Cancer Chemotherapy Key advances in the history of cancer

Cancer
Chemotherapy
Key advances in the history of cancer
chemotherapy
Key advances in the history of cancer
chemotherapy
DeVita V T , Chu E Cancer Res 2008;68:8643-8653
DeVita V T , Chu E Cancer Res 2008;68:8643-8653
©2008 by American Association for Cancer Research
©2008 by American Association for Cancer Research
Neoplasie
Terapia antineoplastica
Scopo principale
Scopo alternativo
Terzo obiettivo
Guarire i pazienti
Chirurgia
Terapia
oncologica
Prolungamento della
sopravvivenza mantenendo
uno stato funzionale e una
qualità di vita adeguati
Alleviamento sintomi
(terapia palliativa)
Immunoterapia
Il cancro è il risultato di
alterazioni di geni
regolatori che
controllano:
La proliferazione
Nelle cellule
germinali
Nelle cellule
somatiche
Predisposizione
ereditaria
all’insorgenza di
neoplasie
Promuovono la
comparsa di
neoplasie
sporadiche
Il differenziamento
Radioterapia
Chemioterapia
La morte cellulare
Oncogeni Oncosoppressori
Controllo accrescimento e
proliferazione cellulare
Apoptosi
Controllo stabilità del genoma
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Terapia dei tumori
Stadio I-II
Stadio III
Stadio IV
chirurgia
chemioterapia
primaria
chemioterapia
della malattia metastatica
guarigione
chirurgia
radioterapia
guarigione
prolungamento
della sopravvivenza
chirurgia
prolungamento
della sopravvivenza
palliazione
Nei linfomi di Burkitt il proto-oncogene c-myc è traslocato dal
cromosoma 8 al locus della catena pesante delle immunoglobuline sul
cromosoma 14 causando l’espressione abnorme di c-myc
C-myc codifica per un fattore trascrizionale che
ha un ruolo chiave nel promuovere la
progressione del ciclo cellulare
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Remissions and complete cures are obtained
with specific cancers
Leucemia mieloide cronica
Hodgkin’s lymphoma
choriocarcinoma
acute leukemias in children
Wilm’s tumor (kidney)
testicular cancer
breast, prostate CA
(1/100000)
Stimola la proliferazione
inappropriata dei precursori
emopoietici e ne inibisce la
morte per apoptosi
Scelta della terapia
Tipo di tumore e il suo stadio di crescita
Chirurgia oncologica
Radioterapia
1809 – Ephraim McDowell OVARIECTOMIA
1812 – Guillaume Dupuytren Tumore della mandibola
1809 – E.B. Wolcott ISTERECTOMIA
1883 – Theodor Emil Kocher TIROIDECTOMIA
1894 – William Stewart Halsted MASTECTOMIA RADICALE
Radiazioni ionizzanti
Età, condizioni cliniche, desideri del paziente
Il XX secolo ha dimostrato che la moderna Chirurgia Oncologica è
un’arma realmente efficace nella cura del cancro
Ancora oggi, l’unica terapia che può dare realmente la guarigione di un
tumore solido rimane l’asportazione chirurgica radicale
Cellule
neoplastiche
L’energia ceduta dalle radiazioni porta alla
formazione di radicali liberi altamente reattivi
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Chemioterapia antineoplastica
Sostanze alchilanti
E di interferire
con la
replicazione
cellulare
Essi sono in
grado di
rompere
cute
peli
Tessuti più
radiosensibili
Mucosa
gastroenterica
Durante la I guerra mondiale l’attenzione è stata richiamata dall’azione vescicante
dell’iprite, una mostarda azotata impiegata a scopi bellici. Studi successivi sulle mostarde
azotate hanno generato le prime classi di antineoplastici: 1) mostarde azotate; 2)
etilenimine; 3) alchil sulfonati; 4) nitrosouree; 5) triazeni.
Struttura chimica e meccanismo di azione
Forti elettrofili agiscono attraverso la formazione di ioni intermedi del carbonio o
complessi di transizione con le molecole bersaglio (DNA, RNA).
Antimetaboliti
L’energia ceduta dalle radiazioni porta alla
formazione di radicali liberi altamente reattivi
Midollo osseo
Le cellule
della
riproduzione
Ghiandole
sudoripare
EFFETTI TOSSICI DEI FARMACI ANTINEOPLASTICI
- Gli antimetaboliti sono composti (prevalentemente) di sintesi aventi analogie strutturali con
alcuni precursori della sintesi degli acidi nucleici.
- Agiscono perciò bloccando la sintesi di acidi nucleici o sostituendosi abortivamente ai
nucleotidi che li costituiscono
MTD Massima dose tollerata
ANTIEMETICI
Antagonisti del recettore 5HT3 (ONDANSETRON)
Antagonisti dei recettori dopaminergici D2
(METOCLOPRAMIDE)
Antagonisti del recettore peptidergico NK1 (APREPITANT)
Agonisti del recettore cannabinoide CB1 (nabilone, dronabinolo)
OLANZAPINA
GABAPENTINA
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MTD Massima dose tollerata
http://www.discoverymedicine.com/JenniferArrondeau/2010/10/26/development-of-anti-cancer-drugs/
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01226316
Antitumor activity of different capecitabine (C) in combination with irinotecan (Iri) with or without
bevacizumab (B) in athymic mice bearing HT29 colorectal cancer xenografts compared with
vehicle control. MTD, Maximum tolerated dose; TGI, tumor growth inhibition; ILS, increase in
lifespan; PR, partial response; CR, complete response
Oltre 1 Kg
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Esposti
inavvertitamente
alla
MOSTARDA AZOTATA
Mechanism of action of
alkylating agents.
A. Activation reaction.
B. B. Alkylation of N7 of
guanine
Presentavano
una drammatica
soppressione
Cellule emopoietiche
Marinai
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Degradation of carmustine (BCNU) with generation of alkylating and carbamylating intermediates
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Sites of action of methotrexate
and its polyglutamates.
AICAR, aminoimidazole
carboxamide;
TMP, thymidine monophosphate;
dUMP, deoxyuridine
monophosphate;
FH2Glun, dihydrofolate
polyglutamate;
FH4Glun, tetrahydrofolate
polyglutamate;
GAR, glycinamide ribonucleotide;
IMP, inosine monophosphate;
PRPP, 5-phosphoribosyl-1pyrophosphate
Acido Folico
Metotrexato
Pralatrexato
Pemetrexed
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Meccanismo d’azione degli alcaloidi della Vinca
Meccanismo d’azione
Gli alcaloidi della vinca si
associano preferenzialmente
alla estremità+ dei
microtubuli, inibendo
l’aggiunta di nuove subunità
di tubulina
L’inibizione di questo
processo porta a
depolimerizzazione dei
microtubuli esistenti
Paclitaxel
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from a sea animal
Chemical structures of vorinostat (A), and its
metabolites, vorinostat O-glucuronide (B) and
4-anilino-4-oxobutanoic acid (C)
a
Maximum tolerated dose (MTD; cumulative) in treatment protocols
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RESISTENZA
pancreas
RENE
LA GLICOPROTEINA P
Intestino
tenue
La sua presenza spiega
surrenali
La resistenza intrinseca alla
chemioterapia osservata negli
adenocarcinomi di questi tessuti
colon
INIBITORI DELLA P-gp
SUBSTRATI DELLA P-gp
I generazione
Antracicline
Verapamil
Tassani
Chinidina
Epipodofillotossine
Chinina
Alcaloidi della Vinca
Ciclosporina A
Mitoxantrone
II generazione
Actinomicina D
Valspodar
III generazione
Biricodar
Tariquidar
Zosuquidar
Biricodar
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Aprepitant
Non peptide, selective, Neurokinin type 1 (NK 1) receptors antagonist
Chemistry
Empirical formula: C23H21F7N4O3
Block substance P from binding to NK1 receptor
Broader spectrum and activity in delayed emesis (In Preclinical studies)
Augment the antiemetic activity of 5HT3 receptor antagonists and
dexamethasone
Inhibit both acute and delayed CINV
5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]ethoxy]-3-(4fluorophenyl)-4-morpholinyl]methyl]-1,2-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one
Immunosoppresione
Talidomide
Lenalidomide
A anti proliferativo proapoptotico (BCL-2)
B Inibizione crescita ed
adesione cellulare
C Anti angiogenetico
D Aumento Linfociti T
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IgG structure
Targeted Therapies
Gli “umab
Monoclonal antibodies: proteine
che si legano a recettore o altra
molecola di segnale
extracellulare
Gli “inib”
Tyrosine Kinase Inhibitors:
molecola che lega e inibisce
attività enzimatiche intracellulari
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Targeted Therapies
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