171-179 Oggi - Caramori - Recenti Progressi in Medicina
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Oggi Vol. 100, N. 4, Aprile 2009 Pagg. 171-179 Attuali progressi nel trattamento dell’asma bronchiale nell’adulto Gaetano Caramori, Marco Contoli, Alberto Papi Riassunto. Negli ultimi venti anni ci sono stati miglioramenti sensazionali nel trattamento dell’asma bronchiale, dovuti in gran parte ad un uso più precoce e diffuso dei glucocorticoidi per via inalatoria, che rimangono la classe di farmaci più importante per raggiungere il controllo ottimale della malattia. È probabile che, data la sua efficacia e sicurezza, l’attuale approccio farmacologico al trattamento dell’asma bronchiale continuerà anche per i prossimi 10 anni. Parole chiave. Anti-leucotrieni, asma bronchiale, β2 agonisti, glucocorticoidi per via inalatoria, omalizumab, teofillina. Summary. Treatment of bronchial asthma in adults. Current advances. The last 20 years have shown an incredible improvement in the treatment of bronchial asthma, largely due to an earlier and more diffuse use of the inhaled glucocorticoids, that represent the pharmacological class of antiasthma drugs more important to control the disease. Considering its efficacy and safety the current pharmacological treatment of asthma will probably remain unchanged for the next 10 years. Key words. Anti-leukotrienes, β2 agonists, bronchial asthma, inhaled glucocorticoids, omalizumab, theophylline. pazienti asmatici, al fine di conseguire il controllo ottimale dell’asma bronchiale in tutta la popolazione dei pazienti asmatici in Italia. In particoNel corso degli ultimi 20 anni ci sono stati milare, la diagnosi precoce, la valutazione funzionaglioramenti sensazionali nel trattamento delle del controllo della malattia con la spirometria e l’asma bronchiale, dovuti in gran parte ad un uso l’adeguamento continuo nel tempo della terapia più precoce e diffuso dei glucocorticoidi per via sono alcuni dei principali obiettivi raggiunti solo inalatoria che rimangono la classe di farmaci più in parte. Questo è evidente, ad esempio, analizimportante per raggiungere il controllo ottimale zando i risultati di uno studio (noto con l’acronimo della malattia. Questi progressi nel trattamento CORDIS-B) condotto recentemente in quasi tutte dell’asma bronchiale in linea con la medicina bale regioni italiane su un ampia popolazione di pasata sulle evidenze sono stati incorporati da circa zienti asmatici seguiti dai medici di Medicina Ge15 anni nelle raccomandazioni delle linee guida nerale: esso, infatti, ha dimostrato che circa la internazionali sulla diagnosi ed il trattamento delmetà dei pazienti reclutati nello studio giudica la l’asma bronchiale prodotte in collaborazione con propria qualità di vita tra l’Organizzazione Mondia“passabile” e “scadente”, le della Sanità e divulgaindice di un controllo non te anche in Italia sotto il In questo articolo cercheremo di sottolineaottimale della propria nome di Progetto Monre brevemente i punti chiave dell’attuale malattia. Inoltre, una sidiale Asma1. Tuttavia ritrattamento farmacologico dell’asma brongnificativa percentuale mane ancora da svolgere chiale nell’adulto. Per un dettagliato approriferisce una considerevomolto lavoro per giungere fondimento sono disponibili esaustive linee le limitazione della proalla completa implemenguida nazionali ed internazionali, che venpria attività motoria e la tazione di queste linee gono periodicamente aggiornate dal gruppresenza frequente di singuida da parte di tutto il po di esperti che le elabora1,4,5. tomi asmatici sia diurni personale sanitario coinche notturni. volto nella gestione dei Introduzione Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Centro di Ricerca su Asma e BPCO, Università, Ferrara. Lavoro svolto con il supporto di Associazione per la Ricerca e la Cura dell’Asma (ARCA), Padova. Pervenuto il 14 gennaio 2009. 172 Recenti Progressi in Medicina, 100, 4, 2009 Inoltre, nei 12 mesi precedenti l’indagine, un numero significativo di pazienti (17,3%) aveva subito un ricovero in ospedale per riacutizzazione asmatica, il 12% era ricorso almeno una volta al pronto soccorso ed il 50% circa aveva avuto una visita specialistica per riacutizzazione asmatica. Quindi, nei pazienti inclusi nello studio, il controllo dell’asma non era ottimale ed il conseguente consumo di risorse per il Servizio sanitario nazionale era ancora molto elevato2. Rimane inoltre una piccola popolazione, pari al 5-10% di tutti gli asmatici, di pazienti con asma persistente difficile da controllare, nei quali – nonostante l’uso corretto di tutti i farmaci antiasmatici disponibili – è ancora difficile raggiungere un buon controllo della malattia. È pertanto necessario stimolare a tutti i livelli la ricerca su questo gruppo di pazienti3. strizione toracica e tosse, particolarmente durante la notte o nelle prime ore del mattino. Questi episodi sono in genere associati ad una ostruzione diffusa, ma variabile, del flusso aereo dentro i polmoni, ostruzione che è spesso reversibile spontaneamente e/o con il trattamento1. In base a questi concetti, l’infiammazione delle vie aeree inferiori è considerata la causa dell’iperresponsività bronchiale ed i sintomi e l’ostruzione del flusso aereo sono considerati le conseguenze cliniche dell’infiammazione cronica e dell’iperresponsività bronchiale. Le attuali linee guida sottolineano negli ultimi anni come obiettivo del trattamento il controllo clinico dell’asma, cioè eliminare (due volte o meno alla settimana) i sintomi asmatici diurni e notturni, normalizzare l’attività fisica, eliminare (due volte o meno alla settimana) la necessità di usare farmaci sintomatici, normalizzare o quasi la funzionalità respiratoria ed eliminare le riacutizzazioni asmatiche senza causare significativi effetti collaAttuale approccio farmacologico terali da farmaci1. A seconda del livello di controllo per il controllo dell’asma bronchiale in Italia secondo le linee guida clinico e funzionale dell’asma in una settimana, viedel Progetto Mondiale Asma ne proposta una classificazione operativa che didell’Organizzazione Mondiale della Sanità stingue un asma ben controllata, parzialmente controllata, non controllata e riacutizzata. Attualmente i parametri misurati nella pratica clinica routiL’asma bronchiale è una malattia infiammatonaria sui quali si basa la misura del controllo delria cronica delle vie aeree inferiori, nella cui pal’asma sono esclusivamente clinici e funzionali retogenesi svolgono un ruolo numerosi tipi di celspiratori. Infatti, pur essendovi alcune evidenze che l’uso di marcatori dell’infiammazione (ad esempio lule e mediatori (figura 1). numero di eosinofili nelle biopsie endobronchiali o nell’espettorato indotto e concentrazione di ossido L’infiammazione cronica è associata ad iperrenitrico nell’aria espirata) potrebbe essere utile per sponsività bronchiale che conduce ad episodi riraggiungere un migliore controllo dell’asma, l’imcorrenti di respiro sibilante, dispnea, senso di copiego di questi biomarcatori rimane ancora limitato ad un ambito esclusivamente di ricerca1. Poiché l’asma bronchiaFattori scatenanti riacutizzazioni asmatiche le è 1’espressione di una patologia prevalentemente Virus respiratori, allergeni, attività fisica, farmaci, agenti sensibilizzanti localizzata alle vie aeree indi origine professionale, inquinanti atmosferici, MRGE feriori, il trattamento con farmaci per via inalatoria Mastociti Neutrofili viene in genere preferito, Chemochine ove possibile, alla terapia Cellule epiteliali Linfociti T e B per via sistemica. Questo vie aeree inferiori permette sia di ottenere maggiori concentrazioni in Cellule dendritiche Eosinofili loco, sia di ridurre al minimo gli effetti collaterali dei Nervi farmaci1,4,5. La somminiMacrofagi strazione per via inalatoria Fibroblasti alveolari viene fatta mediante aeroCellule muscolari lisce Chemochine sol predosati (bombolette vie aeree inferiori pressurizzate) o mediante Leucotrieni Ossido nitrico Ig/complemento Neuropeptidi/neuromediatori erogatori di polvere o nebuCitochine Proteasi, proteine granuli Ossidanti/nitrosanti Endoteline, chinine leucociti lizzatori di soluzioni acquose, senza che vi siano diffeMRGE= malattia da reflusso gastroesofageo; Ig= immunoglobuline renze clinicamente signifiFigura 1. L’asma bronchiale è una malattia infiammatoria cronica delle vie aeree inferiori alla pacative di efficacia tra i ditogenesi della quale contribuiscono numerosi tipi di cellule infiammatorie e strutturali che proversi tipi di inalatori quanducono un complesso intreccio di mediatori pro-infiammatori ed anti-infiammatori che causano le do essi sono usati correttatipiche lesioni anatomo-patologiche presenti nelle vie aeree inferiori dei pazienti asmatici. mente 6-8. G. Caramori, M. Contoli, A. Papi: Attuali progressi nel trattamento dell’asma bronchiale nell’adulto Nei numerosi pazienti che hanno difficoltà ad usare correttamente gli aerosol predosati, l’applicazione alle bombolette di un distanziatore migliora l’assunzione del farmaco e riduce gli effetti collaterali locali, come la disfonia e la candidiasi oro-faringea9. La dimostrazione che l’asma non è solo l’espressione di ricorrenti crisi di broncocostrizione ma è, anche in fase quiescente e nelle forme più lievi, una malattia infiammatoria cronica delle vie aeree inferiori, ha imposto un cambiamento radicale all’approccio terapeutico per ottenere il controllo della malattia. Infatti, in tutti i livelli di trattamento dell’asma, escluso al livello 1 (pazienti con sintomi asmatici diurni due volte o meno la settimana o meno frequenti se notturni, con sintomi della durata di poche ore, con pazienti asintomatici e con normale funzionalità respiratoria al di fuori di questi episodi) per ottenere il controllo dell’asma è sempre raccomandato un trattamento anti-infiammatorio regolare di fondo che nei pazienti con livello 2 è costituito come prima scelta da basse dosi di glucocorticoidi per via inalatoria, od in alternativa, ma con minore efficacia, da antagonisti dei recettori dei cisteinil-leucotrieni1. Sono attualmente in corso, anche in Italia, numerosi studi clinici controllati per chiarire meglio a quale livello di frequenza ed intensità di sintomi asmatici e di funzionalità respiratoria è necessario iniziare una terapia regolare di fondo con glucocorticoidi per via inalatoria10. Quando usati a dosi farmacologicamente equivalenti, non sembrano esservi differenze clinicamente significative di efficacia ed effetti collaterali tra i diversi glucocorticoidi inalatori (beclometasone, budesonide, flunisolide, fluticasone) usati in monoterapia o in combinazione con i β2 agonisti inalatori a lunga durata d’azione per il trattamento dell’asma bronchiale11. Nei pazienti al livello 3 il controllo dell’asma può essere ottenuto con basse dosi di glucocorticoidi per via inalatoria associati od, in alternativa, ma con minore efficacia, in associazione ad antagonisti dei recettori dei cisteinil-leucotrieni12 o basse dosi di teofillina a lento rilascio13 oppure con dosi moderate-elevate di glucocorticoidi per via inalatoria in monoterapia1. Nonostante il sospetto che la somministrazione a lungo termine di β2 agonisti inalatori a lunga durata d’azione in monoterapia possa causare un pur modesto aumento di rischio di mortalità per asma, le più recenti revisioni sistematiche della letteratura indicano che la loro associazione con i glucocorticoidi inalatori migliora il controllo dell’asma senza aumentare il rischio di mortalità per asma14,15. In particolare un grande studio clinico multicentrico, internazionale, a lungo termine (noto con l’acronimo GOAL) ha dimostrato come la somministrazione per via inalatoria (in uno stesso erogatore) di salmeterolo e fluticasone è in grado di ottenere il controllo totale ed il buon controllo dell’asma (secondo gli obiettivi delle linee guida del Progetto Mondiale Asma) rispettivamente in più del 40% e dell’80% dei pazienti con asma bronchiale persistente16. 173 Sono necessari ulteriori studi clinici controllati di confronto per stabilire se vi sono differenze clinicamente significative tra le diverse combinazioni di questi farmaci (budesonide/formoterolo, beclometasone/formoterolo, fluticasone/salmeterolo) attualmente disponibili in Italia per il trattamento regolare dell’asma bronchiale17. I β2 agonisti inalatori a lunga durata d’azione sono in grado di controllare i sintomi asmatici anche se usati in monoterapia ma, a differenza dei glucocorticoidi per via inalatoria, non hanno un effetto significativo sull’infiammazione delle vie aeree inferiori e l’iperresponsività bronchiale18. Per questi motivi, attualmente, i β2 agonisti inalatori a lunga durata d’azione sono assolutamente controindicati da soli nella terapia dell’asma15. Nuovi importanti farmaci antiasmatici di fondo di supporto ai glucocorticoidi per via inalatoria sono rappresentati dagli antagonisti recettoriali dei cisteinilleucotrieni (montelukast e zafirlukast), i quali, pur essendo lievemente meno efficaci dei LABA nel migliorare la funzionalità respiratoria, oltre a controllare bene i sintomi asmatici e prevenire le riacutizzazioni asmatiche, hanno il vantaggio di completare la azione anti-infiammatoria dei glucocorticoidi prevenendo gli effetti di questi mediatori broncocostrittori e pro-infiammatori a livello delle vie aeree, i cisteinilleucotrieni, non inibiti dai glucocorticoidi. Questi farmaci sembrano essere particolarmente efficaci nel trattamento dei pazienti con asma da aspirina, asma da sforzo o asma con concomitante rinite allergica, nella cui patogenesi svolge un ruolo rilevante la produzione dei cisteinil-leucotrieni19. Al livello 4, nel piccolo numero di pazienti la cui asma non è ancora controllata dalle precedenti terapie, è necessario usare dosi moderate-elevate di glucocorticoidi per via inalatoria associate a β2 agonisti inalatori a lunga durata d’azione e teofillina1. Mentre al livello 5 di trattamento, per migliorare il controllo dell’asma, è necessario aggiungere ai farmaci del livello 4 anche l’omalizumab e/o i glucocorticoidi per via sistemica (in questi casi si parla di asma dipendente dai glucocorticoidi per via sistemica)1. Va ricordato che la teofillina a lento rilascio a basse dosi è significativamente meno costosa di tutti gli altri farmaci antiasmatici di fondo. Essa e gli antagonisti dei recettori dei cisteinil-leucotrieni ed ai glucocorticoidi per via sistemica rappresentano gli unici farmaci antiasmatici di fondo somministrabili per via orale20. La teofillina a basse concentrazioni sieriche è dotata di attività anti-infiammatoria, in quanto è in grado di diminuire la trascrizione genica di mediatori pro-infiammatori interferendo sul bilancio acetilazione/deacetilazione degli istoni, aumentando l’attività degli enzimi istone deacetiltransferasi (HDACs) con un meccanismo d’azione diverso da quello dei glucocorticoidi (vedi infra). 174 Recenti Progressi in Medicina, 100, 4, 2009 Infatti, i glucocorticoidi reclutano le HDACs verso le sedi di attiva trascrizione genica nel DNA, aumentando localmente il numero di questi enzimi disponibili, mentre la teofillina causa una attivazione diretta delle HDACs, aumentando la loro attività funzionale, ma non il loro numero (vedi infra)20,21. L’omalizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato che si lega, inattivandole, alle immunoglobuline (Ig) E libere, causandone la degradazione e prevenendone quindi il legame ai loro recettori cellulari per le IgE, senza attivare le IgE legate alla superficie delle cellule bersaglio20,22. L’omalizumab causa anche una diminuzione dell’espressione dei recettori cellulari per le IgE. Il trattamento regolare per via parenterale con omalizumab dei pazienti asmatici riduce i sintomi asmatici ed il numero di gravi riacutizzazioni asmatiche. Questo trattamento ha anche un effetto anti-infiammatorio diminuendo il numero di eosinofili circolanti e nell’espettorato20,22. In genere il trattamento con omalizumab è ben tollerato, ma è molto costoso e va quindi riservato a pochi pazienti asmatici accuratamente selezionati da trattare esclusivamente in ambito ospedaliero od in centri ad esso assimilati23. Poiché l’asma bronchiale è una malattia caratterizzata sia dalla variabilità nel tempo sia dalla cronicità delle manifestazioni cliniche, un programma terapeutico deve essere sufficientemente flessibile in modo di sapersi adattare a pazienti notevolmente diversi uno dall’altro e, nello stesso paziente, al variare delle manifestazioni cliniche della malattia nel tempo. Questo si ottiene con un approccio graduale alla terapia, che preveda l’aumento progressivo del numero e/o della posologia dei farmaci antiasmatici necessari per ottenere il controllo ottimale della malattia (cosiddetto “step up”)1. Una volta verificato che l’asma è rimasto sotto controllo per almeno 3 mesi, si può poi prendere in considerazione una progressiva e cauta riduzione della terapia, così da arrivare alla posologia minima necessaria per mantenerne il controllo (cosiddetto “step down”)1. A tutti i livelli di trattamento dell’asma, è sempre raccomandato un trattamento al bisogno sintomatico con farmaci broncodilatatori per via inalatoria, in particolare β2 agonisti1. Per la azione sinergica (vedi infra) tra l’effetto broncodilatatore dei β2 agonisti inalatori e l’effetto anti-infiammatorio dei glucocorticoidi per via inalatoria è stato recentemente proposto dal nostro gruppo di ricerca che, nel futuro, i β2 agonisti inalatori al bisogno dovrebbero essere commercializzati solo in erogatori in combinazione con farmaci glucocorticoidi per via inalatoria24. L’abuso di β2 agonisti inalatori a breve durata di azione viene, infatti, considerato un segno di mancato controllo dell’asma, e quindi un indice della necessità di aumentare il trattamento con farmaci anti-infiammatori di fondo1. Meccanismo d’azione dei glucocorticoidi e degli agonisti selettivi dei recettori β2 adrenergici RECETTORI DEI GLUCOCORTICOIDI GRα I glucocorticoidi esplicano la loro azione tramite il legame al recettore alfa per i glucocorticoidi (GRα). Esiste anche una isoforma β del recettore per i glucocorticoidi (GRβ) di peso molecolare minore ed a localizzazione prevalentemente nucleare. Il GRβ è una proteina del peso molecolare di 90 κDa composta da 742 amminoacidi che deriva da un processo di taglia e cuci (splicing) alternativo dell’mRNA trascritto dal gene che codifica per il GRα. La sequenza aminoacidica 728-742 non è presente nel GRα ed è quindi specifica del GRβ. Rimane controversa l’espressione del GRβ nei diversi tipi di cellule e la sua importanza fisiopatologica, ma si ritiene che esso avrebbe un azione antagonista sull’azione dei glucocorticoidi25. Il GRα è una proteina del peso molecolare di 94 κDa, composta da 777 amminoacidi codificata da un gene localizzato sul braccio lungo del cromosoma 5. Il GRα ha numerosi dominii con diverse funzioni. Il dominio di legame del ligando (glucocorticoidi) è localizzato all’estremità COOH-terminale della molecola recettoriale ed è separato dal dominio di legame del DNA [DBD (DNA-Binding Domain)] da una regione cerniera. La struttura tridimensionale del GRα mostra due strutture a dita di zinco che protrudono dalla superficie e si interdigitano con il solco principale del DNA. Il dominio NH2-terminale (τ1) è invece coinvolto nella transattivazione dei geni dopo il legame al DNA. L’altro dominio transattivante (τ2) è adiacente al dominio di legame; questa regione è importante per la traslocazione nucleare del recettore. Il GRα è espresso in numerosi tipi di cellule e la sua densità varia dai 2.000 ai 30.000 siti di legame per cellula. Nel polmone umano il GRα è espresso prevalentemente nell’epitelio bronchiale e bronchiolare, nelle cellule muscolari lisce delle vie aeree inferiori, nei macrofagi alveolari e nell’endotelio dei vasi sanguigni bronchiali e polmonari (figura 2)25. Il GRα è prevalentemente localizzato nel citoplasma delle cellule bersaglio; il legame del GR con il proprio ligando determina il rapido passaggio del complesso recettore/ligando nel compartimento nucleare. L’affinità del GRα per il cortisolo è approssimativamente 30 nM, valore che rientra nel range normale della concentrazione del cortisolo libero plasmatico. La forma inattiva del GRα è legata ad un complesso proteico (~300 κDa) che comprende anche due molecole di una proteina da shock termico (HSP 90) ed una immunofillina (59 κDa), che agiscono come molecole ausiliarie proteggendo il dominio di localizzazione nucleare. La proteina HSP 90 è necessaria per il legame del ligando al GRα e può facilitare il corretto ripiegamento del GRα in una conformazione ottimale di legame al DNA. Quando la molecola di glucocorticoide si lega al GRα, la HSP 90 si dissocia, permettendo la localizzazione nucleare del complesso GRα/glucocorticoide ed il suo legame al DNA. G. Caramori, M. Contoli, A. Papi: Attuali progressi nel trattamento dell’asma bronchiale nell’adulto 175 zione, possono essere in grado di ridurre l’espressione dei geni pro-infiammatori indipendentemente dai fattori di trascrizione attivati coinvolti25,26. Glucocorticoidi e transattivazione genica I glucocorticoidi aumentano anche la trascrizione di numerose proteine antia b infiammatorie, tra le quali Figura 2. La figura di sinistra (a) mostra una sezione traversa di un bronco dopo colorazione la lipocortina 1, l’inibitore immunoistochimica per i recettori β2 adrenergici, che evidenzia la loro presenza (in colore rossierico delle proteasi leucoso) nelle cellule epiteliali bronchiali e nelle cellule infiammatorie. La figura di destra (b) mocitarie (SLPI), la CC-10 e stra una sezione traversa di un bronco dopo la colorazione immunoistochimica per i recettori l’antagonista del recettore dei glucocorticoidi α che evidenzia la loro presenza (in colore marrone) nelle cellule epiteliali bronchiali e nei macrofagi alveolari (osservazioni personali del nostro gruppo di ricerca). dell’IL-1 (IL-1Ra) e questi effetti sono probabilmente mediati dall’azione diretta sulle GREs nella regione regolatrice di questi geni. I glucocorticoidi possono Il GRα forma un omodimero che interagisce con le pure aumentare l’espressione di IκB-α nei linfocisequenze di risposta ai glucocorticoidi [chiamati eleti e in questo modo possono inibire l’attivazione del menti responsivi ai glucocorticoidi (GREs)] nel NF-κβ25,26. DNA. Il GRα si lega al DNA soprattutto ad una sequenza palindromica composta da 15 basi: GGTANei leucociti e nelle cellule epiteliali delle vie CAnnnTGTTCT (dove n è un qualsiasi nucleotide), aeree i glucocorticoidi aumentano la sintesi della anche se le GREs negative (nGREs) hanno una selipocortina 1, una proteina di 37 κDa che ha un effetto inibitorio sulla fosfolipasi A2 e perciò può iniquenza più variabile (ATYACnnTnTGATCn)25. bire la produzione di mediatori lipidici dell’infiammazione come i leucotrieni, le prostaglandine ed il MECCANISMO MOLECOLARE fattore attivante le piastrine (PAF) 25,26. DELL’EFFETTO ANTI-INFIAMMATORIO La lipocortina 1 umana ricombinante ha proDEI GLUCOCORTICOIDI prietà anti-infiammatorie ed inibisce la liberazione dal polmone di mediatori lipidici. Sebbene, un tempo, l’effetto anti-infiammatorio dei glucocortiNonostante i glucocorticoidi possano aumentare coidi era stato attribuito all’inibizione della lipodirettamente la trascrizione dei geni che codificacortina 1, oggi è evidente che la lipocortina 1 ha no per numerose proteine anti-infiammatorie (transattivazione) si ritiene che il loro effetto anpiuttosto un effetto non specifico. Inoltre non è tiinfiammatorio sia legato principalmente al loro chiaro se i glucocorticoidi sono in grado di indurre ruolo nell’inibire la trascrizione di geni pro-infiamla lipocortina 1 in tutti i tipi di cellule. La concenmatori25,26. L’inibizione della trascrizione genica ad trazione di glucocorticoide necessaria per indurre la lipocortina 1 e altri geni è in genere 10 volte suopera dei glucocorticoidi non avviene direttamente periore a quella necessaria per inibire l’espressiotramite il loro legame a sequenze nGRE inibitorie ne di geni pro-infiammatori. I glucocorticoidi auin quanto esse sono molto rare e non sono in genementano l’espressione dei recettori β2 adrenergire presenti nelle sequenze regolatorie del DNA di geni-pro-infiammatori, mentre avverrebbe princici, accelerando la velocità della trascrizione di tre GREs nella sua regione regolatrice. Nel polmone palmente attraverso due altri meccanismi: 1) la soppressione dell’attività di AP-1 e di NFumano in vitro i glucocorticoidi aumentano la trascrizione del gene che codifica la sintesi del recetkB (transrepressione); 2) l’azione più importante dei glucocorticoidi è tore β2 adrenergico25,26. Nell’asma bronchiale, durante un trattamento prolungato con farmaci β2 quella di inibire l’acetilazione degli istoni. Ciò si ottiene tramite una inibizione diretta delle istoagonisti, questa azione dei glucocorticoidi potrebne acetil-transferasi (HATs) e tramite il reclutabe prevenire l’insorgenza di diminuzione del loro mento delle HDACs nel complesso attivato. effetto broncodilatatore, per down-regulation reL’espressione di tutti i geni pro-infiammatori cettoriale, come è stato dimostrato in studi conprobabilmente richiede un certo numero di fattori dotti su animali. Questo spiega anche perché nei di trascrizione che agiscono insieme in modo coorpazienti con asma bronchiale ed ostruzione del dinato. La repressione di un singolo fattore di traflusso aereo spesso la risposta broncodilatatrice ai scrizione può modificare solo parzialmente il rifarmaci β2 agonisti compare (od aumenta) solo dosultato finale. I glucocorticoidi, reprimendo un berpo un ciclo di terapia con glucocorticoidi per via saglio a valle dell’attivazione dei fattori di trascriinalatoria e/o sistemica1. 176 Recenti Progressi in Medicina, 100, 4, 2009 L’IL-1 agisce sulle cellule bersaglio attraverso 2 recettori, chiamati recettore per IL-1 (IL-1R) I ed IL-1R II. Gli effetti pro-infiammatori dell’IL-1 sono mediati esclusivamente tramite IL-1RI, mentre IL-1R II non ha una attività dimostrata, ma lega l’IL-1 e forse agisce come una trappola molecolare interferendo con l’azione dell’IL-1. I glucocorticoidi, infatti, sono potenti induttori della sintesi di IL1R II e determinano anche il rilascio di una forma solubile del recettore. Questa loro azione riduce quindi l’attività pro-infiammatoria della IL-125,26. Il GR può inibire la sintesi proteica diminuendo l’emivita del mRNA tramite l’aumentata trascrizione di ribonucleasi (RNAsi) specifiche che degradano le regioni ricche in AU nelle regioni non trascritte all’estremità 3’ di alcuni geni. I geni regolati attraverso questo meccanismo comprendono quello per il GM-CSF e quello per l’isoenzima inducibile della ciclo-ossigenasi (COX-2). Uno studio recente ha suggerito il meccanismo tramite il quale il GR permette l’interazione della RNA polimerasi II con il DNA e la successiva induzione dell’espressione genica. La proteina CBP si lega all’apparato di trascrizione basale ed ha una attività HAT intrinseca. Inoltre, alla CPB possono essere associate proteine co-attivatrici che aumentano l’attività di HATs. Concentrazioni elevate di glucocorticoidi determinano un legame dei GR attivati ai CBP e/o a molecole co-attivatrici associate. Questo legame porta ad un’acetilazione sulla lisina 5 e 16 delle proteine istoniche H4 e ad un aumento della trascrizione genica25,26. Inibizione diretta della trascrizione genica ad opera dei glucocorticoidi Nonostante la capacità dei glucocorticoidi di indurre la trascrizione genica, il principale effetto anti-infiammatorio dei glucocorticoidi consiste nella repressione di geni pro-infiammatori. In passato, si pensava che quest’azione fosse mediata principalmente da GREs negative, le quali determinano la repressione genica. Tuttavia vi sono solo pochi geni pro-infiammatori repressi dai glucocorticoidi, che presentano nGRE nella loro sequenza regolatrice. Si conoscono in generale pochi geni contenenti nGRE e tra questi è il gene dell’osteocalcina che è represso tramite il legame del GR con un GRE che si sovrappone al TATA box, determinando quindi il blocco dell’apparato di trascrizione basale ed il blocco della sintesi di mRNA. Questo effetto sull’osteocalcina potrebbe contribuire all’osteoporosi come effetto collaterale della terapia a lungo termine con glucocorticoidi25,26. Glucocorticoidi e transrepressione genica Gli effetti inibitori dei glucocorticoidi sembrano essere dovuti in parte anche ad una interazione proteina/proteina tra il GR in forma monomerica e fattori di trascrizione, come ad esempio AP-1, NF-κB e C/EBPβ, che stimolano l’espressione di geni pro-infiammatori. Questa interazione diretta proteina/proteina è stata dimostrata tra GR e AP- 1, tra la subunità p65 del NF-κB e tra alcune delle proteine definite come proteine trasduttori del segnale ed attivatori della trascrizione (STATs), ad esempio STAT3, STAT5, STAT6. Si può quindi ipotizzare che i glucocorticoidi modulino o il legame o l’attivazione di questi fattori di trascrizione, modificando l’espressione dei geni pro-infiammatori25,26. Glucocorticoidi e bilancio acetilazione/deacetilazione degli istoni I glucocorticoidi possono modificare la struttura della cromatina del DNA ed attualmente si ritiene che questo rappresenti il meccanismo molecolare più importante per spiegare il loro effetto anti-infiammatorio. L’azione repressiva dei glucocorticoidi sulla trascrizione genica potrebbe essere dovuta alla competizione sulla CBP tra il GR ed i siti di legame per altri fattori di trascrizione, tra i quali AP-1, NF-κB, NFAT e STATs. Come alternativa i GR attivati potrebbero attivare uno dei molti co-repressori della trascrizione che hanno attività di HDACs. L’IL-1β ed il TNF-α possono causare l’acetilazione delle lisine in posizione 8 e 12 dell’istone H4. Questa acetilazione è inibita da una bassa concentrazione di glucocorticoidi. Le basse concentrazioni di glucocorticoidi non agiscono tramite l’induzione o l’attivazione delle HDAC, ma tramite una inibizione diretta dell’attività HAT associata alla CBP e tramite il reclutamento attivo di proteine HDACs nella loro sede di azione25,26. Tuttavia, concentrazioni elevate di glucocorticoidi possono anche aumentare nel tempo l’espressione di HDACs. Tutto ciò determina la deacetilazione degli istoni e l’aumento dell’avvolgimento del DNA attorno ai residui degli istoni stessi. Si riduce in questo modo l’accesso di fattori di trascrizione come AP-1 e NF-κB ai loro ligandi e la repressione di geni infiammatori. Il ruolo centrale della CBP e delle proteine associate nel controllare la risposta infiammatoria può spiegare sia la repressione sia la sinergia tra i fattori di trascrizione. Come il GR, anche numerosi fattori di trascrizione pro-infiammatori interagiscono con l’attività HAT associata al CBP. Tra questi fattori ricordiamo: CREB, AP-1, NF-κB, Sp1, Ets, NFAT e STATs. Ad esempio, l’interazione cooperativa con la CBP potrebbe spiegare l’interazione sinergica tra NF-κB e AP-1. Dato che ogni cellula esprime una quantità limitata di CBP, la competizione tra fattori di trascrizione pro-infiammatori e anti-infiammatori per un numero limitato di CBP può determinare una riduzione nell’espressione dei geni infiammatori25,26. AGONISTI SELETTIVI DEI RECETTORI β2 ADRENERGICI Gli agonisti selettivi dei recettori β2 adrenergici attualmente in commercio in Italia sono a rapida e breve durata d’azione (salbutamolo, terbutalina, fenoterolo, procaterolo), a rapida e lunga durata d’azione (formoterolo) e a più lenta e lunga durata d’azione (salmeterolo). G. Caramori, M. Contoli, A. Papi: Attuali progressi nel trattamento dell’asma bronchiale nell’adulto Questi farmaci mimano l’azione dell’adrenalina endogena a livello dei recettori β2 adrenergici localizzati a livello delle cellule epiteliali bronchiali, bronchiolari, alveolari e delle ghiandole della sottomucosa tracheobronchiale, delle cellule muscolari lisce dei bronchi e dei bronchioli, delle cellule endoteliali dei vasi sanguigni polmonari, delle terminazioni nervose simpatiche postgangliari, delle cellule infiammatorie (linfociti T, monociti/macrofagi, granulociti neutrofili, granulociti eosinofili, mastociti, figura 2). L’effetto broncodilatatore degli agonisti selettivi dei recettori β2 adrenergici si svolge sia sui bronchi sia sui bronchioli18,27. In vitro, la stimolazione dei recettori β2 adrenergici presenti sulle cellule infiammatorie può diminuire la liberazione di mediatori pro-infiammatori. Tuttavia, in vitro la stimolazione dei recettori β2 adrenergici presenti sui linfociti T, può indurre un aumento del rapporto Th2/Th1, in parte attraverso l’inibizione della secrezione di interleuchina 12 (che stimola la differenzazione dei linfociti Th1) e questo potrebbe avere un effetto pro-infiammatorio nelle vie aeree dei pazienti asmatici. La stimolazione dei recettori β2 adrenergici localizzati sulle terminazioni nervose simpatiche post-gangliari potrebbe inibire la liberazione di neuropeptidi proinfiammatori dai nervi sensitivi, ma l’entità di questo effetto sulle vie aeree umane sembra essere minima18,27. Anche la stimolazione dei recettori β2 adrenergici localizzati sulle cellule epiteliali e le cellule muscolari lisce delle vie aeree potrebbe diminuire la liberazione di mediatori proinfiammatori da queste cellule, pur se rimane controverso quanto questo effetto sia rilevante nell’uomo18. Resta dubbio se nell’uomo la stimolazione dei recettori β2 adrenergici localizzati a livello delle ghiandole della sottomucosa tracheobronchiale si associ ad una aumentata secrezione di muco18,27. Negli animali la stimolazione dei recettori β2 adrenergici localizzati a livello delle cellule endoteliali delle venule polmonari aumenta la loro permeabilità (e quindi l’essudazione di plasma) e questo effetto è stato dimostrato anche nelle vie aeree inferiori del soggetto normale. È interessante notare come, in vitro, farmaci β2 agonisti possano anche interferire con l’acetilazione degli istoni, meccanismo fondamentale per la sintesi cellulare di mediatori pro-infiammatori. Rimane però ancora da stabilire se questo avviene anche in vivo nei pazienti trattati con tali farmaci 27. Nonostante questi potenziali effetti antinfiammatori in vitro ed in modelli animali, gli studi clinici controllati condotti su pazienti asmatici hanno dimostrato che i farmaci β2 agonisti inalatori sono potenti broncodilatatori, ma hanno una scarsa attività anti-infiammatoria a livello delle vie aeree inferiori umane. Poiché la risposta delle diverse cellule ai farmaci β2 agonisti dipende sia dalla loro densità di recettori β2 adrenergici sia dalla funzionalità (efficienza di accop- 177 piamento della stimolazione con la trasduzione intracellulare del segnale) di questi recettori, è stato ipotizzato che nelle cellule infiammatorie si abbia una più rapida desensibilizzazione recettoriale rispetto alle cellule muscolari lisce delle vie aeree. Studi in vitro hanno inoltre dimostrato che l’associazione tra dosi prefissate di glucocorticoidi per via inalatoria e di β2 agonisti inalatori a lunga durata di azione ha un effetto sinergico a livello molecolare; infatti: a) i glucocorticoidi aumentano la sintesi di recettori β2 adrenergici; b) i β2 agonisti inalatori a lunga durata di azione aumentano la traslocazione nucleare del recettore dei glucocorticoidi; c) i β2 agonisti inalatori a lunga durata di azione potrebbero inibire l’attivazione del fattore di trascrizione pro-infiammatorio chiamato NF-κB. Questo spiegherebbe perché, negli studi clinici condotti sui pazienti con asma, l’associazione tra dosi prefissate di glucocorticoidi per via inalatoria e di β2 agonisti inalatori a lunga durata di azione sembra essere più efficace rispetto ai due farmaci somministrati singolarmente27. Gestione globale personalizzata del paziente asmatico Le linee guida del Progetto Mondiale Asma raccomandano che per raggiungere il controllo dell’asma venga predisposto uno schema di trattamento a lungo termine personalizzato per ogni paziente, schema articolato in 5 componenti principali1: 1. Sviluppare una stretta relazione paziente/medico. Un dialogo aperto, lo sviluppo congiunto di un programma terapeutico concordato fra medico e paziente e l’incoraggiamento dei familiari a partecipare attivamente al programma di trattamento dell’asma, può aiutare i pazienti ad acquisire motivazioni, abilità e fiducia nelle proprie capacità di porre e mantenere l’asma sotto controllo, aumentando contemporaneamente l’adesione al trattamento farmacologico1. L’educazione del paziente è essenziale e raccomandata a tutti i livelli di trattamento dell’asma. 2. Identificare ed ove possibile ridurre la esposizione ai fattori scatenanti l’asma. L’evitare con cura, ove possibile, i fattori scatenanti riacutizzazioni asmatiche (figura 1) può ridurre la sintomatologia, la necessità di ricorrere ai farmaci, e può ridurre il grado di iperresponsività bronchiale aspecifica e va incoraggiato a tutti i livelli di trattamento dell’asma. E’ ad esempio molto importante riconoscere casi di asma professionale28 o l’uso di farmaci (per un loro elenco dettagliato continuamente aggiornato può essere consultato il web site http://www.pneumotox.com/) che peggiorano il controllo clinico dell’asma. 178 Recenti Progressi in Medicina, 100, 4, 2009 Rimane tuttavia controverso se nei pazienti asmatici atopici evitare l’esposizione agli allergeni migliora il controllo dell’asma29. In pochi pazienti asmatici ben selezionati può essere utile ricorrere alla immunoterapia specifica1. Nonostante l’asma bronchiale sia una delle indicazioni per la prescrizione della vaccinazione anti-influenzale annuale, rimane controversa la sua utilità nel prevenire un peggioramento del controllo dell’asma30. 3. Misura e monitoraggio a lungo termine del controllo dell’asma tramite sia i sintomi segnalati dal paziente, sia tramite parametri obbiettivi di misura della funzionalità respiratoria. In generale, poiché l’asma è una malattia cronica con manifestazioni variabili, è necessaria una terapia farmacologica personalizzata, da attuare a gradini successivi che prevedono l’aumento della frequenza e del numero dei farmaci usati, parallelamente al grado di controllo clinico della malattia (vedi sopra). Ove possibile, il paziente asmatico va incoraggiato ad auto-misurare a domicilio il proprio controllo clinico dell’asma, usando semplici strumenti già validati anche nei pazienti asmatici italiani31, ed a modificare di conseguenza il proprio trattamento, secondo uno schema scritto consegnatogli dal medico curante1. 4. Trattamento precoce ed adeguato delle riacutizzazioni asmatiche. I farmaci β2 agonisti a breve durata di azione somministrati per via inalatoria ed i glucocorticoidi per via sistemica costituiscono il cardine del trattamento di tutte le riacutizzazioni asmatiche1,4,5. Si somministrano in primo luogo dosi ripetute di farmaci broncodilatatori, in particolare aerosol predosati (in genere collegati ad un distanziatore) di β2 agonisti a breve durata di azione, associate, fin dall’inizio, a dosi ripetute di glucocorticoidi per via orale (o più raramente parenterale). In corso di riacutizzazioni gravi di asma, può risultare utile anche l’associazione fra β2 agonisti a breve durata d’azione ed anticolinergici inalatori a rapida azione (ipratropio o ossitropio). Quando necessario, va somministrato ossigeno per mantenere una SpO2 ≥90%, ed attualmente solo in casi eccezionali si deve ricorrere a broncodilatatori per via endovenosa e/o alla intubazione endotracheale con ventilazione assistita. Mentre i farmaci β2 agonisti a breve durata di azione costituiscono il farmaco di primo intervento, da usare anche a dosi alte e ripetute per rimuovere la broncocostrizione, i glucocorticoidi per via sistemica sono gli unici farmaci capaci di accelerare la risoluzione delle riacutizzazioni asmatiche e di prevenire le pericolose recidive di asma che si verificano spesso a breve distanza dalla prima riacutizzazione. Va inoltre sottolineato che i glucocorticoidi rimuovono l’ostruzione del flusso aereo molto lentamente, e quindi non sostituiscono, ed anzi devono essere associati, ai broncodilatatori a rapida azione nel trattamento delle riacutizzazioni asmatiche1,4,5. 5. Visite di controllo periodiche. I pazienti asmatici vanno sottoposti a periodiche visite di controllo ad intervalli regolari (1-6 mesi; a seconda del grado di controllo dell’asma) da parte del medico curante, per verificare che sia stato ottenuto e mantenuto il controllo dell’asma, per educare il paziente e migliorare l’adesione al trattamento a lungo termine1,4. Futuri sviluppi del trattamento farmacologico dell’asma bronchiale Vi sono numerosi nuovi composti anti-asmatici in corso di sviluppo clinico iniziale sia come trattamenti di fondo sia come sintomatici; molti di essi rappresentano l’evoluzione di classi farmacologiche già esistenti, come la ciclesonide, un nuovo glucocorticoide inalatorio che rappresenta un profarmaco attivato selettivamente nelle vie aeree inferiori e quindi dotato di minori effetti collaterali locali a livello delle vie aeree superiori e di una maggiore durata d’azione, in quanto forma nelle cellule polmonari un accumulo a lento rilascio. Sono particolarmente promettenti anche numerosi nuovi composti glucocorticoidi a ultralunga durata d’azione ed i nuovi farmaci β2 agonisti inalatori a rapida azione ed ultralunga durata (ad esempio carmeterolo ed indacaterolo)32,33 in corso di sviluppo clinico per uso in monosomministrazione giornaliera. Per il lettore interessato ad approfondire nei dettagli questo argomento è disponibile una rassegna recente della letteratura33. Conclusioni È probabile che, data la sua elevata efficacia e sicurezza, l’attuale approccio farmacologico al trattamento dell’asma bronchiale nell’adulto continuerà anche per i prossimi 10 anni. L’unica nuova opzione terapeutica che potrebbe diventare disponibile a breve è l’uso di nuovi farmaci glucocorticoidi per via inalatoria e di nuovi farmaci β2 agonisti inalatori ad ultralunga durata d’azione, entrambi per uso in combinazione in monosomministrazione giornaliera. Bibliografia 1. Global Initiative for Asthma. Global strategy for Asthma Management and Prevention. NHLBI/WHO Workshop report. 2002. NIH Publication 02-3659. Last update 2008. http://www.ginasthma.com (accessed January 2009). È disponibile anche l’adattamento italiano e la traduzione italiana di queste linee guida (www.ginasma.it; www.progettolibra.it/). 2. Caramori G, Bettoncelli G, Carone M, Tosatto R, Di Blasi P, Pieretto A, et al. Degree of control of physician-diagnosed asthma and COPD in Italy. Monaldi Arch Chest Dis 2007; 67: 15-22. 3. Holgate ST, Polosa R. The mechanisms, diagnosis, and management of severe asthma in adults. Lancet 2006; 368: 780-93. G. Caramori, M. Contoli, A. Papi: Attuali progressi nel trattamento dell’asma bronchiale nell’adulto 4. British Thoracic Society Scottish Intercollegiate Guidelines Network. British guidelines on the management of asthma. Thorax 2008; 63(suppl): S1-S121. 5. Expert Panel Report 3: Guidelines for the diagnosis and management of asthma (EPR-3). National Heart, Lung and Blood Institute, 2007 (http://www.nhlbi.nih.gov/guidelines/asthma/asth gdln.htm) 6. Brocklebank D, Wright J, White JE. Systematic review of clinical effectiveness of pressurised metered dose inhalers versus other hand held inhaler devices for delivering corticosteroids in asthma. BMJ 2001; 323: 896-900. 7. Dolovich MB, Ahrens RC, Hess DR, Anderson P, Dhand R, Rau JL, et al. American College of Chest Physicians; American College of Asthma, Allergy, and Immunology. Device selection and outcomes of aerosol therapy: evidence-based guidelines: American College of Chest Physicians/American College of Asthma, Allergy, and Immunology. Chest 2005; 127: 335-71. 8. Ram FS, Wright J, Brocklebank D, White JE. Systematic review of clinical effectiveness of pressurised metered dose inhalers versus other hand held inhaler devices for delivering beta2 agonists bronchodilators in asthma. BMJ 2001; 323: 901-5. 9. Newman SP. Spacer devices for metered dose inhalers. Clin Pharmacokinet 2004; 43: 349-60. 10. Papi A. Treatment strategies in mild asthma. Curr Opin Pulm Med 2009; 15: 29-34. 11. Shepherd J, Rogers G, Anderson R, Main C, Thompson-Coon J, Hartwell D, et al. Systematic review and economic analysis of the comparative effectiveness of different inhaled corticosteroids and their usage with long-acting beta2 agonists for the treatment of chronic asthma in adults and children aged 12 years and over. Health Technol Assess 2008; 12: iii-iv, 1-360. 12. Joos S, Miksch A, Szecsenyi J, Wieseler B, Grouven U, Kaiser T, et al. Montelukast as add-on therapy to inhaled corticosteroids in the treatment of mild to moderate asthma: a systematic review. Thorax 2008; 63: 453-62. 13. Tee AK, Koh MS, Gibson PG, Lasserson TJ, Wilson AJ, Irving LB. Long-acting beta2-agonists versus theophylline for maintenance treatment of asthma. Cochrane Database Syst Rev 2007; 3: CD001281. 14. Jaeschke R, O’Byrne PM, Mejza F, Nair P, Lesniak W, Brozek J, et al. The safety of long-acting beta-agonists among patients with asthma using inhaled corticosteroids: systematic review and metaanalysis. Am J Respir Crit Care Med 2008; 178: 1009-16. 15. Rodrigo GJ, Moral VP, Marcos LG, Castro-Rodriguez JA. Safety of regular use of long-acting beta agonists as monotherapy or added to inhaled corticosteroids in asthma. A systematic review. Pulm Pharmacol Ther 2009; 22: 9-19. 16. Bateman ED, Boushey HA, Bousquet J, Busse WW, Clark TJ, Pauwels RA, et al; GOAL Investigators Group. Can guideline-defined asthma control be achieved? The gaining optimal asthma control study. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170: 836-44. Indirizzo per la corrispondenza: Dott. Gaetano Caramori Università Centro di Ricerca su Asma e BPCO Via Savonarola, 9 44100 Ferrara E-mail: [email protected] 179 17. Lasserson TJ, Cates CJ, Ferrara G, Casali L. Combination fluticasone and salmeterol versus fixed dose combination budesonide and formoterol for chronic asthma in adults and children. Cochrane Database Syst Rev 2008; 3: CD004106. 18. Caramori G, Adcock I. Pharmacology of airway inflammation in asthma and COPD. Pulm Pharmacol Ther 2003; 16: 247-77. 19. Polosa R. Critical appraisal of antileukotriene use in asthma management. Curr Opin Pulm Med 2007; 13: 24-30. 20. Caramori G, Ito K, Papi A. Steroid-sparing strategies: other combinations. In: Chung KF, Adcock IM. Overcoming steroid insensitivity in respiratory disease. London: Wiley 2008: 187-206. 21. Ito K, Lim S, Caramori G, Cosio B, Chung KF, Adcock IM, et al. A molecular mechanism of action of theophyilline: induction of histone deacetylase activity to decrease inflammatory gene expression. Proc Nat Acad Sci 2002; 99: 8921-6. 22. Pelaia G, Renda T, Romeo P, Busceti MT, Maselli R. Review: Omalizumab in the treatment of severe asthma: efficacy and current problems. Ther Adv Respir Dis 2008; 2: 409-21. 23. http://aifa-asma.agenziafarmaco.it/xolair.pdf (accesso verificato nel gennaio 2009). 24. Papi A, Caramori G, Adcock IM, Barnes PJ. Rescue treatment in asthma. More than as-needed bronchodilation. Chest 2009; in corso di pubblicazione. 25. Adcock IM, Caramori G, Ito K. New insights into the molecular mechanisms of corticosteroids actions. Curr Drug Targets 2006; 7: 649-60. 26. Barnes PJ, Adcock IM. How do corticosteroids work in asthma? Ann Int Med 2003; 139: 359-70. 27. Caramori G, Ito K, Papi A, Adcock IM. Interactions between long acting inhaled beta2 agonists and steroids. Drug discovery today: Therapeutic strategies 2006; 3: 261-8. 28. Tarlo SM, Balmes J, Balkissoon R, Beach J, Beckett W, Bernstein D, et al. Diagnosis and management of work-related asthma: American College of Chest Physicians Consensus Statement. Chest 2008; 134 (suppl 3): 1S-41S. Erratum in: Chest 2008; 134: 892. 29. Platts-Mills TA. Allergen avoidance in the treatment of asthma: problems with the meta-analyses. J Allergy Clin Immunol 2008; 122: 694-6. 30. Cates CJ, Jefferson TO, Rowe BH. Vaccines for preventing influenza in people with asthma. Cochrane Database Syst Rev 2008; 2: CD000364. 31. Bettoncelli G, Magnoni MS, Fassari C, Tosatto R, Di Blasi P, De Marco R, et al. Interim Report. Studio PACIS (Point Out Asthma control Survey). Controllo dell’asma nella medicina generale in Italia. Rivista SIMG; 2006 (Febbraio): 5-12. (http://www.simg.it/Documenti/Rivista/2006/02_2006/2.pdf). 32. Cazzola M, Matera MG. Novel long-acting bronchodilators for COPD and asthma. Br J Pharmacol 2008; 155: 291-9. 33. Adcock IM, Caramori G, Chung KF. New targets for drug development in asthma. Lancet 2008; 372: 1073-87.