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SISTEMA PER LA TERMOREGOLAZIONE CORPOREA PER VIA INTRAVASCOLARE
Decisioni CTRDM
Data riunione: 17 luglio 2012
Raccomandazione: preso atto delle evidenze scientifiche limitate, in termini di numero, dimensione degli
studi e confronto diretto tra l’ipotermia mediante catetere e gli altri metodi invasivi e non invasivi e preso
atto dell’assenza di evidenze economiche, il dispositivo attualmente non è raccomandato nell’indicazione
dell’ipotermia terapeutica nei pazienti che necessitano di un’ipotermia preventiva a scopo terapeutico per
il trattamento di arresto cardiaco oppure di trauma cranico con conseguente danno cerebrale.
CARATTERISTICHE TECNICHE
Tipologia dispositivo
medico:
Ditta produttrice:
Numero di
Repertorio nazionale:
Prezzo:
Sistema per la
termoregolazione corporea
per via intravascolare
Zoll Medical Corporation
Nome commerciale:
Thermogard XP
Classificazione CND:
43287
Classe di rischio:
Z12040208 – apparecchiature
per termoregolazione
corporea
IIb
30.000€ (apparecchiatura)
800 – 1.000€ (materiale di consumo)
0344 - DEKRA (GIÀ KEMA QUALITY B.V.)
Data:
Dicembre 2010
Stato registrativo
USA:
approvato FDA
Data:
Agosto 2003
Indicazioni e
controindicazioni
all’uso:
Induzione dell’ipotermia. L’apparecchio è indicato per l’uso elettivo su pazienti che
necessitano di un’ipotermia preventiva a scopo terapeutico per il trattamento di
arresto cardiaco oppure di trauma cranico con conseguente danno cerebrale.
Il catetere Cool Line Alsius insieme al sistema Cool Gard 3000/Thermogard XP
permette la circolazione di soluzione salina a temperatura controllata attraverso
uno scambiatore di calore per raffreddare/riscaldare il sangue dei pazienti a rischio
per il posizionamento in linea centrale; durata massima di utilizzo: 7 giorni.
Certificazione CE:
Il catetere presenta gli stessi rischi di una linea centrale. Non usare il catetere in
pazienti per cui è sconsigliato il posizionamento in linea centrale; diatesi
emorragica; sepsi attiva; infezione o emorragia nel sito di inserimento del catetere;
pazienti la cui temperatura non può essere controllata costantemente come
richiesto. L’ipotermia è controindicata in pazienti affetti da malattie del sangue che
verrebbero aggravate dall’ipotermia, ad esempio le patologie che provocano
crioglobulinemia o le emoglobinopatie in cui l’anemia emolitica può essere
precipitata dalle basse temperature, ad esempio l’anemia falciforme o la
talassemia.
CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
L’apparecchio ThermoGard XP è costituito da un’unità di controllo per il raffreddamento/riscaldamento,
composta da un display a colori, che permette di verificare la temperatura del paziente e di impostare la
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temperatura target e il grado di velocità con cui si desidera raggiungerla. Inoltre il display, che si gestisce
attraverso un menù a “tendina” in lingua italiana, permette di verificare l’andamento della terapia,
avvisando l’utilizzatore di eventuali problemi e suggerendo l’azione da intraprendere.
Il materiale di consumo dedicato è costituito da:
- un kit composto da diversi dispositivi collegati tra loro attraverso una tubolatura, denominato Start Up
Kit, che ha la funzione di trasportare la soluzione salina calda o fredda per alimentare i
palloncini/scambiatori;
- un catetere speciale in poliuretano con delle camere/palloncini in polietilene che lo avvolgono
longitudinalmente, facenti parte del circuito chiuso e ove circola la soluzione raffreddante/riscaldante;
sono presenti piccole frazioni di solfato di bario per renderlo radiopaco; la sterilizzazione viene eseguita
con Ossido di Etilene.
INQUADRAMENTO DELLA PROCEDURA
L’ipotermia terapeutica o ipotermia indotta consiste in una riduzione intenzionale della temperatura
interna del paziente fino al raggiungimento di 32-35°C. Il trattamento si può suddividere in tre fasi distinte:
induzione, mantenimento e riscaldamento (European Resuscitation Council Guidelines for Resuscitation
2010 Section 1. Executive summary). Si tratta di una procedura con numerose potenziali indicazioni; è
utilizzata sempre più frequentemente per prevenire o migliorare diversi tipi di disturbi neurologici ed è
usata anche nel trattamento di malattie cerebrali traumatiche, ictus, insufficienza epatica, malattie della
colonna vertebrale, infarto del miocardio. Questi disturbi sono tutti temperatura-dipendenti, sono cioè
influenzati dalla presenza di stati febbrili e, in seguito ad una debole o moderata ipotermia, possono essere
bloccati o migliorati (Polderman K, 2009).
In recenti linee-guida, la Regione del Veneto ha raccomandato l’ipotermia soltanto per l’uso in pazienti con
arresto cardiaco dopo ripresa della circolazione spontanea (post ROSC).
In un rapporto stilato da cinque società del settore (ATS – American Thoracic Society, ERS – European
Respiratory Society, ESICM – European Society of Intensive Care Medicine, SCCM – Society of Critical Care
Medicine e SRLF – Société de Réanimation de Langue Française) viene indicato che il termine ipotermia
terapeutica è obsoleto e sostituito dal termine “Gestione della Temperatura Mirata” (TTM); inoltre
vengono date delle raccomandazioni: i termini che identificano l’ipotermia (ad esempio “blanda”) devono
essere sostituiti con esplicite temperature target; la temperatura target deve essere preferibilmente di 3234°C per il trattamento di pazienti vittime di arresto cardiaco (Nunnally, 2011).
Si consiglia di evitare la febbre dopo le tre fasi, mantenendo il sistema di raffreddamento collegato al
paziente e regolato in modo che la temperatura del paziente rimanga a 36°C e non superi questa
temperatura, ma nessuna linee guida per ora pubblicata ha raccomandato questa quarta fase.
TRATTAMENTI ALTERNATIVI E LINEE-GUIDA ESISTENTI
I metodi di raffreddamento, come riportato nelle linee-guida del Veneto, si possono suddividere in due
gruppi: non invasivi (dispositivi di raffreddamento superficiale) e invasivi (dispositivi di raffreddamento
interno).
Sono di seguito elencate le più recenti lineeguida relative all’ipotermia, in cui il catetere non è mai
menzionato come trattamento di elezione:
•
European Resuscitation Council Guidelines for Resuscitation 2005 (Section 4. Adult advanced life
support) – allarga l’utilizzo dell’ipotermia per pazienti in coma sopravvissuti ad un arresto cardiaco con
ritmo defibrillabile e non.
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•
Australian Resuscitation Council (ARC) and New Zeland Resuscitation Council (NZRC) Guideline 2010 –
Therapeutic Hypothermia after Cardiac Arrest – indica che l’ipotermia indotta per i pazienti con ROSC
*
dopo arresto cardiaco (classe A – Livello I) può dare beneficio anche in pazienti con ritmo non
defibrillabile (classe B – Livello III-2)*.
•
American Hearth Association (AHA, 2010) – (Part 8: Advanced Life Support; Part 9: Post Cardiac
Arrest Care): queste lineeguida indagano il possibile miglioramento di morbidità e la mortalità
mediante ipotermia terapeutica vs cure standard migliori in pazienti con ROSC dopo arresto cardiaco
(avvenuto fuori o dentro l’ospedale).
•
National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE – marzo 2011): sulla base delle evidenze di
sicurezza ed efficacia valutate, si conclude che l’ipotermia terapeutica dopo arresto cardiaco è una
procedura efficace su alcuni pazienti, ma che gli esiti rimangono tuttavia variabili e imprevedibili.
La Regione del Veneto ha recentemente pubblicato un documento in cui l’ipotermia terapeutica è
raccomandata soltanto in pazienti con arresto cardiaco post ROSC.
ANALISI DEGLI STUDI CLINICI
La ricerca sulle principali banche dati (MEDLINE, EMBASE, Cochrane, DARE, NHS EED) ha evidenziato, ad
aprile 2012, numerose pubblicazioni relative all’impiego dell’ipotermia terapeutica nel trattamento di
pazienti con neuropatie dopo arresto cardiaco.
L’attenzione è stata focalizzata sugli studi clinici che indagavano l’utilizzo del catetere intravascolare per
l’induzione e il mantenimento dell’ipotermia. Tra i principali risultati sono stati analizzati (tabella 1 in
Appendice) uno studio randomizzato controllato, uno studio retrospettivo, controllato non randomizzato,
uno studio clinico prospettico non randomizzato non controllato, uno studio di coorte retrospettivo con
gruppo di controllo, 2 studi osservazionali (Hinz,2007; Flint, 2007; Al Senani, 2004; Holzer, 2006; Pichon,
2007; Wolff, 2009). Inoltre sono emersi 2 studi osservazionali (Kliegel, 2005; Bruel, 2008), rispettivamente
di 26 e 33 pazienti, che indagano la sicurezza e l’efficacia dell’infusione di fluidi freddi per indurre
l’ipotermia e che hanno usato il catetere solo per il mantenimento dell’ipotermia; tuttavia, essendo
focalizzati sul primo metodo di raffreddamento, non sono stati presi in considerazione.
In sintesi, pochi gli studi a supporto, di cui soltanto uno studio (Hinz, 2007) ha valutato la differenza del
catetere vs le tecniche tradizionali di ipotermia (metodo non invasivo mediante coperte termiche); gli
altri studi, osservazionali, riguardano il confronto dell’ipotermia invasiva vs l’assenza di trattamento.
Dalla letteratura emerge che l’induzione dell’ipotermia mediante apparecchiatura Thermogard avviene
con maggiore facilità di induzione, con migliore tasso di raffreddamento e tempo di mantenimento della
temperatura target. Tuttavia, per quanto riguarda gli esiti neurologici, le evidenze a supporto sono
piuttosto scarse perché misurate in pochi studi, di piccole dimensioni e in assenza di controllo. Infine, per
quanto riguarda la sicurezza, dall’unico studio di confronto diretto, non si evidenziano differenze
statisticamente significative né in termini di infezioni né nel loro grado di gravità (Hinz, 2007).
*
[Classe A = raccomandato; classe B = accettabile; livello I = evidenze ottenute da revisioni sistematiche di RCT; livello
II = evidenze ottenute da almeno un RCT opportunamente disegnato; livello III-1 = evidenze ottenute da uno studio
pseudo-randomizzato controllato ben disegnato; livello III-2 = evidenze ottenute da uno studio comparativo con
controllo simultaneo e assegnazione non randomizzata (studio di coorte), studi caso-controllo, o serie di casi con
gruppi di controllo; livello III-3 = evidenze ottenute da studi comparativi con controlli storici, studi a 2 o più singoli
bracci, o serie di casi senza un gruppo di controllo parallelo; livello IV = evidenze ottenute da serie di casi.]
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STRATEGIA DI RICERCA
BANCHE DATI CONSULTATE: PUBMED, EMBASE, COCHRANE
1. THERAPEUTIC HYPOTHERMIA
2. INDUCE HYPOTHERMIA
3. BRAIN INJURY
4. INTRAVASCULAR COOLING CATHETER
5. INTRAVASCULAR COOLING METHOD
STUDI IN CORSO
Ad aprile 2012, risultano registrati nel Clinicaltrials.gov del National Institutes of Health americano 7 studi
clinici, riportati in tabella 2 in Appendice. Dai dettagli del numero di pazienti arruolati, disegno, misure di
esito e durata emerge che si tratta di studi randomizzati disegnati allo scopo di valutare il catetere
endovascolare per l’ipotermia principalmente a seguito di arresto cardiaco (6 trial) o in danno cerebrale (1
trial). Di questi, 4 risultano completati, 2 stanno ancora reclutando e di uno non è noto lo stato di
avanzamento.
ALTRI REPORT DI HTA
La ricerca sul sito del Centre for Reviews and Dissemination del National Institute of Health Reseach
(www.crd.york.ac.uk accesso dell’aprile 2012; parole chiave “hypothermia”) ha prodotto un totale di 21
documenti. Escludendo i meno recenti e quelli redatti da agenzie private, si segnalano i seguenti report
internazionali che analizzano l’utilizzo del catetere per ipotermia.
•
HTA REPORT del AHTA (Adelaide Health Technology Assessment, Australia, 2005): si tratta di un horizon
scanning sul catetere CoolGard 3000, che analizza 2 studi di fattibilità e sicurezza di 39 pazienti e
conclude affermando che le evidenze di efficacia dell’utilizzo del catetere per indurre l’ipotermia sono
insufficienti; tuttavia, si riconosce il beneficio dell’ipotermia sugli esiti neurologici; in assenza di studi
randomizzati che attestino l’efficacia e la sicurezza del catetere e lo confrontino con i metodi di
raffreddamento superficiali, si raccomanda il monitoraggio di questa tecnologia.
•
HTA REPORT del CEDIT (Comité d’Evaluation et de Diffusion des Innovations Technologiques, Francia,
2004): ha condotto un’indagine preliminare sull’efficacia del dispositivo CoolGard 3000, concludendo
che, basandosi sui dati fino ad allora pubblicati, esso non possa essere raccomandato per indurre
l’ipotermia nel trattamento precoce dell’infarto del miocardio e che sono necessari ulteriori ricerche
cliniche che ne dimostrino l’efficacia. Tuttavia questa opinione non riguarda la già riconosciuta
indicazione, ovvero arresto cardiaco conseguente a fibrillazione ventricolare, per la quale è prevista a
livello nazionale una valutazione che confronti i metodi esterni e interni di raffreddamento.
In sintesi, i due report specifici sull’uso del catetere per l’ipotermia sono datati e riportano che le
evidenze e i dati di letteratura sono troppo scarsi per permettere una raccomandazione di questo
metodo rispetto agli altri.
ANALISI ECONOMICHE
Scarsa la letteratura economica riguardante l’ipotermia nelle diverse alternative disponibili e nelle diverse
indicazioni terapeutiche (ricerca Pubmed, parole chiave “therapeutic hypothermia AND cost OR economic”,
“intravascular cooling catheter AND cost OR economic”, senza alcun limite di ricerca).
L’efficacia dell’ipotermia dopo arresto cardiaco è nota; tuttavia, il costo dei device invasivi rispetto alle
alternative di raffreddamento standard rende necessario la stima del rapporto di costo-efficacia delle due
alternative. Un unico, recente studio ha stimato il costo/QALY nel trattamento ipotermico terapeutico vs il
trattamento convenzionale (coperte termiche/sacchetti di ghiaccio) nel post-arresto in pazienti affetti da
fibrillazione atriale che fossero sopravvissuti ad un arresto cardiaco extra-ospedaliero (Merchant, 2009). In
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particolare, è stato implementato un modello economico di stima di costi ed outcome nella fase
intraospedaliera e post-dimissione (6 mesi), popolato con dati di letteratura, opinione di esperti e dati delle
aziende produttrici di sistemi di raffreddamento. Partendo da una temperatura post-arresto di 35°-36°, la
temperatura target era di 32°-34° e l’ipotermia (fasi di induzione e mantenimento) era ottenuta con il
medesimo dispositivo per 32 ore, seguita da 8 ore di riscaldamento. Il modello assumeva 2 giornate
aggiuntive in ICU per i pazienti in ipotermia terapeutica per l’induzione iniziale dell’ipotermia e per il
riscaldamento successivo nonché per la gestione di eventuali complicanze. Nel basecase, il paziente
ipotetico trattato in ipotermia terapeutica guadagnava in media 0,66 QALY (0,11-1,3; IC 95%) rispetto al
trattamento convenzionale con un costo addizionale di $31.200 ($-5.580-$77.553; IC 95%), per un rapporto
incrementale pari a $47.168 ($-16.673-$191.369; IC 95%) per QALY guadagnato. E’ da sottolineare che il
costo dell’ipotermia pesava soltanto per l’1% sul costo totale di questo braccio, mentre il 99% dei costi era
da attribuirsi alla gestione riabilitativa dei pazienti, in particolar modo di quelli dimessi con esiti neurologici
sfavorevoli. Infatti, i parametri che influenzavano maggiormente il modello erano la probabilità di esito
neurologico sfavorevole ed il costo della fase post-ipotermia, espresso sia come costo di ricovero in ICU e
sia come impianto di defibrillatore (Merchant, 2009).
In un altro studio, di tipo osservazionale, è stata valutata l’efficacia del sistema Thermogard vs il
trattamento standard (antipiretici e sistemi di raffreddamento usuali) in soggetti affetti da emorragia
subaracnoidea oppure trauma cranico con febbre. A fronte di una differenza statisticamente significativa
(p<0,05) dell’abbassamento di temperatura con Thermogard (mediana -0,06°C, range -0,49°C-1,22 °C) vs
terapia convenzionale (mediana 1,41°C, range 1,05°C-2,34 °C), i costi del controllo della temperatura
(target di 36,5°C) mediante le due procedure sono risultati altrettanto significativamente diversi (p<0,05):
l’ipotermia mediante catetere aveva un costo giornaliero maggiore (mediana $39, range $15-$140) rispetto
al costo dell’ipotermia convenzionale (mediana $5, range $1-9). I due bracci differivano, ma non in modo
statisticamente significativo, anche per la durata media della degenza in ICU: 28 giorni (range 6-80) nel
braccio Thermogard vs 26 giorni (range 19-71) nel braccio ipotermia convenzionale. Di conseguenza, il
costo totale dell’ipotermia in ICU era maggiore nel braccio Thermogard: $996 (range $739-$1.984) vs $164
(range $44-$381) dell’alternativa (Hinz 2007).
In sintesi, le evidenze economiche sono sfavorevoli all’utilizzo di Thermogard nel confronto con i
dispositivi standard. Sarebbe auspicabile la stima del rapporto costo-efficacia in un contesto
naturalistico, limitata al solo setting intraospedaliero, escludendo la fase di riabilitazione post-ricovero.
ASPETTI ORGANIZZATIVI E DI RIMBORSO
Il macchinario è acquistabile al prezzo di listino attuale di 30.000€ oppure è noleggiabile per 3 anni, con
successivo riscatto da parte dell’Azienda Sanitaria.
Il materiale di consumo dedicato (kit e catetere) deve essere acquistato per singolo paziente/procedura; il
prezzo varia tra €800–1.000, dipendentemente dalla via di introduzione del catetere, in ogni caso inserito
come un catetere venoso centrale. A tal proposito, si sottolinea la necessità della valutazione congiunta tra
cardiologo e anestesista circa la possibilità di impegnare con questo catetere la via femorale, altresì
necessaria per altri tipi di procedure nei pazienti in post-arresto cardiaco.
L’acquisto o il noleggio del macchinario possono avvenire da parte di un singolo reparto, ad esempio la
T.I.P.O, e l’utilizzo essere effettuato, previo accertamento della possibilità di una continua erogazione di
corrente elettrica, anche al letto di degenza del paziente, poiché l’apparecchiatura è movibile su un
apposito carrello. Essa non è utilizzabile in ambulanza.
La procedura di ipotermia è remunerata dal codice DRG 129, descritto come “Arresto cardiaco senza causa
apparente”, a cui corrisponde una tariffa di €3.254,23.
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ANALISI DEI DATI LOCALI DI UTILIZZO
Il catetere non risulta attualmente ancora in uso nella Regione Veneto. La ditta distributrice in esclusiva per
il territorio italiano riferisce che la procedura di ipotermia con catetere endovascolare è in utilizzo in
Lombardia, Piemonte e Val D’Aosta.
I dati di vendita indicano che l’utilizzo annuale medio è di 15 pazienti in post-arresto cardiaco per Azienda
Sanitaria. Il dato è confermato da un’analisi eseguita sul database regionale delle schede di dimissione
ospedaliera: l’interrogazione mediante DRG 129, per i soli pazienti deceduti, considerati come ipotesi più
conservativa, rileva che il potenziale bacino d’utenza del catetere è di 12 pazienti (media per gli anni 20092011) per anno per Azienda Sanitaria.
BIBLIOGRAFIA
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2. Al-Senani et al. Resuscitation, 2004; 62(2):143-50
3. American Heart Association, Circulation 122:S345-S421, 2010 National Institute for Health and Clinical
Excellence, Therapeutic hypothermia following cardiac arrest, Marzo 2011
4. Australian Resuscitation Council (ARC) and New Zealand Resuscitation Council (NZRC) Guideline 2010
5. Boyce et al. Australian Critical Care, 2012; doi:10.1016/j.aucc.2012.02.006
6. Bruel et al. Critical Care, 2008; 12: R31
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Section 4. Adult Advanced life support
8. Flint et al. Neurocrit Care, 2007; 7 : 109-118
9. Hinz et al. J Neurosurg Anesthesiol, 2007; 19(2): 130-135
10. Hoedemaekers et al. Critical Care, 2007 ; 11
11. Holzer et al. Stroke, 2006; 37: 1792-1797
12. Kliegel et al. Resuscitation, 2005; 64(3):347-51
13. Merchant et al. Crit Care Med 2006; 34(7):1935–40
14. Merchant et al. Circ Cardiovasc Qual Outcomes, 2009; 2:421-428
15. National Institute for Health and Clinical Excellence (NHS), 2011 – Therapeutic Hypothermia following
cardiac arrest
16. Nunnally M et. Al, Crit Care Med, 2011; vol.39, n.5
17. Pichon et al. Critical Care, 2007; 11(3): R71
18. Poldermann et al , Critical Care 2006, 10:234
19. Polderman et al. Lancet 2008; 371: 1955–69
20. Poldermann et al. Critical Care Medicine, 2009; 37(3): 1101-1120
21. Protocollo di trattamento con ipotermia terapeutica – Percorso Diagnostico Terapeutico Assistenziale
(PDTA) dell’arresto cardiaco recuperato, Agenzia Regionale per i Servizi Sanitari Regione Piemonte
22. Storm C et al. Critical Care 2008, 12:R78
23. Wolff et al. Int J Cardiol, 2009; 133(2):223-8
24. www.crd.york.ac.uk accesso dell’aprile 2012
25. www.clinicaltrial.gov
Data di redazione: aprile 2012
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SINTESI
Caratteristiche del dispositivo medico: l’apparecchio ThermoGard XP è costituito da un’unità di controllo
per il raffreddamento/riscaldamento, composta da un display a colori, che permette di verificare la
temperatura del paziente e di impostare la temperatura target e il grado di velocità con cui si desidera
raggiungerla. Il materiale di consumo dedicato è costituito da: un kit, denominato Start Up Kit, chesi trova
in un pozzetto di riscaldamento/raffreddamento all’interno di Thermogard XP che riscalda o raffredda la
soluzione salina che scorre attraverso il catetere; un catetere speciale in poliuretano con delle
camere/palloncini in polietilene che lo avvolgono longitudinalmente, facenti parte del circuito chiuso e ove
circola la soluzione raffreddante/riscaldante.
Inquadramento della procedura: l’ipotermia terapeutica o ipotermia indotta consiste in una riduzione
intenzionale della temperatura interna del paziente fino al raggiungimento di 32-35°C. Il trattamento si può
suddividere in tre fasi distinte: induzione, mantenimento e riscaldamento. La Regione del Veneto ha
raccomandato l’uso dell’ipotermia soltanto in pazienti con arresto cardiaco post ROSC. Il termine ipotermia
terapeutica è stato sostituito dal termine Target Temperature Management, ovvero Gestione della
Temperatura Mirata (TTM).
Trattamenti alternativi e linee-guida esistenti: i metodi di raffreddamento si possono suddividere in due
gruppi: non invasivi (dispositivi di raffreddamento superficiale) e invasivi (dispositivi di raffreddamento
interno). Le lineeguida internazionali concordano nel supportare l’uso dell’ipotermia nei pazienti comatosi
che abbiano subito arresto cardiaco, anche se rimangono alcune lacune su come determinare la
temperatura target ottimale, la velocità di raffreddamento, la durata dell’ipotermia e la velocità di
riscaldamento.
Dati di sicurezza ed efficacia: dalla ricerca sulle principali banche dati (MEDLINE, EMBASE, Cochrane, DARE,
NHS EED) sono emersi pochi studi a supporto, di cui soltanto uno studio ha valutato la differenza del
catetere vs le tecniche tradizionali (metodo non invasivo mediante coperte termiche); gli altri studi, di tipo
osservazionale, riguardano il confronto dell’ipotermia invasiva vs l’assenza di ipotermia. Dalla letteratura
emerge che l’induzione mediante apparecchiatura Thermogard avviene con maggiore facilità di induzione,
con migliore tasso di raffreddamento e con tempo di mantenimento della temperatura target. Tuttavia, per
quanto riguarda gli esiti neurologici, le evidenze a supporto sono piuttosto scarse perché misurate in pochi
studi, di piccole dimensioni e in assenza di controllo. Infine, per quanto riguarda la sicurezza, dall’unico
studio di confronto diretto, non si evidenziano differenze statisticamente significative né in termini di
infezioni né nel loro grado di gravità.
Altri report HTA e analisi economiche: i più recenti report di HTA specifici sull’uso del catetere per
l’ipotermia sono datati e riportano che le evidenze e i dati di letteratura sono troppo scarsi per permettere
una raccomandazione di questo metodo rispetto agli altri. Le evidenze economiche sono sfavorevoli
all’utilizzo di Thermogard nel confronto con i dispositivi standard. Sarebbe auspicabile la stima del rapporto
costo-efficacia in un contesto naturalistico, limitata al solo setting intraospedaliero, che escluda la fase di
riabilitazione post-ricovero.
Aspetti organizzativi e di rimborso: l’induzione dell’ipotermia mediante catetere richiede l’acquisizione una
tantum dell’apparecchiatura e del kit di start-up insieme al catetere per singola procedura. La
remunerazione a tariffa DRG per l’arresto cardiaco è attribuita con il codice DRG 129, descritto come
“Arresto cardiaco senza causa apparente”, che presenta una valorizzazione di €3.254,23.
Data di redazione: aprile 2012
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APPENDICE
Tabella 1 – Studi clinici pubblicati
Referenza
Pazienti
Hinz, 2007
Flint, 2007
Al–Senani,
2004
Misure di esito
Follow-up
Risultati principali
26 pz con patologie
neurologiche gravi
(emorragia
subaracnoidea, trauma
cranico con febbre)
13 gruppo catetere
13 gruppo controllo
(farmaci antipiretici e
coperte raffreddanti)
42 pz comatosi dopo
arresto cardiaco
19 pz (45.2%) trattati con
SCM + catetere [di cui 6
pz con misura 14F e 12
con misura 10.7F]
23 pz trattati solo con
SCM
RCT
Comparare l’efficacia e i
costi terapeutici del metodo
di raffreddamento
intravascolare rispetto alle
tecniche convenzionali
Periodo
osservazionale
di 48 ore
- periodo in cui la T° era più alta di 36.5°C: catetere media –0.06°C (range 0.49/1.22) vs controllo media 1.41 (range 1.05/2.34);
- infezioni a livello polmonare, tratto urinario o sangue: 54% con il catetere vs
62% controllo (differenza non significativa);
- costo totale medio: catetere 996$ (range 739 – 1984$) vs controllo 164$
(range 44 – 381$); costo giornaliero medio: catetere 39$ (range 15 – 140$) vs
controllo 5$ (range 1 – 9$)
Osservazionale,
retrospettivo,
controllato, non
randomizzato
Dimostrare l’efficacia del
metodo di raffreddamento
con o senza un sistema con
catetere endovascolare
Durata
dello
studio 3,5 anni
13 pz in arresto cardiaco
trattati con catetere
Osservazionale,
prospettico
Efficacia e fattibilità
dell’ipotermia mediante
catetere:
- esiti neurologici: Glasgow
Outcome Scale (30 gg)
- mortalità a 30 gg
30 gg
- tasso di raffreddamento: gruppo catetere 14F 1.84 ± 0.72°C/h, gruppo catetere
10.7F 0.89 ± 0.29°C/h, gruppo di controllo 1.21 ± 0.64°C/h (p < 0.05);
- tempo dal ROSC ai 33.5°C : nessuna differenza significativa;
- percentuale di tempo in cui la T del pz è rimasta all’interno del range di T
target (32.5-33.5°C): 95.7 ± 7.9% gruppo catetere vs 36.7 ± 18.4% (p < 0.0001);
- complicanze: la bradicardia è stata più alta nel gruppo di controllo (15.6 +
17.8% vs catetere 4.7 + 8.5%; p = 0.047); CA ricorrente in 4 pz del gruppo di
controllo vs 0 nel gruppo catetere (p = 0.11); altre complicanze non differivano
tra i gruppi.
- tempo di raffreddamento: 210 min (range 80-315 min);
- tasso di raffreddamento: 0,8 ± 0,3°C/h (range 0.22-1.12°C/h);
- 12/13 pz hanno completato le 24 ore di ipotermia;
- il punteggio medio del GCS al baseline era di 3,7±1,2; a 30 giorni era 9,0±4,9
(a 5 pz dei 9 sopravvissuti era stato attributo punteggio basso, corrispondente
ad un migliore esito neurologico)
- tasso di sopravvivenza: 69%, CI= 44-94% (4 pz sono morti durante lo studio,
tutte le morti non sono state correlate al dispositivo);
- complicanze: 2 sepsi, un caso di febbre e infezione urinaria, 4 sviluppi di
aritmia cardiaca ricorrente, 1 fallimento renale; nessuna evidenza clinica di
trombosi o danno femorale venoso dovuto al catetere.
Data di redazione: aprile 2012
Disegno
8
Holzer, 2006
1038 pz comatosi dopo
arresto cardiaco
97 pz trattati con metodo
di raffreddamento
endovascolare e 941
controlli non sottoposti
ad ipotermia
Studio di
coorte,
retrospettivo
(1991-2004),
controllato
Efficacia e sicurezza dei
metodi endovascolari:
- sopravvivenza a 30 gg
- esiti neurologici: Cerebral
Performance Category score
(CPC) a 30 gg
Pichon, 2007
40 pz
trattati con sistemi di
raffreddamento
endovascolari
Studio
osservazionale
Efficacia dei sistemi di
raffreddamento
endovascolari
- esiti neurologici:
Pittsburgh Cerebral
Performance
Category (CPC)
- descrizione degli eventi
avversi
Wolff, 2009
49 pz
trattati con sistemi di
raffreddamento
endovascolari
Studio
osservazionale
Primario: esiti neurologici
buoni ( punteggio sulla scala
GlasgowComa Scale≤8)
Secondario: il massimo
livello di siero di NSE a 24,
48 e 72 ore dopo CA
- Tasso di raffreddamento: media 1,2 C°/h (range 0,7-1,5 C°/h)
-sopravvivenza a 30 gg: 67 su 97 pz del gruppo del raffreddamento
endovascolare vs 466 di 941 pz del gruppo di controllo (p < 0.001);
- sopravvivenza con buon recupero delle funzioni neurologiche: 51 pz (53%)
gruppo endovascolare vs 320 pz (34%) nel gruppo di controllo (p=0.0003);
- esito neurologico (analisi mutlivariata): odds ratio 2,56, (IC 95%, 1,57 – 4,17;
P<0,001)
- sicurezza: nessuna differenza statisticamente significativa in eventi avversi tra i
due gruppi eccetto che per la bradicardia – 15% nel gruppo endovascolare e 3%
nel gruppo di controllo (p=0.025)
- raggiungimento della T target (33°C): 296 ± 148 min (range 110 – 805 min)
dopo CA; 187 ± 119 min (range 30 – 600 min) dopo l’inizio della MIH;
- mantenimento dell’ipotermia: 31 pz su 34 che hanno completato il
trattamento (91%) hanno mantenuto la T tra 32.6°C e 33.4°C
- mortalità: 6 pz (15%) sono deceduti durante MIH;
- esito neurologico: il 67% dei pz osservati hanno evidenziato scarsi esiti
(punteggio CPC da 3-5); di questi, 24 sono deceduti durante il ricovero, i
rimanenti 13 hanno avuti esiti neurologici favorevoli (CPC favorevoli a 28 gg,
pari a punteggio 1 in 8 casi e punteggio 2 in 5 casi)
- eventi avversi: aritmia in 11 pz (28%); emorragie; un solo caso di formazione
secondaria di aneurisma; infezioni in 18 pz (45%) ma non sepsi gravi o shock;
- raggiungimento della T target (33°C): 38 pz in range temporale di 35min – 6h;
-esiti neurologici: 21 pz con esiti neurologici scarsi, di cui 14 deceduti (tempo
medio di sopravvivenza 6gg, 20h [range 2gg e 5h – 12gg e 0h); 6 pz in stato
comatoso o vegetativo, 1 pz con gravi disabilità; nessun decesso durante MTH;
- predittore di buoni esiti neurologici: il tempo tra l’inizio del CA e il
raggiungimento della T corporea più fredda (0,73, 95% CI 0,45-0,98; p=0,013).
* pz = pazienti; SCM = metodi di raffreddamento superficiali; ROSC = ripresa del circolo spontaneo; RCT = studio clinico randomizzato controllato; gg = giorni; T = temperatura; min =minuti; CA = arresto cardiaco; MIH =
ipotermia indotta moderata; NSE = enolasi neurone specifica (marker biochimico del danno cerebrale); MTH = ipotermia terapeutica moderata
Data di redazione: aprile 2012
9
Tabella 2 – Studi in corso
Studio / codice identificativo
Efficacy of Endovascular Catheter Cooling
Combined With Cold Saline for the Treatment of
Acute Myocardial Infarction
NCT01379261
Safety and Feasibility of Endovascular Cooling
Device
in
Patients
With
Hypothermic
Cardiopulmonary Resuscitation
NCT00154674
Safety and Feasibility Study of Therapeutic Cooling
in Acute Ischemic Stroke
NCT01500421
Comparing Therapeutic Hypothermia Using
External and Internal Cooling for Post-Cardiac
Arrest Patients
NCT00827957
Neuron Specific Enolase (NSE) as Outcome
Parameter of Cooling Therapy After Survived
Sudden Cardiac Death
NCT01102153
COOL-Trial: Outcome With Invasive and Noninvasive Cooling After Cardiac Arrest
NCT00843297
Rapid Intravascular Cooling in Myocardial Infarction
as Adjunctive to Percutaneous Coronary
Intervention
NCT00417638
Disegno
Pazienti
Misure di esito primarie
Studio di efficacia,
randomizzato, in singolo
cieco
120
Riduzione della portata dell’infarto in
pazienti trattati con ipotermia per infusione
di soluzione salina + catetere endovascolare
Studio di efficacia, non
randomizzato, in aperto
15
Complicazioni e fattibilità del dispositivo di
raffreddamento endovascolare nei pazienti
con arresto cardiaco
Apr 2005 – Ott 2005
Studio di sicurezza,
randomizzato, in aperto
31
Sicurezza e fattibilità dell’ipotermia
terapeutica in pazienti con ictus acuto
Ott 2008 – Nov 2011
Studio di efficacia,
randomizzato, in aperto
51
Sopravvivenza alla dimissione ospedaliera,
stato neurologico dei pazienti dopo
rianimazione da arresto cardiaco
Ott 2008 – Set 2012
Studio osservazionale, di
coorte, prospettico
108
Enolasi neurone specifica (NSE) come
parametro di danno cerebrale
Apr 2008 – Gen 2010
Studio di sicurezza/efficacia
randomizzato, gruppo di
assegnazione singola
Studio di sicurezza/efficacia,
randomizzato, in aperto
120
Tempo per raggiungere la temperatura
target, esiti neurologici, sopravvivenza e
complicanze
Riduzione delle dimensioni dell’infarto
valutate con MRI cardiache grazie all’uso del
raffreddamento endovascolare + infusione
di fluidi salini + PCI
Apr 2008 – Gen 2010
20
*NSE = eno0lasi neurone specifica; MRI = immagini di risonanza magnetica; PCI = intervento percutaneo coronarico
Data di redazione: aprile 2012
Avvio dello studio e
termine previsto
Giu 2011 – Nov 2012
10
Gen 2007 – Ott 2009