Sclerosi sistemica 2008-9

Sclerosi Sistemica ( sclerodermia )
Il termine sclerodermia (letteralmente
indurimento del derma) identifica alcune fome
morbose caratterizzate da fibrosi (abnorme
deposizione di tessuto connettivo fibroso)
nella cute ed in altri organi o apparati
Classificazione della sclerodermia
• Sclerosi sistemica
Cute + app. locomotore e visceri
– Cutanea diffusa
– Cutanea limitata
• Sclerodermia localizzata
– Lineare
– Morfea (a placche, generalizzata)
Solo cute
• Sclerodermia associata ad altre connettiviti
– (sindromi overlap)
• Sclerodermia indotta da sostanze tossiche
–
–
–
–
Cloruro di vinile
Solventi organici (benzene, toluene)
Silicone
Farmaci (bleomicina, pentazocina)
Sclerosi sistemica
Systemic sclerosis
(diffuse)
(limited)
Fascite
eosinofila
Sclerodermia localizzata
en coupe
de sabre
Plaque
morphea
Generalized
morphea
Linear
scleroderma
Eosinophilic
fasciitis
Sclerosi Sistemica
Connettivite sistemica caratterizzata da
interessamento:
Cutaneo ( sclerodermia )
Vascolare
Muscolo-articolare-tendineo
Viscerale : rene, polmone, digerente, cuore
Sclerosi sistemica
Prevalenza:
40 casi / 1 millione
Incidenza:
14 nuovi casi/millione/anno
Età di esordio:
3°-5°decade
F/M:
5/1
Sopravvivenza:
60% a 5 anni
Eziopatogenesi della sclerodermia
Fattori
ambientali
+
Danno endoteliale
Fenomeno
di Raynaud
Fattori
genetici
Attivazione linfociti T
Attivazione
Fibroblasti
Ischemia
necrosi
Deposito di
collagene
Fibrosi
Pathophysiology
of
scleroderma
- Alterations of the vessels
- Inflammation
- Fibrosis
TGF-β and Fibrosis
- Induction of ECM (Extracellular Matrix) synthesis
- Chemoattractive for fibroblasts
- Induction of fibroblast proliferation
- Decrease of protease activity
- Induction of protease inhibitors
- Induction of Connective Tissue Growth Factor
TGF-β
CTGF
ECM proteins
Proteases
Temporal evolution of inflammation and
sclerosis in scleroderma
inflammation
sclerosis
Fasi della Sclerosi Sistemica
•Prescleroderma
•Malattia conclamata:
Forma limitata (lcSSc)
Forma diffusa (dcSSc)
Storia naturale della Sclerosi Sistemica
I Fase : Prescleroderma (può durare anche molti anni)
Fenomeno di Raynaud
•Positività ANA ( centromerico, speckled, nucleolare )
•Positività anti centromero o anti Scl70 ( topoisomerasi)
•Capillaroscopia positiva
Tumefazione diffusa delle mani (puffy hands) e della faccia
Patologia dell’esofago (ipotonia distale, alterata peristalsi)
ANA specifici: valore predittivo
• Autoanticorpi presenti nel siero già ai
primi sintomi di malattia
Anti-centromero
Anti-Topoisomerasi (Scl-70)
Anti-fibrillarina (U3-RNP)
Anti-RNA polimerasi I e III
QUADRO CAPILLAROSCOPICO NORMALE
PARAMETRI STATICI DELLA CAPILLAROSCOPIA
VISIBILITA’
MORFOLOGIA DELLE ANSE
ORIENTAMENTO DELLE ANSE
DENSITA’ CAPILLARE
LUNGHEZZA DELLE ANSE
DIAMETRO DELLE ANSE
TORTUOSITA’ DELLE ANSE
ECTASIE E MICROANEURISMI
MEGACAPILLARI
AREE AVASCOLARI
NEOANGIOGENESI
MICROEMORRAGIE
is relatively frequent in healthy subjects
(especially in the elderly)
and should NOT necessarily be regarded
as a feature of MICROANGIOPATHY.
Tortuosity
Primary Raynaud’s
phenomenon
Acrocyanosis
Healthy subject
Systemic lupus erythematosus
Undifferentiated connective
tissue disease
• tortuosity of the loops
All capillaries are
characterised by
orientation
abnormalities of
varying degree
“meandering capillaries”
Systemic sclerosis
Architectural
derangement
Systemic sclerosis
Dermatomyositis
Systemic sclerosis
Systemic sclerosis
Dermatomyositis
Systemic sclerosis
Systemic sclerosis
*Systemic sclerosis
Systemic sclerosis
Inquadramento clinico nel fenomeno di
Raynaud isolato
ANA specifici + CAPILLAROSCOPIA
ANA Capillarosc. -
ANA +
ANA Capillarosc. - Capillarosc.+
ANA +
Capillarosc.+
RAYNAUD
PRIMITIVO
PRESCLERODERMA
Follow-up
RICERCA EVENTUALE
DANNO D’ORGANO
PRESCLERODERMA
altri sintomi
• Tumefazione diffusa delle mani (puffy
hands) e della faccia
• Patologia dell’esofago (ipotonia distale,
alterata peristalsi)
conferma:
manometria esofagea
II Fase : Sclerosi sistemica conclamata
• Persiste il fenomeno di Raynaud (con lesioni di tipo
necrotico e riassorbimento falangi distali)
• Sclerosi cutanea
• Teleangiectasie: al volto (specie periorali), collo,
parte alta torace
• Calcificazioni parti molli (nel sottocutaneo)
• Artralgie (rara artrite) e Tendiniti (scrosci tendinei)
• Polmone: Pleurite e Polmonite interstiziale cronica
II Fase : Sclerosi sistemica conclamata
• Rene : ipertensione maligna con insufficienza renale da
patologia delle arterie intralobulari e arteriole afferenti
(ipertensione nefro-vascolare )
• Apparato digerente:
• Esofago: alterata peristalsi, dilatazione, transito lento,
esofagite da reflusso
• Stomaco, Duodeno, Digiuno: rigidità contorni, ipomotilità,
dilatazione, crescita batterica →malassorbimento
• Colon : rigido, dilatato, pseudo diverticoli
• Cuore :
• Cardiomegalia (fibrosi miocardica)
• Ipertensione Polmonare
Sclerosi sistemica
Systemic sclerosis
(diffuse)
(limited)
Forme cliniche in 323 pazienti affetti da Sclerosi
Sistemica
Cattedra e Divisione di Reumatologia, Università di Padova
80
70
74%
60
50
40
30
20
26%
10
0
Limitata
Diffusa
Medsger TA, Systemic Sclerosis, Williams & Wilkins, 1995
Sclerodermia Limitata
• Latenza esordio F. Raynaud-primo sintomo di svariati anni
• Coinvolgimento cutaneo limitato agli arti
• Comparsa tardiva di impegno di organo (10-15 anni)
• Manifestazioni cliniche peculiari: teleangectasie, calcinosi
• Ipertensione polmonare primitiva (comparsa tardiva)
• Capillaroscopia con megacapillari e assenza di riduzione numerica
• Elevata frequenza di ACA (70-80%)
Sclerodermia Diffusa
• Esordio dell’impegno cutaneo entro 1 anno dall’esordio del F. Raynaud
• Impegno cutaneo del tronco, braccia, coscie
• Impegno d’organo precoce (polmone, reni, cuore, tubo digerente).
• Impegno articolare, muscolare tendineo (Tendon friction rubs)
• Ipertensione polmonare secondaria
• Capillaroscopia con megacapillari e riduzione numerica (aree avascolari)
• Autoanticorpi: anti Scl-70, RNA polimerasi I-III.
Manifestazioni cliniche
F. Raynaud
Ispessimento cute
Diffusa
Limitata
90-95%
95-100%
100%
98%
Calcinosi
10%
50%
Telangectasie
40%
85%
Artralgie/Artrite
70%
40%
Miopatia
50%
5%
Alterata motilità esofagea
80%
80%
Fibrosi polmonare
40%
30%
Ipertensione polmonare
<5%
10-30%
Insuff cardiaca congestizia
30%
<1%
Insuff renale
15%
<1%
Rheumatology, Hochberg, 2008
Sclerodermia
• Cute spessa, rigida, anelastica, aderente alle
strutture profonde
• Epidermide sottile, atrofica, lucida
• Scompaiono le rughe, si riducono sudorazione e
annessi cutanei
• Sedi tipiche: dita (sclerodattilia), faccia, avambracci,
tronco
Ridotta plicabilità della cute
Sclerosi e discromia della cute
Maeda et al, Dermatology 1993; 187: 104
Vascular alterations leading
to
finger tip ulcerations
Round fingerpad sign
Rapid progression
of fibrosis
Early involvement
of internal organs
Calcificazioni delle parti molli
(sottocutanee)
SScl
Calcificazioni
Amputazione falangi
Amputazione falange
Esofago sclerodermico
Diminuita onda peristaltica nei 2/3 inferiori
acinesia ( disfagia )
Diminuito tono dello sfintere esofageo inferiore
malattia da reflusso gastro-esofageo
stenosi e/o esofago di Barrett
Scintigrafia: rallentato svuotamento
pseudodiverticoli
pseudodiverticoli
POLMONE
50-80%
•
Fibrosi polmonare
•
PHT
•
Impegno miopatico dei muscoli respiratori
•
Sclerosi cutanea severa (IR tipo 2)
•
Emorragia alveolare diffusa
NSIP
UIP
ILD: INDAGINI STRUMENTALI
• TC HR è il gold standard per la valutazione dell’impegno polmonare
• Predittivo dell’istologia, consente di stadiare l’evoluzione di malattia
• Anomalie rilevate nell’85% dei pazienti
• Correla con le prove funzionali respiratorie
NSIP
UIP
ILD: INDAGINI STRUMENTALI
HRCT
UIP
NSIP
ISTOLOGIA
Aree di attenuazione lineare
irregolari, honey-combing,
bronchiectasie o
bronchiolectasie da trazione,
distorsione dell’architettura,
focale attenuazione a vetro
smerigliato.
Distorsione dell’architettura, fibrosi
con honeycombing, aree parcellari
di polmone normale, alternate ad
aree di infiammazione, fibrosi e
polmone ad alveare (eterogeneità
temporale).
Opacità a vetro smerigliato,
linee irregolari di
iperattenuazione,
consolidamento.
Variabile proporzione di
infiammazione e fibrosi
interstiziale, parcellare, con aree di
polmone normale, (temporalmente
omogeneo).
Kim EA, Radiographics, 2002
Early NSIP
Advanced NSIP or UIP
Ipertensione polmonare (PHT)
• DEFINIZIONE:
- incremento della pressione media a riposo > 25
mm Hg, sotto sforzo > 30 mm Hg, normale
pressione atriale sinistra (PCWP < 15 mm Hg)
- incremento della pressione sistolica calcolata >
35-40 mm Hg, velocità del gradiente transmitralico
> 3.4 m/s
• Coinvolge il 5-50% dei pazienti
• In assenza di trattamento, mortalità entro 1 anno
50%
PTH: INDAGINI STRUMENTALI
• Cateterismo → gold standard
• Ecocardiogramma
-P sistolica ≥ 30 e/o anomalie sezioni ds (Sens 90%, Spec 75%, VPN 82%), Psis
correlata con i rilievi angiografici (r=0.83) (Denton CP, 1997)
- P sistolica ≥ 47 mm Hg (Sens 58%, Spec 96%, VPN 71 %, AUC: 0.84) (Hsu V, 2008)
- PHT lieve-moderata in 26% su 361 paz, 14% progressione a PHT severa, 16% no
evidenza di PHT al follow-up (Chang B, 2006)
• PFR FVC/DLCO> 2 (Sens 71%, Spec 72% , VPN 72% AUC 0.76) (Hsu V, 2008)
• TC diametro art polmonare > 25 mm (Sens 85% , Spec 82%, VPN 78%) (Wynn D, 2006)
• RMN diam art polm > 28 mm (Sens 68%, Spec 71%,VPN 68% AUC 0.78) (Hsu V, 2008)
RENE
10-43%
Crisi renale
anomalie inspiegate
no anomalie
Insuff renale
“Scleroderma renal crisis is defined as the new onset of severe
hypertension associated with a rapid increase in serum
creatinine concentration, microangiopathic hemolitic anemia,
or both”
Steen V, Rheum Dis Clin North Am, 1996
FATTORI DI RISCHIO
•
SSc diffusa (elevato skin score, contratture in flessione, tendon rubs)
•
Impegno cutaneo rapidamente progressivo
•
Durata malattia < 4aa
•
Farmaci (Ciclosporina, corticosteroidi)
•
Comparsa di anemia (inclusa l’a. emolitica microangiopatica)
•
Eventi cardiaci (pericardite, insuff. cardiaca congestizia)
•
Ab anti-RNA polimerasi I-III (24% vs 10% anti-Scl-70)
Esami di laboratorio
•aumento della VES ( meno della PCR ) in fase attiva
•Ipergammagobulinemia
•positività del fattore reumatoide ( 20-30% dei casi)
•positività degli ANA :
•pattern centromerico o speckled o nucleolare
•anti centromero (specie nella forma limitata)
•anti topoisomerasi (specie nella forma diffusa)
•anti nucleolo (anti-RNA polimerasi, etc)
Centromero
Centromero
CENP-B
Coarse speckled
Anticorpi anti nucleo
Coarse speckled
Sclero-70
Nucleolare
Nucleolare
RNA polimerasi I-III
Th/Th0
PM-Scl
Fibrillarina
Ku
Sclerosi Sistemica
Anti-centromero:
- specifici per SSc limitata
- razza caucasica > afro-americana
Anti-topoisomerasi I:
- specifici per SSc diffusa
- associazioni cliniche:
• coinvolgimento polmonare
• coinvolgimento renale
• coinvolgimento cardiaco
- associazione HLA: DQB1
Sclerosi Sistemica
•
Anti-RNA polimerasi I e III:
- frequenza: 4-23% SSc
- associazioni cliniche: SSc diffusa, coinvolgimento
cardiaco, renale e cutaneo diffuso
- malattia più grave
• Anti-fibrillarina (U3-RNP):
- frequenza: 4-6% SSc
- associazioni cliniche: ipertensione polmonare, miosite,
coinvolgimento piccolo intestino
- malattia più grave
Criteri Classificativi per la Sclerosi Sistemica
Masi AT et al. Arthritis Rheum 1980; 23: 581-90
Criterio maggiore
• Sclerodermia prossimale alle dita
Criteri minori
• Sclerodattilia
• Ulcere necrotiche o perdita di sostanza alle dita
• Fibrosi bilaterale alle basi polmonari alla Rx torace
Devono essere soddisfatti il criterio maggiore o
almeno due criteri minori
SSc e MORTALITA’
•
Tasso standardizzato di mortalità (1.5-7.2)
•
Polmone/cuore > rene
•
Fattori associati con un aumento della
mortalità: sesso maschile, stato
socioeconomico, subset di malattia
(cutaneo, sierologico), impegno di organo
Steen V, Ann Rheum Did, 2007
Ioannidis P, Am J Med, 2005
Systemic sclerosis. Demographic, clinical, and
serologic features and survival in 1012 Italian patients
Survival and serologic SSc subsets
Antinuclear antibodies
Scl70: anti-Scl70
ACA: anticentromere
ANoA: Antinucleolar
Years of follow-up from diagnosis
Systemic sclerosis. Demographic, clinical, and
serologic features and survival in 1012 Italian patients
Survival and cutaneous SSc subsets
5
10
Years of follow-up from diagnosis
lSSc: limited systemic sclerosis; dSSC diffuse systemic sclerosis
Systemic sclerosis. Demographic, clinical, and
serologic features and survival in 1012 Italian patients
Survival and SSc organ involvement
L: Lung involvement
H: Heart involvement
K: Kidney
involvement
+ Presence of L,H,K
- Absence of L,H,K
Years of follow-up from diagnosis
Le Sclerodermie Localizzate
Sclerodermia localizzata
en coupe
de sabre
Plaque
morphea
Morfea a placche
Generalized
morphea
Linear
scleroderma
Morfea a placche con eritema
Morfea a placche
Morfea generalizzata
Generalized
Linear
Scleroderma
~
Disabling
Pansclerotic
Morphea
Morfea guttata
Morfea superficiale
Sclerodermia lineare
Emiatrofia facciale – Sindrome di Parry-Romberg
Sclerodermia lineare, a colpo di sciabola
Linee di Blascho (linee seguite dai cheratinociti durante lo sviluppo embrionale