La sclerodermia in età pediatrica: aspetti clinici e novità terapeutiche

Luglio-Settembre 2014 • Vol. 44 • N. 175 • Pp. 145-152
reumatologia pediatrica
La sclerodermia in età pediatrica: aspetti clinici
e novità terapeutiche
Francesco Zulian, Roberta Culpo, Giorgia Martini
Dipartimento di Pediatria, Università di Padova
Riassunto
La Sclerodermia Giovanile comprende un gruppo di condizioni che determinano abnorme fibrosi, sono per lo più croniche e su base autoimmune e colpiscono principalmente la cute, ma anche articolazioni, vasi sanguigni e organi interni.
Ne esistono due forme: la Sclerosi Sistemica (SS), che colpisce cute e organi interni, e la Sclerodermia Localizzata (SL), conosciuta anche con il termine
“morfea”, che è limitata alla cute.
In età pediatrica la Sclerodermia Localizzata è più frequente rispetto alla forma sistemica e si manifesta come lesioni costituite da tessuto fibrotico che
coinvolgono la cute e, estendendosi al tessuto sottocutaneo, arrivano a quadri più gravi che possono causare deformità con conseguenze funzionali ed
estetiche. La classificazione attualmente più accreditata suddivide la SL in cinque sottotipi: morfea circoscritta o a placche, nelle sue varianti superficiale e
profonda, sclerodermia lineare, morfea generalizzata, morfea pansclerotica e forme miste. Il trattamento con metotrexate a basse dosi rappresenta la scelta
terapeutica più efficace per la maggior parte di queste forme.
La Sclerosi Sistemica è una malattia sistemica cronica del tessuto connettivo. È caratterizzata da ispessimento e indurimento della cute, associato a fibrosi
di organi interni come esofago, intestino, cuore, polmoni e reni, e ad artrite e miosite. L’esordio in età pediatrica è molto raro e consiste nel fenomeno di
Raynaud e nell’indurimento cutaneo. Non esiste al momento attuale una terapia sicuramente efficace per questa forma che tuttavia, rispetto alle forme
dell’età adulta, presenta una prognosi più favorevole.
Summary
Juvenile Scleroderma includes a group of chronic conditions that cause abnormal fibrosis and involve not only the skin but also the joints and internal organs.
They essentially include two varieties, Juvenile Localized Scleroderma (JLS) and Juvenile Systemic Sclerosis (JSS).
Juvenile localized scleroderma, also known as morphea, is the more frequent subtype of scleroderma in childhood. It comprises a group of distinct conditions which involve the skin and subcutaneous tissues. They range from very small plaques of fibrosis involving only the skin, to diseases which may cause
significant functional and cosmetic deformity. According to the more recent classification we recognize five main subtypes: circumscrobed morphea, linear
scleroderma, generalized morphea, pansclerotic morphea and the mixed variety. Methotrexate represents the treatment of choice for the more aggressive
subtypes.
Juvenile systemic sclerosis is quite rare and involves both skin and internal organs. Up to now, no treatment showed a proven efficacy. Unlike adults, children with JSS show a significantly less frequent involvement of the internal organs and a slightly better outcome as far as mortality and morbidity.
Metodologia della ricerca bibliografica
La ricerca degli articoli rilevanti degli ultimi 5 anni è stata effettuata
sul motore di ricerca PubMed, utilizzando le parole chiave: “neonate OR children OR adolescent AND scleroderma, scleroderma AND
morphea AND therapy, scleroderma AND morphea AND outcome”.
Sono stati inclusi solo gli articoli in lingua inglese.
molteplici condizioni che coinvolgono variamente la pelle e il tessuto
sottocutaneo. Sebbene i processi patogenetici conducano allo stesso tipo di danno tessutale e vi siano similitudini o sovrapposizioni in
alcune caratteristiche cliniche, è molto probabile che all’interno di
questo sottogruppo l’eziologia di alcune forme sia differente. Infatti,
alcuni tipi di SL sono relativamente miti e autolimitanti, altri sono
estesi, severi e difficili da controllare.
Introduzione
Epidemiologia
Con il termine Sclerodermia Giovanile si comprendono condizioni
cliniche diverse, il cui elemento comune è la presenza di un indurimento cutaneo. La Sclerodermia, sia in età pediatrica che in
età adulta, si suddivide in due forme: la Sclerodermia Localizzata (SL) e la Sclerosi Sistemica (SS). La forma localizzata, in cui
il processo patologico è prevalentemente limitato alla cute e ai
tessuti sottostanti, è la più frequente in età pediatrica, mentre
la forma sistemica, caratterizzata da interessamento di organi
interni, è più rara.
Sebbene la SL sia una malattia rara, in età pediatrica è molto più
comune della SS, con un rapporto di almeno 10:1. È stata riportata
un’incidenza di 1 caso su 100.000 soggetti di età <18 anni ed una
prevalenza di circa 50 casi/100.000 soggetti < 18 anni (Peterson LS,
et al. 1997) Un pediatra ha quindi la possibilità di vedere, nel corso
della sua carriera, almeno 1-2 casi di SL.
Come in molte altre malattie del tessuto connettivo, la SL è nettamente prevalente nel sesso femminile con un rapporto F:M pari a
2-3:1. Per quanto riguarda la frequenza dei singoli sottotipi, la forma lineare risulta di gran lunga la più frequente, interessando circa
il 65% dei pazienti, seguita dalla morfea circoscritta (o a placche)
(26%), dalla morfea generalizzata (7%) e dalla morfea profonda (2%)
(Zulian F, et al. 2006).
Sclerodermia localizzata
La SL, è la forma più frequente in età pediatrica. Essa comprende
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F. Zulian, R. Culpo, G. Martini
Tabella I.
Classificazione della sclerodermia localizzata giovanile (International Consensus Conference, Padova 2004) (da Laxer et al., 2006).
TIPO PRINCIPALE
Morfea circoscritta
SOTTOTIPO
DESCRIZIONE
a. superficiale
Aree circoscritte ovali o rotondeggianti di indurimento limitate all’epidermide e al derma, spesso con alterata
pigmentazione ed alone eritematoso violaceo (lilac ring). Possono essere singole o multiple.
b. profonda
Aree circoscritte ovali o rotondeggianti di indurimento cutaneo profondo che interessa il tessuto sottocutaneo fino alla fascia e può coinvolgere il muscolo sottostante. Possono essere singole o multiple.
a. tronco/arti
Indurimento lineare che interessa il derma, il tessuto sottocutaneo e, a volte, il tessuto muscolare e l’osso
sottostante a livello del tronco e/o degli arti.
b. capo
Variante En coup de sabre (ECDS). Indurimento lineare che coinvolge la parte superiore del volto e/o il
cuoio capelluto e a volte anche il tessuto muscolare e l’osso sottostante.
Variante Parry Romberg o Atrofia Emifacciale Progressiva. Perdita di tessuto che interessa un emivolto, può
coinvolgere il derma, il tessuto sottocutaneo, il tessuto muscolare e l’osso. La cute sovrastante è mobile.
Morfea generalizzata
Indurimento cutaneo che inizia in placche singole (4 o più e di diametro maggiore di 3 cm) che diventano
confluenti e interessano almeno 2 di sette siti anatomici (testa-collo, estremità superiore destra, estremità
superiore sinistra, estremità inferiore destra, estremità inferiore sinistra, tronco anteriore, tronco posteriore).
Morfea pansclerotica
Interessamento circonferenziale di uno a più arti che coinvolge la cute, il tessuto sottocutaneo, il tessuto
muscolare e l’osso. Le lesioni possono interessare altre aree, senza coinvolgimento degli organi interni.
Morfea mista
Combinazione di due o più dei precedenti sottotipi. L’ordine dei sottotipi concomitanti, specificato tra
parentesi, segue la predominanza di rappresentazione nel singolo paziente [es. Mista (lineare-circoscritta)]
Sclerodermia lineare
Patogenesi
L’eziologia e la patogenesi della SL non sono ben note. Studi anatomo-patologici, condotti su cute e sottocute di pazienti con SL, hanno
dimostrato che nelle fasi iniziali sono presenti edema e ipervascolarizzazione, successivamente compaiono un abnorme deposito di
collagene, perdita degli annessi cutanei e atrofia cutanea. Alcune
evidenze clinico-laboratoristiche, quali l’alta prevalenza di anticorpi
antinucleo e la presenza di infiltrato linfocitario alla biopsia, suggeriscono una genesi autoimmune.
Tra le varie ipotesi trovano spazio inoltre alcuni agenti infettivi, quali
il virus di Epstein-Barr o la Borrelia Burgdorferi, spirocheta responsabile della malattia di Lyme, o traumi accidentali. Una storia positiva per traumi recenti è stata infatti riportata in circa il 13% dei
pazienti con SL (Zulian et al. 2006) ma il meccanismo con cui il trauma contribuisca a sviluppare la Sclerodermia non è ancora chiaro.
Classificazione e manifestazioni cliniche
Figura 1.
Morfea circoscritta superficiale periombelicale.
Nel tempo, varie classificazioni della SL sono state proposte. La
più recente e probabilmente più utilizzata, introdotta da un gruppo
internazionale di lavoro comprendente pediatri, dermatologi e reumatologi ed in fase di validazione, suddivide la SL in cinque sottotipi: morfea circoscritta, nelle sue varianti superficiale e profonda,
sclerodermia lineare, morfea generalizzata, morfea pansclerotica e
forme miste (Tab. I) (Laxer e Zulian, 2006).
La morfea circoscritta superficiale (Fig. 1) si manifesta come chiazze
di ispessimento ovali o tonde di diametro di almeno 1 centimetro
che coinvolgono la cute e il tessuto sottocutaneo e sono più comunemente localizzate sul tronco. Generalmente le lesioni appaiono
inizialmente come aree di indurimento della cute e del sottostante
tessuto sottocutaneo con bordi eritematosi (lilac ring). Segue un progressivo processo di ipo- iperpigmentazione secondaria. In alcuni
casi, con il passare del tempo, si osserva una spontanea riduzione
dell’ispessimento cutaneo a livello delle lesioni.
Nella morfea circoscritta profonda sono coinvolti in maniera predominante gli strati più profondi del derma; a volte la lesione interessa
primariamente il tessuto sottocutaneo, risparmiando invece la cute.
La sclerodermia lineare (Fig. 2) si manifesta come strie di ispessi-
mento cutaneo che generalmente interessano in parte o tutto un
arto, ma che possono manifestarsi anche sul tronco o sul volto.
Queste lesioni solitamente iniziano con un aspetto infiammatorio di
iperemia localizzata: la cute diventa in seguito sclerotica e si manifestano cambiamenti del suo aspetto superficiale con retrazioni o
ipotrofia. Con il tempo la sclerosi interessa anche il derma sottostante e la lesione può assumere un aspetto perlaceo, a cui si associano
perdita di annessi piliferi e ipoidrosi. Alterazioni della pigmentazione
possono variare ampiamente con ipo e/o iperpigmentazione. Le lesioni lineari possono estendersi in modo variabile e, quando interessano strutture articolari, comportano un grave impatto funzionale.
Il coinvolgimento del muscolo e delle ossa sottostanti nel processo
sclerotico può condurre a un rallentamento o addirittura al blocco di
crescita dell’arto colpito.
La lesione lineare al volto è comunemente definita “en coup de sabre” (ECDS) (Fig. 3), per la sua somiglianza alla cicatrice che rimane
dopo una ferita da colpo di sciabola sulla fronte e sul cuoio capelluto. Tale coinvolgimento che interessa la parte superiore del volto
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Sclerodermia in età pediatrica
Figura 2.
Sclerodermia lineare dell’arto inferiore.
Figura 3.
Sclerodermia lineare del volto.
può variare in modo considerevole da un lieve rientramento a una
severa atrofia con avvallamento della teca cranica. Spesso si associano alopecia e perdita degli annessi oculari (ciglia, sopracciglia),
o alterazioni dell’apparato stomatognatico. Nel 5-8% di questi casi
si ha il coinvolgimento del sistema nervoso centrale con epilessia
o calcificazioni intracraniche (Zulian et al., 2005). Sono stati inoltre
documentati casi di uveite sia isolata che associata al coinvolgimento del SNC, con importanti sequele sulla funzione visiva (Zannin et
al., 2007, Blaszczyk e Jablonska, 1999).
In alcuni casi, la diffusa disseminazione delle lesioni sclerodermiche
inizialmente circoscritte può essere così estesa da portare al quadro descritto come morfea generalizzata, definita dalla presenza di
quattro o più lesioni > di 3 cm di diametro in più parti del corpo, che
diventano confluenti e coinvolgono almeno due diverse aree corporee (Laxer et al., 2006) (Fig. 4).
La morfea pansclerotica si presenta come un indurimento cutaneo
diffuso non delimitato da contorno iperemico con coinvolgimento di
ampie aree del corpo ed estensione in profondità di fasce e muscoli.
Si tratta di una forma rara ma grave in quanto è rapidamente progressiva e invalidante con gravi contratture articolari, ulcere cutanee
e occasionalmente fenomeni di autoamputazione (Diaz-Perez JL et
al., 1980).
Infine, nelle forme miste di SL due o più dei sottotipi precedenti coesistono nello stesso individuo; queste forme sono probabilmente più
comuni di quanto si pensi.
La SL e la SS sono da molti considerate due espressioni diverse di
una stessa malattia. A favore di questa teoria è il fatto che circa un
quarto di pazienti con SL può presentare, durante il decorso della
malattia, uno o più manifestazioni extracutanee.
In uno studio multicentrico internazionale, che ha interessato 750
bambini con SL, sono state riportate manifestazioni extra-cutanee
nel 22% dei bambini e il 4% ne presentava più di una (Zulian et al.,
2005). Il coinvolgimento articolare è la più frequente complicanza
descritta, soprattutto in pazienti con lesione lineare. L’artrite rappresenta la complicanza più frequente (19%), seguita da manifestazioni
neurologiche (4%), malattie autoimmuni e fenomeno di Raynaud
(3%), malattie vascolari, interessamento oculare, gastrointestinale
(2%) e respiratorio (1%). L’artrite può localizzarsi sia a livello di articolazioni coinvolte dalla lesione cutanea sia, occasionalmente, in
articolazioni distanti dalla sede della lesione cutanea. Nel 19% dei
casi con ECDS è stata documentata la presenza di un significativo
coinvolgimento neurologico: episodi di epilessia, cefalea, cambiamenti di comportamento e difficoltà di apprendimento. Sono state
anche riportate alterazioni del parenchima cerebrale come calcificazioni, alterazioni della sostanza bianca, malformazioni vascolari
o vasculiti.
Diagnosi e monitoraggio clinico
La diagnosi di SL è essenzialmente clinica, tuttavia possono essere
utili alcune indagini di supporto. Gli indici di flogosi possono a volte
essere modicamente elevati; in particolare, la VES è elevata all’esordio della malattia in circa il 20% dei pazienti, mentre la proteina C
reattiva può essere lievemente elevata solo in alcuni casi, soprattutto
nei pazienti con morfea profonda (Zulian F, et al. 2006). La presenza
di eosinofilia è stata riscontrata in circa il 15% dei casi in generale.
Per quanto riguarda il profilo autoanticorpale, gli anticorpi antinucleo
(ANA) sono presenti in circa il 40% dei pazienti e sono più frequenti
nelle forme lineari di SL; la positività del fattore reumatoide, a basso
titolo, si riscontra nel 20% dei pazienti (Zulian et al., 2006).
La biopsia cutanea non è mandatoria per la diagnosi di tutte le forme,
tuttavia può risultare utile per una conferma diagnostica nei casi dubbi.
Recentemente, nel monitoraggio dei pazienti con SL, è stato introdotto l’uso della termografia a raggi infrarossi (Li et al., 2007), una
tecnica non invasiva che rileva le alterazioni della temperatura cu-
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F. Zulian, R. Culpo, G. Martini
Terapia
Negli anni sono stati utilizzati molti trattamenti per la SL, sia topici
che per via sistemica. Le terapie topiche sono utilizzate nelle forme
isolate di morfea circoscritta. Ad oggi i preparati più utilizzati sono
quelli a base di corticosteroidi, tacrolimus e derivati della vitamina D
(Laxer e Zulian, 2006).
Nelle forme di SL in cui esiste un rischio significativo di estensione
della malattia e di conseguenti deformità, è necessario intraprendere un trattamento sistemico. Le terapie finora utilizzate includono
cortisonici, D-penicillamina, ciclosporina, fototerapia con UVA, analoghi della vitamina D e metotrexate (MTX) (Zulian F, et al. 2006,
Laxer e Zulian, 2006).
Recentemente, un trial randomizzato controllato in doppio cieco ha
testato l’efficacia dell’associazione prednisone-metotrexate a basse
dosi, rispetto al solo prednisone (Zulian et al., 2011). I risultati hanno
dimostrato che il metotrexate è efficace in oltre due terzi dei pazienti
trattati. Lo schema più diffuso di trattamento prevede l’utilizzo di
MTX alla dose di 10-15 mg/m2/settimana, associato a prednisone
per os (1 mg/kg/die per 3 mesi poi scalato fino alla sospensione)
o a metilprednisolone endovena in boli (IVMP 20-30 mg/Kg/die per
3 giorni al mese per 3 mesi). Molti pazienti mostrano una risposta
entro 2-4 mesi dall’inizio della terapia e gli effetti collaterali (nausea,
irritabilità, dispepsia) sono di solito di modesta entità e presenti solo
nelle fasi iniziali del trattamento. Nei pazienti che non rispondono a
tale trattamento, un’alternativa promettente sembra essere costituita dal micofenolato mofetil (Martini et al., 2009).
Figura 4.
Morfea generalizzata.
tanea correlate all’attività di malattia e al rischio di ulteriore danno
tessutale. Questa tecnica ha mostrato un’alta sensibilità per lesioni clinicamente attive e un’alta riproducibilità tra diversi operatori
(Martini, et al., 2002, Howell et al., 2000).
Lo Skin Score Computerizzato (CSS) è un altro utile strumento di monitoraggio clinico della malattia (Zulian et al., 2007). Consiste nell’ottenere un’immagine della lesione, attraverso l’applicazione di un film
adesivo trasparente sulla cute del paziente e il successivo rilievo dei
bordi con un pennarello indelebile. Di tale immagine, successivamente digitalizzata, è possibile calcolare con esattezza l’area della lesione, che può essere rapportata all’area di superficie corporea (BSA)
del paziente. Il rapporto tra l’area della lesione e la BSA (Skin Score
Computerizzato Ponderato) ripetuto nei controlli successivi permette
di valutare l’estensione o meno delle lesioni in modo indipendente
dall’incremento della superficie corporea che avviene durante lo sviluppo fisico del paziente pediatrico (Zulian et al., 2007).
Altri approcci per la diagnosi e il monitoraggio clinico si avvalgono
delle moderne tecniche di imaging. L’ecografia ad alta frequenza
sembra rappresentare una tecnica molto valida nel monitoraggio di
questi pazienti soprattutto se associata al color Doppler che permette di apprezzare, oltre alle variazioni di spessore e di ecogenicità del
derma correlate con i vari stadi della lesione, anche le variazioni di
flusso sanguigno espressione di infiammazione (Li et al., 2007). La
RMN è un utile supporto nella gestione clinica in particolare quando
si sospetti un coinvolgimento del SNC e dell’occhio, ma è in grado
anche di dimostrare l’effettiva profondità delle lesioni cutanee, dato
estremamente utile nel sospetto di coinvolgimento osseo (Schanz
et al., 2011).
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Sclerosi sistemica
La SS giovanile è una condizione cronica che interessa il tessuto
connettivo; è caratterizzata da ispessimento e indurimento simmetrico della cute variabilmente accompagnati da sclerodattilia, ulcere
digitali, fibrosi degli organi interni (specialmente tratto intestinale,
cuore, polmone e rene), artrite e miosite. L’esordio in età pediatrica è
molto raro, costituendo circa il 10% di tutte le forme di sclerodermia
“giovanili”.
La SS si può suddividere in tre sottotipi: la forma diffusa, la forma limitata e le forme overlap. La prima è caratterizzata da una
sclerosi cutanea diffusa, che coinvolge gli arti sia prossimalmente che distalmente ed è associata ad un interessamento precoce
e severo degli organi interni; la seconda, denominata in passato
con il termine CREST (Calcinosi, Raynaud, Esofago, Sclerodattilia e
Teleangiectasie) ha invece un decorso più favorevole, interessando
principalmente la cute della parte distale degli arti e tardivamente
e in maniera incostante gli organi interni; le forme overlap o da sovrapposizione sono invece caratterizzate dalla coesistenza di segni
e sintomi tipici di altre connettiviti qulai la dermatomiosite e il lupus
eritematoso sistemico.
Caratteristiche cliniche
La SS presenta un andamento cronico e l’esordio della malattia è
frequentemente insidioso, con un intervallo medio tra la comparsa
del primo segno clinico e la diagnosi di circa 2 anni (Scalapino et al.,
2006, Martini et al., 2006).
Le casistiche pediatriche risultano scarse, per cui non è facile stabilire l’esatta prevalenza riguardo a manifestazioni cliniche, decorso e
prognosi (Schanz et al., 2011; Seely et al., 1998). Le manifestazioni
cliniche più frequenti sono senza dubbio il fenomeno di Raynaud,
che si presenta come primo segno di malattia nel 70% dei casi, e
l’indurimento della cute, presente nel 40% dei casi. Durante il de-
Sclerodermia in età pediatrica
corso della malattia la sclerosi cutanea ed il fenomeno di Raynaud
sono i sintomi più frequenti (84%), seguiti dal coinvolgimento respiratorio con fibrosi ed ipertensione polmonare, dalle manifestazioni gastrointestinali (malassorbimento e reflusso gastroesofageo),
dall’artrite e dall’interessamento cardiaco (aritmie, insufficienza
cardiaca) (Martini et al., 2006). Più raro è invece il coinvolgimento
renale.
Il fenomeno di Raynaud è l’espressione di un vasospasmo che interessa generalmente le estremità (dita delle mani e dei piedi), specie
in seguito ad esposizione a basse temperature o a stimoli emozionali. Clinicamente è caratterizzato dalla successione di una fase ischemica, seguita da una fase di stasi venosa e successivamente da
una fase di iperemia reattiva; queste alterazioni del microcircolo si
manifestano con la classica successione di pallore, cianosi ed iperemia delle dita, accompagnate generalmente da formicolio e dolore.
Nel 10% dei casi, il fenomeno di Raynaud si accompagna ad ulcere
digitali. È importante differenziare il fenomeno di Raynaud dall’acrocianosi, una condizione comune soprattutto nelle adolescenti. Si
tratta di un fenomeno di vasospasmo, non dolente, che si manifesta
con estremità fredde e bluastre. Occasionalmente si può associare
ipersudorazione ed edema e può essere associato ad esposizione
al freddo. Contrariamente al fenomeno di Raynaud, nell’acrocianosi
non c’è un cambiamento trifasico del colore e le dita ritornano raramente al loro colorito normale.
Le alterazioni cutanee inizialmente si presentano con edema, segno
di infiammazione, e si caratterizzano poi per la sclerosi e l’aderenza
alle strutture sottocutanee, soprattutto a livello di dita e volto (Fig. 5).
Il coinvolgimento degli organi interni è associato a significativa morbidità; più frequentemente sono interessati il polmone ed il tratto
gastrointestinale.
La malattia polmonare è spesso asintomatica e deve essere ricercata con attenzione. È presente in circa il 40% dei pazienti ed è caratterizzata da alterate prove di funzionalità respiratoria (ridotta FEV1,
FVC, e DLCO), alterazioni radiologiche (immagini a vetro smerigliato,
a nido d’ape, opacità lineari o micronoduli subpleurici) (Seely JM et
al., 1998). Quando sintomatico, il coinvolgimento polmonare si presenta con tosse o dispnea da sforzo (Martini et al., 2006).
L’interessamento gastrointestinale è costituito essenzialmente dalla
malattia da reflusso gastroesofageo, presente in un terzo dei casi
Figura 5.
Sclerodattilia con ulcerazioni digitali in una paziente con Sclerosi Sistemica Giovanile.
già all’esordio (Martini et al., 2006); meno frequentemente sono riportati stipsi, diarrea o dolore addominale.
Il coinvolgimento cardiaco è presente in circa un quinto dei pazienti
e rappresenta una delle cause principali di morbidità tra i pazienti
con sclerosi sistemica giovanile. Circa il 10% dei pazienti presenta
inoltre coinvolgimento renale, sottoforma di proteinuria o, più raramente, di insufficienza renale.
Approccio diagnostico
Recentemente sono stati definiti i criteri classificativi per la SS Giovanile (Zulian et al., 2007). Sulla base di questa proposta, un paziente
di età inferiore a 16 anni può essere definito affetto da SS Giovanile
in presenza di un criterio maggiore (sclerosi/indurimento della cute
in regione prossimale alle articolazioni metacarpo-falangee) più almeno due criteri minori raggruppati in 9 categorie (Tab. II).
Un attento esame del letto ungueale risulta utile per porre il sospetto
diagnostico di SS: la dilatazione dei capillari periungueali, le aree avascolari ed il sovvertimento dell’architettura dei capillari rappresentano
anomalie tipiche in questa malattia (Spencer-Green et al., 1983).
Per quanto riguarda il coinvolgimento polmonare, l’approccio diagnostico prevede l’impiego di test di funzionalità polmonare (spirometria con test di diffusione del CO) e di metodiche di imaging
quali la TAC ad alta risoluzione. Il coinvolgimento gastrointestinale
è progressivo. In genere inizia a livello esofageo per poi proseguire
distalmente. Le indagini diagnostiche prevedono, in successione,
scintigrafia esofagea, pH metria, contrastografia mediante pasto baritato e, ove possibile, nei soggetti più grandi, la manometria.
Prognosi
In generale, la prognosi delle forme giovanili di Sclerosi Sistemica è
più favorevole rispetto alle forme ad esordio in età adulta; la sopravvivenza a 5, 10, 15 e 20 anni dalla diagnosi risulta infatti dell’89%,
dell’80-87%, del 74-87% e del 69-82,5%, rispettivamente, quindi
significativamente migliore rispetto alle forme dell’adulto (Martini et
al., 2009, Foeldvari et al., 2000). Ciononostante, la SS Giovanile è
una condizione piuttosto severa, con elevata morbilità legata per lo
più all’interessamento polmonare e cardiaco.
Anche se l’indurimento della cute e le limitazioni articolari possono
comportare grave disabilità, la prognosi del bambino con SS è principalmente legata al grado di coinvolgimento degli organi interni.
In età pediatrica la malattia sembra avere due pattern possibili di
decorso: può presentare un’evoluzione rapida, con sviluppo di insufficienza degli organi interni, disabilità severa o decesso precoce,
mentre, più spesso, l’evoluzione è più lenta ed insidiosa e la mortalità ridotta. L’esito fatale è correlato principalmente al coinvolgimento
cardiaco, renale e polmonare. La cardiomiopatia è una complicanza
rara, solitamente associata alla forma cutanea diffusa ed alle forme
overlap con polimiosite, ed è una delle cause principali di decesso
precoce (Martini et al., 2009, Foeldvari et al., 2000). La fibrosi miocardica comporta dapprima solo aritmie cardiache, successivamente un quadro di insufficienza cardiaca congestizia. Un trattamento
immunosoppressivo aggressivo si è dimostrato efficace sul coinvolgimento muscolare, cutaneo e polmonare, ma non sempre è in
grado di rallentare la progressione del danno miocardico.
La crisi renale o l’encefalopatia ipertensiva acuta possono essere
raramente causa di esito fatale, ed in genere si verificano nei primi
mesi dall’esordio della malattia (Martini et al., 2009).
Terapia
L’approccio farmacologico al paziente pediatrico con Sclerosi Sistemica non è standardizzato: non esiste infatti ad oggi un trattamento
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F. Zulian, R. Culpo, G. Martini
Tabella II.
Criteri preliminari di classificazione per la Sclerosi Sistemica Giovanile (da Zulian F et al. 2007).
Criterio maggiore
Indurimento cutaneo in sede prossimale alle articolazioni metacarpo-falangee
Criteri minori
- Cute
sclerodattilia
- Vascolare
fenomeno di Raynaud
anormalità alla capillaroscopia
ulcere digitali
- Gastrointestinale
disfagia
reflusso gastroesofageo
- Renale
crisi renale
Ipertensione arteriosa di recente riscontro
- Cardiaco
aritmie
insufficienza cardiaca
- Respiratorio
fibrosi polmonare (alla TAC o Rx)
ridotta DLCO
ipertensione polmonare
- Muscoloscheletrico
sfregamenti tendinei
artrite
miosite
- Neurologico
neuropatia
sindrome del tunnel carpale
- Autoanticorpi
anticorpi anti-nucleo
autoanticorpi specifici della SSG: (anticentromero, anti-topoisomerasi I,
antifibrillarina, anti-PM-Scl, anti-fibrillina o anti-RNA polimerasi I o III)
La Sclerosi Sistemica Giovanile può essere definita in presenza di un criterio maggiore (sclerosi/indurimento della cute in regione prossimale alle articolazioni metacarpofalangee) più almeno due tra i 20 criteri minori raggruppati in 9 categorie.
ufficialmente riconosciuto e sicuramente efficace in tutti i pazienti.
Nel 2009 sono state proposte alcune raccomandazioni per il trattamento della SS (Kowal-Bielecka et al., 2009).
Per il trattamento del fenomeno di Raynaud e delle sue complicanze,
i farmaci di prima scelta sono i calcio-antagonisti come la nifedipina
o la nicardipina. I prostanoidi a somministrazione endovenosa, come
l’iloprost, vanno riservati alle forme con ischemia severa o associate
ad ulcere digitali (Kowal-Bielecka et al., 2009, Zulian et al., 2004).
Per le forme con coinvolgimento polmonare è indicato un trattamento con ciclofosfamide per via endovenosa in boli mensili di 0,5-1 g/
m2 per un periodo di almeno 6 mesi.
Per il coinvolgimento dell’apparato muscolo-scheletrico un’opzione
valida è rappresentata dai glucocorticoidi (prednisone ad un dosaggio di 0,3-0,5 mg/kg/die). Non si deve dimenticare, tuttavia, che
l’utilizzo di questi farmaci nel paziente con SS è associato ad un
aumentato rischio di crisi renale, per cui è raccomandato un monitoraggio frequente della funzionalità renale e della pressione arteriosa.
In presenza di manifestazioni cutanee severe, il metotrexate, alle
dosi di 10-15 mg/m2/settimana, si è dimostrato efficace e sicuro.
ACE-inibitori, come captopril o losartan, sono indicati per il controllo
a lungo termine della pressione arteriosa e nella stabilizzazione della
funzionalità renale in corso di crisi renale.
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Infine, i trattamenti sintomatici per le manifestazioni gastrointestinali
includono gli inibitori di pompa protonica per la prevenzione o il trattamento del reflusso gastroesofageo e delle ulcerazioni esofagee, i
procinetici per la gestione dei disturbi della motilità gastrointestinale
e l’antibioticoterapia per il trattamento del malassorbimento dovuto
alla contaminazione batterica intestinale.
Per adeguare questi diversi trattamenti alla variabile severità della
malattia, è stato recentemente proposto alla comunità scientifica
internazionale uno score di severità, denominato Juvenile Systemic Sclerosis Severity Score (J4S) (La Torre et al., 2012). Il J4S
consente di valutare lo stato di malattia sulla base sia di parametri
generali, quali per esempio il body mass index o il valore dell’emoglobina, sia di parametri clinico-strumentali riferiti a 8 apparati:
vascolare, cutaneo, osteoarticolare, muscolare, gastrointestinale,
respiratorio, cardiaco e renale (Tab. III). Oltre alla semplicità di
questo score per la pratica clinica quotidiana, la sua peculiarità
è rappresentata dall’inserimento di coefficienti in grado di valutare in modo ponderato l’importanza del coinvolgimento dei singoli
organi interessati. È intuitivo, infatti, che un peggioramento della
funzione respiratoria o cardiaca abbiano un peso maggiore nella
decisione terapeutica rispetto a quello della funzione articolare o
muscolare.
Sclerodermia in età pediatrica
Tabella III.
Juvenile Systemic Sclerosis Severity Score (J4S) (tratto da La Torre et al., 2012).
PARAMETRI GENERALI*
Apparato
VASCOLARE
CUTE
0
(normale)
1
(lieve)
2
(moderato)
3
(grave)
4
(molto grave)
Punteggio
massimo
BMI ≥ al basale
BMI ridotto di 1
percentile rispetto
al basale
BMI ridotto di 2
percentilI rispetto
al basale
BMI ridotto di 3
percentilI rispetto al
basale
BMI ridotto di
4 percentilI rispetto
al basale
4
Hb ≥11,5 g/dl
Hb 10-11,4 g/dl
Hb 9-9,9 g/dl
Hb 7-8,9 g/dl
Hb <7 g/dl
FR assente
FR che necessita
di terapia con
vasodilatatori
Cicatrici puntiformi
ai polpastrelli
Ulcerazioni ai
polpastrelli
Gangrena alle dita
4
mRSS 0
mRSS 1-14
mRSS 15-29
mRSS 30-39
mRSS >40
4
Artrite e/o
sfregamenti tendinei
2
cMAS 13-25
cMAS 0-12
2
Malassorbimento
Iperalimentazione
4
Ossigenodipendenza
8
8
Apparato
OSTEOARTICOLARE
Nessun
coinvolgimento
articolare
MUSCOLO
Forza muscolare
nella norma
Apparato
GASTRO-INTESTINALE*
Indagini del tratto
GI prossimale
nella norma
Limitazione della
mobilità articolare
cMAS 39-51
cMAS 26-38
Presenza di sintomi
Ipomotilità
GI
dell’esofago medio
e/o prossimale
Ipomotilità
dell’esofago distale
Reflusso
gastro-esofageo
Apparato
RESPIRATORIO*°
Alterazioni
CARDIACHE*°
Funzionalità
RENALE^
DLCO >80%
DLCO 70-79%
DLCO 50-69%
DLCO <50%
FCV >80%
FCV 70-79%
FCV 50-69%
FCV <50%
HRTC nella norma
Opacità a vetro
smerigliato e/o altri
segni di alveolite
all’HRTC
Aspetti a favo
d’api e/o altri
segni di fibrosi all’
HRTC
Fibrosi polmonare
visibile all’Rx
sPAP <30
mmHg
sPAP 31-45
mmHg
sPAP 46-75
mmHg
sPAP >75
mmHg
ECG
nelle norma
Difetti
di conduzione
Aritmie
Scompenso
cardiaco
LVEF >50%
LVEF 45-49%
LVEF 40-44%
Aritmie che
richiedono
trattamento
LVEF 30-39%
VFG
>90 ml/min
VFG
75-89 ml/min
VFG
50-74 ml/min
VFG
10-49 ml/min
Insufficienza
renale terminale
LVEF <30%
4
BMI=indice di massa corporea, Hb= emoglobina, FR= fenomeno di Raynaud, mRSS= modified Rodnan skin score, cMAS= childhood muscle activity score, GI= gastrointestinale, DLCO= capacità di diffusione del monossido di carbonio, FCV= capacità vitale forzata, HRTC= tomografia computerizzata ad alta risoluzione, sPAP= pressione
sistolica in arteria polmonare stimata all’ecodoppler, ECG= elettrocardiogramma, LVEF= frazione di eiezione del ventricolo sinistro, VFG= velocità di filtrazione glomerulare.
*almeno uno dei seguenti parametri è sufficiente a definire il punteggio
°ogni punteggio per questo apparato deve essere moltiplicato per 2 (punteggio massimo: 8)
§
ogni punteggio per questo apparato deve essere moltiplicato per 0,5 (punteggio massimo: 2)
^ Calcolo della VFG:
- maschi 0-12 anni = 0,55*altezza (cm) /creatininemia (mg/dl)
- maschi 12-18 anni = 0,7*altezza (cm) /creatininemia (mg/dl)
- femmine 0-18 anni = 0,55*altezza (cm) /creatininemia (mg/dl)
- maschi > 18 anni = (peso in kg*140) - età(in anni)/72*creatininemia (mg/dl)
- femmine > 18 anni = [(peso in kg*140) - età(in anni)/72*creatininemia (mg/dl)]*0,85
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F. Zulian, R. Culpo, G. Martini
Box di orientamento
Che cosa sapevamo prima
La Sclerodermia Giovanile comprende un gruppo di condizioni che determinano abnorme fibrosi, sono per lo più croniche e su base autoimmune e
colpiscono principalmente la cute. Ne esistono due forme: la Sclerosi Sistemica, che colpisce cute e organi interni, e la Sclerodermia Localizzata, conosciuta anche con il termine “morfea”.
Che cosa sappiamo adesso
La Sclerodermia Localizzata non colpisce solo la cute ma può interessare anche organi interni come il sistema nervoso centrale o l’apparato osteoarticolare.
Abbiamo ora a disposizione strumenti idonei per il monitoraggio quali la termografia o lo skin score computerizzato. Il metotrexate a basse dosi rappresenta il
trattamento di scelta per le forme più aggressive e va intrapreso nelle fasi più precoci della malattia. La Sclerosi Sistemica è una condizione altamente invalidante e potenzialmente mortale. Abbiamo ora a disposizione una nuova classificazione che consente di uniformare la diagnosi e standardizzare il trattamento.
Nonostante siano stati fatti notevoli progressi nel monitoraggio di questa condizione, siamo ancora distanti dall’individuazione di un trattamento efficace e sicuro.
Per la pratica clinica
In questi ultimi anni, sono aumentate le conoscenze riguardanti la sclerodermia in età pediatrica e la disseminazione di queste in ambito pediatrico e
dermatologico. Questo consente una diagnosi precoce e un trattamento tempestivo specie delle forme più evolutive. L’invio del paziente in Centri di
Reumatologia Pediatrica o di riferimento per Malattie Rare e l’approccio multidisciplinare rappresentano elementi essenziali per un tempestivo inquadramento clinico e per il miglioramento della prognosi a distanza.
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* Descrizione delle caratteristiche cliniche e di laboratorio di una casistica di pazienti
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**Descrizione delle alterazioni extra-cutanee presenti in un’ampia casistica internazionale di pazienti con sclerodermia localizzata.
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**Criteri classificazione della Sclerosi Sistemica giovanile stabiliti mediante una metodologia basata sull’analisi di un’ampia casistica di pazienti e sul consenso di esperti
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scleroderma: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum
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**Primo studio randomizzato in doppio-cieco per valutare la sicurezza e l’efficacia del
metotrexate nel trattamento della Sclerodermia Localizzata giovanile.
Corrispondenza
Francesco Zulian, Centro Regionale e Unità di Reumatologia Pediatrica, Dipartimento per la Salute della Donna e del Bambino, Università degli Studi,
Azienda Ospedaliera di Padova, via Giustiniani 3, 35128 Padova. Tel. +39 049 8213583, Fax +39 049 8218088. E-mail: [email protected]
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