ATROFIA SISTEMICA MULTIPLA

“Dentro La Neurologia”
READING ON RE: Atrofia Sistemica Multipla
Gennaro Barbato
L’Atrofia Sistemica Multipla(MSA) è un raro disordine neurovegetativo ad inizio per
lo più tardivo che si presenta con sintomi autonomici e con una complessa sindrome
motoria, che comprende parkinsonismo atipico, atassia e segni piramidali.
Si tratta di una sinucleopatia con progressione rapida e molto spesso scarso
beneficio alle terapie.
Dal 1969, quando il termine Atrofia Sistemica Multipla venne introdotto, ci sono
stati considerevoli progressi nella conoscenza di questa malattia. Ora da tutti viene
riconosciuta la sua complessa sintomatologia composta da sintomi autonomici
associati sia ad un parkinsonismo scarsamente responsivo alla levodopa(MSA-P) o
ad atassia cerebellare(MSA-C) o ad entrambi. Le inclusioni di alfa-sinucleina nelle
cellule oligodendrogliali rappresentano il segno distintivo neuropatologico dell’MSA
e si tende persino a considerarle come un evento patologico primario, così come i
Corpi di Lewy lo sono per le altre due sinucleopatie(PD e DLB).
Il decorso della malattia è inesorabilmente progressivo conducendo alla morte entro
un periodo di 8 anni dall’inizio dei sintomi; ma lo spettro è ampio, potendo
raggiungere anche 15 anni secondo un recente studio. MSA-P e MSA-C mostrano la
stessa sopravvivenza e non è emerso nessun chiaro predittore prognostico, eccetto
per il precoce inizio dei sintomi autonomici che sembra confermare una cattiva
prognosi. Anche se si può fare riferimento a terapie sintomatiche per il trattamento
dei disturbi parkinsoniani e autonomici, la risposta è spesso di breve durata o
assente e come per le altre forme di parkinsonismo degenerativo, non ci sono
efficaci terapie che modifichino il decorso della malattia. Entrambi questi dati ci
fanno capire come la comprensione della patogenesi di questa malattia sia ancora
tanto da completare.
Notizie storiche
La storia di questa patologia è lunga e complessa ed è utile riesaminarla brevemente
per comprendere il tragitto percorso per arrivare all’attuale nosografia.
Classicamente, tre entità venivano raggruppate sotto la dizione di MSA:
la Degenerazione Striato-Nigrica, la Malattia di S.-Drager e la forma sporadica di
Atrofia Olivopontocerebellare.
Nel 1900 Déjérine e Thomas descrissero due casi sporadici di atrofia olivo-pontocerebellare (OPCA) entrambi caratterizzati da atassia, acinesia, disartria e rigidità dei
quattro arti: uno dei due pazienti aveva anche tremore ed ipotensione posturale
sintomatica, l’altro incontinenza urinaria. Nel 1925 Bradbury ed Eggleston
descrissero tre pazienti con ipotensione posturale, uno dei quali aveva
inoltre impotenza e stipsi, ed un altro riflessi osteotendinei accentuati e riflessi
plantari in estensione. Nel 1960 Shy e Drager descrissero due pazienti
con insufficienza vegetativa (grave ipotensione ortostatica) associata a segni
neurologici e da questa descrizione prese origine il termine di sindrome di S. Drager
(SDS). In particolare il secondo caso presentava una combinazione tipica
di disfunzione vegetativa, parkinsonismo, segni cerebellari e piramidali ed un quadro
anatomopatologico caratterizzato da perdita cellulare e gliosi nello striato,
substantia nigra, olive, ponte, cervelletto e colonna intermediolaterale del midollo
toracico, in assenza di corpi di Lewy. Poco tempo dopo Adams e colleghi (1961)
descrissero alcuni casi di degenerazione nigro-striatale (SND), caratterizzati sempre
da segni di disfunzione del sistema extrapiramidale, piramidale, cerebellare e
vegetativo e da perdita cellulare nello striato, substantia nigra, ponte, olive e
cervelletto.Si deve a Graham e Oppenhaimer nel 1969, successivamente alla
descrizione di un ulteriore paziente da loro osservato, la proposta di adoperare il
termine MSA per tutti quei casi caratterizzati dalla presenza contemporanea di segni
neurologici ascrivibili a sistemi neuronali diversi come quelli descritti ed etichettati
in precedenza come OPCA, SND, SDS. Tuttavia questo concetto non è stato acquisito
in modo univoco nel mondo della neurologia sino al 1989, quando la
documentazione da parte di diversi gruppi di ricerca della presenza di un marker
citologico caratteristico di tutte le forme cliniche di MSA (SDS, SND, OPCA), e
denominato inclusione oligodendrogliale citoplasmatica, determinava le basi
scientifiche per l’unificazione nosografica.
E così, per diversi anni, per il neurologo risultò determinante identificare la
sintomatologia all’esordio: ad esempio un quadro atassico orientava per una MSA di
tipo OPCA , una sindrome acinetica verso una MSA striato-nigrica ed il rilievo di una
ipotensione ortostatica importante o il dato anamnestico di lipotimie verso una
sindrome di Shy-Drager.
A schematic representation of multiple system atrophy. Patients may initially have symptoms in
only one category. As the disease progresses, symptoms usually emerge in additional categories.
Da Laurie Swan e Jerome Dupont
Diagnostic criteria for multiple system atrophy. SND=predominantly striatonigral degeneration
type; OPC=predominantly olivopontocerebellar type; EMG=electromyography; DSM III=Diagnostic
and Statistical Manual of Mental Disorders, 3rd edition. Redrawn from Quinn and Wenning's
criteria.
PATOGENESI
Nel Sistema Nervoso Centrale(SNC) dei casi di MSA le alterazioni neuropatologiche
coinvolgono differenti regioni che comprendono il corpo striato, la pars compacta
della sostanza nera, il locus coeruleus, il cervelletto, i nc pontini, le olive inferiori e la
colonna intermediolaterale. Nel processo degenerativo viene ad esserci un
“collegamento” tra selettiva distribuzione della neurodegenerazione e le regioni
anatomicamente correlate: i due sottotipi clinici di MSA, MSA-P e MSA-C, al di là
dell’overlapping, spiegano un predominante pattern patologico, che coinvolge il
sistema nigrostriatale nell’MSA-P e il sistema olivopontocerebellare nell’MSA-C.
Grave atrofia cerebellare
Una grading-scale basata sugli aspetti neuropatologici di questa malattia è stata
recentemente proposta sia per lesioni nigrostriatali sia per quelle
olivopontocerebellari. La scala è composta da 4 livelli di gravità(SND 0-3 e
OPCA 0-3) e comprende il concetto di “minime alterazioni di MSA” per mettere in
risalto la perdita neuronale e la gliosi di lieve grado ma in aree vulnerabili.
Recentemente, la neuropatologia dei disturbi autonomici nell’MSA ha ricevuto
grossa attenzione. Le lesioni del nc vago e del nc ambiguo sono tra quelle più
caratteristiche, e poi altrettanto colpiti sono determinati nc midollari, medullopontini e pontini. Inoltre, è stata riportata la perdita di cellule colinergiche a livello
mesopontino (nc del tetto peduncolo-pontino/nc del tetto laterodorsale coinvolti
nel controllo del sonno).
Anche l’ipotalamo è colpito. In particolare, studi più recenti hanno dimostrato una
perdita di arginina-vasopressina nella parte posteriore del nc paraventricolare e nel
nc soprachiasmatico, ed una perdita di neuroni di ipocretina/orexina dell’ipotalamo
posterolaterale. Tutte queste popolazioni cellulari sono coinvolte nella regolazione
circadiana delle funzioni endocrine e autonomiche. Ai livelli più inferiori del SNA le
lesioni sono state osservate nei neuroni simpatici preganglionari nella colonna
intermediolaterale del midollo spinale toraco-lombare e ciò è stato messo in
relazione all’Ipotensione ortostatica.
Gli aggregati di alfa-sinucleina sono stati riportati anche nei gangli simpatici e così i
disturbi uro-genitali e sessuali sono stati messi in relazione ad alterazioni
patologiche nei neuroni pregangliari parasimpatici del midollo spinale, incluso il nc
di Onuf.
Alcuni anni fa, come già detto in precedenza, inclusioni citoplasmatiche gliali(GCIs)
contenenti filamenti di alfa-sinucleina sono stati definiti come elemento cellulare
distintivo di MSA.
L’MSA da allora è stata classificata come una alfa-sinucleopatia, insieme a PD e DLB.
Su questa base, un ultimo Consensus sulla diagnosi di MSA, definita “definitiva
MSA”, riporta……..”evidenza nel SNC di diffusi e abbondanti GCIs alfa-sinucleina
positivi in associazione con alterazioni neurodegenerative nei sistemi nigrostriatale e
olivopontocerebellare”. Di fatto, sebbene la localizzazione dei GCIs sia diffusa, essi
sembrano prevalere nelle aree colpite da grave perdita neuronale e sono anche
correlate con la gravità e la durata della malattia.
Inclusioni citoplasmatiche neuronali(NCIs) e inclusioni nucleari neuronali(NNIs) pure
sono state riportate nella MSA, principalmente nel putamen, nella sostanza nera, nel
nc olivare inferiore, nella corteccia motoria, nel giro dentato e nei nc pontini.
NCIs, NNIs e neuroni alterati non mostrano correlazione spaziale con la distribuzione
della GCIs. Inoltre, nel pattern di “alterazioni minime” dell’MSA, le GCIs sono
ampiamente distribuite nel cervello, mentre la perdita neuronale è confinata alla
sostanza nera o al sistema OPC. Questi dati conducono all’ipotesi che l’evento
patologico primario prende luogo nelle cellule gliali e che la patologia neuronale
segue la “gliopatia”.
Quindi, gli aggregati di alfa-sinucleina sembrano giuocare un ruolo fondamentale
nella patogenesi della MSA, ma il meccanismo sottostante è ancora non del tutto
compreso. Poiché la presenza di alfa-sinucleina non si riscontra negli oligodendrociti
di cervelli sani, una ipotesi è che queste cellule diventano incapaci di degradare la
proteina portando al successivo accumulo patologico nel GCI. Un altro possibile
meccanismo è emerso negli studi fatti con animali transgenici che hanno mostrato
una aumentata espressione della proteina; in questo caso, la produzione anomala di
alfa-sinucleina potrebbe superare la capacità degli oligodendrociti di degradarla.
Comunque, recentemente, Miller e collab. hanno dimostrato che l’mRNA della alfasinucleina non è espressa negli oligodendrociti dei cervelli sia sano che affetti da
MSA, suggerendo che l’alfa-sinucleina che si accumula in queste cellule sia ectopica.
Le lesioni di alfa-sinucleina sono state associate con alterazioni neuropatologiche
come la perdita di cellule neuronali, atrofia, microgliosi reattiva, attivazione
microgliale, depositi di ferro e degenerazione mielinica. In particolare, l’attivazione
microgliale suggerisce che nella patogenesi della MSA i meccanismi neuroinfiammatori siano anche coinvolti. Proprio basandosi su questi reperti, l’MSA è
stata considerata una Oligodendrogliopatia Primaria con accumuli di GCIs che
causano la degenerazione oligodendrogliale-mielinica.
Le precoci alterazioni mieliniche nell’MSA sono state dimostrate recentemente dalla
presenza di proteina basica mielinica alterata e p25alfa. Quest’ultima, anche
chiamata “proteina che promuove la polimerizzazione tubulinica”(TPPP), è stata
localizzata con l’alfa-sinucleina del GCI in quantità negli oligodendrociti nell’MSA. E’
stato sperimentato anche il trasferimento di p25alfa ai corpi cellulari
oligodendrogliali negli stadi precoci di MSA, suggerendo che questo evento causi
danno mielinico a cui fa seguito l’aggregazione di alfa-sinucleina e secondaria
neurodegenerazione. Però, alcuni ricercatori hanno proposto che questo
meccanismo patogenetico oligodendrogliale possa verificarsi in sinergia con un
diretto danno neuronale(come in una sinucleopatia neuronale), dal momento che
un primitivo accumulo di alfa-sinucleina fibrillare e non-fibrillare sembra essere
presente anche nei neuroni.
PRESENTAZIONE CLINICA
Nei paesi occidentali l’MSA-P copre l’80% dei pazienti. E’ caratterizzata da acinesia e
rigidità scarsamente responsivi alla levodopa, tremore posturale alla mano,
compromissione della stabilità posturale e distonia cranio-cervicale.
L’altro sottotipo, MSA-C, è dominato da una progressiva atassia della stazione
eretta, del passo e agli arti, disartria e compromissione cerebellare della
oculomozione.
MSA-P può essere confusa come PD, e viceversa, ad uno stadio iniziale di malattia.
Allo stesso modo, la presentazione clinica iniziale dell'MSA-C può non essere
facilmente distinguibile dall’OPCA. Di recente, veri e propri segni di avvertimento
(red flags) che comprendono antecollo, stridore respiratorio e sintomi oculomotori,
sono stati proposti per agevolare la diagnosi iniziale di MSA.
I sintomi autonomici sono presenti in ciascun sottotipo di MSA e la presentazione
clinica è simile. Questi tipicamente comprendono disfunzione urogenitale e
ipotensione ortostatica. La disfunzione urogenitale è caratterizzata da urgenza
urinaria, incontinenza o ritenzione; la disfunzione erettile è sempre presente nei
pazienti maschi anche se non specifico per MSA a causa della sua alta prevalenza
nella popolazione anziana. I sintomi urogenitali possono contrassegnare l’inizio della
malattia e possono condurre il paziente dall’urologo come prima visita clinica.
L’Ipotensione ortostatica è uno dei più importanti sintomi dell’MSA. Puntando su
una variazione di pressione posturale di almeno 30mmHg della sistolica o di 15
mmHg della diastolica per una diagnosi di probabile MSA, i più recenti Criteri di
Consenso intendono in questo modo ridurre al minimo il rischio di una falsa
positività.
Molti studi hanno riportato il disordine del Comportamento del Sonno REM
nell’MSA, a volte anticipando l’inizio dei sintomi motori. L’apnea in sonno è anche
frequentemente presente e può essere correlata alla morte improvvisa che pare
essere la principale causa di morte nell’MSA.
CRITERI DIAGNOSTICI
Gli attuali Criteri di Consenso definiscono i segni distintivi clinici, neuropatologici e di
neuroimmagine(RMN e SPECT con trasportatore di dopamina) per migliorare il
riconoscimento dei pazienti con precoce o possibile MSA attraverso l’inclusione di
red flags.
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PROBABILE MSA
Una malattia sporadica, progressiva, ad inizio in età adulta(>30 aa) caratterizzata da
- sintomi autonomici che comprendono incontinenza urinaria e disfunzione erettile nei maschi o una
diminuzione ortostatica dei valori di pressione arteriosa entro 3 min di stazione eretta di almeno 30mmHg
per la sistolica e di 15mmHg per la diastolica;
- parkinsonismo scarsamente responsivo alla levodopa(bradicinesi con rigidità, tremore, o instabilità
posturale, oppure
- una sindrome cerebellare(atassia della marcia con disartria cerebellare, atassia degli arti, disfunzione
cerebellare oculomotoria
POSSIBILE MSA
Una malattia sporadica, progressiva, ad inizio in età adulta(>30 aa) caratterizzata da
- Parkinsonismo(bradicinesia con rigidità, tremore, o instabilità posturale) o
- una sindrome cerebellare(atassia del passo con disartria cerebellare, atassia degli arti, o
disfunzione oculomotoria cerebellare) e
- almeno un sintomo suggestivo di disturbo autonomico(urgenza urinaria, frequente o incompleto
riempimento vescicale, disfunzione erettile nei maschi o significativo decremento della pressione
arteriosa ortostatica che non incontra il livello richiesto nella probabile MSA e
- Almeno uno dei sintomi addizionali:
Possibile MSA-P
- Segno di Babinski con iperreflessia
-stridore
Possibile MSA-P
- Parkinsonismo rapidamente progressivo
- Scarsa risposta alla levodopa
- Instabilità posturale entro 3 anni dall’inizio motorio
- Atassia del passo, disartria cerebellare, atassia degli arti
o disfunzione oculomotoria cerebellare
- Disfagia entro 5 anni dall’inizio motorio
- all’RMN atrofia di putamen,PCM, ponte o cervelletto
- Ipometabolismo alla FDG-PET in putamen, TE o cervelletto
Possibile MSA-C
- Parkinsonismo(bradicinesia e rigidità)
- all’RMN atrofia del putamen, PCM, o Ponte
- Ipometabolismo alla FDG-PET in Putamen
- Denervazione dopaminergica nigrostriatale presinaptica
alla PET o SPECT
-
CARATTERISTICHE DI SUPPORTO(red flags)
-
Distonia Orofacciale
Accentuato antecollo
Camptocormia o Sindrome di Pisa
Contratture dolorose di mani e piedi
Disartria, Disfonia e Rumori Inspiratori
Nuovo o più accentuato russamento
Senso di freddo alle estremità
Riso e Pianto patologico
Tremore d’azione/posturale, mioclonico
CARATTERISTICHE NON DI SUPPORTO
-
Classico Tremore a Riposo
Neuropatia clinicamente significativa
Età di inizio dopo i 75 anni
Storia familiare di Atassia o Parkinsonismo
Demenza
Allucinazioni non indotte da farmaci
Lesioni sostanza bianca suggestivi di Sclerosi Multipla
Fig. 1 Typical findings on routine MRI in MSA, including sensitivity and specificity of the various signs(courtesy Dr. Klaus Seppi)
Fig. 2 Axial trace of the diffusion tensor (Trace(D)) maps at the level
of the mid-striatum in representative individual patients with system
atrophy of the Parkinson variant (MSA-P; a) and Parkinson’s disease
(PD; b) as well in a healthy control (c). Note the diffuse hyperintensity
(yellow spots)—corresponding to increased Trace(D) values—
in the putamen of the MSA-P patient (a), most prominently in the
posterior putamen. Regions of interest are placed in the putamen,
which is divided into two halves along its lateral border. The colors
blue, green, yellow, red, and black represent descending Trace(D)
values. Reproduced with permission from Seppi et al., ‘‘Topography
of putaminal degeneration in multiple system atrophy: a diffusion
magnetic resonance study.’’ Mov. Disord. 2006, Wiley-Blackwell
Neuroimmagine
Immagini di Risonanza Magnetica(RMN) di routine possono contribuire ad una
diagnosi di MSA perché mostrano l’atrofia del putamen, dei peduncoli cerebellari
medi e del ponte. Questi segni radiologici sono stati anche definiti come elementi di
diagnosi nei criteri per possibile MSA. Cambiamenti di segnale nelle immagini T2pesate, che comprendono il segno “hot-cross bun”, il segno “slit-like void signal”
(ipointensità putaminale posteriore con iperintensità del bordo laterale del
putamen), sembrano essere sì caratteristici ma meno specifici.
Più di recente, un nuovo parametro, l’indice di parkinsonismo all’RMN che si basa
sulla misurazione di ponte, mesencefalo e peduncoli cerebellari superiori, è stato
proposto per differenziare la PSP dal PD e dall’MSA-P. Gradi di atrofia regionale
misurati da RMN volumetriche seriali è stato proposto come marker di progressione
della malattia nei futuri trials clinici di MSA-P e PSP. In un recente studio, la
morfometria basata su voxel (VBM) è stata usata per monitorare la progressione
della malattia nella MSA-P. C’è stata progressiva atrofia in molte strutture corticali e
sottocorticali correlata con la durata della malattia.
Immagini di diffusione-pesate(DWI) ha mostrato di differenziare la MSA-P dal PD e i
casi controllo (ma non dal PSP!) tramite il rilievo di un elevato coefficiente di
diffusione apparente(rADC) regionale putaminale. In contrasto, l’rADCs del
peduncolo cerebellare medio facilita la distinzione tra pazienti con MSA-P e PSP.
Infine, pazienti in uno stadio precoce di MSA-C erano differenziati dai casi controllo
tramite un aumento dell’rADCs nel ponte e nel peduncolo cerebellare medio.
Progressi simili sono stati raggiunti nel campo dell’imaging funzionale.
Di importanza, le alterazioni dei gangli della base, TE o cervelletto sono state
accettate come elementi di diagnosi di possibile MSA negli ultimi Criteri di
Consenso. Di recente, uno studio comparativo tra RMN e PET con 18-FDG ha
mostrato che la seconda è più sensibile dell’RMN nel differenziare PD dalla MSA-P.
Inoltre, la processazione della PET con 18-FDG tramite la mappatura dei parametri
statistici contribuisce alla diagnosi differenziale tra PD e MSA e definisce le
alterazioni metaboliche nelle regioni corticali dei pazienti con MSA-C. Questa stessa
tecnica consente anche di rilevare le alterazioni corticali e sottocorticali nella MSA
correlate alla progressione della malattia.
In modo simile alla PET, la SPECT con DAT-scan mostra un ridotto legame striatale
nei pazienti con parkinsonismo rispetto ai casi controllo, senza essere capace di
differenziare PD da MSA e PSP. In contrasto, una più recente analisi voxel della
SPECT con b-CIT ha distinto PD da MSA-P sulla base del ridotto legame a livello
mesencefalico nella MSA-P.
La SPECT recettoriale mostra ridotto legame striatale nei disordini parkinsoniani
atipici come MSA e PSP, ma è incapace di discriminare tra i due disordini. Un
approccio SPECT duale, combinando l’uso del trasportatore e del recettore di
dopamina, può migliorare la diagnosi differenziale tra PD e MSA.
Infine, La SPECT di perfusione mostra ipoperfusione striatale nella MSA-P che
consente di distinguere questo disordine dal PD.
Molti studi scintigrafici effettuati con metaiodobenzilguanidina(MIBG) mostrano
denervazione simpatica cardiaca nel PD ma non nella MSA, differenziando cosi tra le
due malattie.
Recentemente, l’Ecografia Transcranica ha mostrato di differenziare PD da MSA e
PSP. L’iperecogenicità della sostanza nera è tipica del PD, mentre quella del nucleo
lenticolare associata con una normale ecogenicita della SN, suggerisce una diagnosi
di parkinsonismo atipico. Il valore discriminante dell’ecografia transcranica sembra
essere più elevato nei casi di malattia ad inizio sotto i 60 anni. Va sottolineato che
l’Ecografia Transcranica è stata testata nella diagnosi della sindrome parkinsoniana
negli stadi precoci della malattia, suggerendo che questa tecnica possa realmente
essere di aiuto nei casi in cui la diagnosi clinica è ancora incerta.
GENETICA
La MSA è generalmente considerata una malattia sporadica; però, sono stati
riportati rari casi familiari. Più recentemente, Hara e coll. hanno osservato diversi
gruppi familiari con una eredità autosomica recessiva come suggerito da gemelli
affetti in tre di quattro famiglie. In aggiunta alcuni studi suggeriscono che SCA1 ed
altre forme di atassia spinocerebellare come la FXTAS(Sindrome Tremore-Atassa
associata all’X-Fragile) possono avere una presentazione tipo-MSA.
Un secondo approccio genetico è incentrato sul gene dell’ alfa-sinucleina per il ruolo
fondamentale di questa proteina nelle inclusioni patologiche della MSA.
Tutti gli studi volti a individuare una significativa associazione delle varianti SNCA
con la MSA finora sono falliti. Comunque, questi risultati negativi possono essere
spiegati per le piccole dimensioni del campione ed infatti un recente studio
dimostrerebbe che le varianti SNCA hanno un proprio ruolo nello sviluppo della
MSA.
Allo stesso modo, altri geni codificanti per l’apolipoproteina E, la dopamina bidrossilasi, l’idrolasi 1 ubiquitina C-terminale, X-fragile, la chinasi 2 con ripetizioni
ricche di leucina, non hanno mostrato alcuna associazione con la MSA.
Nel corso degli ultimi anni, polimorfismi di diversi geni coinvolti nei processi
infiammatori sono stati associati con un elevato rischio MSA. Questi includono geni
che codificano l’interleuchina-1A,l’ interleuchina-1B, l’interleuchina-8, la molecola
di adesione-1 intercellulare e il fattore di necrosi tumorale, e l’ alfa-1antichymotrypsin .
Per esempio, vi è un rischio cinque volte di più di sviluppare la MSA con omozigosi
per interleuchina-1A allele 2. Il Genotipo AA (ACT-AA)dell’alfa-1-antichimotripsina è
associato ad un inizio significativamente più precoce e ad una più rapida
progressione. Un recente studio ha dimostrato che la MSA è anche associata a
polimorfismi di geni coinvolti nello stress ossidativo.
TERAPIA
La gestione dell’AMS è in gran parte empirica dal momento che non ci sono
evidenze da studi controllati randomizzati di farmaci con placebo, ed è
mirata alle seguenti caratteristiche cliniche :
Parkinsonismo
1a scelta : l -dopa ( fino a 1000 mg / die , se tollerata e necessario )
2a scelta : agonisti della dopamina ( seguire gli schemi di titolazione del PD )
3 ° scelta : amantadina : ( 100 mg tid )
fisioterapia
terapia occupazionale
logopedia
Distonia ( oro-facciale e degli arti , antecollis escluso)
1a scelta : la tossina botulinica
Atassia cerebellare
Nessuna terapia farmacologica disponibile
fisioterapia
terapia occupazionale
logopedia
Sintomi autonomici
L'ipotensione ortostatica
1a scelta : strategie non farmacologiche : calze elastiche
o collant, dieta ad alto contenuto di sale , piccoli pasti frequenti , head-up tilt del
letto di notte
Se necessario : aggiungere fludrocortisone ( 0,1-0,3 mg ) di sera
Se necessario : aggiungere midodrine ( 2,5-10 mg tid ) ( in combinazione con
fludrocortisone )
Se necessario : sostituire midodrine con efedrina ( 15-45 mg tid ) o L - treo DOPS ( 100 mg tid )
Disturbi urinari - incontinenza da urgenza
Il cloruro di trospio (20 mg bid o 15 mg tid )
Ossibutinina ( 2,5-5 mg bid to TID) NB : effetti collaterali centrali
Tolterodina ( 2 mg bid )
Disturbi urinari: incompleto svuotamento della vescica
Residui Postminzionali di 100 ml è un'indicazione per intermittente
auto- cateterizzazione
Nelle fasi avanzate di ASM un catetere uretrale o sovrapubico può
diventare necessario
Insufficienza erettile
1a scelta : sildenafil ( 50-100 mg )
2a scelta : yohimbina orale ( 2,5-5 mg )
3a scelta : iniezione intracavernosa di papaverina
terapia palliativa
La tossina botulinica per scialorrea
CPAP ( per stridore di primo piano )
PEG
tracheostomia (raramente necessaria).
NEUROPROTEZIONE
Uno studio pilota in doppio cieco controllato con placebo ormone della crescita
umano ricombinato (r-HGH) condotto dal Gruppo di studio europeo MSA(EMSA-SG),
ha mostrato una tendenza verso la riduzione della progressione motoria (misurata
sia con UPDRS che con UMSARS), che, però, non è riuscita a raggiungere
significatività.
Il recente studio NNIPPS (Neuroprotezione e di Storia Naturale
in Parkinson Plus. Sindromi) che ha indagato gli effetti del riluzolo, un agente
antiglutamatergico, sulla mortalità e la progressione della malattia nei disturbi
parkinsoniani atipici, compreso la MSA, è stato negativo.
Il successo di ulteriori studi sulla neuroprotezione nella MSA dipende
fondamentalmente che siano definiti adeguati obiettivi patogenetici che
potrebbero essere alla base della progressione della malattia.
La Rasagilina è un selettivo irreversibile inibitore mono-amminoossidasi B(MAO-B)
introdotto da una decina di anni per il trattamento sintomatico della Malattia di
Parkinson. Come altre propargilamine, ha mostrato effetti neuroprotettivi
indipendenti dalla inibizione MAO-B sia in vitro che in vivo.
In uno studio condotto in topi transgenici MSA, la rasagilina ha
dimostrato di essere un candidato neuroprotettivo potente per la MSA,
inducendo un miglioramento comportamentale, nonché la sopravvivenza
dei neuroni in SNc, striato, corteccia cerebellare, nuclei olivari pontini e inferiori.
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