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LA DIAGNOSI DI DIABETE
Il diabete mellito sta registrando un incremento di incidenza e prevalenza in tutto
il mondo. Questa "pandemia" di diabete, con il carico di complicanze specifiche e
aspecifiche che comporta, rappresenta una vera sfida per i sistemi sanitari, per la
società, per i pazienti e per i loro familiari. Una importante misura di prevenzione delle complicanze associate al diabete è la diagnosi della malattia in forma
certa e in tempi precoci. Vengono riesaminati i criteri diagnostici e classificatori
delle quattro principali classi di diabete. Vengono inoltre illustrati i criteri diagnostici delle condizioni di pre-diabete, il cui riconoscimento offre l'opportunità di
avviare le misure di prevenzione delle complicanze cardiovascolari del diabete
ancor prima della diagnosi di diabete.
Parole chiave: diabete, pre-diabete, sindrome metabolica.
Il diabete mellito è oggi una patologia in
costante espansione in tutti e 5 i continenti
(1). Le ragioni di questa "pandemia" sono
molteplici e non tutte note. Fra esse, merita
menzione il processo di "occidentalizzazione"
dello stile di vita, con riduzione dell'attività
fisica, relativo eccesso di introito calorico e
conseguente induzione di sovrappeso e obesità (1). Quest'ultime sono condizioni favorenti
e fattori di rischio per l'insorgenza del diabete
di tipo 2 (2).
Non tutto però è spiegabile con questo paradigma, perché anche il diabete di tipo 1 appa-
re in costante crescita di incidenza e prevalenza in quei paesi in cui sono disponibili dati
epidemiologici attendibili (3).
All'espansione del fenomeno diabete si
accompagna anche, per il diabete di tipo 2, la
peculiarità, presente in maggiore o minore
misura in tutti i sistemi sanitari, di un riconoscimento diagnostico insufficiente e tardivo.
Considerato il fardello di complicanze macroe micro-vascolari che affliggono i pazienti
diabetici, la prima misura per la prevenzione
del danno d'organo consiste nel diagnosticare
tempestivamente la presenza della malattia in
* Professore Ordinario di Endocrinologia e Malattie del Metabolismo; Divisione di Endocrinologia e Malattie del
Metabolismo, Ospedale Civile Maggiore; Dipartimento di Scienze Chirurgiche e Biomediche, Sezione di
Endocrinologia e Malattie del Metabolismo, Università di Verona
** Professore Associato di Endocrinologia; Divisione di Endocrinologia e Malattie del Metabolismo, Ospedale
Civile Maggiore; Dipartimento di Scienze Chirurgiche e Biomediche, Sezione di Endocrinologia e Malattie del
Metabolismo, Università di Verona.
Ministero della Salute - area editoriale
Michele Muggeo*, Riccardo C. Bonadonna **
modo da approntare tutte le misure terapeutiche atte alla prevenzione delle complicanze
specifiche e non specifiche.
In questo contesto può essere utile una revisione dei criteri che definiscono il diabete, ne
permettono la diagnosi e ne identificano il
tipo. A questo proposito, si segnala che due
sono le fonti più esaurienti e autorevoli,
l'American Diabetes Association (ADA) (4; 5)
e la World Health Organization (WHO) (6).
Cosa è il diabete
Il termine diabete mellito indica un insieme di
malattie metaboliche, diverse fra loro per
eziopatogenesi, caratterizzate da iperglicemia
e da disturbi multipli del metabolismo glucidico, lipidico, proteico e ionico. In ogni caso
gradi variabili di difetti di azione e secrezione
insulinica debbono essere presenti perché si
manifesti l'iperglicemia (4; 6).
Il diabete presenta complicanze specifiche sia
acute sia croniche, oltre a complicanze aspecifiche.
Il diabete si può manifestare con la sintomatologia tipica di polidipsia, poliuria, calo ponderale, polifagia, annebbiamento della vista. Gli
episodi più severi possono portare alla chetoacidosi o al coma iperosmolare, due condizio-
ni associate ad aumento significativo di morbilità e mortalità.
In molti altri casi il decorso della malattia è
insidioso, il paziente non riferisce sintomatologia tipica, e solo la misura della glicemia
porta alla diagnosi. In casi siffatti, la severità
dell'iperglicemia e la sua durata possono essere sufficienti ad aver già provocato danni tessutali e/o d'organo (7).
Questi annoverano principalmente retinopatia, nefropatia, neuropatia e alterazioni
osteoarticolari specifiche. Inoltre, i pazienti
diabetici sono a rischio molto elevato di cardiopatia ischemica, cerebrovasculopatia e
vasculopatia periferica. Speciale menzione
spetta a quella summa di varie complicanze
diabetiche specifiche e non specifiche che è il
piede diabetico.
Chi è diabetico
L'Adulto
Le revisioni relativamente recenti dei criteri
diagnostici di diabete dell'American Diabetes
Association e dell'WHO sono concordi nell'indicare 3 condizioni in cui il medico può
porre diagnosi di diabete (4; 6) (tabella 1).
Tabella 1. Criteri diagnostici per il diabete mellito (4; 6). Basta uno solo dei 3 criteri per porre diagnosi. Per glicemia si intende la concentrazione di glucosio nel plasma.
Criteri Diagnostici del Diabete Mellito
1
Corteo sintomatologico del diabete più glicemia
> 11.1 mmol/l (200 mg/dl)
2
Glicemia a digiuno > 7.0 mmol/l (126 mg/dl) in
almeno 2 occasioni
3
Glicemia 2 ore dopo ingestione di carico orale di
glucosio (75 g) > 11.1 mmol/l (200 mg/dl) in
almeno 2 occasioni
La prima condizione riguarda il paziente con
quadro clinico tipico e florido e con una glicemia, indifferentemente misurata a digiuno o
dopo pasto, uguale o maggiore di 11.1
mmol/l (200 mg/dl).
La seconda condizione riguarda il paziente in
cui si riscontrano, in almeno 2 occasioni differenti, glicemie a digiuno eguali o maggiori di
7 mmol/l (126 mg/dl)).
La terza condizione è peculiare del paziente
che, pur non rientrando in nessuna delle 2
condizioni precedenti, presenta, in almeno 2
occasioni differenti, glicemie eguali o maggiori di 11.1 mmol/l (200 mg/dl) 120' dopo carico orale di glucosio (OGTT), eseguito con
l'ingestione di 75 g di glucosio dissolti in soluzione acquosa.
La Donna in Gravidanza
È possibile che il diabete venga riscontrato
per la prima volta durante la gravidanza, configurando la condizione di diabete gestazionale. Esiste però a questo proposito una discordanza di criteri diagnostici fra WHO e ADA
(4; 6) (tabella 2).
Per il WHO, fatti salvi i casi in cui la diagnosi
di diabete sia già sostenuta dalle glicemie a
digiuno, la donna in gravidanza che abbia glicemie uguali o maggiori di 7.8 mmol/l (140
mg/dl) 120' dopo OGTT standard di 75 g è
affetta da diabete (6). Viene fortemente raccomandata l'esecuzione dell'OGTT tra la 24° e
la 28° settimana di gravidanza.
La tendenza largamente prevalente in Italia è
di seguire i criteri dell'American Diabetes
Association (8), che differiscono da quelli del
WHO (6). La diagnosi può essere posta anche
in caso di iperglicemia a digiuno nel range
diabetico. Se le glicemie a digiuno sono nel
range non diabetico, si procede con ulteriori
accertamenti. È previsto lo screening con
minicarico di glucosio (50 g per os) fra la 24°
e la 28° settimana di gravidanza, da anticipare alla 14°-18° settimana in presenza di fattori
di rischio per diabete (4). Le donne che 60'
dopo il minicarico abbiano glicemia
uguale/superiore a 7.8 mmol/l (140 mg/dl)
vengono rivalutate con un carico orale di glucosio di 100 g, la cui durata deve essere di
180', con prelievi ogni ora. E' diabetica la
donna che abbia almeno 2 glicemie al di sopra
di valori soglia indicati nella tabella 2. In
alternativa al carico orale da 100 g, può essere eseguito un OGTT di 75 g di 2 ore di durata, con prelievi ogni ora, i cui valori diagnostici sono identici ai tempi corrispondenti
dell'OGTT di 100 g e comunque diversi dai
valori usati dal WHO (tab. 2).
Tabella 2. Diagnosi di diabete gestazionale con l'OGTT. Criteri diagnostici dell'WHO (WHO) (6) e
dell'American Diabetes Association (ADA) (4). I criteri dell'ADA sono quelli attualmente in uso in Italia (8).
Diagnosi di Diabete Gestazionale con l'OGTT
WHO
ADA
Glicemia
OGTT 75 g
OGTT 75 g*
OGTT 100 g*
A digiuno
---
> 5.3 mmol/l* (95
mg/dl)
> 5.3 mmol/l* (95
mg/dl)
60’
---
>10.0 mmol/l* (180
mg/dl)
>10.0 mmol/l* (180
mg/dl)
120’
> 7.8 mmol/l (140
mg/dl)
>8.6 mmol/l* (155
mg/dl)
>8.6 mmol/l* (155
mg/dl)
---
---
>7.8 mmol/l* (140
mg/dl)
180’
* Almeno due delle soglie glicemiche devono essere riscontrate per porre diagnosi di diabete gestazionale
tipo 2 assume rilevanza anche per gli individui in età evolutiva.
Il Bambino
In questi anni si sta verificando un impressionante aumento della prevalenza di sovrappeso
e obesità anche in età pediatrica (9), con
punte di entità drammatica negli Stati Uniti,
in particolare nelle etnie Afro-Americana e
Messicana-Americana (10). Questa diffusione
dell'obesità sta causando la comparsa del diabete di tipo 2 (vide infra) anche in età pediatrica (11-13), precedentemente colpita quasi
solo dal diabete di tipo 1 (vide infra) e da alcune forme di diabete a eziologia genetica nota.
Pertanto, e in contrasto a qualche anno fa,
quanto di seguito viene riferito al diabete di
I Tipi di Diabete
L'attuale classificazione ha fatto giustizia
degli approcci precedenti, basati su criteri clinici scarsamente definiti (4; 6). La ratio dell'attuale classificazione è l'eziologia della
malattia (4; 6) (tab. 3), e permette di riconoscere 4 classi di diabete: il diabete di tipo 1, il
diabete di tipo 2, gli altri tipi di diabete, e il
diabete gestazionale.
Tabella 3. Classificazione eziologica del diabete mellito.
Classe di diabete
Definizione
Sottotipi
Diabete di tipo 1
Distruzione beta-cellulare, in
genere deficit insulinico assoluto
Autoimmune
Idiopatico
Diabete di tipo 2
Difetti di secrezione insulinica
quasi sempre con un importante
contributo da parte dell'insulinoresistenza
Altri tipi di diabete
Forme di diabete (escludendo il
diabete di tipo 1) a eziologia
nota
Diabete gestazionale
Intolleranza al glucosio, la cui
insorgenza e/o diagnosi avvengono durante la gravidanza
Il Diabete di Tipo 1
Il diabete di tipo 1 ha come causa necessaria e
sufficiente la distruzione beta-cellulare, che di
norma conduce a un deficit insulinico assoluto (4; 6). All'interno di questa categoria, la
varietà più comune, ma non unica, è quella in
cui la beta-cellula muore per processi di apoptosi innescati da meccanismi auto-immuni.
Questo tipo di diabete pertanto ha la caratteristica di mostrare autoanticorpi circolanti nei
confronti di vari antigeni beta-cellulari, i più
notevoli dei quali sono gli anticorpi anti-insulina, anti GAD65 (decarbossilasi dell'acido
Multipli (cfr. tab. 4)
glutammico) e anti IA2 (una tirosin-fosfatasi
di membrana). Frequente è l'associazione con
altre endocrinopatie autoimmuni (tireopatie,
ecc.), vitiligine, morbo celiaco, e altre patologie a patogenesi autoimmune. Si riconoscono
oggi diversi loci genetici di suscettibilità al diabete di tipo 1 autoimmune, ma predominante
rimane il ruolo di alcuni alleli di suscettibilità/protezione del sistema HLA.
Alla varietà autoimmune si affianca la varietà
idiopatica, in cui la distruzione beta-cellulare
non può essere ricondotta a meccanismi di
tipo auto-immune e la cui eziologia è sconosciuta. A questa classe probabilmente appar-
tiene anche il cosiddetto "diabete di tipo 1 fulminante", descritto dagli autori giapponesi
(14-16).
aiutano a distinguere questo tipo di diabete
dal diabete di tipo 2 propriamente detto.
Altri Tipi di Diabete
Il Diabete di Tipo 2
Il diabete di tipo 2 è di gran lunga la più
comune forma di diabete (17), ed è il risultato
di difetti di secrezione insulinica quasi sempre
con un importante contributo da parte dell'insulino-resistenza (6). Ancora oggi, l'eziologia
esatta di questo tipo di diabete è sconosciuta,
anche se predisposizione genetica e ambiente
esercitano ruoli importanti, ma variabili da
individuo a individuo. Nel nostro paese, la
grande maggioranza di questi pazienti sono in
sovrappeso, anche se meno del 50% sono
obesi (cioè con BMI>30 kg/m2) (18). L'età
mediana alla diagnosi è nel sesto decennio di
vita (2; 17). Tipicamente non vi è assoluto
bisogno di insulina, quantunque frequentemente, per brevi periodi o permanentemente
in seguito a "esaurimento" beta-cellulare, si
renda necessaria la terapia insulinica per il
controllo delle alterazioni metaboliche (4; 6).
È largamente accettata l'idea che la classe
"diabete di tipo 2" è eterogenea e abbraccia
diversi e distinti tipi di diabete, la cui specifica
eziopatogenesi potrà sperabilmente essere
svelata in un futuro abbastanza prossimo.
Pertinente a questo tipo e al diabete di tipo 1
è il LADA/NIRAD (ove LADA è acronimo
di Latent Autoimmune Diabetes of the Adult
e NIRAD è acronimo di Non Insulin
Requiring Autoimmune Diabetes) (19-21). Si
tratta di pazienti che vengono clinicamente
diagnosticati come affetti da diabete di tipo 2,
ma mostrano una veloce evoluzione verso la
necessità di trattamento insulinico (22).
Presentano inoltre lo stesso tipo di anticorpi
circolanti osservati nel diabete di tipo 1
autoimmune. Nel nostro paese questi pazienti rappresentano all'incirca il 4% di coloro che
vengono diagnosticati come affetti da diabete
di
tipo
2
(23)
(accessibile
a:
http://www.nirad.forisid.it/Riunione_8Lugli
o2004.pdf). Criteri clinici e bioumorali già
segnalati, oltre a criteri fenotipici e genetici
Questa classe comprende una lunga lista di
tipi di diabete, per i quali l'eziologia è nota (4;
6) (tab. 4). Difetti genetici, malattie del pancreas esocrino, endocrinopatie, farmaci diabetogeni e sostanze chimiche tossiche per la
beta-cellula, infezioni virali, malattie autoimmuni e sindromi genetiche complesse sono
raccolti in questa classe, la quale però, dal
punto di vista epidemiologico, rappresenta nel
suo insieme solo una piccola percentuale del
numero totale di pazienti affetti da diabete.
È opportuno richiamare l'attenzione sul
Maturity Onset Diabetes of the Young
(MODY) (4; 6). È un diabete che insorge in
genere in età evolutiva o giovanile, caratterizzato da trasmissione di tipo autosomico
dominante e che non richiede trattamento
insulinico. Se ne riconoscono almeno 6 tipi a
eziologia genetica nota, i più frequenti dei
quali sono il MODY2, da lesione genetica
della glucochinasi, e il MODY3, da lesione
genetica del Fattore Nucleare Epatico 1
(HNF-1 ). Anche in Italia è possibile in centri
specializzati la diagnosi genetica di questi due
tipi di MODY, che potrebbero colpire fino
all'1-2% di pazienti correntemente diagnosticati come affetti da diabete di tipo 2.
Il Diabete Gestazionale
Questo tipo diabete è rappresentato da qualsivoglia grado di intolleranza al glucosio, la cui
insorgenza e/o diagnosi avvengano durante la
gravidanza (4; 6). La definizione è valida indipendentemente dal tipo di trattamento
(dieta/esercizio fisico insulina) e dal fatto
che il diabete persista anche dopo la gravidanza. È un problema presente nel 4-7% delle
gravidanze (8). Si noti che un peggioramento
della tolleranza al glucosio è fenomeno che si
verifica normalmente in tutte le gravidanze
nel terzo trimestre.
Tabella 4. Le entità cliniche componenti la classe Altri Tipi di Diabete.
Altri Tipi di Diabete
Difetti genetici di funzione betacellulare
Difetti genetici di azione insulinica
Malattie del pancreas esocrino
Endocrinopatie
Farmaci o sostanze chimiche
diabetogene
Cromosoma 12, HNF-1 alfa (MODY3)
Cromosoma 7, glucochinasi (MODY2)
Cromosoma 20, HNF-4 alfa (MODY1)
Cromosoma 13, IPF-1 (MODY4)
Cromosoma 17, HNF-1 beta(MODY5)
Cromosoma 2, NeuroD1 (MODY6)
DNA Mitocondriale
Altri
Insulino-resistenza tipo A
Lepreconismo
Sindrome di Rabson-Mendenhall
Diabete lipoatrofico
Altri
Pancreatite
Trauma/pancreatectomia
Neoplasia
Fibrosi cistica
Emocromatosi
Pancreopatia fibrocalcolotica
Altri
Acromegalia
Sindrome e Morbo di Cushing
Glucagonoma
Feocromocitoma
Ipertiroidismo
Somatostatinoma
Aldosteronoma
Altri
Vacor
Pentamidina
Acido nicotinico
Glucocorticoidi
Ormoni tiroidei
Diazossido
Agonisti beta-adrenergici
Tiazidici
Difenilidantoina
alfa-Interferone
Altri
Infezioni
Rosolia congenita
Citomegalovirus
Altri
Forme rare di diabete
immuno-mediato
Sindrome dell’ “uomo rigido”
(“stiff-man”)
Anticorpi anti-recettore insulinico
Altri
Sindromi genetiche talvolta associate
a diabete
Il Pre-Diabete
Entrambe le classificazioni del WHO e
dell'ADA individuano un'area intermedia fra
il diabete e la normale omeostasi del glucosio
(4; 6) (tabella 5).
Quest'area è denominata alterata omeostasi
del glucosio (Impaired Glucose Regulation,
IGR, o Impaired Glucose Homeostasis, IGH),
ed è dall'ADA esplicitamente indicata come
pre-diabete, intendendo con questo termine
una condizione di rischio molto elevato di
Sindrome di Down
Sindrome di Klinefelter
Sindrome di Turner
Sindrome di Wolfram
Atassia di Friedreich
Corea di Huntington
Sindrome di Laurence-Moon-Biedl
Distrofia miotonia
Porfiria
Sindrome di Prader-Willi
Altri
evolvere verso il diabete, in particolare il diabete di tipo 2. Le attuali conoscenze ci confermano che nella storia naturale del diabete questo è un passaggio obbligato (24). Inoltre, studi
clinici di intervento hanno dimostrato che
questa è una condizione di rischio modificabile (25; 26). Infine, è riconosciuta come una
condizione di rischio cardiovascolare (27).
Una ulteriore condizione, che può o può non
essere concomitante con l'alterata omeostasi
del glucosio, è la Sindrome Metabolica.
Tabella 5. Alterata omeostasi del glucosio secondo i criteri del WHO (6) e dell'ADA (4). In entrambe le classificazioni l'alterata omeostasi del glucosio è presente quando sia presente IFG e/o IGT.
Alterata Omeostasi del Glucosio
WHO
ADA
Alterata glicemia a
Glicemia a digiuno fra
Glicemia a digiuno fra
digiuno (Impaired
6.1 e 6.9 mmol/l (110 e
5.5 e 6.9 mmol/l (100 e
Fasting Glucose, IFG)
125 mg/dl)
125 mg/dl)
Ridotta tolleranza al
Glicemia fra 7.8 e 11.0
Glicemia fra 7.8 e 11.0
glucosio (Impaired
mmol/l (140 e 199
mmol/l (140 e 199
Glucose Tolerance, IGT)
mg/dl) 2 ore dopo
mg/dl) 2 ore dopo
OGTT standard
OGTT standard
È questa un'aggregazione, non necessariamente completa, di 4 entità patobiologiche
nello stesso individuo: l'obesità viscerale, la
dislipidemia aterogenica, l'alterata pressione
arteriosa e l'alterata omeostasi del glucosio
(28). Si riconosce nell'insulino-resistenza una
(o la) base biologica comune a questa concentrazione di fenotipi diversi nello stesso individuo (28; 29). Altri fenotipi clinici sono frequentemente presenti nell'individuo con
Sindrome Metabolica. Fra questi ricordiamo
l'iperuricemia (30), gli iperandrogenismi (31),
l'epatopatia steatotica non alcolica (32).
La maggiore rilevanza clinica della Sindrome
Metabolica consiste nel suo essere un potente
e diffuso fattore di rischio di aterosclerosi e di
eventi cardiovascolari (33; 34). Considerata
la sua stretta connessione con l'insulino-resistenza e con l'alterata omeostasi del glucosio,
non è sorprendente che la Sindrome
Metabolica sia anche un importante fattore di
rischio di diabete di tipo 2 (35), tanto da poter
essere essa stessa considerata uno stato di prediabete.
Chi è affetto da Alterata Omeostasi del Glucosio
L'alterata omeostasi del glucosio è configurata dalla presenza, isolata o associata, di alterata glicemia a digiuno (IFG) o di ridotta tolleranza al glucosio (IGT).
Secondo i criteri WHO, l'IFG è caratterizzata
da una glicemia fra 6.1 e 6.9 mmol/l (110 e
125 mg/dl). L'IGT invece richiede l'esecuzione di un OGTT standard e il riscontro di una
glicemia fra 7.8 e 11.0 mmol/l (140 e 199
mg/dl) 120' dopo l'ingestione del carico (tab.
5).
L'ADA condivide i criteri WHO per l'IGT.
Invece, considera affetto da IFG chi abbia glicemia a digiuno fra 5.6 e 6.9 mmol/l (100 e
125 mg/dl) (tab. 5).
I risvolti epidemiologici, fisiopatologici e clinici di questa estensione della fascia di IGT
verso glicemie a digiuno più basse non sono
ancora ben note.
Chi è affetto da Sindrome Metabolica
Esistono numerosi criteri diagnostici per la
Sindrome Metabolica. Ognuno di essi, ovviamente, finisce per individuare segmenti diversi della popolazione generale. I criteri che
meglio si prestano a una immediata applicazione clinica sono quelli proposti dal National
Cholesterol Education Program Adult
Treatment Panel III (NCEP ATP III) (28)
(tab. 6). Sulla base della proposta dell'ATP III,
è possibile stimare che la prevalenza della
Sindrome Metabolica nella popolazione italiana non diabetica con età superiore ai 40
anni sia intorno al 20% (30). In generale, le
stime di prevalenza ottenute in studi di popolazioni occidentalizzate oscillano fra il 20 e il
30% (36).
I criteri dell'ATP III sono stati molto di recente riesaminati e modificati dall'International
Diabetes Federation (37) (accessibile a:
http://www.idf.org/webdata/docs/IDF_Me
tasyndrome_definition.pdf), con soglie diagnostiche decisamente più basse per obesità
viscerale e glicemia a digiuno. Questa revisione porterà di certo a includere un numero
maggiore di individui nella diagnosi di
Sindrome Metabolica. I risvolti epidemiologici, fisiopatologici e clinici di questa "estensione" della Sindrome Metabolica sono ancora
sconosciuti.
Tabella 6. Diagnosi clinica della Sindrome Metabolica secondo i criteri proposti da NCEP ATP III (28).
Presenza di 3 o più tratti fra:
1.
Obesità addominale (circonferenza vita)
a.
Uomini
>102 cm
b.
Donne
>88 cm
2.
Trigliceridi
>1.7 mmol/l (150 mg/dl)
3.
Colesterolo-HDL
a.
Uomini
<1.03 mmol/l (40 mg/dl)
b.
Donne
<1.3 mmol/l (50 mg/dl)
4.
Pressione Arteriosa
>130/ 85 mm Hg
5.
Glicemia a digiuno
>6.1
mmol/l(110mg/dl)
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