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Supplemento a C LINICAL PRACTICE BPCO quaderno La collana Think COPDifferently volum me 1 Diagnosi Fisiopatologia volume 2 Fisiopatologia volum me 3 Trattamento volum me 4 Flogosi polmonare volum me 5 Inibitori della PDE4 • • • • Introduzione Fisiopatologia e patogenesi delle manifestazione cliniche Il concetto di fenotipizzazione BPCO e comorbidità A cura di: S. Baraldo, M. Cosio, A. Papi, M. Pistolesi, M. Saetta, A. Spanevello giugno 2010 BPCO quaderno Think COPDifferently Prefazione Parlando di Broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) non si possono ignorare i traguardi raggiunti, concretizzati nel complesso di linee guida, globalmente riconosciute e in continuo aggiornamento, che hanno permesso di standardizzare metodi di diagnosi, stadiazione e trattamento della malattia. Non si può prescindere neppure dall’impatto della BPCO che, come una delle principali cause di morbilità e mortalità a livello mondiale, è caratterizzata da ricadute sociali, economiche e personali notevoli e da un’epidemiologia che la vede in costante aumento. Ciò significa, ricercando una stabilità tra progressi e questioni aperte, raccogliere altre sfide fino a prevedere di influenzare la storia naturale della BPCO. Partendo dal maggior approfondimento dell’assetto fisiopatologico della malattia, è il momento di iniziare una ricerca concettualmente innovativa che, tenendo conto della complessità della BPCO e dell’eterogeneità della presentazione clinica, miri a stabilire la fase di transizione tra normalità e malattia conclamata, a identificare il paziente a rischio di progressione, a trovare soluzioni adeguate e individualizzate per il singolo paziente. Facendoci interpreti di tali necessità, con la collana di Quaderni in BPCO, ci proponiamo qualche volta di ripercorrere le tappe, molto spesso di documentare le evidenze, più volte di prospettare le risposte per consentire lo sviluppo di interventi capaci di migliorare la cura dei pazienti con BPCO. BPCO quaderno Comitato editoriale Editore: Leonardo M. Fabbri Clinica di Malattie dell'Apparato Respiratorio, Dipartimento di Oncologia, Ematologia e Malattie Respiratorie Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia Bianca Beghé Clinica di Malattie dell'Apparato Respiratorio Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia Francesco Blasi Sezione Medicina Respiratoria, Dipartimento Toraco-Polmonare e Cardiocircolatorio, Università degli Studi di Milano, IRCCS Fondazione Ospedale Maggiore Policlinico Cà Granda, Milano Giorgio W. Canonica Clinica Tisiologica e Pneumologica/Allergologia, Università degli Studi di Genova Lorenzo Corbetta SOD di Broncologia diagnostico-interventistica, Azienda Ospedaliero-Universitaria Careggi, Università degli Studi di Firenze Manuel Cosio Dipartimento di Medicina Respiratoria, Università McGill, Montreal, Canada e Dipartimento di Scienze Cardiologiche, Toraciche, Vascolari, Università degli Studi di Padova Giuseppe Lungarella Dipartimento di Fisiopatologia, Medicina Sperimentale e Sanità Pubblica, Università degli Studi di Siena Mirco Lusuardi Riabilitazione Respiratoria, Ospedale San Sebastiano, Correggio (RE) Pier Luigi Paggiaro Dipartimento Cardio-toracico e Vascolare, Università degli Studi di Pisa Alberto Papi Clinica Pneumologica, Università degli Studi di Ferrara Massimo Pistolesi Dipartimento di Medicina Interna, Università degli Studi di Firenze Andrea Rossi UOC di Pneumologia, Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata, Verona Marina Saetta Dipartimento di Scienze Cardiologiche, Toraciche, Vascolari, Università degli Studi di Padova Antonio Spanevello Dipartimento di Medicina Clinica, Malattie dell’Apparato Respiratorio, Università degli Studi dell’Insubria - Varese, Fondazione Salvatore Maugeri, IRCCS Think COPDifferently 1 Think COPDifferently Fisiopatologia • Introduzione 3 - Definizione - Dimensione del problema - Fattori predisponenti • Fisiopatologia e patogenesi delle manifestazioni cliniche 6 - Meccanismi patogenetici - Fisiopatologia - Diagnosi - Sintomi • Il concetto di fenotipizzazione 11 - Enfisema e malattia delle piccole vie aeree - Bronchite cronica - Riacutizzazioni - Peso corporeo - Genere - Implicazioni per la pratica clinica • BPCO e comorbidità - Rilevanza clinica delle comorbidità nella BPCO - Implicazioni per la gestione del paziente Autori: Marina Saetta, Simonetta Baraldo, Manuel Cosio Dipartimento di Scienze Cardiologiche, Toraciche e Vascolari, Università degli Studi di Padova Alberto Papi Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Ferrara Massimo Pistolesi Dipartimento di Medicina Interna, Università degli Studi di Firenze Antonio Spanevello Dipartimento di Medicina Clinica, Malattie dell’Apparato Respiratorio, Università degli Studi dell’Insubria - Varese, Fondazione Salvatore Maugeri, IRCCS Volume 2 Fisiopatologia 19 BPCO quaderno Think COPDifferently 3 Introduzione care con certezza quali pazienti svilupperanno davQuando il medico si trova di fronte ad un paziente vero la malattia e quali invece risulteranno resistenti. tende ad usare un metodo categorico perché deve Identificare la fase di transizione tra normalità e mastabilire la presenza o meno di una determinata malattia conclamata in una patologia come la BPCO è lattia. Questo approccio si adatta bene a patologie una sfida difficile perché, da un punto come quelle infettive che hanno un di vista pratico, la riduzione di flusso esordio acuto, fattori eziologici noti, NEI PAZIENTI può essere considerata come un’acuna durata di malattia limitata e nella CON BPCO LA celerazione dei normali processi di inmaggior parte dei casi si risolvono vecchiamento polmonare. Infatti, la con la guarigione, se la risposta delCADUTA NEL funzione respiratoria aumenta dul’organismo è efficace. TEMPO DELLA rante l’infanzia e l’adolescenza, in Nelle malattie croniche invece la siFUNZIONE corrispondenza della crescita potuazione è molto più complessa perstnatale del polmone, per raggiunché c’è una fase silente di transizione RESPIRATORIA gere i livelli massimali all’inizio della tra normalità e malattia conclamata. È ACCELERATA vita adulta. Dopo un breve periodo di In questa fase diversi fattori di rischio RISPETTO AL relativa stabilità, verso i 35 anni inizia possono concorrere a determinare NORMALE un lento ma progressivo declino della uno stato di suscettibilità, ma nesfunzione respiratoria con l’età. Quesuno di questi ci permette di identifi- Impatto del fumo di sigaretta sulla funzionalità respiratoria Figura 1 100% Non ha mai fumato o non è suscettibile al fumo 75% 50% Fumatore regolare e suscettibile agli effetti del fumo Invalidità Ha smesso a 45 anni 25% Morte 25 50 75 Ha smesso a 65 anni Età (anni) Fletcher, Peto. Br Med J 1977 Volume 2 Fisiopatologia BPCO quaderno 4 sto è un processo fisiologico, che in un individuo Definizione sano è perfettamente compatibile con una vita La BPCO è definita come una condizione prevenilunga, senza che si sviluppi limitazione al flusso, né bile e trattabile caratterizzata da riduzione del flusso sintomatologia significativa durante le normali attiaereo che non è completamente reversibile. Tale rività quotidiane. Nei pazienti con BPCO invece la caduzione è solitamente progressiva e si associa ad duta nel tempo della funzionalità respiratoria è una risposta infiammatoria anomala dei polmoni a accelerata rispetto al normale per cui questi sogparticelle o gas nocivi, causata principalmente dal getti possono sviluppare, in alcuni casi anche molto fumo di sigaretta. Sebbene la BPCO colpisca i polprecocemente, una riduzione del moni, essa produce pure significativi flusso che determina una sintomatoeffetti extrapolmonari che nei singoli logia importante (Figura 1). pazienti possono contribuire alla graLA VELOCITÀ Poiché in tutti i fumatori il fumo di siDI CADUTA DELLA vità delle manifestazioni cliniche. garetta è in grado di danneggiare le FUNZIONE strutture del polmone, è ipotizzabile Dimensione del problema che siano i meccanismi di difesa inLa BPCO è un problema di sanità pubRESPIRATORIA dividuali a determinare la velocità di blica molto rilevante e rappresenta una POTREBBE caduta della funzione respiratoria in delle principali cause di morbilità e ESSERE DETERciascun soggetto. È esperienza comortalità nel mondo (Tabella 1). Nel MINATA DA mune che tra pazienti con la stessa 1990 occupava il sesto posto come età e la stessa storia di fumo, alcuni causa di morte, ma diverrà la terza MECCANISMI progrediscano molto rapidamente causa di morte nel mondo nel 2020, DI DIFESA verso una grave insufficienza respipreceduta solo dai tumori e dalle paINDIVIDUALI ratoria, mentre altri (e sono la magtologie cardiovascolari. Tale aumento gior parte) sembra riescano ad di mortalità è dovuto all’espansione evadere dalla malattia e a rimanere dell’epidemia tabagica e all’allungaper tutta la vita con una funzionalità respiratoria pramento della durata di vita nella maggior parte dei ticamente normale. paesi non solo industrializzati, ma anche in via di Come possiamo pensare che questi pazienti, che a sviluppo. I fumatori nel mondo sono attualmente parità di fattori di rischio hanno una storia naturale più di un miliardo. così diversa, abbiano la stessa malattia? E come possiamo pensare che sia corretto raggrupparli insieme Fattori predisponenti per studiare l’effetto di un trattamento terapeutico o per Il fumo di sigaretta è il principale fattore di rischio individuare un biomarcatore caratteristico della BPCO? per lo sviluppo di BPCO ma la relazione tra BPCO È il momento di iniziare una ricerca innovativa che ci e fumo non è esclusiva (Tabella 2). aiuti a spiegare perché tra i pazienti con BPCO ci Infatti, soltanto una proporzione dei forti fumatori siano presentazioni cliniche ed evoluzioni della ma(che varia tra il 15 e il 30%) sviluppa riduzione del lattia così diverse. flusso aereo e sintomi clinicamente significativi. Tabella 1 BPCO: dimensione del problema Quarta causa di morte attuale e stimata come terza causa di morte nei prossimi 15 anni Circa 200–300.000 persone muoiono ogni anno in Europa per BPCO Perdita di produttività per BPCO: 28.5 miliardi di euro per anno da Linee Guida GOLD 2009 Think COPDifferently 5 Introduzione Tabella 2 Fattori di rischio per BPCO Ambientali Individuali Fumo di sigaretta (attivo e passivo) Età Esposizione professionale (polveri organiche/inorganiche) Suscettibilità genetica (alfa1 antitripsina, altri fattori) Inquinamento outdoor e indoor (biomasse) Basso peso alla nascita, accrescimento polmonare Infezioni respiratorie Stress ossidativo Stato socioeconomico Genere femminile Nutrizione Comorbidità da Linee Guida GOLD 2009 La risposta individuale nei confronti del fumo di sigaretta (e di altri agenti nocivi) ha perciò un ruolo essenziale nello sviluppo della BPCO e numerosi fattori sembrano influenzare tale suscettibilità individuale. Tra questi, i più noti sono tratti di suscettibilità su base genetica (primo fra tutti il deficit ereditario di alfa1 antitripsina), il basso peso alla nascita, le infezioni respiratorie nei primi anni di vita, il genere femminile, lo stato nutrizionale e lo stato socio-economico. Inoltre va sottolineato che, tra tutti i pazienti con BPCO nel mondo, il 5% sono non fumatori. L’esposizione professionale e, nei paesi in via di sviluppo, l’utilizzo di combustibili biologici in ambienti con scarsa ventilazione possono anch’essi favorire lo sviluppo di BPCO. Bibliografia 1. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. A collaborative project of the National Heart, Lung, and Blood Institute, National Institutes of Health, and the World Health Organization [Internet]. Bethesda (MD): National Institutes of Health, National Heart, Lung, and Blood Institute; 2007 [updated 2007 Nov; accessed 2008 Apr]. Available from: www.goldcopd.org 2. Celli BR and MacNee W, (2004) Standards for the diagnosis and treatment of patients with COPD: a summary of the ATS/ERS position paper. Eur Respir J 23: 932-46. 3. Pauwels RA, Rabe KF. Burden and clinical features of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Lancet. 2004 Aug 1420;364(9434):613-20. 4. Salvi SS, Barnes PJ. Chronic obstructive pulmonary disease in non-smokers. Lancet. 2009 Aug 29;374(9691):733-43. Volume 2 Fisiopatologia BPCO quaderno 6 Fisiopatologia e patogenesi delle manifestazioni cliniche Punti chiave • L’enfisema e la malattia delle piccole vie aeree sono le due principali componenti che determinano una riduzione di flusso nella BPCO • Sono stati individuati diversi meccanismi patogenetici che possono contribuire al perpetuarsi del danno polmonare in corso di BPCO • Il fumo di sigaretta innesca una risposta dell’immunità innata con produzione di potenziali antigeni in tutti i fumatori, ma solo in alcuni soggetti è attivata una risposta immune acquisita o addirittura autoimmune. Quindi, la risposta infiammatoria, che nasce per difendere l’organismo dai danni del fumo, può diventare essa stessa protagonista nel perpetuare il danno polmonare Meccanismi patogenetici delle cellule strutturali del polmone e con il grado di ostruzione delle vie aeree. I linfociti presenti nei sogL’eterogeneità della malattia è conseguenza dei digetti con BPCO rappresentano l’attivazione di una versi meccanismi patogenetici che possono contririsposta immune acquisita e possono amplificare il buire al perpetuarsi del danno polmonare: oltre processo infiammatorio e il danno polmonare attraall’ipotesi tradizionale del disequilibrio tra proteasi e verso la produzione di citochine e enzimi litici, ad antiproteasi, un ruolo importante viene riconosciuto esempio perforine e granzimi. al sistema di ossidanti e antiossidanti In sintesi, potremmo dire che il propolmonari, ad una ridotta clearance NELLA BPCO cesso infiammatorio innescato dal delle cellule apoptotiche, ad un preDIVERSI MECCA- fumo di sigaretta rappresenta la rispococe invecchiamento cellulare e a meccanismi su base immunitaria. NISMI PATOGENE- sta non specifica dell’immunità innata ad uno stimolo dannoso, e questo avL’ipotesi più accreditata identifica il TICI POSSONO viene in tutti i fumatori. Questo profumo di sigaretta come fattore deterCONTRIBUIRE cesso a sua volta può danneggiare le minante per il reclutamento e l’attivaA INNESCARE cellule strutturali del polmone e dezione nel polmone di macrofagi e gradare l’interstizio, liberando peptidi neutrofili (cellule dell’immunità innata) IL DANNO che funzionano da potenziali autoanche, producendo un’ampia gamma di POLMONARE tigeni. enzimi proteolitici e di agenti ossiSe i meccanismi che regolano la ridanti, sono in grado di degradare le sposta innata sono efficienti, questa non progredidiverse componenti del tessuto connettivo. sce verso una risposta di tipo acquisito e il processo Anche i linfociti T, soprattutto del sottotipo CD8+, infiammatorio, parallelamente al danno polmonare, hanno un ruolo importante in questa malattia. Quesi arresta a questo punto. In caso contrario gli antiste cellule non sono solo aumentate di numero ma geni liberati potrebbero innescare una risposta imsono anche correlate direttamente con l’apoptosi Think COPDifferently 7 Fisiopatologia e patogenesi delle manifestazioni cliniche Figura 1 Impatto del fumo di sigaretta sulla funzionalità respiratoria Specie reattive ossigeno (ROS) Immunità innata Proteasi Radicali liberi Stress ossidativo Danno polmonare Controllo dell’immunità innata: no malattia Tolleranza immunologica: malattia lieve/moderata Antigeni Autoimmunità: malattia grave Linfociti CD4+, CD8+ Immunità acquisita nasce per difendere l’organismo dai mune acquisita, attivando cellule denSE NON danni del fumo diventa essa stessa dritiche e inducendo la proliferazione CONTROLLATA protagonista nell’innescare e nel perdi linfociti T. A questo stadio ci sono petuare il danno polmonare. diversi meccanismi in grado di conLA RISPOSTA trollare la tolleranza immunologica INFIAMMATORIA verso questi potenziali autoantigeni Fisiopatologia AL FUMO DI per cui il processo può ancora arreI meccanismi patogenetici appena deSIGARETTA PUÒ starsi con un modesto danno polmoscritti possono determinare un impornare. tante rimaneggiamento della normale CAUSARE IL Soltanto in una minoranza di soggetti, struttura del polmone che interessa sia PERPETUARSI quelli con malattia più grave, tutti quele piccole vie aeree (bronchiolite) che DEL DANNO sti meccanismi di controllo vengono il parenchima polmonare (enfisema), elusi, e si ha una totale perdita di tolma anche le vie aeree centrali. POLMONARE leranza immunologica. I linfociti T attiStudi pionieristici negli anni’60 hanno vati, assieme ai linfociti B, si dimostrato che il sito responsabile delorganizzano in follicoli linfoidi e amplificano il prol’aumento delle resistenze nei fumatori è rappresencesso infiammatorio utilizzando come effettrici antato dalle vie aeree periferiche (bronchioli di diametro cora le cellule dell’immunità innata (macrofagi e inferiore ai 2 mm), dove si accumulano alterazioni paneutrofili) che perpetuano il danno polmonare (Figura tologiche quali infiammazione cronica, fibrosi della 1). Alla fine, quindi, la risposta infiammatoria che parete, ipertrofia del muscolo liscio e iperplasia delle Volume 2 Fisiopatologia BPCO quaderno Figura 2 8 Enfisema e malattia delle piccole vie aeree Figura 3 Perdita di attacchi alveolari Normale Enfisema. BPCO vità in 4 stadi (Tabella 1) sulla base del quadro spirometrico misurato dopo broncodilatatore. • Stadio I: BPCO Lieve. Presenza di una lieve riduzione del flusso aereo espiratorio con un rapporto VEMS/CVF ridotto (< 70%) ma VEMS ancora nei limiti di normalità (> 80% del teorico). • Stadio II: BPCO Moderata. Caratterizzata da vacellule caliciformi, che nel loro insieme possono conlori di VEMS compresi fra il 50 e l’80% del teotribuire al restringimento del bronchiolo (Figura 2). Il rico. Si tratta dello stadio nel quale più spesso il calibro delle vie aeree non dipende unicamente dalle paziente richiede l’intervento del medico a causa condizioni anatomiche e funzionali delle pareti brondella dispnea che compare sotto sforzo o per una chiolari, ma anche dalla loro relazione con il parenriacutizzazione della malattia. chima circostante (interdipendenza). • Stadio III: BPCO Grave. Caratterizzata da un ulL’enfisema polmonare contribuisce alla riduzione di teriore aggravamento dell’ostruzione bronchiale flusso non soltanto riducendo la forza di retrazione (30% ≤ VEMS < 50% del teorico). elastica del polmone, ma anche attraverso la rottura La dispnea si aggrava, con ridotta capacità di degli attacchi alveolari, cioè di quelle pareti alveolari esercizio, astenia e ripetute riacutizzazioni, che che ancorandosi alle vie aeree contribuiscono a manmolto spesso influiscono negativatenerle pervie (Figura 3). mente sulla qualità di vita. IL RESTRINGI• Stadio IV: BPCO Molto Grave. CaDiagnosi MENTO DEI ratterizzata da un’ostruzione bronchiale Attualmente la diagnosi di BPCO va grave (VEMS < 30% del teorico) o da posta in presenza di un’ostruzione BRONCHIOLI E VEMS < 50% del teorico associato a bronchiale non completamente reverLA PERDITA DEGLI insufficienza respiratoria cronica. sibile dopo broncodilatatore (VEMS/ ATTACCHI CVF<70%) in soggetti con fattori di rischio, indipendentemente dal fatto Sintomi ALVEOLARI che questi soggetti lamentino sintomi alterazioni strutturali che si osserDETERMINANO LA Le respiratori cronici. vano nel polmone dei fumatori con RIDUZIONE DEL In presenza di ostruzione bronchiale BPCO sono, a loro volta, responsabili (VEMS/CVF<70%) le linee guida prodei sintomi principali che si manifeFLUSSO AEREO pongono una classificazione di grastano: dispnea, tosse ed espettorato BPCO Think COPDifferently 9 Tabella 1 Stadio I: Lieve II: Moderata III: Grave IV: Molto grave Fisiopatologia e patogenesi delle manifestazioni cliniche Stadiazione della BPCO Criteri ≥ 80% del teorico ≤VEMS < 80% del teorico VEMS/CVF < 0.70, 30% ≤VEMS < 50% del teorico VEMS/CVF < 0.70, VEMS 30% VEMS/CVF < 0.70, 50% VEMS < 30% del teorico o VEMS < 50% del teorico con insufficienza respiratoria cronica o scompenso cardiaco destro Percentuale di Pazienti 30% 52% 18% 2% da Linee Guida GOLD 2009 cronici. La dispnea costituisce il sintomo cardine della BPCO, il motivo principale per il quale i pazienti richiedono l’intervento medico. La dispnea è tipicamente progressiva e diviene sempre più invalidante man mano che peggiora la funzionalità respiratoria. Tale sensazione è secondaria alla limitazione al flusso aereo dovuta sia al rimodellamento delle vie aeree periferiche, con conseguente diminuzione del lume, che alla perdita di forza di ritorno elastico dovuta all’enfisema. All’anamnesi risulta spesso difficile identificare il momento preciso in cui è comparsa la dispnea perché il paziente riduce progressivamente la propria attività fisica e in questo modo non avverte, se non in fase molto avanzata, la limitazione della propria performance fisica. Pur se i sintomi e l’ostruzione si sviluppano di solito in maniera graduale, in alcuni pazienti la malattia sembra avere un esordio acuto. In realtà si tratta di pazienti in cui la BPCO viene diagnosticata in occasione di una riacutizzazione, spesso associata ad infezioni virali Volume 2 Fisiopatologia e/o batteriche, ma un’accurata anamnesi dovrebbe permettere di rilevare la presenza di sintomi cronici in realtà esistenti da mesi o anni. La tosse cronica può costituire il primo sintomo che insorge nei fumatori. Se è vero che tosse ed escreato cronici possono precedere di anni le alterazioni della funzione respiratoria, è anche vero che questi sintomi possono persistere per tutta la vita senza che si sviluppi broncostruzione. Bisogna però tener conto del fatto che in molti pazienti la compromissione della funzionalità respiratoria è presente anche in assenza di tosse ed espettorato cronici. Queste osservazioni indicano che, anche se la BPCO è in generale caratterizzata da peggioramento progressivo dei sintomi e della funzione respiratoria, in realtà la storia clinica della malattia varia considerevolmente da individuo a individuo, e di questo bisogna tener conto nell’inquadramento clinico e terapeutico del singolo paziente. BPCO quaderno 10 Domande aperte • Quali componenti del danno polmonare tipico della BPCO sono potenzialmente reversibili e quando occorre intervenire? Mentre la distruzione parenchimale ed il rimodellamento delle vie aeree osservati nei pazienti con malattia end-stage appaiono scarsamente reversibili, non è noto se le lesioni siano ancora potenzialmente reversibili negli stadi più lievi • Perché la risposta infiammatoria caratteristica della BPCO si è finora dimostrata poco responsiva alle terapie antinfiammatorie tradizionali? • Se si riuscisse effettivamente a ridurre questa infiammazione, si riuscirebbe a impedire il perpetuarsi del danno polmonare, e quindi a modificare la storia naturale della malattia? Bibliografia 1. Cosio MG, Saetta M, Agusti A. Immunologic aspects of chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 2009; 360:2445-54. 2. Saetta M, Turato G, Maestrelli P, et al. Cellular and structural bases of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2001;163:1304-9. 3. Hogg JC, Macklem PT, Thurlbeck WM. Site and nature of airway obstruction in chronic obstructive lung disease. N Engl J Med. 1968;278(25):1355-60. 4. Cosio M, Ghezzo H, Hogg JC, et al. The relations between structural changes in small airways and pulmonary-function tests. N Engl J Med. 1978; 298(23):1277-81. 5. Majo J, Ghezzo H, Cosio MG. Lymphocyte population and apoptosis in the lungs of smokers and their relation to emphysema. Eur Respir J. 2001; 17: 946-53. 6. Saetta M, Baraldo S, Corbino L, et al. CD8+ve cells in the lungs of smokers with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: 711-7. 7. Turato G, Zuin R, Miniati M, et al. Airway inflammation in severe chronic obstructive pulmonary disease: relationship with lung function and radiologic emphysema. Am J Respir Crit Care Med 2002: 166: 105-10. 8. Saetta M, Mariani M, Panina-Bordignon P, et al. Increased expression of the chemokine receptor CXCR3 and its ligand CXCL10 in peripheral airways of smokers with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2002;165: 1404-9. 9. Lee SH, Goswami S, Grudo A, et al. Antielastin autoimmunity in tobacco smoking-induced emphysema. Nat Med 2007; 13:567-9. 10. Saetta M, Ghezzo H, Kim WD, et al. Loss of alveolar attachments in smokers. A morphometric correlate of lung function impairment. Am Rev Respir Dis. 1985 Oct;132(4):894-900. Think COPDifferently 11 Il concetto di fenotipizzazione Punti chiave • La valutazione funzionale con spirometria è stata fondamentale per diagnosticare la malattia, per classificarla e misurarne la progressione. Tuttavia, la semplice funzione polmonare non permette di avere una visione panoramica della complessità della BPCO e dell’eterogeneità nella presentazione clinica • Il processo patologico può interessare i vari compartimenti del polmone (vie aeree centrali, vie aeree periferiche e parenchima) in diverso grado in pazienti diversi. Tali differenze costituiscono la base per spiegare i fenotipi clinici che si osservano tra i pazienti con BPCO • Sono state proposte metodiche per cercare di differenziare i fenotipi clinici della BPCO sulla base di semplici parametri clinici, antropometrici e radiologici. Una miglior definizione dei fenotipi è non solo importante per una maggiore comprensione dei processi patologici sottostanti, ma ha fondamentali implicazioni cliniche e terapeutiche • la bronchite cronica L’introduzione di parametri spirometrici semplici e ri• la malattia delle piccole vie aeree (o bronchiolite) producibili quali VEMS e CVF è stata fondamentale • l’enfisema polmonare (Figura 1). per diagnosticare la malattia, per classificarla e miÈ importante ricordare che la presenza di ciascuna di surarne la progressione. queste entità varia da individuo ad individuo, tanto Tuttavia, questi parametri non permettono di avere che sulla base di caratteristiche cliniuna visione panoramica della comche, funzionali e radiologiche sono plessità della BPCO e dell’eterogestati distinti due fenotipi principali: neità nella presentazione clinica. Il LA MIGLIORE un paziente di tipo A, prevalenteprocesso patologico può interessare i DEFINIZIONE DEI •mente enfisematoso, o pink puffer vari compartimenti del polmone (vie FENOTIPI HA • un paziente di tipo B, prevalenteaeree centrali, vie aeree periferiche e mente bronchitico o blue-bloater. parenchima) in diverso grado in paIMPORTANTI Tuttavia, l’osservazione che i reperti zienti diversi, e tali differenze costituiIMPLICAZIONI clinici e anatomopatologici dell’enfiscono la base per spiegare i fenotipi CLINICHE E sema e della bronchite/bronchiolite clinici che si osservano tra i pazienti cronica spesso coesistono in varia con BPCO. TERAPEUTICHE combinazione nello stesso paziente, e Una miglior definizione dei fenotipi è possono essere presenti anche in asimportante non soltanto per una magsenza di broncostruzione conclamata, ha contribuito giore comprensione dei processi patologici sottoin modo sostanziale all’abbandono di tale terminolostanti, ma ha anche fondamentali implicazioni gia. cliniche e terapeutiche. Se risulta difficile identificare con certezza questi due L’acronimo BPCO è stato introdotto per comprenfenotipi estremi nella loro forma pura, tuttavia nella dere in un unico quadro nosologico quelle che in pratica clinica è spesso possibile riconoscere caratprecedenza erano viste come tre patologie distinte, teristiche cliniche, funzionali e radiologiche che ci pertutte legate al fumo di sigaretta: Volume 2 Fisiopatologia BPCO quaderno 12 Questi lavori hanno sottolineato che i due tipi di enfisema possono presentarsi in forma pura, ma possono anche coesistere nello stesso paziente, ed in quest’ultimo caso un tipo di enfisema è sempre predominante sull’altro. Inoltre i meccanismi fisiopatoEnfisema e malattia logici alla base delle due forme di enfisema delle piccole vie aeree differiscono significativamente. Infatti, si è dimoIn passato alcuni studi autoptici avevano evidenziato strato che la riduzione del ritorno elala presenza di lesioni enfisematose del polmone, quantificabile praticamente in tutti i pazienti con È SPESSO POSSI- stico come aumento della compliance polBPCO, mettendo in discussione la differenziazione tra un fenotipo preva- BILE DISTINGUERE monare, è correlata con l’estensione anatomo-patologica dell’enfisema lentemente enfisematoso ed uno UN FENOTIPO panlobulare, mentre non presenta alprevalentemente legato alle vie aeree. PREVALENTEcuna relazione con l’estensione delUn possibile modo per riconciliare MENTE l’enfisema centrolobulare. queste osservazioni è emerso da alAl contrario le alterazioni a carico cuni lavori del gruppo di Montreal che ENFISEMATOSO delle vie aeree periferiche sono un hanno differenziato il tipo di enfisema DA UNO fattore prevalente nell’enfisema cenin forme centrolobulari (centrato atBRONCHITICO/ tro lobulare rispetto all’enfisema pantorno alle vie aeree) (Figura 2) o panloBRONCHIOLITICO lobulare. In definitiva, la riduzione di bulari (diffuso omogeneamente in tutto flusso aereo che si osserva nei pail parenchima polmonare) (Figura 3). mettono di distinguere un fenotipo prevalentemente enfisematoso e un fenotipo prevalentemente bronchitico/bronchiolitico. Figura 1 La patogenesi della BPCO è complessa % del teorico TLC Fumo di sigaretta Bronchiolite Think COPDifferently enfisema asma 0 10 normale 20 30 40 Ritorno elastico Perdita di ritorno elastico Enfisema Bronchite cronica 140 120 100 80 60 40 20 0 BPCO (+/-Bronchite cronica) 50 13 Figura 2 Il concetto di fenotipizzazione Enfisema centrolobulare Figura 3 Enfisema panlobulare zienti con enfisema panlobulare è sostanzialmente attribuibile alla perdita di ritorno elastico, mentre nei sembrano avvalorare questo concetto. pazienti con enfisema centrolobulare sembra soEssenzialmente quest’analisi ha dimostrato un beprattutto riconducibile ad alterazioni delle vie aeree neficio dell’approccio chirurgico soltanto per i pa(Figura 4). zienti con enfisema prevalentemente Partendo da queste osservazioni analocalizzato ai lobi superiori e nessun tomo-patologiche, vari gruppi di laL’ENFISEMA CEN- beneficio, anzi un outcome sfavorevoro hanno proposto delle metodiche TROLOBULARE vole, per i pazienti con enfisema difper cercare di differenziare i fenotipi clinici della BPCO (enfisema vs malatSEMBRA SOPRAT- fuso. passato, quando questi due tipi di tia delle vie aeree conduttive) sulla TUTTO RICONDU- In pazienti venivano analizzati assieme, base di semplici parametri identificaCIBILE AD l’approccio chirurgico sembrava non bili alla radiografia standard del todare alcun tipo di vantaggio in termini race. ALTERAZIONI Gli studi più recenti, che hanno utilizDELLE VIE AEREE di sopravvivenza; mentre il riconoscere questi diversi effetti nei due dizato l’HRCT, hanno implementato queversi fenotipi permette di distinguere i ste informazioni fornendo una miglior pazienti che potrebbero beneficiare dalla procedura definizione dei fenotipi. Infatti, si è osservato come da quelli in cui l’intervento non è indicato, o è addil’ispessimento delle vie aeree e l’estensione dell’enfirittura sconsigliato. sema misurati con HRCT contribuiscano in modo indipendente alla riduzione del flusso aereo confermando l’esistenza di almeno due fenotipi diBronchite cronica versi della malattia. La bronchite cronica è definita in base alla presenza È importante sottolineare che i due diversi fenotipi di tosse ed espettorato per almeno 3 mesi all’anno presentano anche diverse aggregazioni familiari conper 2 anni consecutivi. Tali sintomi sono consefigurando la possibilità che fattori genetici differenti guenza delle alterazioni che si sviluppano nelle vie possano influenzare questi fenomeni patologici. aeree centrali, soprattutto infiammazione ed iperI recenti risultati dell’analisi del NETT, il trial multitrofia delle ghiandole bronchiali con conseguente centrico che ha valutato la chirurgia di riduzione voiperproduzione di muco. lumetrica per il trattamento dell’enfisema polmonare, È importante sottolineare che la diagnosi clinica di Volume 2 Fisiopatologia BPCO quaderno 14 soggetti con funzionalità respiratoria ancora nella bronchite cronica è indipendente da quella di BPCO, norma. che è puramente funzionale. Tuttavia va segnalato In ogni caso, la bronchite cronica ha un ruolo imporche studi epidemiologici indicano come la presenza tante su un altro outcome primario nei pazienti con dei sintomi di bronchite cronica vada di pari passo BPCO, le riacutizzazioni: infatti i pazienti con broncocon la gravità della broncostruzione: infatti la prevastruzione associata a tosse ed espettorato cronici lenza di bronchite cronica, che è del 2.2% tra i fumatendono ad avere riacutizzazioni più frequenti e più tori senza BPCO, aumenta progressivamente nei vari gravi di quelli senza bronchite cronica. stadi della classificazione GOLD (10.3% in Stadio 1, 22.9% in Stadio 2 e LA PRESENZA DI 39% in Stadio 3-4) (Tabella 1). Riacutizzazioni Inoltre studi longitudinali hanno sugge- SINTOMI DI BRON- I pazienti affetti da BPCO vanno inrito che la presenza di bronchite crocontro a ricorrenti episodi di riacuCHITE CRONICA nica è associata ad un eccessivo tizzazione della sintomatologia declino della funzionalità respiratoria e (TOSSE ED ESPETrespiratoria, caratterizzati da auad un aumentato rischio di ricovero TORATO) SI ASSO- mento di dispnea e/o tosse ed ospedaliero tra i pazienti con BPCO produttivo di entità superiore CIA ALLA GRAVITÀ escreato conclamata. alla normale variabilità giornaliera. DELLA BRONCO- L’incidenza di riacutizzazioni è di circa Rimane da chiarire se la presenza di tali sintomi sia in grado di predire il sucun episodio per paziente per anno, STRUZIONE cessivo sviluppo di broncostruzione in con frequenza minore nei pazienti con Figura 4 Fisiopatologia dell’enfisema centrolobulare e panlobulare 100 CLE 80 VEMS/CVF % VEMS/CVF % 100 CLE 60 40 20 0 100 200 300 SAD 400 VEMS/CVF % VEMS/CVF % 40 0 100 200 300 400 K% predetto 500 200 300 400 K% predetto 500 100 PLE 80 60 40 0 100 60 20 500 100 PLE 20 80 200 300 SAD Think COPDifferently 400 500 80 60 40 20 0 100 15 Tabella 1 Il concetto di fenotipizzazione Bronchite cronica La bronchite cronica, come la BPCO, è una conseguenza del fumo ma non è necessariamente una componente della malattia. La bronchite cronica è indipendente dalla bronchiolite (malattia delle piccole vie aeree) Tuttavia la presenza di bronchite è importante nella BPCO perchè: - è associata al declino della funzionalità respiratoria - è associata alle ospedalizzazioni Prevalenza di BC (%): GOLD 1 2 3 (no BPCO) 10.3 22.9 39.4 (2.2) La bronchite cronica dovrebbe essere riconosciuta come un fenotipo indipendente, perché può influenzare la prognosi e le risposte terapeutiche corporea-BMI, Ostruzione del flusso BPCO lieve (< 0.5) e maggiore nei pazienti con BPCO grave (> 2). LA BRONCOSTRU- aereo-VEMS, Dispnea-scala MRC e Le riacutizzazioni comportano un riZIONE ASSOCIATA tolleranza all'Esercizio-test del cammino). schio elevato di mortalità a breve e a A TOSSE ED Studi recenti indicano che, ancor più lungo termine e, oltre ad avere un imche al BMI (l'indice di massa corpoportante impatto sulla qualità di vita dei ESPETTORATO rea), la prognosi del paziente con pazienti e sulla prognosi, influiscono SI ASSOCIA A BPCO è legata all’indice di massa anche sul declino della funzionalità reRIACUTIZZAZIONI magra (FFMI), che riflette la massa dei spiratoria. Infatti, si è visto che alcuni PIÙ FREQUENTI muscoli scheletrici ed è quindi fondapazienti non ritornano mai allo stato mentale nel mantenimento della cafunzionale precedente la riacutizzaE GRAVI pacità d’esercizio e della tolleranza zione, e mantengono livelli dei parameallo sforzo fisico. tri infiammatori più elevati. Contrariamente a quanto ci si potrebbe aspettare, il Inoltre, recenti studi longitudinali hanno evidenziato problema della cachessia non riguarda solo i pazienti che le riacutizzazioni non sono eventi casuali nella con BPCO grave, ma è presente in una considerevole storia naturale della malattia, ma tendono a raggrupproporzione anche negli stadi più lievi della malattia. parsi, con un aumentato rischio nel periodo immeQuesta osservazione, assieme all’evidenza che sono diatamente successivo al primo episodio. soprattutto i pazienti cachettici ad avere livelli elevati di Sulla base di queste osservazioni si potrebbe proinfiammazione sistemica, farebbe pensare che questi porre che i pazienti con frequenti riacutizzazioni pospazienti rappresentino un fenotipo a sé stante. sano essere considerati un fenotipo a sé stante. Peso corporeo Genere Il calo ponderale è un fattore prognostico sfavorevole ben conosciuto nei pazienti con BPCO, tanto da essere inserito in valutazioni multidimensionali della gravità della malattia, come il BODE Index, un ottimo indice prognostico di mortalità (BODE: indice di massa Sebbene la BPCO sia stata tradizionalmente considerata una malattia del sesso maschile, è chiaro che nei paesi dove l’abitudine tabagica è largamente diffusa anche tra le donne la prevalenza della malattia è egualmente distribuita nei due sessi (Figura 5). Volume 2 Fisiopatologia BPCO quaderno Figura 5 65% 16 La BPCO è spesso sottostimata nelle donne Maschio con sintomi di BPCO Diagnosticato come BPCO dal 65% dei medici 49% Femmina con sintomi di BPCO Diagnosticata come BPCO dal 49% dei medici I sintomi di BPCO nelle donne vengono frequentemente attribuiti ad asma ranza dei pazienti con BPCO è possibile identificare il Nella maggior parte degli studi clinici finora eseguiti tipo di malattia predominante che, sostanzialmente, non è stata condotta un’analisi differenziata e questo determina la risposta alla terapia e la storia naturale potrebbe aver avuto importanti implicazioni. Infatti, aldella malattia. cuni dati sembrano indicare che le donne potrebbero La diagnosi spirometrica di limitazione essere più suscettibili ai danni del del flusso aereo non completamente fumo di sigaretta rispetto agli uomini. LO SVILUPPO reversibile per mezzo del FEV1 è il riLe donne, a parità di fumo inalato, DI METODI PER sultato integrale di uno spettro di diffesembrano avere una caduta più rapida renti condizioni patologiche unificate della funzionalità respiratoria, un magCLASSIFICARE I nell’acronimo BPCO. L’uso di questo gior rischio di ospedalizzazione ed una FENOTIPI DELLA termine ha permesso alla comunità maggior mortalità. Inoltre, mentre gli BPCO PUÒ AVERE scientifica pneumologica di parlare un uomini sviluppano più frequentemente IMPORTANTI RIlinguaggio comune e di aumentare la enfisema, le donne hanno più alterazioni legate alle vie aeree (iperreattività CADUTE CLINICO- consapevolezza nell’opinione pubblica e nelle autorità sanitarie di una delle atbronchiale è presente nell’87% delle TERAPEUTICHE tuali e future cause più importanti di donne con BPCO e nel 67% dei mamorbilità e mortalità. schi). Queste differenze potrebbero esTuttavia, diagnosticare, classificare e misurare la prosere riconducibili a fattori legati allo sviluppo del gressione della malattia soltanto con parametri spiropolmone, a fattori ormonali, ma anche a fattori commetrici quali FEV1 e FVC, come suggerito dalle più portamentali (le donne quando fumano inalano più recenti linee guida, non permette di avere una visione profondamente e trattengono più a lungo il fumo). panoramica della complessità della BPCO e della sua eterogeneità di presentazione clinica. Implicazioni per la pratica clinica Quanto detto riguardo alla complessità dei quadri cliPer la frequente commistione di dati clinici e funzionali nici unificati sotto il termine BPCO fa comprendere risulta però spesso difficile identificare con certezza quanto la definizione spirometrica unificante di limitauna delle due presentazioni fenotipiche della BPCO zione del flusso aereo possa essere di valore limitato nella loro forma pura. Tuttavia nella grande maggio- Think COPDifferently 17 allo scopo di identificare differenti meccanismi patogenetici nei singoli soggetti con BPCO. Utilizzando l’HRCT come standard di riferimento ed estendendo l’osservazione clinica, al di là del semplice BMI, verso altre variabili cliniche, funzionali e radiologiche standard, è possibile facilitare l’individuazione di sottogruppi di pazienti con BPCO la cui responsività a specifici approcci terapeutici possa essere nettamente differente rispetto a quella di altri sottogruppi. Lo sviluppo di un metodo standardizzato per classificare i fenotipi della BPCO nella pratica clinica può avere un grosso impatto nella comprensione dei trial farmacologici, nell’approccio clinico al trattamento del paziente e in una più approfondita conoscenza della storia naturale della malattia. Il concetto di fenotipizzazione Recentemente vari gruppi di lavoro hanno pubblicato metodiche per differenziare i fenotipi clinici della BPCO sulla base di variabili derivabili dalla storia clinica, l’esame fisico e la radiografia del torace nei pazienti con BPCO dalle quali derivare modelli di predizione clinica del fenotipo predominante. Ad esempio variabili cliniche, funzionali e radiologiche sono sufficienti per una suddivisione dei pazienti con BPCO e predominante bronchite cronica da quelli con predominante enfisema polmonare. Questo modello di predizione, derivato con metodiche statistiche di data mining e clustering da un’ampia casistica di pazienti con BPCO è utilizzabile per fenotipizzare i pazienti, inserendo le variabili richieste in un semplice software di regressione multivariata, accessibile al sito web www.clipcopd.com. Domande aperte • Una reale differenziazione dei fenotipi della BPCO legati a differenti meccanismi patogenetici potrebbe essere importante per la migliore comprensione dei risultati dei trial farmacologici, per la personalizzazione dell'approccio terapeutico e per incrementare le conoscenze sulla storia naturale della malattia Volume 2 Fisiopatologia BPCO quaderno 18 Bibliografia 1. Burrows B, Fletcher CM, Heard BE, et al. The emphysematous and bronchial types of chronic airways obstruction. A clinicopathological study of patients in London and Chicago. Lancet1966; 87:830–5. 2. Thurlbeck WM. Chronic bronchitis and emphysema. Med Clin North Am 1973;57:651–68. 3. Pistolesi M. Beyond airflow limitation: another look at COPD. Thorax 2009; 64:2-4. 4. Kim WD, Eidelman DH, Izquierdo JL, et al. Centrilobular and panlobular emphysema in smokers. Two distinct morphologic and functional entities. Am Rev Respir Dis 1991; 144:1385-1390. 5. Saetta M, Kim WD, Izquierdo JL, et al. 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Think COPDifferently 19 BPCO e comorbidità Punti chiave • Il fumo di sigaretta è uno dei più rilevanti fattori di rischio per diverse patologie croniche, comprese quelle cardiovascolari e metaboliche, spesso presenti nei pazienti con BPCO • Le comorbidità hanno un importante effetto sulla prognosi del paziente con BPCO • L’infiammazione sistemica potrebbe costituire il comun denominatore delle condizioni morbose concomitanti. Lo stesso tipo di infiammazione sistemica è stato descritto anche in altre malattie croniche, prima fra tutte l’insufficienza cardiaca • La BPCO è un fattore di rischio indipendente per diverse patologie, comprese quelle cardiovascolari e le neoplasie polmonari. Inoltre vi è un reciproco potenziamento del rischio per le patologie concomitanti BPCO aumenta il rischio di morte nei pazienti con paIl fumo di sigaretta è uno dei più rilevanti fattori di ritologie cardiovascolari. Inoltre vi è un reciproco poschio non soltanto per la BPCO, ma anche per la magtenziamento del rischio per le patologie concomitanti: gior parte delle patologie infiammatorie croniche e per infatti le vasculopatie, l’insufficienza cardiaca congediverse neoplasie, in relazione agli effetti che esso stizia, i disordini metabolici come il diabete, gli eventi causa nei diversi organi. Queste patologie spesso concerebrovascolari, le neoplasie (in particolar modo i tudividono gli stessi meccanismi cellulari e molecolari nei mori del polmone) ed altre condizioni (osteoporosi, indiversi sistemi (respiratorio, vascolare, adiposo, musufficienza renale cronica, artrite reumatoide e scolare). psoriasi) possono aumentare il rischio di sviluppare E’ stato proposto che l’infiammazione sistemica possa BPCO. rappresentare il comun denominatore nella patogenesi delle diverse condizioni morbose. Infatti, nel sangue periferico dei pazienti con BPCO si osserva un auRilevanza clinica delle comorbidità mento delle cellule infiammatorie attivate e di medianella BPCO tori pro-infiammatori (come la proteina La presenza di patologie concomitanti C reattiva, il TNFα e il suo recettore socomporta un aumentato rischio di comlubile, le interleuchine 6 e 8) e lo stesso NEI PAZIENTI CON plicazioni cliniche in corso di riacutizzatipo di infiammazione sistemica è stato BPCO SI OSSERVA zioni e ne costituisce uno dei criteri descritto anche in altre malattie croniindice di ospedalizzazione. UN RECIPROCO che, prima fra tutte l’insufficienza carPOTENZIAMENTO Patologie cardiovascolari diaca. Le comorbidità hanno un importante La BPCO è un fattore di rischio indipenDEL RISCHIO DI effetto sulla prognosi del paziente con dente per patologie cardiovascolari (FiCOMPLICAZIONI BPCO (Tabella 1). Studi recenti indigura 1). Le alterazioni a carico delle CLINICHE PER cano che nei pazienti affetti da BPCO pareti arteriose sono più marcate nei pail 40-50% dei casi di morte è imputazienti con BPCO rispetto alla popolaPATOLOGIE bile a cause cardiovascolari mentre, zione di controllo, e risultano correlate in CONCOMITANTI simmetricamente, la presenza di maniera indipendente alla presenza di Volume 2 Fisiopatologia BPCO quaderno 20 enfisema e di osteoporosi, suggerendo la presenza di meccanismi patogenetici comuni. Va anche rilevato che la prevalenza delle patologie cardiovascolari, nonché la morbidità e mortalità ad esse associate, sono più elevate tra i pazienti con BPCO rispetto alla popolazione di controllo. In particolar modo il carcinoma squamoso è l’istotipo maggiormente correlato al fumo di sigaretta e la presenza di BPCO incrementa il rischio di sviluppare tale neoplasia da 2.5 a 3.5 volte in un soggetto fumatore. Alterazioni muscolo-scheletriche Le alterazioni muscolo-scheletriche contribuiscono alla ridotta tolleranza allo sforzo e alla disabilità del paziente con BPCO. A livello muscolare sono state risconSONO DIVERSE trate sia alterazioni nell’attività degli enzimi aerobici che atrofia delle fibre LE CONDIZIONI muscolari. Diverse condizioni contriMORBOSE buiscono a tali anomalie muscoloCONCOMITANTI scheletriche: l’uso di steroidi, la malnutrizione, la scarsa attività fisica e CHE POSSONO l’infiammazione. Disordini metabolici La prevalenza dei disordini metabolici ed in particolar modo del diabete nei pazienti con BPCO varia nelle diverse casistiche dal 2 al 16%. È interessante notare che la mortalità in corso di ospedalizzazione per riacutizzazioni di BPCO è più elevata nei pazienti con scarso controllo glicemico. AVERE UN IMInoltre è noto che il fumo di sigaretta PATTO NEGATIVO Alterazioni ossee ed una ridotta funzionalità respiratoria Nei pazienti con BPCO grave la prevacostituiscono importanti fattori di riSULLA BPCO lenza di fratture ossee vertebrali è del schio per l’insorgenza del diabete, e 29% e la prevelenza di osteoporosi e che mediatori pro-infiammatori sisteosteopenia si aggira attorno al 68% e 24%. Il magmici (TNFα, IL6 e PCR) sono comuni ad entrambe le gior rischio di osteoporosi è legato a diversi fattori patologie. quali la ridotta attività fisica, il basso BMI, il fumo, la malnutrizione e soprattutto l’uso di steroidi. Il suppleTumori mento dietetico di calcio, di vitamina D nonché la moIl tumore del polmone costituisce una tra le più imdificazione dello stile di vita, associati ad un portanti cause di mortalità nei pazienti con BPCO. La programma di riabilitazione polmonare, si sono dimopresenza di ostruzione delle vie aeree costituisce un strati efficaci nei pazienti BPCO con osteoporosi o fattore di rischio per lo sviluppo di neoplasia del polcon alto rischio di sviluppare osteoporosi. mone indipendente dal rischio associato al fumo. Tabella 1 BPCO e comorbidità I pazienti con BPCO hanno un aumentato rischio di: La BPCO ha importanti effetti extrapolmonari (sistemici): ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ perdita di peso ■ malnutrizione ■ disfunzione dei muscoli scheletrici infarto cardiaco, angina osteoporosi infezioni respiratorie depressione diabete cancro del polmone Think COPDifferently 21 Figura 1 BPCO e comorbidità Cause di morte nei pazienti con BPCO Altre 10% Sconosciute 7% Respiratorie 35% Tumore 21% Cardiache 27% Calverley et al. NEJM 2007 Alterazioni emopoietiche Nelle malattie infiammatorie croniche, compresa la BPCO, vi è una soppressione emopoietica mediata da diversi meccanismi: minor sopravvivenza dei globuli rossi, resistenza all’azione dell’eritropoietina, disregolazione del metabolismo del ferro, ipossia. Nel caso della BPCO questi meccanismi possono essere correlati al fumo, alla malnutrizione e all’infiammazione sistemica. Va inoltre sottolineato che la presenza di anemia nella BPCO è associata anche ad una più elevata mortalità. Risposta alle infezioni Nei pazienti con BPCO la comparsa di infezioni polmonari si associa ad una maggior ospedalizzazione ed un maggior rischio di mortalità rispetto alla popolazione di controllo. I pazienti con BPCO che contraggono una polmonite hanno una comparsa precoce dei sintomi, un decorso più grave, una maggior frequenza di ospedalizzazioni e di ricorso alla terapia intensiva e una più elevata mortalità. L’uso prolungato di steroidi inalatori, in particolare quando vengono utilizzati alti dosaggi, può comportare un aumentato rischio di polmoniti, pur riducendo il rischio di altri eventi infettivi dell’apparato respiratorio come le riacutizzazioni. Volume 2 Fisiopatologia Implicazioni per la gestione del paziente Le linee guida attuali non tengono conto del fatto che la maggior parte degli individui con BPCO presentano uno o più condizioni morbose concomitanti che possono avere un impatto sulla BPCO ed in particolare sulla gravità del quadro clinico. La coesistenza di patologie diverse deve essere prontamente riconosciuta e tali condizioni vanno trattate, con beneficio anche per il quadro respiratorio. Per esempio, il trattamento delle comorbidità cardiovascolari sembra avere un effetto importante nei pazienti con BPCO. Studi retrospettivi indicano infatti che l’uso delle statine, in combinazione con ACE inibitori o inibitori del recetLA GESTIONE tore dell’angiotensina, è associato ad DEL PAZIENTE una riduzione di ospedalizzazioni e di CON BPCO DEVE mortalità nei pazienti con BPCO. ANCHE CONSIDE- Dati simili sembrano suggerire inoltre che le statine possano interferire posiRARE LE POSSItivamente sul declino della funzionalità BILI INTERAZIONI respiratoria. Questi effetti sono stati FARMACOLOGImessi in relazione alle potenti proprietà CHE LEGATE ALLA antiinfiammatorie delle statine. Anche gli ACE inibitori e gli inibitori del NECESSITÀ recettore dell’angiotensina possono DI POLITRATTAavere importanti effetti nella BPCO: infatti, il sistema angiotensina-renina è MENTO implicato nella patogenesi dell’iper- BPCO quaderno tensione polmonare e dei processi fibrotici che possono presentarsi in varia misura in questi pazienti. Diversamente da quanto accade nella vita reale, i pazienti con patologie concomitanti vengono esclusi dai trial clinici che valutano l’efficacia e la sicurezza dei diversi interventi farmacologici nella patologia. Questo fa sì che non siano completamente note le potenziali conseguenze delle interazioni farmacolo- 22 giche che si verificano nei pazienti con BPCO in politrattamento per diverse patologie. Risulta sempre più evidente la necessità di trial clinici che tengano conto di tutte le patologie che interessano un paziente, delle rispettive terapie e delle reciproche interazioni cliniche e farmacologiche. E’ un cambio di prospettiva necessario per rimettere il paziente al centro dell’intervento sanitario. Domande aperte • Le linee guida dovrebbero tener conto del fatto che la maggior parte degli individui con BPCO presentano uno o più condizioni morbose concomitanti? • Resta da chiarire il rapporto tra infiammazione locale e infiammazione sistemica in caso di comorbidità. Se più di un organo è coinvolto, essa origina da uno o da più organi? O è sistemica fin dall'origine? • Ha senso l'intervento terapeutico che miri a correggere l'infiammazione sistemica? Bibliografia 1. Magnussen H, Watz H. Systemic inflammation in chronic obstructive pulmonary disease and asthma: relation with comorbidities. Proc Am Thorac Soc. 2009 Dec;6(8):648-51. 2. Anderson D, Macnee W. Targeted treatment in COPD: a multi-system approach for a multi-system disease. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2009;4:321-35. 3. Barnes PJ, Celli BR. Systemic manifestations and comorbidities of COPD. Eur Respir J. 2009 May;33(5):1165-85. 4. Fabbri LM, Luppi F, Beghé B, Rabe KF. Complex chronic comorbidities of COPD. Eur Respir J. 2008 Jan;31(1):204-12. 5. Fabbri LM, Rabe KF. From COPD to chronic systemic inflammatory syndrome? Lancet. 2007 Sep 1;370(9589):797-9. Think COPDifferently 23 supplemento a CLINICAL PRACTICE Bimestrale di attualità in Medicina anno VII - N. 1 Direttore Responsabile: Monica Luciani Comitato Scientifico: Corrado Blandizzi, Francesco Blasi, Giampiero Carosi, Alessandro Gringeri, Mirco Lusuardi, Sylvie Ménard, Mauro Moroni, Carlo Federico Perno, Giovanni Rosti, Elena Santagostino, Piercarlo Sarzi Puttini, Mario Scartozzi, Giuseppe Viale, Mauro Viganò, Massimo Volpe Impaginazione: Effetti srl Direzione, redazione, amministrazione: via Gallarate 106 - 20151 Milano - Tel.02/3343281 Stampa: Magicgraph (Busto Arsizio - VA) Pubblicazione registrata al Tribunale di Milano n.785 del 23-12-2003 Volume 2 Fisiopatologia
