linee guida per la terapia medica della malattia da

L
INEE GUIDA
LINEE GUIDA PER LA
TERAPIA MEDICA DELLA MALATTIA DA REFLUSSO
GASTRO-ESOFAGEO (MRGE) E DELL’ULCERA GASTRICA
E DUODENALE
DIAGNOSI E TERAPIA
DELLA DISPEPSIA FUNZIONALE
linee guida per la corretta applicazione della Nota AIFA n° 48:
terapia medica della malattia da reflusso gastro-esofageo (MRGE)
terapia medica dell’ulcera gastrica e duodenale
CORRETTA APPLICAZIONE DELLA NOTA AIFA 48
Si ringraziano per la collaborazione:
•
dr. ssa Patrizia Bertalero – medico di medicina generale
•
dr. ssa Sarah Cattaneo – Servizio Farmaceutico A.S.L.
•
dr. Enrico Colombo – medico specialista gastroenterologo A.O.
Salvini
•
dr. Aldo Ferrara - medico specialista gastroenterologo A.O.
Ospedale Civile di Legnano
•
dr. Renzo Gullotta - medico specialista gastroenterologo A.O.
Clinica San Carlo
•
dr. Alberto Prada - medico specialista gastroenterologo A.O.
Salvini
•
dr. Cornelio Turri – medico di medicina generale
Linee guida nota AIFA 48
1
TERAPIA MEDICA DELLA MALATTIA DA REFLUSSO
GASTROESOFAGEO (MRGE)
L’obiettivo primario della terapia medica della MRGE e’ il pieno
controllo dei sintomi, rappresentati fondamentalmente dalla pirosi con
o senza rigurgito, accompagnato dal miglioramento della qualità di
vita del paziente.
La MRGE può sussistere come entità clinica puramente sintomatica
oppure accompagnata da lesioni erosive della mucosa esofagea
dimostrate all’esame endoscopico. Vi e’ comunque scarsa correlazione
tra intensità dei sintomi e gravità delle lesioni endoscopicamente
riscontrabili sulla mucosa esofagea. Nella maggior parte dei casi,
quando sussistano lesioni mucose, il pieno controllo dei sintomi si
accompagna alla risoluzione delle lesioni, che invece tendono a
persistere qualora non si raggiunga l’ asintomaticità.
La terapia ottimale della MRGE e’ rappresentata dai farmaci inibitori
di pompa protonica (IPP), assai più efficaci degli antagonisti dei
recettori H2 nel controllo della secrezione acida. Nessuna comprovata
efficacia possiedono i procinetici. Gli antiacidi e l’alginato, spesso
assunti dal paziente sotto forma di automedicazione al bisogno, sono
senz’altro più efficaci del placebo nell’ottenere un rapido sollievo
sintomatico in situazioni occasionali.
Gli IPP manifestano generalmente una considerevole rapidità di
azione, vantaggiosa anche sotto l’aspetto psicologico nel garantire
un’ottima adesione del paziente al ciclo terapeutico.
Un argomento ampiamente dibattuto riguarda il rapporto fra infezione
da Helicobacter pylori e MRGE sintomatica, e differenti studi hanno
volta per volta prospettato la possibilità di effetti dannosi o benefici
sui sintomi da reflusso. In ogni modo, a differenza di quanto accade
per l’ulcera peptica, non e’ mai stato dimostrato alcun nesso
eziopatogenetico tra infezione da H. pylori e MRGE. L’ eradicazione del
batterio non deve pertanto far parte dell’abituale schema di
trattamento della MRGE.
Gli esperti del gruppo di Maastricht consigliano tuttavia di procedere
all’ eradicazione nei casi in cui si preveda una terapia con IPP
continuativa e prolungata nel tempo perché questa, in associazione
alla persistenza dell’ H. pylori, potrebbe accelerare lo sviluppo di
un’atrofia della mucosa gastrica,anche se la nota AIFA 48 evidenzia la
presenza di studi discordanti.
INDICAZIONI PRATICHE NELLA GESTIONE DEL PAZIENTE AFFETTO
DA MRGE
Paziente con sintomatologia tipica di recente insorgenza
Secondo gli schemi correnti, scaturiti dai dati della letteratura
internazionale, il paziente di età non superiore ai 50 anni, che
presenti disturbi tipici di MRGE non accompagnati da sintomi o segni
d’allarme quali disfagia, calo ponderale, sanguinamento… deve essere
posto sotto trattamento con IPP a dosi piene, assunti quotidianamente
preferibilmente a stomaco vuoto, prima dell’assunzione di un pasto (si
ricorda che è importante non frantumare o masticare le compresse),
per 4-8 settimane, da ridurre alla dose minima efficace una volta
Linee guida nota AIFA 48
2
conseguito il pieno controllo dei sintomi (schema “a ribasso” o “stepdown”).Questo tipo di trattamento consente una rapida risoluzione dei
sintomi e può costituire un’utile prova di conferma diagnostica,
evitare ulteriori indagini e dare risultati migliori in tempi più brevi.
Ottenuta la piena remissione dei sintomi, il trattamento può essere
sospeso per valutare il successivo decorso della malattia, che può
recidivare a variabile distanza di tempo dall’interruzione della terapia.
Non esistono schemi fissi e definitivamente codificati per quanto
riguarda la durata del trattamento e la frequenza dei cicli di
ritrattamento. In questo campo un ragionevole empirismo costituisce
la regola più vantaggiosa, anche perché diverse sono le implicazioni,
ad esempio, di una terapia istituita in un paziente giovane al primo
episodio di MRGE piuttosto che in un paziente anziano con frequenti
recidive alla sospensione o alla riduzione del farmaco.
Nei pazienti in cui i sintomi riprendono precocemente e tendono alla
continuità, il trattamento dovrà essere continuativo alla dose minima
efficace. Nei casi in cui i sintomi riprendano dopo periodi più o meno
lunghi di benessere, la terapia con IPP può essere risomministrata
secondo lo schema “ a domanda”, consistente nell’assumere il farmaco
solo all’eventuale ripresentarsi dei sintomi e per il periodo
strettamente necessario alla loro scomparsa.
I pazienti che non rispondono alla terapia devono essere inviati allo
specialista per ulteriori approfondimenti diagnostici
Paziente con lunga anamnesi (più di 5 anni) di MRGE, anche se
rispondente a pregressi cicli di terapia con IPP e senza segni o
sintomi d’allarme, soprattutto se di età superiore ai 45 anni
In questi casi e’ indicato un accertamento endoscopico al fine di
riscontrare l’eventuale presenza di lesioni della mucosa esofagea e in
particolare di esofago di Barrett. Il successivo iter terapeutico sarà
diverso a seconda che l’esame endoscopico abbia rivelato:
1. Assenza di lesioni macroscopiche
2. Esofagite peptica
3. Esofago di Barrett
1. Nel primo caso si formula la diagnosi di NERD (Non Erosive Reflux
Disease, cioè Malattia da Reflusso non Erosiva). La più efficace e
vantaggiosa, anche sotto l’aspetto dei costi, modalità di trattamento e’
la somministrazione quotidiana di un IPP a dose piena secondo lo
schema “step-down” sino a completa scomparsa dei sintomi. I pazienti
con reflusso non erosivo possono però presentare una minore risposta
al farmaco, a causa di una concomitante “ipersensibilità” recettoriale
della mucosa o del sommarsi di una componente di tipo dispepticofunzionale. In questi casi, prima di procedere ad aumenti di dose del
farmaco, può essere utile verificare l’effettivo ruolo del reflusso acido
attraverso l’esecuzione di una pH-metria esofagea delle 24 ore, che
consente una stima della probabilità di associazione tra sintomi e
reflusso acido.
2. Nel caso all’esame endoscopico si riscontri un’ esofagite, questa
viene attualmente descritta secondo i quattro gradi della
classificazione di Los Angeles:
Linee guida nota AIFA 48
3
-Grado A (una o più interruzioni della mucosa non più lunghe di
5mm).
-Grado B (una o più interruzioni della mucosa lunghe più di 5 mm).
-Grado C (una o più interruzioni della mucosa che interessano meno
del 75% della circonferenza esofagea).
-Grado D ( una o più interruzioni della mucosa che interessano
almeno il 75% della circonferenza esofagea).
I farmaci di scelta nella terapia sono gli inibitori di pompa protonica
(IPP) a dosi piene e secondo il seguente schema:
• esofagite ai primi stadi: IPP a dosaggio pieno o secondariamente
anti H2 a dosaggio pieno associati a procinetici per periodo di 4-8
sett. - la netta superiorità degli antiH2 è ormai documentata -.
• esofagite di gravità maggiore: IPP a dosaggio pieno per periodo di
circa 8-12 sett.)
Il persistere di sintomatologia da reflusso, o la comparsa di altri
sintomi in aggiunta a quelli d’esordio, impongono una rivalutazione
specialistica.
Poiché la probabilità di recidiva appare correlata con il grado di
gravità dell’esofagite, e’ corretto sospendere temporaneamente la
terapia dopo 4-8 settimane nei pazienti con esofagite di grado A o B
per verificare l’effettiva necessità di una terapia continuativa. Nei
gradi C e D la terapia può essere protratta fino a 6 mesi.
La nota AIFA 48 prevede comunque una rivalutazione da parte del
medico dopo un anno di terapia onde stabilire l’opportunità di
proseguire la cura con IPP.
3. L’esofago di Barrett consiste in un’area di sostituzione dell’epitelio
squamoso esofageo con epitelio di tipo colonnare, che può essere
identificata endoscopicamente ed è definita istologicamente dalla
presenza di metaplasia intestinale contrassegnata da cellule
caliciformi mucipare (goblet cells).
Si ritiene che l’epitelio di Barrett sia il risultato delle trasformazioni
indotte nell’epitelio colonnare
dalla persistente stimolazione del
reflusso acido che, anche attraverso l’intervento di alterazioni delle
proteine e dei geni che intervengono nella regolazione mitotica (K-ras,
p53), facilita i successivi passaggi verso la displasia e
l’adenocarcinoma. La metaplasia intestinale dell’esofago e’ una lesione
precancerosa, con un rischio relativo di degenerazione verso
l’adenocarcinoma stimato in 30-40 volte rispetto ai controlli, con una
probabilità dello 0,3-1% l’anno.
L’espressione macroscopica dell’epitelio di Barrett si identifica con il
rilievo endoscopico di un’area di metaplasia mucosa che si estenda in
senso prossimale per almeno 3 cm dalla linea Z ed interessi
circonferenzialmente il viscere. Nella maggior parte dei casi ci si trova
però di fronte al cosiddetto “Barrett corto”, contrassegnato da aree
metaplasiche lunghe non più di 2 cm e non circonferenziali, a volte
con aspetto “a lingua di fuoco”, anch’esso dotato di potenziale
oncogeno indefinito.
La terapia medica dell’esofago di Barrett e’ identica a quella proposta
per l’esofagite da reflusso, e deve essere mantenuta per tutta la vita
Non esiste comunque alcuna prova scientifica che la terapia
antisecretiva o il trattamento chirurgico antireflusso prevengano
Linee guida nota AIFA 48
4
l’insorgenza dell’adenocarcinoma o inducano la regressione della
metaplasia intestinale, anche se sono stati segnalati casi di
regressione della displasia di grado lieve dopo terapia prolungata con
IPP o terapia chirurgica.
Nei pazienti con esofago di Barrett e’ prevista la sorveglianza
endoscopica. Sebbene non vi siano studi prospettici su larga scala che
abbiano dimostrato l’efficacia della sorveglianza endoscopica nel
ridurre la mortalità da adenocarcinoma esofageo, studi retrospettivi
indicano che la sorveglianza endoscopica favorisce il riscontro di
lesioni in fase precoce, consentendo di aumentare la percentuale di
sopravvivenza a 5 anni dall’intervento chirurgico. Per questo le società
gastroenterologiche definiscono “desiderabile e ragionevole” la
sorveglianza endoscopica dell’esofago di Barrett.
Secondo i criteri oggi accettati, i tempi della sorveglianza endoscopica
dipendono dal grado di gravità istologica, con le seguenti cadenze:
Pazienti senza displasia: EGDS ogni 2-3 anni
Pazienti con displasia (esame verificato da patologo esperto):
Se si diagnostica una displasia di basso grado, e’ necessario un
trattamento con IPP per 12 settimane, seguito da ulteriore controllo
endoscopico-bioptico al fine di rivalutare il reperto dopo aver eliminato
le difficoltà interpretative favorite dalla flogosi attiva. In caso di
conferma della displasia, si procede ad endoscopia ogni 6 mesi per un
anno, dopo il quale, se non viene dimostrata displasia di alto grado, si
passa ad un controllo endoscopico e bioptico annuale. Se invece la
displasia di basso grado non viene confermata si ritorna al controllo
ogni 2-3 anni.
Se si diagnostica una displasia di alto grado, occorre la conferma da
parte di un secondo anatomopatologo. Non vi e’ unanime consenso
sulla gestione della displasia di alto grado, nel senso che alcuni autori
propongono controlli più ravvicinati, ogni 3-6 mesi, mentre altri
consigliano l’intervento di esofagectomia.
MRGE atipica
Le manifestazioni atipiche di MRGE comprendono tosse cronica,
asma, raucedine, singhiozzo. Secondo stime recenti il 4-10% dei
pazienti valutati da un ORL presenterebbero
turbe correlate a
reflusso gastroesofageo. Un reflusso acido che risalga sino
all’ipofaringe può indurre laringite posteriore, mentre la patogenesi
dell’asma
e della tosse cronica non produttiva risiederebbe in
meccanismi vagali riflessi.
Un’ importante varietà di MRGE atipica e’ il dolore toracico non
cardiaco, il cui meccanismo algogeno non e’ ancora ben definito. I
pazienti che presentano i sintomi sopra descritti vengono di solito
indirizzati a visite specialistiche ORL, pneumologiche o cardiologiche,
ed e’ comunque utile che essi vengano inviati al gastroenterologo, per
una corretta gestione del caso, solo dopo che gli altri specialisti
abbiano escluso malattie di loro esclusiva competenza.
Sindrome di Zollinger-Ellison
Questa rara sindrome viene definita dalla triade: ulcera peptica,
ipersecrezione acida gastrica, tumore pancreatico a cellule non beta
Linee guida nota AIFA 48
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gastrinosecernenti. In un terzo dei pazienti compare associata alla
MEN (Multiple Endocrine Neoplasia).
Di alto valore diagnostico e’ il riscontro di elevati valori di gastrinemia
(>1000 pg/ml).Il controllo della secrezione acida, qualora non sia
possibile il trattamento chirurgico, e’ fondamentale per proteggere
dalle complicanze dell’ulcera peptica, e prevede l’impiego di IPP ad
alte dosi, da ridurre a dose di mantenimento stabile una volta
ottenuta la remissione sintomatica.
L’eventuale presenza di ernia jatale associata a MRGE non modifica i
criteri di trattamento delle manifestazioni cliniche legate al reflusso.
Conduzione a lungo termine della MRGE
(schema di Bardhan)
Anamnesi + Endoscopia
(Stabilire diagnosi, quadro clinico e gravità della malattia)
60%
40%
terapia intermittente
o al bisogno
Endoscopia
20%
NERD/Esofagite
erosiva lieve
Attacchi/anno
Risposta ad IPP
Età
Comorbilità +/-farmaci
<= 3
rapida
giovane
no
terapia di
mantenimento
Esofagite grave
Stenosi Barrett
>3
lenta
anziano
si
LA DISPEPSIA FUNZIONALE
Definizione
La sindrome dispeptica comprende una varietà di sintomi,
riferibili alle vie digestive prossimali, che un Working Team
internazionale ha definito come ‘dolore o fastidio addominale
persistente ricorrente localizzato ai quadranti superiori
dell’addome’ (Criteri di Roma I, 1991), cui si possono aggiungere
altri disturbi non presenti nella definizione di cui sopra.
Linee guida nota AIFA 48
6
Per tale motivo il gruppo dei sintomi facenti parte della sindrome
dispeptica veniva inizialmente rappresentato da:
• dolore epigastrico
• pirosi
• rigurgito
• sensazione di peso epigastrico post-prandiale
• sazietà precoce
• nausea
• vomito
• eruttazioni
Venivano quindi identificati i seguenti tipi di dispepsia:
dispepsia simil-ulcerosa, con prevalente dolore o pirosi in sede
epigastrica, a comparsa a digiuno o post-prandiale e miglioramento
dopo il pasto o antiacido;
dispepsia ‘a tipo dismotilità’, con prevalenza di gonfiore epigastrico
post-prandiale, eruttazioni, nausea, sensazione di digestione laboriosa
o sazietà precoce;
dispepsia ‘simil-reflusso’, con bruciore epigastrico/retrosternale e
rigurgiti acidi;
dispepsia ‘indefinita, con associazione varia dei sintomi di categorie
diverse.
Successivamente veniva eliminato il concetto di ‘dispepsia similreflusso, e si attribuivano alla Malattia da Reflusso Gastro-esofageo,
da considerare un’entità a sé stante, sintomi quali pirosi o rigurgito
acido (Criteri di Roma II).
Epidemiologia ed Eziologia
La dispepsia ha un’elevata prevalenza in tutto il mondo occidentale
(negli USA il 25% della popolazione ne è affetto), ed ha un andamento
ciclico ricorrente.
Fino al 5% delle visite nell’ambulatorio del MMG sono dovute a questo
problema, ma l’impatto economico è assai maggiore se si pensa che
solo ¼ dei dispeptici si rivolge al medico, mentre la grande
maggioranza di pazienti ricorre all’autoprescrizione.
Uno dei problemi principali che pone il paziente dispeptico è il
tentativo di identificare a priori, con la maggiore probabilità possibile,
se si è di fronte ad un caso di dispepsia ‘organica o funzionale.
L’analisi di un’ampia casistica italiana (Capurso, 2000) ci dice che
solo un terzo dei pazienti dispeptici presenta una causa organica
DISPEPSIA FUNZIONALE
63%
DISPEPSIA ORGANICA
37%
Malattia ulcerosa
17%
Litiasi
7%
Cancro gastrico
1.1 %
Abuso alcolico
2%
Esofagite
6%
Altre cause
4%
Linee guida nota AIFA 48
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Come si vede, la probabilità che un dispeptico abbia una patologia
severa di tipo neoplastico non è elevata; non bisogna trascurare altre
cause gastroenterologiche di dispepsia (patologia, sia neoplastica che
flogistica, del pancreas, malassorbimento, patologia del colon), così
come un ruolo non secondario può essere giocato dai farmaci (FANS e
ASA, antibiotici, digitale, alendronato, sali di potassio…).
Assai difficile è ancora oggi l’inquadramento eziologico e
fisiopatologico della dispepsia funzionale: sono stati ipotizzati ed
anche dimostrati, in sottogruppi di popolazioni di dispeptici,
alterazioni quali ritardato svuotamento gastrico, ipersensibilità
viscerale alla distensione, alterata motilità duodeno-digiunale, gastrite
H. pylori correlata, disfunzione del SNC, alterata accomodazione
gastrica post-prandiale, ipersecrezione acida gastrica, stress e profilo
psicologico.
Non è però ancora possibile identificare una correlazione ricorrente fra
un ben preciso sintomo dispeptico ed una delle alterazioni sopra
elencate.
Gestione del paziente
La gestione del paziente dispeptico dovrebbe contemperare l’esigenza
di un inquadramento diagnostico ottimale e di un trattamento
corretto ed efficace, senza ricorrere ad accertamenti dispendiosi e
spesso inutili.
L’approccio può essere diversificato, tenendo conto soprattutto della
sintomatologia del paziente, che richiede un’anamnesi accurata.
In linea generale si possono prevedere i seguenti diversi approcci:
trattamento empirico con un farmaco che agisca sul
sintomo principale (in genere antisecretori acidi o
procinetici), con successiva EGDS in caso di mancata
risposta
esecuzione immediata di EGDS e trattamento della
patologia eventualmente riscontrata
ricerca dell’H. pylori (in modo non invasivo) con
trattamento eradicante in caso di positività
Ribadendo l’importanza rappresentata dal quadro sintomatologico nel
tentativo di distinguere tra una forma organica ed una funzionale, il
momento anamnestico dovrebbe tendere ad identificare qual è il
sintomo prevalente che il paziente presenta, approfondendo le
caratteristiche temporali dei sintomi (lunga durata o esordio recente),
le caratteristiche e la sede del dolore, se presente, la comorbilità.
L’obiettivo della distinzione fra dispepsia organica e funzionale
dovrebbe tendere fondamentalmente all’identificazione più
precoce possibile della patologia neoplastica, che abbiamo visto
essere percentualmente bassa (1-2%) nella popolazione generale dei
dispeptici, e a questo proposito appare importante l’identificazione di
sintomi d’allarme, che possono condurre ad una più accurata
selezione della popolazione su cui eseguire accertamenti diagnostici
più approfonditi.
Linee guida nota AIFA 48
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SEGNI E SINTOMI D’ALLARME NELLA DISPEPSIA
-
età > 45-50 anni
calo ponderale rilevante ( > 10% del peso corporeo)
vomito
anemizzazione
disfagia
familiarità per neoplasie digestive superiori
pregressa gastroresezione
pregressa ulcera peptica duodenale non seguita da eradicazione
La presenza delle condizioni ‘d’allarme’ dovrebbe spingere
decisamente verso l’esecuzione degli accertamenti strumentali più
idonei (EGDS nel caso del dispeptico) evitando atteggiamenti di attesa,
pur tenendo conto della possibilità che a tali sintomi possano non
corrispondere invariabilmente fatti patologici gravi (si pensi alla
disfagia del reflusso gastro-esofageo o all’anoressia con calo ponderale
in problematiche di natura psichica).
Il criterio dei 45-50 anni è stato scelto sulla base di precise rilevazioni
epidemiologiche che hanno dimostrato l’estrema rarità di neoplasia
gastrica al di sotto di quel valore soglia.
Analisi delle opzioni nella gestione del paziente dispeptico
1. esecuzione immediata di EGDS e trattamento della patologia
eventualmente riscontrata
Presenta indubbi vantaggi: possibilità di formulare una diagnosi
corretta e in tempi brevi con un esame piuttosto semplice e, in Italia,
poco costoso; rassicurazione del paziente.
C’è un’elevata probabilità di non avere un orientamento sulla causa della
dispepsia se lo si pratica a tappeto includendo pazienti giovani senza sintomi
d’allarme.
2. trattamento empirico con un farmaco che agisca sul sintomo
principale (in genere antisecretori acidi o procinetici), con
successiva EGDS in caso di mancata risposta
Appare l’approccio preferibile nei pazienti giovani senza sintomi
d’allarme, nei quali, come abbiamo visto, la probabilità di una
patologia organica severa è estremamente bassa.
Se ne possono giovare i pazienti con dispepsia simil-ulcerosa e similreflusso, e la preferenza andrebbe data ai farmaci inibitori di pompa
protonica, a dosaggio standard; si ricorda che il trattamento con
IPP nella dispepsia (non ulcerosa) non è contemplato dalla nota
AIFA n° 48.
Gli svantaggi di una tale scelta potrebbero essere rappresentati dal
“mascheramento” sintomatologico di una patologia neoplastica che
Linee guida nota AIFA 48
9
rischierebbe di venire diagnosticata con ritardo, dalla guarigione solo
temporanea di un’ulcera peptica che potrebbe poi recidivare,
dall’induzione di una dipendenza dal farmaco.
Il trattamento empirico con procinetici andrebbe riservato ai dispeptici
con sintomi a tipo dismotilità.
3. ricerca dell’H. pylori (in modo non invasivo) con trattamento
eradicante in caso di positività
Questo approccio (test and treat) si propone di eliminare, in caso di
positività per H. pylori (ricerca con UBT o Ag fecale), la gastrite
cronica associata o un’eventuale ulcera peptica, responsabili di
sindrome dispeptica.
Bisogna peraltro sottolineare che la percentuale di soggetti dispeptici
H.p. positivi la cui sintomatologia si giova di un trattamento
eradicante è estremamente bassa (NNT=15, il che vuol dire che per
ottenere un risultato positivo su un paziente bisogna trattarne 15).
Visto in un’ottica più generale, un trattamento di questo tipo avrebbe
un significato di tipo preventivo nei confronti dello sviluppo di ulcera
peptica e cancro gastrico.
Il dispeptico che non risponde al primo approccio terapeutico
Esiste una minoranza di pazienti che continuano ad accusare disturbi
malgrado la messa in atto di tutto quanto sopra descritto.
In questi casi la sintomatologia dispeptica del paziente andrà
rivalutata al fine di escludere patologia organica più o meno rara
non emersa dall’approccio iniziale.
Quasi sempre andrà eseguita un’ecografia addominale. La
decisione su eventuali ulteriori accertamenti diagnostici meno
routinari (pH-metria esofagea/gastrica 24 ore, test di
svuotamento gastrico…) sarà preferibilmente da concordare con
lo specialista gastroenterologo.
Fra le cause meno usuali di dispepsia andranno prese in
considerazione il cancro del pancreas, l’intolleranza al lattosio,
la malattia celiaca, il m. di Crohn, nonché malattie metaboliche
quali il diabete mellito, tireopatie, l’iperparatiroidismo, squilibri
elettrolitici.
Se non emerge una patologia organica, si dovrà adottare ancora un
regime terapeutico di tipo empirico, per esempio usando un PPI a
dosaggio raddoppiato o associato ad un procinetico, oppure ricorrendo
ad un antidepressivo triciclico a basse dosi, somministrato alla sera.
FARMACI E DISPEPSIA
Antiacidi, Sucralfato
Sono i farmaci che più frequentemente vengono utilizzati dal MMG o,
come autoprescrizione, dallo stesso paziente. Gli studi condotti con
metodologia rigorosa non ne hanno dimostrato un beneficio
significativo rispetto all’uso del placebo.
Linee guida nota AIFA 48
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Antagonisti degli H2 recettori
Sono stati per molti anni, prima dell’avvento dei PPI, i farmaci più
usati nel trattamento dei pazienti dispeptici. Studi di metanalisi
hanno globalmente dimostrato una loro superiorità rispetto al
placebo; è possibile che ciò sia dovuto all’inclusione, in vari trials,
anche di pazienti con reflusso gastro-esofageo.
Inibitori di pompa protonica (IPP)
Anche questi farmaci hanno dimostrato una superiorità rispetto al
placebo nel trattamento della dispepsia funzionale. Sono stati
identificati anche dei fattori predittivi di buona risposta, rappresentati
da lunga storia di dispepsia, nausea, senso di ripienezza,
assenza di sintomi a tipo intestino irritabile. Il beneficio è
indipendente dalla presenza o meno di Helicobacter pylori.
E’ anche stato dimostrato un miglioramento della qualità di vita e di
altri parametri ad impatto sanitario dopo un ciclo di terapia (di norma
da 2 a 4 settimane) con IPP
Gli IPP si sono dimostrati superiori sia agli antiacidi che agli anti-H2 in
vari studi comparativi: si ricorda che possono essere prescritti ai
pazienti al di fuori della nota AIFA 48
Farmaci procinetici
Una recente metanalisi ha indicato una loro superiorità rispetto al
placebo, con un NNT di 4.
Ma gli estensori dello studio sottolineavano anche l’elevato rischio di
publication bias (e cioè la mancata pubblicazione di studi a sfavore di
tali farmaci), nonché il fatto che molti studi favorevoli erano stati
condotti con la cisapride, che è poi stata ritirata dal commercio.
Altri farmaci in corso di valutazione
Basandosi sulle più recenti ipotesi etiopatogenetiche riguardanti la
sindrome dispeptica (v. sopra), da alcuni anni vengono condotti trials
con farmaci che agiscono come
* rilassanti del fondo gastrico (sumatriptan, buspirone,paroxetina,
donatori di NO, agonisti dei recettori 5-HT4 quali il tegaserod e la
clonidina)
* analgesici viscerali, e cioè farmaci che riducono l’ipersensibilità
viscerale, quali l’Alosetron, antagonista dei recettori 5-HT3.
Non si può emettere un giudizio definitivo sui reali vantaggi che tali
principi farmacologici potrebbero presentare, in attesa di adeguati
studi controllati su ampie casistiche.
Gli antisecretori gastrici (ranidina, PPI) se somministrati nel
paziente dispeptico, non sono a carico del SSN, ad eccezione dei
casi di sintomi da reflusso gastro-esofageo (vedi nota 48). Non
sono a carico del SSN i procinetici (clebopride, domperidone) e il
magaldrato. Rientrano in fascia “A” il sucralfato, il sodio
arginato/potassio bicarbonato (gaviscon advance) e gli antiacidi
come il magnesio idrossido/algeldrato e il magaldrato
(rispettivamente Maalox e Riopan)
Linee guida nota AIFA 48
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Linee guida nota AIFA 48
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Linee guida nota AIFA 48
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TERAPIA DELL’ ULCERA GASTRICA E DUODENALE
e della gastrite e duodenite erosive.
SINOSSI
1. Ulcere da FANS: Inibitori di pompa protonica per 4 settimane;
Eradicare l’H.P. se presente
2. Ulcere da Helicobacter pylori: eradicazione
1° schema
(se ignota nella zona la resistenza alla claritromicina e al metronidazolo)
farmaco
dose
somministrazione Dosi/die
durata
omeprazolo o
equivalenti
Amoxicillina
Claritromicina
20 mg
prima dei pasti
mattino e sera
7 giorni
1.0 g
500 mg
idem
idem
idem
idem
Idem
idem
2° schema (per insuccesso o allergia alla claritromicina)
somministrazione Dosi/die
farmaco
dose
durata
omeprazolo o
equivalenti
Amoxicillina
20 mg
prima dei pasti
mattino e sera 7 giorni
1.0 g
idem
idem
Idem
Tinidazolo*
500 mg
idem
idem
idem
In caso di allergia all’amoxicillina sostituire con tetraciclina 100 mg.
Controllo di avvenuta eradicazione almeno 1 mese dopo il termine
della terapia.
La letteratura più recente attesta che prolungare il trattamento
dell’UD oltre i sette giorni della terapia eradicante, non comporta un
significativo vantaggio ai fini della guarigione dell’ulcera stessa;
l’eventuale prosecuzione del trattamento con antisecretivi per altre 3-4
settimane dovrebbe quindi essere limitato a situazioni cliniche
peculiari (es. ulcere sanguinanti, ulcere multiple, ulcere di grosse
dimensioni o escavate)
Prevenzione delle recidive: non necessaria se conseguita l’eradicazione
(il follow up è descritto in un successivo capitolo)
TERAPIA DELL’ULCERA GASTRICA E DUODENALE
E DELLA GASTRITE E DUODENITE EROSIVE
La patologia ulcerosa gastrica e duodenale costituisce tuttora uno dei
più rilevanti problemi sanitari a causa della sua diffusione nella
popolazione (prevalenza pari a circa 7% nei paesi occidentali).
Linee guida nota AIFA 48
14
Eziologia dell’ulcera peptica
Esiste un preciso nesso causale tra l'infezione da H pylori,
unanimemente considerata responsabile delle gastriti croniche a
prevalente localizzazione antrale, e la quasi totalità delle ulcere
duodenali e gastriche (maggiore del 90% e del 70% rispettivamente)
(2,3). Circa il 5% delle ulcere duodenali e il 15-20% delle gastriche è
invece dovuto all'assunzione di aspirina e farmaci antinfiammatori
non steroidei (FANS).
Infezione da Helicobacter pylori e FANS/ASA
sono fattori indipendenti e sinergici nell’eziopatogenesi dell’ulcera
duodenale e gastrica. Infine, un quota minima (0.5-1%) di ulcere è
dovuta a cause rare quali la S. di Zollinger-Ellison, il gastrinoma, la
MEN 1, la mastocitosi sistemica ecc.
La gastrite erosiva in gran parte ha la stessa eziologia dell’ulcera
gastrica( infezione da H.p. e FANS ) ed in questo caso il trattamento è
identico a quello dell’ulcera.
Bisogna ricordare tuttavia che vi sono altre cause di gastrite erosiva,
quali alcool, infezioni batteriche e virali, gastrite granulomatosa,
ischemia, gastrite eosinofila.
La duodenite erosiva è ancora più assimilabile all’ulcera duodenale
nella eziologia e nel trattamento.
Strategia diagnostica
La diagnosi e’ endoscopica, corredata da esame istologico o da test
rapido all’ureasi
Strategia terapeutica
Ulcera e gastrite/duodenite erosiva da FANS
Sospendere FANS se possibile
IPP
Qualsiasi prazolo a dose piena per 4 settimane
Prevenzione recidive (vedi nota 1 AIFA)
Ulcera e gastrite/duodenite da Helicobacter
A) Diagnostica della infezione e della eradicazione da H.P.
TEST
Sensibilità
Specificità
Sierologia
(ELISA)
88-99%
86-95%
Urea Breath
Test
90-100%
89-100%
Antigeni fecali
90-99%
89-100%
Test rapido
ureasi
89-98%
93-98%
Esame
93-99%
istologico
Esame
77-92%
colturale
* Richiedono endoscopia
95-99%
97-100%
Linee guida nota AIFA 48
Commento
Utile per screening, non
per valutare
l’eradicazione
Utile per diagnosi iniziale
e per valutare
l’eradicazione
Utile per diagnosi iniziale
e per valutare
l’eradicazione
Semplice ma richiede
lettura a tempo fissato
Utile per diagnosi iniziale
e dopo eradicazione
Biopsie adeguate e
patologo motivato
Poco efficace, difficile,
centri di ricerca
15
Utilità e limiti.
La sierologia ha una sensibilità e specificità inferiore agli altri metodi,
ma e’ facile e poco costosa, di grande valore per gli studi
epidemiologici o di screening. Dato che gli anticorpi possono ridursi
molto lentamente (anni) o non scomparire del tutto, la sierologia non
ha valore per dimostrare l’avvenuta eradicazione e può sovrastimare
l’infezione in atto del 10%, quindi con un limitato valore nella
diagnostica sul singolo paziente.
L’ esame colturale è di difficile allestimento, con bassa sensibilità, ma
ha il vantaggio di poter testare la sensibilità ai diversi antibiotici. E’
un metodo molto costoso. Attualmente l’uso è limitato ai centri di
ricerca.
L’ esame istologico è un metodo molto affidabile per identificare la
presenza dell’Helicobacter, anche in quantità modesta, purché le
biopsie siano adeguate per numero e sede ed il patologo sia motivato.
Ovviamente ha anche il vantaggio di fornire informazioni sullo stato
della mucosa gastrica. E’ tuttavia un metodo molto costoso per la sola
diagnosi di infezione da H.p in assenza di indicazioni specifiche
all’esame istologico.
I test rapidi all’ureasi eseguiti su biopsie hanno avuto grande
diffusione perché si sono dimostrati altamente sensibili e specifici, con
un costo molto limitato.
L’ Urea Breath Test ha ottima sensibilità e specificità, soprattutto per
valutare l’avvenuta eradicazione; è il più affidabile dei metodi non
invasivi ma è costoso e richiede tempo per l’esecuzione. La ricerca
degli antigeni fecali, eseguita con anticorpi monoclinali, di recente
introduzione, ha dato risultati molto simili a quelli dell’UBT, ma con
risparmio di tempo e minor costo.
Avvertenze nella valutazione del risultato del test.
A parte la sierologia, tutti i test che valutano la presenza dell’H.p.
nella mucosa hanno una sensibilità ridotta se vengono effettuati in
corso di trattamento con antibiotici o con IPP, potendo essere da
questi ridotta la concentrazione del batterio fino ad avere un risultato
falsamente negativo.
La verifica dell’ avvenuta eradicazione deve essere effettuata almeno 1
mese dopo il termine della terapia antibiotica e ad almeno 15 gg. dalla
sospensione di terapia con IPP.
B) Terapia dell’ulcera gastroduodenale e della
duodenite erosiva Helicobacter pylori positiva.
gastrite
o
Dalla riscoperta dell’H.pylori,da parte di Warren e Marshall, nei primi
anni 80,la correlazione tra infezione da questo batterio e lesioni
mucose gastroduodenali (ulcere/erosioni) è diventata evidente. Il
trattamento di queste lesioni non può quindi prescindere dall’
eliminazione del germe, o eradicazione.
Uno dei primi trattamenti impiegati fu quello con sali di bismuto,
rivelatosi a bassa efficacia. Successivamente sono stati provati molti
Linee guida nota AIFA 48
16
antibiotici, in particolare il metronidazolo, ma nessuno di essi si è
dimostrato, in monosomministrazione, sufficientemente efficace,
neppure con l’aggiunta di antisecretivi.
La terapia ormai più diffusa è quella proposta da Bazzoli nel 1993,
costituita da
IPP a dose piena + Amoxicillina 1.0 g + Claritromicina 500 mg,
da assumere insieme, al mattino ed alla sera, a stomaco pieno, per 7
giorni.
L’efficacia si aggira intorno all’ 80-85%
Ruolo degli antibiotici
La claritromicina si è dimostrata l’antibiotico più efficace. Quasi
altrettanto efficaci sono gli imidazolici (metronidazolo o timidazolo)
che devono essere somministrati al posto della claritromicina nei
pazienti con allergia alla penicillina o nei casi di resistenza alla
claritromicina. La resistenza alla claritromicina è assoluta, ma anche
relativamente rara e stabile nel tempo.
Ruolo degli inibitori della pompa
PPI direct effects on H. Pylori
Reduce H. Pylori density
Lyses of H. Pylori at neutral pH in presence of urea
Why are PPIs necessary for H. Pylori eradication?
Increase antibiotic concentration in gastric juice by reducing
volume of gastric acid secretion
Increase permeability by decreasing viscosity of gastric juice
Reduce degradation of acid- labile antibiotics in the stomach
by increasing intragastric pH
Goddart A. Gastroenterology 1996;111:358
Linee guida nota AIFA 48
17
Degradation
Half-Life
(hour)
(Kta T et al Pharm Res 2001;18:615)
Gli IPP hanno un effetto sia diretto che indiretto sull’ eradicazione
dell’H.p. L’azione diretta è dovuta alla riduzione della densità di H.p.
prodotta dalla lisi del germe a ph neutro in presenza di urea. L’azione
indiretta è dovuta all’aumento della concentrazione di antibiotico nel
succo gastrico per riduzione del volume secreto, all’aumentata
permeabilità con riduzione di viscosità del succo gastrico e alla ridotta
degradazione degli antibiotici acido-labili (in particolare della
amoxicillina e claritromicina, non del metronidazolo) conseguente
all’aumento del pH intragastrico.
(Goddard A., Gastroenterology,1996; 111:358)
Linee guida nota AIFA 48
18
7 giorni di terapia
Linee guida nota AIFA 48
19
Prolungare la durata del trattamento non ne aumenta
significativamente l’efficacia. La durata di una sola settimana
ottimizza l’adesione del paziente alla terapia e riduce gli effetti
collaterali.
Non e’ dimostrata la necessità di proseguire, al termine della terapia
eradicante, con il solo IPP. Un’eccezione potrebbe essere costituita
dalle ulcere che hanno sanguinato, o da casi particolari.
Effetti collaterali
Sono costituiti principalmente da diarrea (10%), dispepsia (10%) e
disgeusia (6-7%), che tuttavia raramente richiedono la sospensione
della cura.
C) Fallita eradicazione
In caso di ulcera o di gastrite erosiva H.p. positiva è giustificato il
tentativo di ottenere l’ eradicazione, al fine di prevenire le recidive.
La terapia di seconda linea prevede la sostituzione della
Claritromicina con Imidazolici (es. Tinidazolo 500mgx2).
La terapia di terza linea può giovarsi di Bismuto (De-Nol 1c) + IPP
(equivalente a Omeprazolo 20 mg) o Bismuto associato a Ranitidina
(Pylorid 1c o Elicodil 1c) con Amoxicillina 1g e Tetraciclina 100mg 1
alla mattina e 1 alla sera, a stomaco pieno, per 7 giorni, quindi
Bismuto con o senza Ranitidina 1c al mattino e 1c alla sera per 14
giorni).
Tutti questi schemi hanno una probabilità di successo del 90%.
Deve sempre essere controllata l’avvenuta eradicazione un mese dopo
il termine della terapia.
In caso di insuccesso di ogni trattamento deve essere considerata una
terapia di mantenimento con IPP a bassa dose.
Ulcere refrattarie
Sono definite refrattarie le ulcere che persistono nonostante un
trattamento adeguato (10)(v. paragrafi precedenti). I principali fattori
in grado di ostacolare la cicatrizzazione sono:
- la scarsa adesione del paziente al regime terapeutico prescritto,
- l’uso continuato di FANS e aspirina,
- il fumo,
- l’ipersecrezione acida da gastrinoma e altre malattie rare.
In caso di persistenza o recidiva precoce dei sintomi dopo la
sospensione del trattamento è necessario un controllo endoscopico
entro 4-8 settimane dalla sospensione della terapia per verificare la
persistenza della lesione e, su prelievi istologici, la sua natura (sia in
caso di ulcera gastrica che in caso di ulcera duodenale) e lo stato
dell’infezione.
Linee guida nota AIFA 48
20
In caso di ulcera refrattaria va esclusa la persistenza dell’infezione da
H pylori e accertata l’eventuale assunzione di FANS o aspirina.Deve
inoltre essere esclusa l’eventuale eziologia non peptica della lesione (
ad esempio neoplasia misconosciuta per l’ulcera gastrica o malattia di
Crohn per l’ulcera duodenale). Qualora questi fattori fossero esclusi è
consigliabile, oltre all’astensione dal fumo, il trattamento con IPP a
dose raddoppiata per 8 settimane.
STRATEGIA DEL FOLLOW UP NELL'ULCERA PEPTICA
(Linee guida AIGO- Associazione Italiana Gastroenterologi
Ospedalieri)
Nei pazienti con ulcera duodenale non complicata associata a
infezione da H pylori non è necessario alcun ulteriore controllo se,
dopo il trattamento eradicante, il paziente rimane asintomatico.
Nei pazienti con ulcera duodenale non complicata associata ad uso di
FANS non è necessario il controllo endoscopico della guarigione se il
paziente è asintomatico, salvo casi particolari.
Nei pazienti con ulcera duodenale non complicata associata a
infezione da H pylori, in caso di ricomparsa dei sintomi dopo terapia
eradicante è indicata l’esecuzione dell’ Urea Breath test o la ricerca
degli antigeni fecali dell’H.pylori per accertare la persistenza
dell’infezione prima di iniziare un nuovo regime terapeutico
eradicante, possibilmente di composizione diversa dal precedente. Si
ricorda che, prima dell’esecuzione del test, va rispettato un periodo di
sospensione dei farmaci: almeno un mese per il trattamento
eradicante e almeno due settimane per i farmaci antisecretivi.
Nei pazienti con ulcera duodenale non complicata associata ad uso di
FANS, in caso di ricomparsa dei sintomi dopo terapia eradicante, e’
indicata la rivalutazione endoscopica, soprattutto se continua l’uso di
FANS (vedi ulcere refrattarie).
Nei pazienti con ulcera duodenale complicata da sanguinamento,
ostruzione o perforazione, l’accertamento dell’avvenuta eradicazione è
fortemente raccomandato. Esso può essere eseguito con l’Urea
Breath-test oppure con la ricerca degli antigeni fecali dell’H.pylori. In
casi particolari è indicato un nuovo esame endoscopico con prelievi
bioptici multipli in antro e corpo-fondo gastrico, su cui eseguire il test
rapido all’ureasi e l’esame istologico in caso di negatività del test
all’ureasi.
in caso di ulcera gastrica è sempre indicato un controllo endoscopico
con biopsie multiple sulla sede della pregressa lesione o sulla cicatrice
dopo 4-6 settimane, per escludere la presenza di displasia grave o di
neoplasia sfuggita al primo esame.
nei pazienti con ulcera complicata (gastrica o duodenale) associata a
consumo di FANS, può essere consigliabile eseguire un controllo
endoscopico a distanza di almeno un mese dalla fine del trattamento,
Linee guida nota AIFA 48
21
soprattutto se è necessario continuare la terapia anti-infiammatoria,
anche se è prevista la terapia protettiva con misoprostol o
antisecretori.
Dosi equivalenti degli IPP nella terapia dell’ulcera e del MRGE
IPP
esomeprazolo*
omeprazolo
pantoprazolo
rabeprazolo
lansoprazolo
dose/die
40 mg
20 mg
40 mg
20 mg
30 mg
Nella MRGE i farmaci sopraelencati vanno generalmente somministrati
in dose singola giornaliera al mattino prima di colazione.
Eventuali variazioni di dosaggio e/o di orario di somministrazione
possono essere decise a seconda di situazioni cliniche particolari.
Nell’ulcera peptica e nelle gastriti/duodeniti erosive le dosi sopra
indicate vanno assunte due volte al giorno secondo lo schema di
eradicazione prescritto.
* per l’esomeprazolo il foglietto illustrativo indica come sufficiente la
dose di 20 mg per 2 nel trattamento eradicante
Linee guida nota AIFA 48
22
ANALISI DEI CONSUMI DI IPP – ANNO 2005 –
Azienda Sanitaria Locale della Provincia di Milano 1
A02BC INIBITORI DELLA POMPA ACIDA
LANSOPRAZOLO
VALORE SSN x 1000 AB. RES.
anno 05
VALORE SSN x 1000 AB. RES.
anno 04
RABEPRAZOLO
PANTOPRAZOLO
ESOMEPRAZOLO
OMEPRAZOLO
0
500
1.000
1.500
2.000
2.500
3.000
LANSOPRAZOLO
3.500
4.000
4.500
5.000
DDD x 1000 AB. RES.
anno 05
DDD x 1000 AB. RES.
anno 04
RABEPRAZOLO
PANTOPRAZOLO
ESOMEPRAZOLO
OMEPRAZOLO
0,00
10,00
20,00
30,00
40,00
50,00
60,00
70,00
80,00
90,00
La DDD non corrisponde necessariamente alla dose raccomandata o a quella effettivamente
utilizzata, ma rappresenta uno strumento tecnico per misurare e confrontare i consumi di farmaci tra
diverse realtà o periodi differenti. Il numero di DDD x 1000 ab. Indica a sua volta l’esposizione
media ad un farmaco in una popolazione.
Per quantificare la spesa viene utilizzato il dato normalizzato a 1000 abitanti in quanto consente un
confronto più valido tra i diversi periodi.
Linee guida nota AIFA 48
23
Tabella 2 _ Confronto tra IPP nelle malattie acido-correlate
La tabella è basata sui prezzi (espressi in Euro) ad oggi autorizzati e quindi passibile di modifiche
dovute al probabile abbassamento dei prezzi dei principi attivi ancora sotto brevetto.
COSTI /TERAPIA RIFERITO ALLE PRINCIPALI PATOLOGIE ACIDO-CORRELATE CALCOLATI SUI
PERIODI PREVISTI IN NOTA 48
costo/cps
indicazioni
costo terapia 1settimana
costo terapia 4
settimane
costo terapia 1 anno
eradicazione HP
MRGE, ULCERA
primo episodio, fase
acuta
MRGE, ULCERA
recidivanti, trattamento a
lungo termine
OMEPRAZOLO
14 cps 10mg
14 cps 20mg
0,33
0,71
118,54
10,00
20
ESOMEPRAZOLO
14 cpr 20mg
14 cpr 40mg
1,32
1,71
18,42
473,66
47,76
PANTOPRAZOLO
14 cpr 20mg
14 cpr 40mg
0,44
0,80
11,13
22,26
157,89
0,72
1,32
18,42
36,84
0,33
0,61
8,54
17,08
RABEPRAZOLO
14 cpr 10mg
14 cpr 20mg
257,66
LANSOPRAZOLO
14 cpr 15mg
14 cpr 30mg
118,54
Linee guida nota AIFA 48
24
ERADICAZIONE HP
costo/conf
costo/cps
indicazioni
costo terapia 1settimana
eradicazione HP
AMOXICILLINA
3,46
0,43
6,06
19,74
1,41
19,74
1,59
0,08
2,23
(necessarie 2 scatole = € 3,18)
5,42
0,68
9,49
(necessarie 2 scatole = € 10,84)
(necessarie 2 scatole = €6,92)
CLARITROMICINA
(necessaria 1 scatola = €19,74)
METRONIDAZOLO
TINIDAZOLO
indicatore
l'adesione alle linee guida potrà essere monitorata nel corso dell'anno
2006 confrontando i consumi dei diversi IPP con il consumo dell'anno
2005: ci si attende una diminuzione % nel consumo di esomeprazolo e
di omeprazolo, ed un aumento % nel consumo di lansoprazolo; a tale
proposito si allega anche la tabella dei consumi dei farmaci
gastrointestinali nella nostra A.S.L. nel 1° semestre del 2005
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