sjogren Connettiviti Carcinomatosi Altre granulomatosi III e IV Infiltrati polmonari diffusi La sarcoidosi è una malattia multisistemica PRESENTAZIONE CLINICA 40-50% EXTRAPOLMONARE LINFONODI (superficiali: ascellari, laterocervicali, inguinali) 30% CUORE (aritmie, BAV, morte improvvisa) 5% FEGATO ( aumento delle transaminasi, ipertensione portale) 50-80% CUTE (eritema nodoso, lupus pernio) 25% OCCHIO (uveiti, iriditi, cherato congiuntiviti, cataratta) SISTEMA NERVOSO (base cranica; nervo faciale, ipotalamo, ipofisi) <10% APPARATO MUSCOLOSCHELETRICO (artriti, cisti ossee) 25-30% TRATTO GASTRO-INTESTINALE (stomaco) 1% GHIANDOLE SALIVARI (parotide e sottomandibolari) SISTEMA ENDOCRINO (ipercalcemia, ipercalciuria; ipofisi, surrene ect) RENE (calcolosi renale, insufficienza renale) GONADI Sarcoidosi extrapolmonare: cute (25%) ERITEMA NODOSO frequente: caucasici, portoricani, messicani. raro: giapponesi, afro-americani LUPUS PERNIO frequente: afro-americani sedi interessate: naso, orecchi, labbra Sarcoidosi extrapolmonare: cute (25%) ALTRE MANIFESTAZIONI: discromie, lesioni a placca, granuloma su tatuaggio INTERESSAMENTO OCULARE IN CORSO DI SARCOIDOSI Sarcoidosi extrapolmonare: cuore ECG - HOLTER ECOCARDIOGRAMMA SCINTIGRAFIA Tl201 RMN BIOPSIA ENDOMIOCARDICA BRONCOSCOPIA, LAVAGGIO BRONCOALVEOLARE E BIOPSIA TRANSBRONCHIALE Alla Ricerca del Granuloma Sarcoideo Biopsia polmonare Mediastinoscopy Open lung biopsy SARCOIDOSI EXTRATORACICA Linfoadenomegalie in sede paraaortica, paracavale e portale Piccole lesioni ipodense in sede epatica e splenica Sarcoidosi extrapolmonare: rene Ecografia renale: piramidi renali calcificate Granuloma non necrotizzante e fibroso interstiziale a livello renale. Göbel U et al J. Am. Soc. Nephrol: 2001;12; 616-623 PATTERNS RADIOLOGICI DELLA SARCOIDOSI OSSEA LESION LITICHE PUNTEGGIATE PATTERN TRABECOLARE LESION E OSSEA NASALE STORIA NATURALE 60% remissione spontanea 10% cronicizzazione 4-7% progressione 1-5% mortalità cause respiratorie (Caucasici) sarcoidosi cardiaca (Giappone) Stadio I 55-90% Stadio II 40-70% Stadio III 10-20% Stadio IV 0% MARKERS di ATTIVITA’ FEBBRE BIOUMORALI & STRUMENTALI UVEITE ACE sierico ERITEMA NODOSO IPERCALCEMIA LUPUS PERNIO PEGGIORAMENTO DELLA CICATRICI FUNZIONALITA’ POLMONARE CLINICI POLIARTRALGIE SPLENOMEGALIA LINFOADENOMEGALIE INGRANDIMENTO DELLE GH. SALIVARI MALATTIA CARDIACA SINTOMI NEUROLOGICI PEGGIORAMENTO DEI SINTOMI RESPIRATORI BAL: ALVEOLITE LINFOCITARIA E RATIO CD4/CD8 ELEVATA ANOMALIE ECG ALTERATA FUNZIONE EPATICA IMAGING PROGRESSIONE DEL QUADRO Rx o CT PERSISTENTE ASPETTO A “vetro smerigliato” ALLA CT POSITIVITA’ DELLA SCINTIGRAFIA CON IL Ga67 POSITIVITA’ RMN O CT CEREBRALE CISTI OSSEE APPROCCIO AL PAZIENTE CON SARCOIDOSI TERAPIA FARMACI DI PRIMA SCELTA: STEROIDI Si deve rispondere a tre quesiti: Quando iniziare la terapia? Quando sospendere la terapia? Quando sostituire a aggiungere alla terapia steroidea altri farmaci? Diagnosi Differenziale fra Sarcoidosi Multisistemica e Reazioni Locali Similsarcoidee Caratteristiche Numero di organi e/o tessuti interessati Età (anni) Lesioni cutanee Sarcoidosi Reazione locale similsarcoidea numerosi usualmente uno 20-50 tutte le età frequenti no Radiografia torace anormale (88%) Esame oftalm. con lampada a fessura anormale (15%) normale Intradermo reazione alla tubercolina negativa (66%) positività variabile test di Kveim-Siltzbach positivo (80%) negativo Livelli serici di ACE aumentati (60%) normale Metabolismo del calcio alterato (88%) normale Risposta alla terapia steroidea comune normale variabile Manifestazioni Cliniche della Sarcoidosi Extrapolmonare Interessamento oculare Uveite anterore o posteriore, corioretinite, congiuntivite, neurite ottica, glaucoma, cataratta, ipertrofia lacrimali Interessamento cutaneo Eritema nodoso, placche cutanee, alopecia, lupus pernio, noduli su cicatrici o tatuaggi Interessamento cardiaco Aritmie (dimostrabili all’ECG o all’Holter), blocchi AV, morte improvvisa, miocardiopatia Interessamento osseo/muscolare Poliartrite, tendinite achillea, sindrome fibromialgica, cisti ossee, miopatia Interessamento neurologico Neuropatia periferica (paralisi di Bell), meningite asettica, masse cerebrali, mielopatia, polineuropatie, mononeuriti Interessamento salivari/parotide Ipertrofia salivari e parotide, sindrome sicca, segno del panda Interessamento renale Calcolosi renale, nefrocalcinosi, insufficienza renale, glomerulonefrite membranosa Interessamento epatico Epatomegalia, prurito, alterazioni dei tests di funzione epatica, ittero, cirrosi Interessam. milza midollo, linfonodi Splenomegalia, ipersplenismo, anemia, leucopenia, trombocitopenia, linfoadenopatie Interessamento endocrino Ipercalciuria, ipercalcemia, ipopituitarismo, diabete insipido, epididimite, masse testicolari Stadiazione Clinica delle Alveoliti Allergiche Estrinseche 1. Forma acuta a pronta risoluzione 2. Forma acuta recidivante a pronta risoluzione 3. Forma acuta a lenta risoluzione 4. Forma subacuta ad esordio subdolo 5. Forma cronica con iniziale evoluzione in fibrosi 6. Fibrosi polmonare diffusa Hypersensitivity Pneumonia (Alveolite allergica estrinseca) • Malattia che deriva dall’esposizione ad agenti inalati per via respiratoria da un soggetto presensibilizzato. • Sono numerosi gli agenti eziologici possibili (più di 300) Presentazione – Acuta : dispnea severa, tosse, febbre, brividi che compaiono da 4-6 hrs. dopo l’esposizione all’antigene (grandi concentrazioni antigeniche) – Cronica: dispnea ad esordio insidioso, tosse, astenia (piccole concentrazioni antigeniche) Agenti Eziologici delle Alveoliti Allergiche Estrinseche Antigeni Esposizione professionale Polveri di origine animale: Proteine aviarie Proteine di pesce Peli animali (volpe, astrakan) Proteine seriche di ratto Avicultori Lavoratori industria alimentare Pellicciai Addetti stabulari Sostanze chimiche: Isocianati Poliesteri, poliacrilonitrili Enzimi proteolitici Aldeide trimellitica (TMA) Acido citrico Farmaci Verniciatori Industria tessile Produzione detersivi Addetti alla produzione Addetti alla produzione Addetti alla produzione Agenti Eziologici delle Alveoliti Allergiche Estrinseche Antigeni Microrganismi: Actinomiceti termofili spore di miceti, spore di funghi edibili, amebe, batteri, lieviti Polveri di origine vegetale: Granaglie Tabacco Caffè verde Paprika Legni esotici Esposizione Professionale Agricoltori Lavoratori del formaggio Coltivatori di funghi Lavoratori del malto Conciatori di pelli Esposti a polveri di legno Industria cartaria Ambiente condizionato Lavoratori delle saune Parrucchieri Esposti a grano e farine Lavoratori di manifattura Lavoratori di manifattura Lavoratori di manifattura Falegnami TRENDS IN THE PREVALENCE OF BRONCHOALVEOLAR CELLS IN PATIENTS WITH HYPERSENSITIVITY PNEUMONITIS lymphocytes Increase neutrophils mastcells 2 4 weeks 10 20 30 months 40 50 Fibrosi polmonare in un paziente con polmonite da ipersensibilità Precipitin lines to S rectivirgula (Ouchterlony or double diffusion in agar technique) Central well contains serum from a patient with farmer's lung disease. Outer wells contain different preparations of S rectivirgula antigen. Note the multiple lines and lines of identity between the antigen preparations.
