Statistica #1 - Facoltà di Medicina e Chirurgia

*PDF da scaricare
Università degli Studi di Pavia
Dipartimento di Scienze Sanitarie Applicate
Via Bassi 21- 27100 PAVIA
INDIRIZZO ONLINE
http://nfs.unipv.it/
>Didattica
Statistica Medica
>Materiale didattico
>Medicina e Chirurgia
Statistica #1 (Grassi)
Statistica #2 (Grassi)
Mario Grassi
Università di Pavia
[email protected]
Sommario
Disegno della ricerca
1. Disegno di studio
2. Distribuzioni di frequenza
Raccolta dei dati
3. Misure di posizione/variabilità
4. Misure di occorrenza/effetto
5. Test di significatività
Analisi dei dati
6. Intervalli di confidenza
Interpretazione dei risultati
Eventuale pubblicazione
1
Disegni di ricerca
Trial clinico randomizzato
CASE-REPORT
CASE-SERIES
DESCRITTIVI
ECOLOGICO
Hanno lo scopo di studiare l’efficacia di un
trattamento (un farmaco, un procedura
chirurgica, ecc.) su un campione di soggetti
affetti da una determinata patologia. Disegno
randomizzato:
TRASVERSALE
OSSERVAZIONALI
CASO-CONTROLLO
Efficacia
ANALITICI
Trattamento S
COORTE
n
Efficacia
Trattamento N
CLINICAL TRIALS
SPERIMENTALI
Non efficacia
Non efficacia
FIELD TRIALS
COMMUNITY TRIALS
Esempio 1
Trial clinico appaiato
Tabella 2x2 di un trial clinico sull’efficacia
(+=successo; − = insuccesso: frequenza di
ricaduta) di una nuova procedura radioterapica
rispetto alla procedura standard in pazienti affetti
di tumore di Wilms’s (tumore renale):
Hanno lo scopo di studiare l’efficacia di un
trattamento (un farmaco, una procedura
chirurgica, ecc.) su un campione di soggetti
affetti da una determinata patologia. Disegno
appaiato:
Trattamento
Efficacia
Esito
Nuovo
Standard
Prima (S)
Totale
n
−
1=y1
6=y0
7=y+
+
24=n1−y1
19=n0−y0
43=n − y+
Totale
25=n1
25=n0
50=n
Non efficacia
Efficacia
Dopo (N)
Non efficacia
2
Studio di coorte
Esempio 2
Tabella 2x2 di un trial clinico sull’efficacia
(+=successo; − =insuccesso) di due analgesici:
un gruppo di pazienti con sintomi da "dolore“
persistente vengono trattati inizialmente con il
farmaco A; finito l'effetto farmacologico, dopo
un certo periodo di tempo, sono trattati con B:
Hanno lo scopo di determinare la frequenza
di una malattia in una popolazione di persone
sane suddivise in base all’esposizione ad un
fattore di rischio:
Malati
Prima
Sani
Malati
Non Esposti Sani
Malati
N
−
+
Totale
−
12=e
7=f
19=m1
+
5=g
16=h
21=m0
17=n1
23=n0
40=n
Dopo
Totale
Esposti
Sani
R
E
Direzione dell’indagine
Direzione causa-effetto
P
M
Esempio 3
Studio caso-controllo
Tabella 2x2 di uno studio per coorte retrospettivo
con un follow-up di 25 anni (Boice & Manson, J.
Natl. Cancer Inst. 1977) sulla relazione tra
carcinoma del seno e esposizione a raggi x in
donne esposte e non esposte a fluoroscopie
multiple ai raggi-x:
Hanno lo scopo di determinare la frequenza
di un fattore di rischio di una certa malattia
in una popolazione suddivisa in base alla
presenza della malattia:
Esposti
Esposizione
Casi
N
Casi
Si
No
Totale
41=y1
15=y0
56=y+
Non casi 1080=n1−y1 746=n0−y0 1826=n+ −y+
Totale
1121=n1
761=n0
1882=n
R
E
Non esposti
Esposti
Controlli
Non esposti
Direzione dell’indagine
Direzione causa-effetto
P
M
3
Esempio 4
Tabella 2x2 studio caso-controllo (Rothman et
al. Am. J. Epidemiol. 1979) sulla storia di uso di
clorodiazopoxide prima della gravidanza in
madri con figli nati con difetti congeniti al cuore
e in madri con figli normali:
Uso clordiazopoxide
Madre
Si
No
Totale
Caso
4=a
386=b
390=m1
Controllo
4=c
1250=d
1254=m0
Totale
8=n1
1636=n0
1644=n
Questioni
• Come valutare le informazioni
raccolte ovvero come confrontare i
due gruppi indagati?
• R: Statistica descrittiva
• Le differenze riscontrate sono reali o
possono essere anche dovute a
fluttuazione casuale?
• R: Test di significatività
• E’ possibile (e come) generalizzare le
considerazioni tratte dai risultati
ottenuti?
• R: Stima ad intervallo
Matrice dei dati
Distribuzioni di frequenza
Unità statistica:
la minima unità da cui si raccolgono i dati
relativi alle singole unità e possono essere
raggruppati ma non suddivisi in unità più
specifiche.
Variabile:
la caratteristica (attributo o misura) osservata
sulle unità statistiche.
Matrice dei dati:
una tabella dove le righe rappresentano le
unità statistiche e le colonne le variabili
osservate in ciascuna unità statistica.
4
Tipo di variabili
CONTINUE
QUANTITATIVE
DISCRETE
NOMINALI
QUALITATIVE
BINARIE
ORDINALI
Distribuzioni di frequenza 1
Se la variabile è qualitativa, ordinale o discreta:
Modalità
variabile
Frequenza
assoluta
Frequenza
relativa
x1
f1
p1
x2
f2
p2
…
…
…
xj
fj
pj
…
…
…
xC
fC
pC
Totale
n
1
•fj = numero di osservazioni modalità j
•pj =numero di osservazioni modalità j /n
Distribuzione di frequenza “qualità dell’assistenza”
di un servizio ginecologico giudicato da un
campione di 144 donne utenti:
Qualità
assistenza
Frequenze
assolute
Frequenze
relative
A - Scadente
8
0,06=8/144
B - Sufficiente
25
0,17=25/144
C - Discreta
50
0,35=50/144
D - Buona
43
0,30=43/144
E – Ottima
18
0,12=18/144
Totale
144
1
5
La distribuzione di frequenza del sintomo
pessimismo” (punti 0-3) della tavola 2.3 è la
seguente
diagramma a barre orizzontale:
Qualità assistenza
A
prima
trattamento
Modalità Freq
Freq
assoluta relativa
B
C
D
dopo
trattamento
Freq
Freq
assoluta relativa
E
0
10
20
30
40
50
60
Frequenza
diagramma a barre verticale:
2
2/15=0,13
13%
7
7/15=0,47
47%
1
4
4/15=0,27
27%
4
4/15=0,27
27%
2
4
4/15=0,27
27%
2
2/15=0,13
13%
3
5
5/15=0,33
33%
2
2/15=0,13
13%
Totale
15
1,00
100%
15
1,00
100%
Diagramma a barre verticali
60
50
Frequenza
0
40
30
20
10
0
A
B
C
D
E
Qualità assistenza
Distribuzioni di frequenza 2
Se la variabile è quantitativa (continua):
Classi
xj
fj
pj
Fj
Pj
[x1; x2)
x1
f1
p1
F1
P1
[x2; x3)
x2
f2
p2
F2
P2
⋮
⋮
⋮
⋮
⋮
⋮
[xc;xc+1)
Totali
xc
fc
pc
n
1
Fc=n
Pc=1
fj= numero osservazioni (Frequenza assoluta)
pj= fj/n (Frequenza relativa)
Fj=Σ fj (Frequenza cumulata assoluta)
Pj=Σ pj (Frequenza cumulata relativa)
La distribuzione di frequenze di livelli di
acido urico serico (in mg/100ml) osservati su
267 maschi sani donatori di sangue, risulta:
Classi
Valore
centrale
f
F
[3,0 ; 3,5)
3,25
2
2
[3,5 ; 4,0)
[4,0 ; 4,5)
[4,5 ; 5,0)
[5,0 ; 5,5)
3,75
4,25
4,75
5,25
15
33
40
54
17
50
90
144
[5,5 ; 6,0)
[6,0 ; 6,5)
[6,5 ; 7,0)
[7,0 ; 7,5)
[7,5 ; 8,0)
[8,0 ; 8,5)
[8,5 ; 9,0)
Totale
5,75
6,25
6,75
7,25
7,75
8,25
8,75
47
38
16
15
3
1
3
267
191
229
245
260
263
264
267
6
Poligono di frequenze relative:
x=valore centrale di classe
y=frequenze relative
Poligono di frequenze cumulate (ogiva):
x=valore superiore di classe
y=frequenze cumulate
70
0,90
50
0,80
frequenza relativa cumulata
frequenza assoluta
1,00
60
40
30
20
10
0,70
0,60
0,50
0,40
0,30
0,20
0
2,75 3,25 3,75 4,25 4,75 5,25 5,75 6,25 6,75 7,25 7,75 8,25 8,75
0,10
0,00
acido urico (mg/100ml)
3,5
4
4,5
5
5,5
6
6,5
7
7,5
8
8,5
9
acido urico (m g/100m l)
Si consideri la seguente distribuzione per
classi di età delle vittime di incidenti stradali
avvenuti nel 1985 a Londra nel quartiere di
Harrow
Classi
Età
[0 ; 5)
Frequenza
assoluta
28
La lettura dei due istogrammi seguenti:
a) rettangoli con altezze proporzionali alle
frequenze: suggerisce l'idea errata che le
vittime più frequenti siano in età adulta
yj = f j
350
[5 ; 10)
[10 ; 16)
[16 ; 17)
[17 ; 18)
[18 ; 20)
[20 ; 25)
[25 ; 60)
[60 e oltre]
Totale
46
58
20
31
64
149
316
103
815
300
250
200
150
100
50
0
0
5
10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80
età
7
Numero/ampiezza classi
b) rettangoli con aree proporzionali alle
frequenze: evidenzia la realtà del
fenomeno ovvero che i soggetti in età tra
16 e 24 anni sono i più colpiti.
35
Si calcola il NUMERO di classi come:
c = 1+
10
⋅ log10 n
3
Da cui si ottiene l’AMPIEZZA delle classi:
y j = f j hj
h=
30
25
(x(n ) − x(1) )
c
20
Oppure si calcola L’AMPIEZZA delle classi:
15
10
h = 3,5 × s / 3 n
5
0
0
5
10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80
Da cui si ottiene il NUMERO delle classi:
età
c=
(x(n ) − x(1) )
h
Statistica descrittiva
Misure posizione/variabilità
•
MISURE DI POSIZIONE: indici capaci
di sintetizzare in un singolo valore
numerico gli aspetti di costanza dei dati
numerici (quantitativi)
•
MISURE DI VARIABILITÀ: indici
capaci di sintetizzare in un singolo valore
numerico gli elementi di eterogeneità dei
dati numerici (quantitativi)
•
MISURE DI OCCORENZA: indici capaci
di sintetizzare in un singolo valore
numerico la frequenza di eventi binari
(qualitativi)
•
MISURE DI EFFETTO: indici capaci di
sintetizzare in un singolo valore numerico
la relazione causa-effetto tra due eventi
binari (qualitativi)
8
Misure di posizione
Misure di posizione (mediana)
•media:
x + x 2 +⋯ + x n
x = 1
=
n
n
∑ xi
= i =1
n
se n è dispari
x(n+1) 2

M =
x(n / 2) + x(n / 2+1) se n è pari

2
•moda:
La moda m corrisponde al valore
che si presenta con
maggior frequenza.
N.B. La mediana non è influenzata dalla
variabilità dei dati o da valori estremi o
anomali
Se i dati sono raggruppati in classi
di frequenza, la moda coinciderà
con il valore centrale della classe
con la massima frequenza.
Dalla matrice dei dati dei pazienti affetti da sindromi
depressive, calcolati e ORDINATI i valori della variabile
"differenza prima-dopo il trattamento" del colesterolo totale
(in mg%), si ottiene la serie di dati:
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
x
-95
-70
-70
-40
-35
-29
-20
+24
+85
+125
+128
+133
+135
+155
+160
Misure di posizione (Quantili)
Estendendo il concetto di mediana è possibile
suddividere i dati in q parti (quantili):
•i quartili Q1, Q2, Q3 vengono definiti come
quei valori che, in una seriazione ordinata,
separano il primo quarto, la metà, i primi tre
quarti delle osservazioni; ovviamente Q2 =M
•I decili (D1, D2,…,D9) e i centili (C1,
C2,…,C99) si definiscono e si calcolano in
maniera analoga dividendo la seriazione
rispettivamente in 10 e 100 parti.
La mediana è il valore x di rango 8: M=x(8) =+24
9
Diagramma quantile
Se la variabile è numerica un diagramma cartesiano
di particolare utilità è il diagramma quantile che è
una rappresentazione delle singole unità statistiche
così costruita:
Dalla matrice dei dati dei pazienti affetti da sindromi
depressive, calcolati e ORDINATI i valori della
variabile "differenza prima-dopo il trattamento" del
colesterolo totale (in mg%), si ottiene:
•si ordinano le n osservazioni della variabile x in
senso crescente: x(1), x(2),...., x(n);
• ad ogni osservazione i=1,...,n si associa il rango
relativo definito da: (i−1/2)/n ;
• si riportano sull'asse delle ascisse i valori di x(i) e
sull'asse delle ordinate i valori del rango, (i−1/2)/n
che possono anche essere espressi in valori
percentuali ed interpretati come frequenze relative
cumulative;
rango
rango
•si uniscono infine con una spezzata i punti così
rappresentati
1,00
0,95
0,90
0,85
0,80
0,75
0,70
0,65
0,60
0,55
0,50
0,45
0,40
0,35
0,30
0,25
0,20
0,15
0,10
0,05
0,00
-100
-50
0
50
100
differenze colesterolo (in mg%)
150
X=x(i)
-95
-70
-70
-40
-35
-29
-20
+24
+85
+125
+128
+133
+135
+155
+160
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
Y=(i−
−1/2)/15
0,03
0,10
0,16
0,23
0,30
0,36
0,43
0,50
0,56
0,63
0,70
0,76
0,83
0,90
0,96
1,00
0,95
0,90
0,85
0,80
0,75
0,70
0,65
0,60
0,55
0,50
0,45
0,40
0,35
0,30
0,25
0,20
0,15
0,10
0,05
0,00
-100
-50
0
50
100
150
differenze colesterolo (in mg%)
10
Misure di variabilità 1
• L’intervallo
di variazione (range): (x(n) − x(1))
• La differenza interquartile: Q3−Q1
Misure di variabilità 2
• Distanza dei punti da un punto di
riferimento detto polo o centro
• Distanza tra tutte le possibili coppie
di punti (mutua variabilità)
• L’intervallo tra il 10° ed il 90° centile (C90 − C10)
C
Misure di variabilità (varianza)
•varianza:
Su 7 soggetti si è rilevata la serie dei valori di
temperatura corporea (misurata in gradi,°):
38 35,5 38,5 37 40,5 39 40
n
s2 =
∑ (x
i =1
− x)
2
i
n −1
35,5 37 38 38,5 39
40 40,5
x = ( 38 + 35,5 + 38,5 + 37 + 40,5 + 39 + 40) / 7 = 38,4°
•2×varianza:
n −1
n
∑ ∑ (xi − x j )2
2 ⋅ s2 =
dopo un ordinamento crescente si ottiene la
seriazione:
i =1 j = i +1
n (n − 1)
2
M = x( 7 +1) 2 = x( 4 ) = 38,5°
m = non definibile
misure di posizione
11
i
1
j
2
3
4
5
6
1
0
2
1,5
3
2,5
1
0
4
3
1,5
0,5
0
5
3,5
2
1
0,5
0
6
4,5
3
2
1
1
0
7
5
3,5
2,5
1,5
1,5
0,5
7
Misure di variabilità 3
0
Deviazione standard s = varianza
0
Differenza media quadratica s ⋅ 2
s2 =
(35,5 − 38,4 )2 + (37 − 38,4 )2 + ... + (40,5 − 38,4 )2
7 −1
= 2 ,976
Coefficiente di variazione v =
s
x
1 (1,52 + 2 ,52 + ... + 0,52 )
s2 = ⋅
= 2 ,976
2
21
Varianza
Misure ponderate
s = 2,976 = 1,725°
v = 1,725/ 38,36° = 0,04(4%)
2s = 2 ⋅1,725 = 2,44°
•media:
x=
x1 f1 + x2 f 2 + ⋯ + x J f J
=
f1 + f 2 + ⋯ + f J
J
= ∑xj fj
j =1
I valori di temperatura corporea si
distribuiscono attorno alla media (38,36°)
con una deviazione standard di 1,725° e con
una variabilità relativa del 4%; tra di loro,
inoltre, i valori hanno una differenza media
quadratica (mutua variabilità) di 2,44°.
J
∑ fj
j =1
•varianza:
J
∑ (x j − x )2 f j
s2 =
j =1
J
∑ f j −1
j =1
12
La distribuzione di frequenza del peso (Kgp) in una
casistica di 310 soggetti affetti da diabete manifesto
raggruppati in J=9 classi con ampiezza h=3, risulta:
Classi
peso
Valore Frequenza Frequenza
centrale assoluta
cumulata
[69,5 ; 72,5)
[72,5 ; 75,5)
[75,5 ; 78,5)
[78,5 ; 81,5)
[81,5 ; 84,5)
[84,5 ; 87,5)
[87,5 ; 90,5)
[90,5 ; 93,5)
[93,5 ; 96,5)
Totale
71
74
77
80
83
86
89
92
95
3
4
22
53
92
71
46
15
4
310
3
7
29
82
174
245
291
306
310
•media:
x=
=
x1 f1 + x2 f 2 + ⋯ + x J f J
=
f1 + f 2 + ⋯ + f J
71 ⋅ 3 + 74 ⋅ 4 + ⋯ + 95 ⋅ 4
= 83,99
310
•varianza:
J
∑ (x j − x )2 f j
s2 =
j =1
J
∑
j =1
=
=
f j −1
(71 − 84) 2 + ⋯ + (71 − 84) 2
= 4,35
310 − 1
1,00
frequenza cumulata
Misure occorrenza/effetto
0,75
0,50
0,25
0,00
72,5
75,5
78,5
81,5
84,5
Q1
M
87,5
90,5
Q3
93,5
96,5
peso (Kg)
x = 83,99 kg
M = 83,88 kg
Q1 = 80 kg
Q3 = 86 kg
s = 18,89 = 4,35 kg
2 ⋅ s = 6,15 kg
13
Probabilità condizionale
Se una prova ha un insieme di risultati
ugualmente possibili, la probabilità di
un evento E sarà data dal rapporto fra il
numero di casi favorevoli e il numero di
casi possibili:
n (E )
Pr (E ) =
n (Ω )
Misure di occorrenza (Rischio)
Il rischio (incidenza cumulativa) R = probabilità di un individuo di sviluppare la malattia
durante l'intervallo di tempo [t0;t1) data la
condizione che l'individuo sia sano all'inizio di
tale intervallo:
R = Pr ( malato in t0 → t1 sano in t0 )
Operativamente il rischio si calcola come:
Pr( E1 | E2 )
Dati due eventi compatibili E1 ed E2
dicesi PROBABILITÀ CONDIZIONALE
di E1 DATO E2, la probabilità dell’evento
E1 dato che si è verificato l’evento E2
R=
y
n
•y = numero casi che si sono verificati nel
follow-up t0 → t1
•n = numero di soggetti sani all’inizio dello
studio in t0
Misure di occorrenza (Odds)
Come leggere l’odds?
L’odds O = rapporto tra la probabilità che
un individuo sano all'istante t0 sviluppi la
malattia durante il periodo di osservazione
t0→ t1 e la probabilità che lo stesso rimanga
sano:
O :1 =
Pr (malato in t0 → t1 sano in t0 )
:1
Pr (sano in t0 → t1 sano in t0 )
Operativamente si calcola come:
O=
y
n− y
•y = numero casi che si sono verificati nel
follow-up t0 → t1;
•n−y = numero di sani alla fine dello studio
4,32
1
0,19
4,32 : 1
1 :1
1 : 5,26
Interpretazione 1:
a) La probabilità di ammalarsi è 4 volte
superiore a quella di rimanere sano
b) La probabilità di ammalarsi = probabilità di
rimanere sano
c) La probabilità di ammalarsi è 5 volte
inferiore a quella di rimanere sano
14
Esempio 5
Come leggere l’odds?
4,32
1
0,19
La tabella seguente mostra per ciascuna classe
d’età (osservata alla prima rilevazione) il numero
di maschi che sviluppano una malattia coronarica
cardiaca (Coronary Heart Disease: CHD) durante
un follow-up prospettivo di 12 anni condotto a
Framingham, Massachusetts (USA):
4,32 : 1
1 :1
1 : 5,26
Età (in anni)
Interpretazione 2:
a) Su 5 persone 4 sono malate e 1 è sana
b) Su 2 persone 1 è malata e 1 è sana
[30;40)
[40;50)
[50;60)
affetti da
CHD
40
88
130
non affetti
da CHD
749
654
526
Totale
789
742
656
c) Su 6 persone 1 è malata e 5 sono sane
Misure di occorrenza (Tasso)
Età (in anni)
Rischio
[30;40)
[40;50)
[50;60)
40/789=
0,051
(5,1%)
88/742=
0,119
(11,9%)
130/656=
0,198
(19,8%)
Il tasso (incidenza istantanea) r = rapporto tra
la probabilità che un individuo sano all'istante
t, sviluppi la malattia nell'intervallo di tempo
[t;t+∆t) e l'intervallo ∆t:
r=
Pr (malato in t → t + ∆t sano in t )
∆t
Operativamente si calcola come:
Odds
40/749=
0,053
(1:19)
88/654=
0,135
(1:7)
130/526=
0,247 (1:4)
r=
y
y
=
Σti M
•y = numero casi verificatesi in t0 → t1
•ti = tempo di osservazione soggetto (i=1,2,...N)
•M = massa delle persone-tempo = il totale dei
tempi di osservazione
15
Schema di follow-up (1)
Schema di follow-up (2)
Soggetti
Soggetti
•
»
1
×
»
5
6
7
x
1
2
3
4
5
6
7
Tempo (click)
8
9
9
»
10
»
1
10
3 / 81
3
=
= 0,037 × mese−1
1 mese 81 ⋅ 1 mese
100
r=
⋅ 0,037 × mese−1 = 3,7 × 100 persone - mese−1
100
r=
•
»
2
4
5
•
×
»
8
x
3
•
×
»
»
1
2
»
4
x
←→
•
»
2
3
dt
6
7
8
•
3
9
•
4
5
6
7
Tempo (click)
8
9
10
10
3 / 53
3
=
= 0,0566 × mese−1
1 mese 53 ⋅ 1 mese
100
r=
⋅ 0,0566 × mese−1 = 5,66 × 100 persone - mese−1
100
r=
Relazione rischio-odds-tasso
Età (in anni)
1,00
[30;40)
[40;50)
[50;60)
40
88
130
0,90
0,80
numero eventi
0,70
persone-anno
9228
8376
7092
Odds
0,60
0,50
0,40
tasso×1000
4,3
10,5
18,3
rischio/12
0,0042
0,0099
0,0165
0,30
0,20
0,10
0,00
0,00
0,20
0,40
0,60
0,80
1,00
Rischio
Metodo attuariale calcolo massa, M:
M = ( n − y − w ) ⋅ T + ( y + w) ⋅ T / 2
= n ⋅ T − ( y + w) ⋅ T / 2
T= t1−t0= periodo follow-up
w= numero “persi di vista” nel follow-up
se R < 0.1 :
R
≅R
1− R
r = − log(1 − R ) / T ≅ R / T
O=
r ≅ O /T
16
Gruppo
Relazione rischio-odds-tasso
Esposti
farmaco
Casi
se R < 0.1 :
Non casi
R
≅R
1− R
r = − log(1 − R ) / T ≅ R / T
O=
Totale
y1
y0
y+
n0−y0
n−y+
n1
n0
n
Gruppo
40
= 0,051
789
40
O=
= 0,053
749
40
r=
= 0,00434
9228
R=
Esposti
farmaco
Non esposti
placebo
Totale
Casi
y1
y0
y+
Masse
M1
M0
M+
Esposti
Non esposti
Totale
a
b
m1
Gruppo
r = − ln(1 − 0,051) / 12 = 0,00436
r ≅ 0,051 / 12 = 0,00424 ≅ 0,053 / 12 = 0,00442
Misure di effetto assoluto
•differenza di tassi
(Incidence Difference, ID)
Totale
n1−y1
r ≅ O /T
•differenza di rischi
(Risk Difference, RD)
Non esposti
placebo
y y
R1 − R0 = 1 − 0
n1 n0
y
y
r1 − r0 = 1 − 0
M1 M0
•differenza di medie
Σy Σy
y1 − y0 = i1 − i0
(Mean Difference, MD)
n1
n0
N.B. Si calcola se i dati nei
2 gruppi sono quantitativi
Casi
Controlli
c
d
m0
Totale
n1
n0
n
Misure di effetto relativo
•rapporto fra rischi
(Risk Ratio, RR)
•rapporto fra tassi
(Incidence Ratio, IR)
•rapporto fra odds
(Odds Ratio, OR)
R1
y /n
= 1 1
R0 y 0 / n0
r1
y / M1
= 1
r0 y 0 / M 0
O1 a ⋅ d
=
O2 b ⋅ c
17
Esempio 6 (continua)
Esempio 6
Valutazione efficacia trattamento (ciclosporina) in
pazienti che hanno subito un trapianto del rene.
Sperimentazione clinica controllata policentrica;
follow-up 6 mesi; 1 centro 49 pz = 24 pz standard
e 25 pz farmaco. I tempi di risposta positivi (in
giorni) dei 49 pz sono riportati nella tabella:
Standard
1
8
39
50
71
Ciclospn
1
50*
126*
130*(2)
140*(2)
tasso di arresto del rene gruppo 1 (standard)
6
= 0,00172 ⋅ giorni −1 =
3487
365
=
⋅ 0,00172 ⋅ giorni −1 =
365
0,62805
6,3 casi
=
=
1 ⋅ anno 10 persone−anno
r1 =
tasso di arresto del rene gruppo 2 (ciclospn)
1
= 0,00026 ⋅ giorni −1 =
3900
365
=
⋅ 0,00026 ⋅ giorni −1 =
365
0,09359
0,9 casi
=
=
1 ⋅ anno 10 persone−anno
r2 =
78
152*
180* (18) 162*
169*
180*(15)
Esempio 7
Esempio 6 (continua)
Differenza di tassi (ID) di arresto del rene
Tabella 2x2 studio caso-controllo riguardo
relazione tumore all’esofago e consumo di
alcool (ultimi 5 anni precedenti l’intervista)
ID = 6,3 − 0,9 = +5,4 × 10 persone - anno −1
Consumo di alcool
≥ 80
gr/die
< 80
gr/die
Totale
Casi
96=a
104=b
200=m1
Controlli
109=c
666=d
775=m0
Totale
205=n1
770=n0
975=n
Rapporto fra tassi (IR) di arresto del rene
IR =
6,3 × 10 persone - anno −1
=7
0,9 × 10 persone - anno −1
INTERPRETAZIONE? …
18
Tabella 2x2 con p e q
Totali di colonna dipendono dalle frazioni
campionarie p (percentuale casi) e q (percentuale
controlli) che sono state definite dai totali di riga
dello studio caso-controllo:
Esposti
Non esposti
Totale
Casi
96=a
104=b
a+b
Controlli
109=c
666=d
c+d
a+c
b+d
n
Totale
Esposizione
Si
No
Odds dell’esposizione:
odds
fra i casi= a/b e fra i controlli= c/d
OR =
Casi
a (p·A)
b (p·B)
a/b (A/B)
a / b a d 96 ⋅ 666
= ⋅ =
= 5,64
c / d c b 104 ⋅109
Odds della malattia:
Controlli
c (q·C)
d (q·D)
odds
a/c
(pA/qC)
b/d
(pB/qD)
c/d (C/D)
fra gli esposti= a/c fra i non esposti= b/d
OR =
Esempio 3 (continua)
Esempio 7 (continua)
Rapporto fra Odds:
OR =
a × d 96 × 666
=
= 5,65
b × c 104 × 109
OR =
odds (gruppo 1)
= 5,65
odds (gruppo 2)
L’odds di tumore all’esofago nei soggetti
con alto consumo di alcool è circa 6 volte
superiore all’odds di tumore all’ esofago
nei soggetti con basso consumo di alcool.
a / c a d 96 ⋅ 666
= ⋅ =
= 5,64
b / d c b 104 ⋅109
Nello studio di coorte retrospettivo (follow-up
di 25 anni) sulla relazione carcinoma al seno e
esposizione a radiazioni multiple ai raggi x,
sono state calcolate (utilizzando i tempi di
ciascun soggetto) le masse nelle 2 coorti:
Esposizione
Si
No
Totale
Casi
41=y1
15=y0
56=y+
Masse
28010=M1
19017=M0 47026=M+
19
Esempio 3 (continua)
Rapporto fra Tassi (Incidence Ratio):
IR =
Test di Significatività
41 / 2810
= 1,75
15 / 19017
Differenza fra Tassi (Incidence Difference):
41
15
−
= 1,4 − 0,8 =
28010 19017
= +0,67 × 1000 persone - anno -1
ID =
Il tasso di carcinoma al seno nelle donne
esposte a radiazioni-x multiple è circa 2
volte superiore al tasso nelle donne non
esposte a radiazioni-x multiple. Nelle
donne esposte rispetto alle donne non
esposte avviene circa 1 caso in più su 1000
persone in 1 anno
Esempio 8
Test di significatività
Scopo: fornire una misura dell’evidenza
a sfavore di una ipotesi statistica, H0
riguardo ad una congettura scientifica,
per esempio:
• un farmaco A è migliore di un farmaco B
• l’introduzione di una certa tecnologia
biomedica aumenta la sopravvivenza di
un dato paziente
• L’abitudine fumo aumenta la probabilità
di sviluppare il tumore al polmone
• pazienti con malattie renali croniche
vengono mantenuti in vita mediante dialisi
• rischio di formazione di trombi (grumi di
sangue)
• l’aspirina inibisce la coagulazione del
sangue
L’aspirina protegge il paziente
dializzato dalla formazione di
trombi?
congettura
20
Passi test di significatività
Trattamento
Pz con trombi
Pz senza trombi
Totale
Aspirina Placebo Totale
6
18
24
13
7
20
19
25
44
0

Y =
1

Harter et al. (New Eng J Med, 1979)
RD =
y1 y0 6 18
−
= − = −0,404
n1 n0 19 25
RR =
y1 n0 6 19
=
= 0,439 = 2,278 −1
y 0 n0 18 25
OR =
1.Variabile osservata:
y1 /(n1 − y1 ) 6 / 13
=
= 0,179 = 5,57 −1
y 0 /(n0 − y 0 ) 18 / 7
D: La discrepanza osservata è reale o può
anche essere dovuta al caso?
ASSENZA di TROMBOSI
PRESENZA di TROMBOSI
Si assume che nella popolazione la variabile
binaria, x segua un distribuzione di probabilità
di Bernoulli:
se y = 1
π
f ( y ) = π y (1 − π )1 − y = 
1
−
π
se y = 0

Bernoulli(π)=B(π)
2. Popolazioni a confronto:
π=0,08
1
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0
Popolazione 1 = dializzati cronici trattati
mediante aspirina
0
Popolazione 2 = dializzati cronici trattati
mediante placebo
1
1
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0
π=0,50
Ovvero:
0
1
in Popolazione 1 Y ~ Bernoulli (π1)
1
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0
π=0,63
0
1
in Popolazione 2 Y ~ Bernoulli (π0)
dove π1 e π0 sono parametri fissi e ignoti
interpretati come probabilità di trombosi nella
specifica popolazione
21
3. Definizione H0 vs. HA
4. Definizione test statistico
H0: nessuna reale differenza fra le due
popolazioni: la differenza osservata è
dovuta al caso, ovvero nel nostro
problema:
Per verificare l’ipotesi nulla si può utilizzare il
test-z, che nella sua formula generale, è pari a:
z=
H0: π1 = π0 oppure: OR=1
HA: esiste una differenza reale fra le due
popolazioni: la differenza osservata
non è dovuta al caso, ovvero nel nostro
problema:
H1: π1 ≠ π0 oppure: OR ≠ 1
H2: π1 > π0 oppure: OR > 1
H3: π1 < π0 oppure: OR < 1
dove:
θˆ = stima statistica di una misura di “diversità”
θ0 = valore atteso della stima statistica sotto H0
SE(θ)= errore standard (“standard error”) di θˆ
Test chi-quadrato=test-z
Considerando come misura di diversità:
Odds trombosi nel gruppo “aspirina”
ln OR = ln
Odds trombosi nel gruppo “placebo”
Date le precedenti assunzioni, si dimostra:
θˆ − θ 0
SE (θˆ)
TABELLA FREQUENZE “OSSERVATE”=O:
Trattamento
Pz. con trombi
Pz. senza trombi
Totale
Aspirina
6
13
19
Placebo
18
7
25
Totale
24
20
44
TABELLA DELLE “FREQUENZE ATTESE”=E:
z=
ln OR − ln 1
1
1
1
1
+
+
+
y1 y 0 ( n1 − y1 ) ( n 0 − y 0 )
per cui dai dati osservati:
ln 0,17949 − ln 1
z=
= − 2,58
1 1 1 1
+ + +
6 18 13 7
Trattamento
Pz. con trombi
Pz. senza trombi
Totale
Aspirina
10,36
8,64
19
Placebo
13,64
11,36
25
Totale
24
20
44
E=totale riga × totale colonna / totale generale
X2 =
∑
(O − E )2 =
E
(6 − 10,36) 2 (13 − 8,64) 2 (18 − 13,64) 2 (7 − 11,36) 2
=
+
+
+
=
10,36
8,64
13,64
11,36
= 7,102
X 2 = 7,102 = 2,67
22
Valore-P (P-value)
Campioni ripetuti
Il valore–P è la probabilità di ottenere
i) il valore del test statistico osservato o
addirittura di valori più estremi,
ii) in una lunga serie di campioni nelle
medesime condizioni del campione in
studio,
iii) supposto che sia vera l’ipotesi nulla, H0:
C 1: z 1
È vera H0
C 2: z 2
⋮
• due code, se H1 : θ1 ≠ θ 2
P = Pr( Z >| z || H 0 è vera )
C r: z r
• una coda, se H 2 : θ1 > θ 2
• una coda, se H 3 : θ1 < θ 2
P = Pr( Z < z | H 0 è vera )
z=
θˆ − θ 0
SE (θˆ)
frequenze
P = Pr( Z > z | H 0 è vera )
test-z
Distribuzione di campionamento
La distribuzione di campionamento del test-z
sotto H0 è con una approssimazione di ordine
O (1 / n ) la distribuzione Normale Standard:
Z ~ N (0,1)
0,005
0,005
Nel nostro caso di un test tW a due code:
P = Pr(| Z |>| −2,58 | | H 0 è vera)
P = 2*0,00494=0,00988
23
Simulazione Monte Carlo
L’approssimazione basata sulla teoria asintotica
della distribuzione di campionamento del test-z
dell’esempio 7 può essere verificata facilmente
con una simulazione Monte Carlo, utilizzando
software (script) in R:
iter <- 10000
testZ<-NULL
for(j in 1:iter)
{
be1<-rbinom(19, 1, 0.55) #estrazione di 19 soggetti del primo
gruppo; probabilità H0= 24/44=0.55 di sviluppare trombi
be2<-rbinom(25, 1, 0.55 ) #estrazione di 25 soggetti del secondo
gruppo; probabilità H0= 24/44=0.55 di sviluppare trombi
OR<-((sum(be1))/(19-sum(be1)))/((sum(be2))/(25-sum(be2)))
SE<-sqrt(1/sum(be1)+1/sum(be2)+1/(19-sum(be1))+1/(25sum(be2)))
z<-(log(OR)-log(1))/SE
testZ<-c(testZ,z)
}
Interpretazione P-value
Un basso valore-P equivale alla seguente
disgiunzione logica: “o si è verificato un
evento molto raro, o l'ipotesi nulla non è
vera” (Fischer R.A., 1935), ovvero:
“Un valore-P è supposto un indice della
forza dell’evidenza contro l’ipotesi nulla”
P-value
Evidenza a sfavore H0
>0,10
Nessuna
[0,10 – 0,05)
Sospetta
[0,05 – 0,01)
Moderata
[0,01 – 0,001)
Consistente
<0,001
Decisiva
x<-rnorm(10000) # genero variabile N(0,1)
hist(testZ, freq=FALSE, xlim=c(-4,4)) # istogramma valori test-z
curve(dnorm(x), lty=4, add=T) # visualizzo curva N(0,1)
Conclusione
•Il risultato osservato è statisticamente
significativo ovvero è verosimile la
presenza di altri fattori (l’efficacia del
farmaco?) che determinano la discrepanza
rilevata
•È da sottolineare il fatto che non si
dimostra che l’aspirina è efficace, quello
che si dimostra è l’evidenza che:
•le frequenze osservate hanno una bassa
probabilità di verificarsi se l’effetto
dell'aspirina fosse come quello del
placebo, ovvero che la discrepanza è
dovuta all’effetto del solo caso.
(Burdette e Gehan, 1970: Planning and Analysis Clinical
Studies, p. 9)
24
Sommario-1
1.
Variabile osservata, popolazione di
riferimento, modello probabilistico;
2.
Ipotesi nulla H0 vs. ipotesi alternativa HA;
Esercizio 3.1
1) Uno studio caso-controllo, inteso a studiare
l’effetto di condizioni genetiche protrombotiche
nell’eziologia del ictus cerebrale, ha generato i
seguenti risultati:
FV Leiden G
3.
4.
Calcolo test statistico, distribuzione di
campionamento e calcolo valore P;
Interpretazione del valore-P e conclusioni.
G202110 A
MTHFR TT
Casi
Controlli
7.8% (14/179)
5.5% (42/763)
2.7% (5/188)
2.4% (18/763)
13.5% (26/193) 9.0% (69/764)
Verificare se esiste una evidenza statistica di un
effetto della predisposizione genetica sull’ictus
cerebrale
ESERCIZIO 1-a
FV leiden
G+
GTotal
casi
14
165
179
controlli
42
721
763
Total
56
886
942
1. Variabile osservata, popolazione di
riferimento, modello probabilistico:
Popolazione 1 Y~ Bernoulli (π1)
Popolazione 2
3. Calcolo test statistico, distribuzione di
campionamento e calcolo valore-P:
14 × 721
= ln 1,4566
165 × 42
1
1
1
1
SE (ln OR ) =
+
+ +
= 0,3225
14 165 42 721
ln OR = ln
z=
ln 1,4566 − ln 1
= 1,1736 → P = 0,2405
0,3225
Y~ Bernoulli (π0)
4. Interpretazione del valore-P e conclusioni:
2. Ipotesi nulla, H0 vs. ipotesi alternativa, HA:
π /(1 − π 1 )
H0 : θ = 1
= 1 (OR = 1)
π 0 /(1 − π 0 )
π /(1 − π 1 )
HA : θ = 1
≠ 1 (due code)
π 0 /(1 − π 0 )
Non rifiuto H0, dato che non c’è nessuna
evidenza a sfavore dell’ipotesi nulla: l’OR
osservato dell’effetto del genotipo sull’ ictus
cerebrale potrebbero essere dovuto al caso
25
Stima Statistica
Popolazione= N pazienti
che manifestano artrite
reumatoide ed ammessi ad
un particolare ospedale in
un periodo di un anno
Campione: n<N
pazienti estratti in
modo casuale dal
registro dei casi con
artrite reumatoide di
quel ospedale
Modelli probabilistici
Campione=Un gruppo di
n pazienti che presentano
una endocardite batterica
subacuta sottoposti in
modo randomizzato a due
diversi trattamenti
Modello
Bernoulli (π)
Equazione
f ( y ) = π y (1 − π )1− y
y = 0,1
Popolazione: Tutti
i pazienti che hanno
quella malattia con
stesse
caratteristiche e
condizioni del
gruppo in studio
Poisson (µ)
µy
exp( − µ )
y!
y = 0,1,2,⋯
f ( y) =
y! = 1 × 2 × ⋯ × y
Gauss (µ,σ2)
 1 y − µ 2 
exp  − 
 
σ2
 2 σ  
y = [ −∞;+∞ ]
f ( y) ∝
1
26
Stima statistica
• Stima puntuale: θ = θˆ
ha come risultato un singolo valore
(“Maximum Likelihood Estimate” :
MLE)+una sua misura di incertezza
(“standard error”: SE) del parametro
della popolazione da stimare;
• Stima ad intervallo: θ = [θˆ1 ; θˆ2 ]
ha come risultato un intervallo di
valori (MLE) che, con un dato grado di
fiducia, conterrà il parametro della
popolazione da stimare
Bernoulli(π)=B(π)
Gruppo
π=0,08
1
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0
Casi
Non casi
0
Totale
1
1
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0
π=0,50
0
1
1
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0
π=0,63
0
1
Esposti
farmaco
Non esposti
placebo
Totale
y1
y0
y+
n1−y1
n0−y0
n−y+
n1
n0
n
Popolazione 1
Y~ Bernoulli (π1)
Popolazione 2
Y ~ Bernoulli (π0)
π 1 − π 0 → RD =
π1
→ RR =
π0
π 1 /(1 − π 1 )
→ OR =
π 0 /(1 − π 0 )
y1 y 0
−
n1 n0
y1 / n0
y 2 / n0
y1 /(n1 − y1 )
y 0 /( n0 − y0 )
27
Gruppo
Prima
−
Esposti
Non esposti
Totale
Dopo
Casi
a
b
m1
−
Non casi
c
d
m0
+
Totale
n1
n0
n
Totale
n1
Popolazione 1 Y~ Bernoulli (π1)
Totale
e
f
m1
g
h
m2
n2
n
Popolazione 1 Y~ Bernoulli (π1 )
Y~ Bernoulli (π0 )
Popolazione 2
+
Y~ Bernoulli (π0 )
Popolazione 2
π 1 /(1 − π 1 )
a ⋅d
→ OR =
π 0 /(1 − π 0 )
b⋅c
m1 n1 f − g
− =
n n
n
π1 − π 0 →
Poisson(µ)=P(µ)
Gruppo
0,4
µ=1
0,4
µ=4
0,4
0,35
0,35
0,35
0,3
0,3
0,3
0,25
0,25
0,25
0,2
0,2
0,2
0,15
0,15
0,15
0,1
0,1
0,1
0,05
0,05
0,05
0
0
0
0 5 10 15 20 25
0 5 10 15 20 25
µ=15
Esposti
farmaco
Non esposti
placebo
Totale
Casi
y1
y0
y+
Massa
M1
M0
M+
Popolazione 1
Y ~ Poisson (µ1=λ1M1)
Popolazione 2
Y ~Poisson (µ0=λ0M0)
0 5 10 15 20 25
λ1 − λ0 → ID =
λ1
λ0
→ IR =
y
y1
− 0
M1 M 0
y1 / M 1
y0 / M 0
28
Gauss(µ,σ2)=N(µ,σ2)
N(0,1.8)
N(-5,1.8)
Gruppo
n
Media
Varianza
Farmaco
n1
y1
s12
Placebo
n0
y0
s02
N(5,1.8)
0,25
0,2
0,15
0,1
0,05
0
-10
-8
-6
-4
-2
0
N(0,2)
2
4
N(0,1)
6
8
Popolazione 1
Y ~ Normale (µ1 ; σ2)
Popolazione 2
Y ~ Normale (µ0 ; σ2)
10
N(0,0.5)
0,8
0,7
0,6
µ1 − µ0 →
0,5
y1 − y0
0,4
0,3
σ 2 → s 2p =
0,2
0,1
0
-5
-4
-3
-2
-1
0
1
2
3
4
( n1 − 1) s12 + ( n0 − 1) s02
n1 + n0 − 2
5
Stima massima verosimoglianza
Gruppo
n
Media
Varianza
Dopo
n
y1
s12
Prima
n
y0
s02
Popolazione 1
Y ~ Normale (µ1 ; σ2)
Y ~ Normale (µ0 ; σ2)
Popolazione 2
µ1 − µ0 →
y1 − y 0
n
∑ [( y1i − y0i ) − ( y1 − y0 )]2
σ 2 → s 2p = i =1
Definita la popolazione di riferimento, il
modello probabilistico associato alla variabile
in esame e il parametro di interesse si vuole
stimare il valore del parametro.
Un metodo di stima è il metodo di “massima
verosimiglianza” (Maximum Likelihood
Estimate: MLE), che fornisce:
•valore più verosimile sulla base dei dati
osservati= misura osservata nel campione
•errore standard (SE), misura di incertezza
(variabilità) della stima MLE
Di seguito sono riportate in tabella le stime
MLE+varianza (SE2) che si ottengono dai
disegni di studio con 2 gruppi (tabelle 2x2):
2( n − 1)
29
Tabella MLE
Esempio 3 (continua)
Modello
Parametro
Stima
[θˆ]
Varianza
[ sθ2ˆ ]
2 Bernoulli
θ = π1 − π 0
R1 − R0
R1 (1 − R1 ) R0 (1 − R0 )
+
n1
n0
2 Poisson
θ = λ1 − λ0
r1 − r0
2 Gauss
θ = µ1 − µ0
y1 − y 0
σ 2
Esposizione
2 Bernoulli
θ = ln(π 1 / π 0 )
R 
ln 1 
 R0 
1 − R1 1 − R0
+
y1
y0
Si
No
Totale
Casi
41=y1
15=y0
56=y+
Masse
28010=M1
a ⋅d 
ln

θ = ln(Ω1 / Ω 0 )
 b⋅c 
2 Bernoulli
2 Poisson
θ = ln(λ1 / λ0 )
r 
ln 1 
 r0 
Nello studio di coorte retrospettivo (follow-up
di 25 anni) sulla relazione carcinoma al seno e
esposizione a radiazioni multiple ai raggi x,
sono state calcolate (utilizzando i tempi di
ciascun soggetto) le masse nelle 2 coorti:
r1
r
+ 0
M1 M 0
1 1
+ 
 n1 n0 
1 1 1 1
+ + +
a b c d
1
1
+
y1 y0
Esempio 3 (continua)
Esposizione
Si
No Totale
Casi
41
15
56
Masse 28010 19017 47026
3. Calcolo test statistico, distribuzione di
campionamento e calcolo valore-P:
θˆ =
y
y1
41
15
− 0 =
−
= +0,000675 y -1
M 1 M 0 28010 19017
SE (θˆ) =
1. Variabile osservata, popolazione di
riferimento, modello probabilistico:
Popolazione 1
Y ~ Poisson (µ1=λ1M1)
Popolazione 2
Y ~Poisson (µ0=λ0M0)
19017=M0 47026=M+
z=
r
r1
+ 0 = 0,000306 y -1
M1 M 0
0,000675
= 2,21 → P = 0,0275
0,000306
4. Interpretazione del valore-P e conclusioni:
2. Ipotesi nulla, H0 vs. ipotesi alternativa, HA:
H 0 : θ = λ1 − λ0 = 0
H A : θ = λ1 − λ0 ≠ 0 (due code)
Rifiuto H0, dato che c’è una moderata
evidenza (P=0,028) a sfavore dell’ipotesi
nulla: l’eccesso del tasso degli esposti vs.
non esposti potrebbe non essere dovuto al
caso
30
Esempio 2 (continua)
Tabella 2x2 di un trial clinico sull’efficacia
(+=successo; − =insuccesso) di due analgesici:
un gruppo di pazienti con sintomi da "dolore“
persistente vengono trattati inizialmente con il
farmaco A; finito l'effetto farmacologico, dopo
un certo periodo di tempo, sono trattati con B:
−
+
Totale
−
12=e
7=f
19=m1
+
5=g
16=h
21=m0
17=n1
23=n0
40=n
Totale
prima
−
+
12
7
5
16
17
23
−
dopo
+
totale
totale
19
21
40
1. Variabile osservata, popolazione di
riferimento, modello probabilistico:
Prima
Dopo
Esempio 2 (continua)
3. Calcolo test statistico, distribuzione di
campionamento e calcolo valore-P:
f g 7−5
− =
n n
40
f +g
7+5
SE (θˆ) =
=
n2
40 2
θˆ =
f −g
7−5
z=
=
= 0,58 → P = 0,56
7+5
f +g
Popolazione 1 Y~ Bernoulli ( π1 )
Popolazione 2
Y~ Bernoulli ( π0 )
2. Ipotesi nulla, H0 vs. ipotesi alternativa, HA:
H 0 : θ = π1 − π 0 = 0
H A : θ = π 1 − π 0 ≠ 0 (due code)
Esempio 1 (continua)
Tabella 2x2 di un trial clinico sull’efficacia
(+=successo; − = insuccesso: frequenza di
ricaduta) di una nuova procedura radioterapica
rispetto alla procedura standard in pazienti affetti
di tumore di Wilms’s (tumore renale):
Trattamento
Esito
Nuovo
Standard
Totale
4. Interpretazione del valore-P e conclusioni:
−
1=y1
6=y0
7=y+
Non rifiuto H0, dato che non c’è nessuna
evidenza (P=0,56) a sfavore dell’ipotesi
nulla: la differenza osservata dell’effetto fra
trattamento A e B potrebbe essere dovuto al
caso
+
24=n1−y1
19=n0−y0
43=n − y+
Totale
25=n1
25=n0
50=n
31
Esempio 1 (continua)
esito nuovo
−
1
+
24
totale
25
standard totale
6
7
19
43
50
25
3. Calcolo test statistico, distribuzione di
campionamento e calcolo valore-P:
θˆ =
y1 y 0 1 6
−
= − = −0,2
n1 n0 25 25
SE (θˆ) =
1. Variabile osservata, popolazione di
riferimento, modello probabilistico:
Popolazione 1
Y~ Bernoulli (π1)
Popolazione 2
Y ~ Bernoulli (π0)
z=
R1 (1 − R1 ) R0 (1 − R0 )
+
= 0,094
n1
n0
− 0 ,2
= −2,13 → P = 0,0167
0,094
4. Interpretazione del valore-P e conclusioni:
2. Ipotesi nulla, H0 vs. ipotesi alternativa, HA:
H 0 : θ = R1 − R0 = 0
H A : θ = R1 − R0 < 0 (una coda)
Rifiuto H0, dato che c’è una moderata
evidenza (P=0,0167) a sfavore dell’ipotesi
nulla: l’eccesso di esito negativo del nuovo
vs. standard potrebbe non essere dovuto al
caso
Stima ad intervallo
Intervalli di confidenza
La stima ad intervallo di un parametro θ
è l’insieme dei valori θ0 che soddisfano
la condizione:
“tutti i valori θ0 che sono compresi
nell’intervallo non sono rifiutati da un
test di significatività (test-z) a due code
con una soglia del 5%”
Formalmente l’intervallo è definito
considerando l’insieme θ0 che soddisfa
la condizione:
θ = {θ 0 : P > 0,05} =
= {θ 0 :| Z |<| 1,96 |}
32
Hj multiple
frequenze
Il valore di z=1,96 si ricava dalla loro
distribuzione campionaria= distribuzione
normale standard, Z~N(0,1) leggendo il
valore 0,025, che ad un test a due code
dà P=0,05
H 1 : θ = θ1
frequenze
tes t-z
H 2 : θ = θ2
te st-z
0,025
0,025
frequenze
⋮
⋮
H c : θ = θc
te st-z
-1,96
+1,96
Trattamento
Pz con trombi
Pz senza trombi
Totale
Aspirina Placebo Totale
6
18
24
13
7
20
19
25
44
Per ogni ipotesi Hj si calcola test-z e valore-P:
ln OR = ln
6 / 13
= ln 0,17949
18 / 7
SE (ln OR ) =
zj =
1 1
1 1
+ + +
6 18 13 7
ln 0,17949 − ln θ j
1 1
1 1
+ + +
6 18 13 7
→ Pj
da cui si ottiene:
θ = {θ 0 : Pj > 0,05}=
= {θ 0 :| Z j |<| 1,96 |}
zj =
θˆ − θ j
→ Pj
SE (θˆ)
log(θ ) θ =OR test-z P-value
-3,000
0,050 1,929 0,054
-2,700
0,067 1,478 0,140
-2,400
0,091 1,026 0,305
-2,100
0,122 0,575 0,565
-1,800
0,165 0,124 0,901
-1,500
0,223 -0,327 0,743
-1,200
0,301 -0,779 0,436
-0,900
0,407 -1,230 0,219
-0,600
0,549 -1,681 0,093
-0,300
0,741 -2,132 0,033
0,000
1,000 -2,584 0,010
0,300
1,350 -3,035 0,002
0,600
1,822 -3,486 0,000
0,900
2,460 -3,937 0,000
1,200
3,320 -4,389 0,000
1,500
4,482 -4,840 0,000
1,800
6,050 -5,291 0,000
2,100
8,166 -5,742 0,000
2,400 11,023 -6,194 0,000
2,700 14,880 -6,645 0,000
3,000 20,086 -7,096 0,000
33
Risolvendo la disequazione: θ = {θ 0 :| Z |<| 1,96 |}
dopo facile algebra, si ottengono i limiti:
[θˆ ;θˆ ] = θˆ ∓ 1,96 ⋅ SE(θˆ)
1
2
o se si considera: φ=ln(θ), per cui θ=exp(φ):
[θˆ ;θˆ ] = θˆ ÷ × exp(1,96 ⋅ SE (lnθˆ))
1
2
Dimostrazione della soluzione disequazione:
θ = {θ 0 : P > 0,05} =
= {θ 0 :| Z |<| 1,96 |}


θˆ − θ 0
= θ 0 :
<| 1,96 |
ˆ
SE (θ )




θˆ − θ 0
= θ 0 : −1,96 <
< +1,96 
ˆ
SE (θ )


= {θ 0 : −1,96 ⋅ SE (θˆ) < θˆ − θ 0 < +1,96 ⋅ SE (θˆ)}
= {θ 0 : θˆ − 1,96 ⋅ SE (θˆ) < θ 0 < θˆ + 1,96 ⋅ SE (θˆ)}
In altri termini:
da (MLE−
−un certo errore) a (MLE+ un certo errore)
= {θ 0 : θˆ ∓ 1,96 ⋅ SE (θˆ)}
c.v.d.
oppure:
da (MLE/ un certo errore) a (MLE×
× un certo errore)
θ = {θ 0 : exp[ln θˆ ± 1,96 ⋅ SE (ln θˆ)]}
[
]
= {θ 0 : θˆ ÷ × exp 1,96 ⋅ SE (ln θˆ) }
c.v.d.
Tabella MLE
Modello
Parametro
Stima
[θˆ]
Varianza
[ sθ2ˆ ]
2 Bernoulli
θ = π1 − π 0
R1 − R0
R1 (1 − R1 ) R0 (1 − R0 )
+
n1
n0
2 Poisson
θ = λ1 − λ0
r1 − r0
2 Gauss
θ = µ1 − µ0
y1 − y 0
σ 2
2 Bernoulli
θ = ln(π 1 / π 0 )
R 
ln 1 
 R0 
1 − R1 1 − R0
+
y1
y0
2 Bernoulli
a ⋅d 
ln

 b⋅c 
1 1 1 1
+ + +
a b c d
r 
ln 1 
 r0 
1
1
+
y1 y0
θ = ln(Ω1 / Ω 0 )
2 Poisson
θ = ln(λ1 / λ0 )
r1
r
+ 0
M1 M 0
1 1
+ 
 n1 n0 
Trattamento
Pz con trombi
Pz senza trombi
Totale
Aspirina Placebo Totale
6
18
24
13
7
20
19
25
44
6 / 13
= ln 0,17949
18 / 7
1 1 1 1
SE (ln OR ) =
+ + +
6 18 13 7
ln OR = ln
(
(
)
)
1 1 1 1
+ + + = 0,05
6 18 13 7
1 1 1 1
OR2 = 0,18 × exp 1,96 ⋅
+ + + = 0,66
6 18 13 7
OR1 = 0,18 / exp 1,96 ⋅
Interpretazione?
34
95%=(1-0,05)% CI:
95% CI (Fischer)
L’intervallo [θ1;θ2] assume il seguente
significato (Fischer):
θˆ1
•
Valori verosimili P>0,05
[θ1 ; θ2 ]= è l’insieme di tutti i valori del
parametro θ che non vengono rifiutati da
un test di significatività con un valore-P
del 0,05=5%, ovvero si afferma che
sulla base dei dati osservati, i valori entro
tale intervallo si possono considerare
consistenti (o verosimili) con un livello
di fiducia pari al 100(1-0,05)% =95% (v.
Fischer, 1956; Armitage, 1971)
θˆ2
θˆ
Valori inverosimili P<0,05
Misure assolute:
θˆ1 = θˆ − 1,96 ⋅ SE (θˆ);


θˆ2 = θˆ + 1,96 ⋅ SE (θˆ) 
Misure relative:
θˆ1 = θˆ / exp(1,96 ⋅ SE (ln θˆ) ); 


θˆ2 = θˆ × exp(1,96 ⋅ SE (ln θˆ) ) 
95% CI e P-value
95% CI Neyman
L’intervallo di confidenza al 95% (95%
Confidence Interval: 95% CI) oltre a
definire una stima per intervallo permette
ovviamente di fare anche un test di
significatività.
L’intervallo [θ1;θ2] assume il seguente
significato (Neyman-Pearson):
Considerando un livello di significatività di
P=0.05 come soglia per rifiutare (non
rifiutare) l’ipotesi nulla, H0: θ = θ0 si può
adottare la seguente regola:
campione 1
campione 2
campione 3
campione 4
•
•
•
•Se valore parametro H0: θ = θ0 è
compreso nel 95% CI = non rifiuto H0
•Se valore parametro H0: θ = θ0 non è
compreso nel 95% CI = rifiuto H0
campione m
θ = θ0
[θ1 ; θ2 ]= è uno dei possibili intervalli che
includono (coprono) il vero valore del
parametro con un livello di confidenza
pari al 95%.
35
95% CI (Bayes)
Conclusione
L’intervallo [θ1;θ2] assume il seguente
significato (Bayes):
h(θ | D ) ∝ f (θ ) ⋅ g ( D | θ )
[θ1 ; θ2 ]= è l’insieme di tutti i valori del
parametro θ che sono credibili sulla base
dei dati osservati con un livello di
probabilità pari al 95%.
3) Nello studio di coorte retrospettivo sull’associazione tra
l’insuccesso del vaccino della varicella con uso di steroidi in
due HMO (Health Maintenance Organization), Verstraeten et
al (in Pediatrics 2003; 112: 98-103) riportano i seguenti dati:
N
HMO B
1995-1999
80584
8181
21,3 mo;
1 d to 4,6 y
14,7 mo;
1 d to 3,8 y
Total follow-up time
142673,85 p-y
10026,3 p-y
N of varicella cases
268
97
3
0
N non-cases 3mo after
inhaled steroids
1840
13
N cases 3mo after oral
steroids
13
5
N non-cases 3mo after
oral steroids
1757
139
Mean and range of
follow-up time
N cases 3mo after
inhaled steroids
• [0,05 − 0,66] = con un livello di confidenza
del 95%, si considera verosimile che l’odds
ratio (OR) di trombosi sia compreso tra
0,05 e 0,66, ovvero che l’odds di trombosi
nella popolazione dei pazienti cronici
trattati con aspirina sia da 0,66-1=1,52 a
0,05-1=20 volte inferiore rispetto all’odds di
trombosi nella popolazione dei pazienti
cronici trattati con placebo
ESERCIZIO 3- tabelle 2x3
Esercizio 4.3
HMO A
1995-1999
•0,18= il valore più verosimile dell’odds di
sviluppare trombi nella popolazione dei
pazienti cronici trattati con aspirina è circa
0,18-1=6 volte inferiore rispetto all’odds di
trombosi nella popolazione dei pazienti
cronici trattati con placebo
HMO A 1995-1999 3mo after
follow-up time=21,3m
inhaled
oral
no
Total
Cases
3
13
252
268
Non cases
1840
1757
76719
80316
Total
1843
1770
76971
80584
Mass (py) 3268.66 3130.21 136275 142674
1
M 1 = (1843 − 3 − 0) ⋅ 21,3 / 12 + (3 + 0) ⋅ ⋅ 21,3 / 12 =
2
= 3268,7 person - year -1
1
M 2 = (1770 − 33 − 0) ⋅ 21,3 / 12 + (13 + 0) ⋅ ⋅ 21,3 / 12 =
2
= 3130,2 person - year -1
M 3 = 142674 − 3269 − 3130 = 136275person - year -1
Verificare se esiste una evidenza statistica che sostenga
l’ipotesi che l’uso di steroidi sia un potenziale fattore di rischio
di insuccesso del vaccino della varicella.
36
ESERCIZIO 3: HMO A yes vs. no
follow-up time=21,3m
HMO A 1995-1999
yes
no
Total
Cases
16
252
268
Non cases
3597
76719
80316
Total
3613
76971
80584
Mass (py)
6399
136275
142674
1. Variabile osservata, popolazione di
riferimento, modello probabilistico:
Popolazione 1 Y~ Poisson (µ1=λ1M1)
Popolazione 2
Y~Poisson (µ0=λ0M0)
2. Scelta parametro di effetto (assoluto o
relativo):
rapporto fra tassi : θ =
λ1
λ0
ESERCIZIO 3: HMO A- inhaled steroids
3. Calcolo Intervallo di Confidenza del
(1-0,05)%=95%, ( 95% CI):
16 / 6399
= ln 1,352
252 / 136275
1
1
SE (ln IR ) =
+
= 0,258
16 252
ln IR = ln
IR1 = 1,352 / exp( 1,96 ⋅ 0,258) = 0,816
IR2 = 1,352 × exp( 1,96 ⋅ 0,258) = 2,241
4. Conclusione: con un livello di confidenza
del (1-0,05)%=95%, nella zona HMO A,
dopo vaccinazione si considera verosimile
che il tasso (incidenza) di varicella nei
bambini che usano steroidi sia da 0,82 a 2,24
volte superiore rispetto tasso(incidenza) di
quelli che non ne fanno uso: ovvero …
Sommario-2
1. Qual è la POPOLAZIONE di riferimento e
la variabile aleatoria (fenomeno) in esame?
2. Qual è il MODELLO PROBABILISTICO
della variabile in esame, ovvero qual è il
PARAMETRO di interesse?
3. Inferenza statistica (MLE, SE, test-z e
95%CI) sul parametro di interesse
4. Conclusioni
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