Diapositiva 1

Program
III day
MICROBIOTA E DISTURBI PSICHIATRICI
MICROBIOTA AND PSYCHIATRIC DISORDERS
M.R.A. MUSCATELLO
Sezione di Psichiatria
Dipartimento di Neuroscienze
Università di Messina
IL MODELLO DIATESI-STRESS:
STRESS COME SINDROME GENERALE DI ADATTAMENTO
STRESS: risposta non specifca dell’organismo ad ogni
richiesta effettuata ad esso (Selye, 1936).
Reazione a stimolo o minaccia esterna:
- fsiologica
- generalizzata
- aspecifca e stereotipata (indipendente dalle
caratteristiche dello stimolo).
“Complete freedom from stress is death” (Selye, 1973)
IL MODELLO DIATESI STRESS:
STRESS E RISCHIO DI MALATTIA
STRESS OTTIMALE: Attivazione e disattivazione rapide, con risposte biologiche e
comportamentali sincrone e integrate. Limitato
STRESS ACUTO DI ELEVATA INTENSITÀ: Es: ulcere gastriche negli ustionati;
cardiopatia ischemica, fbrillazioni, IMA.
STRESS ACUTO E/O CRONICO IN CONDIZIONI DI BLOCCO DELL’AZIONE:
Attivazione biologica in mancanza di una possibilità di reazione comportamentale
(tensione muscolare, PA, secrezione gastrica, parametri endocrini).
STRESS CRONICO IPERPROTRATTO: L’esposizione protratta allo stressor supera le
capacità di reazione dell’organismo. Coincide con la fase di Esaurimento del modello
di Selye.
STRESS ACUTO CON INIBIZIONE CRONICA DELLA REAZIONE DI STRESS:
Proteggendo a lungo e artifcialmente un organismo dagli stimoli, la risposta agli
stressor anche di moderata intensità risulta anormale ed eccessiva (iper-risposta asse
HPA, disorganizzazione comportamentale). Particolari caratteristiche di personalità e
stili di vita; superamento delle difese psicologiche.
IL MODELLO DIATESI-STRESS:
DIATESI - VULNERABILITÀ - PREDISPOSIZIONE
Fattori predisponenti su base prevalentemente genetica e biologica; anche fattori
psicologici, cognitivi ed interpersonali che rendono un soggetto vulnerabile allo
sviluppo di condizioni psicopatologiche (Monroe & Sims, 1991).
Diatesi: signifcato patomorfco
(determina il tipo di vulnerabilità
specifca).
Stressor: condizioni favorenti o
precipitanti l’insorgenza del disturbo,
attivano il potenziale psicopatologico
latente.
Tratto
Stabile ma suscettibile di cambiamento
Latente
REVISIONE DEL MODELLO DIATESI-STRESS:
STRESS EFFETTIVO E STRESS PERCEPITO
Perdita
Depressione
Aggressività
Nessun effetto psicopatologico
Alcuni soggetti sviluppano disturbi
internalizzanti (ansia, depressione), altri
esternalizzanti (aggressività, disturbi della
condotta), altri abuso e dipendenza da
sostanze, altri nessun sintomo.
Il rischio di sviluppare disturbi sia
internalizzanti che esternalizzanti cresce
proporzionalmente al numero di fattori di
rischio presenti, indipendentemente dalla loro
natura.
Le differenze nell’arousal riguardano le differenze individuali nella reattività del SNA.
Le differenze nella self-regulation riguardano le capacità individuali nei processi di
alto ordine che regolano il livello di arousal.
La capacità di modulare le emozioni e l’arousal (regolazione affettiva) svolge un ruolo
cruciale.
Disturbi psichiatrici: problemi di self-regulation nei confronti di elevati
livelli di arousal.
THE STUFF OUR VULNERABILITY IS MADE OF...
MICROBIOTA-GUT-BRAIN AXIS:
WHICH ROLE?
MORE THAN A GUT FEELING:
COMORBIDITÀ TRA DISTURBI PSICHIATRICI E GASTROINTESTINALI
The prevalence of psychiatric disorders in IBS patients is high (44%-60%)
Referral bias? No: primary care, non-help seeking community-based pts
[Guthrie, 2003; Folks, 2004].
[Mussell et al., 2008; Lee et al., 2009]
Community samples: depression, anxiety, sleep disorders, and somatic symptoms (headache,
backache) more frequently associated with IBS independent of other variables (age, sex, education
level, marital status, smoking, alcohol use, and BMI) [Choung et al., 2009].
Although no specifc psychiatric disorder has been associated with IBS, but mood disorders (major
depression and dysthymia), anxiety, and somatoform disorders are the most frequent comorbid
conditions [Drossmann & Chang, 2003]
Prevalence of IBS in psychiatric patients who seek treatment: 19% in schizophrenia; 29% in major
depression; 46% in panic disorder [Garakani et al., 2003].
57.6% of patients with double depression met the criteria for IBS. These patients are also more
likely to complain of symptoms of weakness, nocturnal bowel movements, and GI symptoms
related to stress. In 50% of patients, the psychiatric disease preceded the onset of IBS, whereas in
37.5% of patients the bowel symptoms appeared frst; signifcantly more patients with double
depression also reported a family history (61.5% vs 22.5%) of IBS than controls did [Masand et al., 1995].
Anxiety sensitivity and illness attitudes and intrusiveness are predictive of more severe IBS
symptoms [Gros et al., 2009]
THE DARK SIDE OF THE MOOD:
LA COMORBIDITÀ AMPLIATA
Affective style: a range of individual differences in
parameters of emotional reactivity, and affective processing
and regulation.
key component: the capacity to regulate effectively negative
emotions and to decrease the duration of aversive affects.
AFFETTIVITÀ NEGATIVA: Caratteristica di
TRATTO (stabile, ereditaria).
Emotion Processing
Sensibilità temperamentale agli stimoli negativi.
Circuit: prefrontal cortex
UMORE: paura, ansia, tristezza, rabbia, colpa,
(PFC), amygdala and
disgusto, ostilità, solitudine.
extended amygdala/ventral
striatum, including
VARIABILI NON UMORALI:
nucleus accumbens,
COGNITIVITA’: pensieri negativi;
hypothalamus and anterior
pessimismo; valutazioni negative di sé e
cingulated cortex (ACC).
degli altri (Clark et al., 1990; Gara et al., 1993).
ASPETTI SOMATICI: lamentele somatiche
(Watson & Pennebaker, 1989).
AROUSAL
“STOP, LOOK AND LISTEN”
BIS – BEHAVIORAL INHIBITION SYSTEM (Gray, 1982, 1987; Fowles, 1993):
arousal aspecifco; attenzione agli stimoli avversivi; valutazione degli stimoli
potenzialmente dannosi; inibizione comportamentale. Implicato nell’ansia e
nella depressione.
NEGATIVE AFFECTS AND THE GUT:
EVIDENCES
Negative affects, emotional arousal, health and vulnerability to illness
Visceral and pain hypersensitivity and abnormal colonic motility: IBS pts: hypervigilance and
attentional biases to GI pain-related, and social threat words [ Chapman & Martin, 2011]. Anxiety,
depression, abdominal pain and rectal sensitivity [Walter et al., 2013]. Anger and increased colonic
motility; suppression of anger and delayed gut transit [Welgan et al., 1996].
Inflammation and immunity: Negative affects have common pathways with infammatory
conditions; increased risk for disorders with an infammatory etiology [Toker et al., 2005]. Sickness
behavior. Anxiety, anger and pro-infammatory cytokines (CRP, IL-6) [Marsland et al., 2008].
Health care-seeking behavior: IBS patients: HCSB and treatment outcome are associated with
anxiety, chronic social stress, acute stressors, and maladaptive coping style [Videlock et al., 2009].
Abnormal gut microbiota: induction of depression- and anxiety-like behaviors infuences the
composition of the microbiota [Park et al., 2013]. Microbiota infuences stress reactivity, pain
perception, neurochemistry of CNS [Cryan & Dinan, 2012; Foster, 2013].
MICROBIOTA DYSBIOSIS
AND POSSIBLE CONSEQUENCES ON CNS FUNCTIONING
- Modification of intestinal permeability: endotoxins in the systemic blood fow (LPS). LPS can
increase amygdala activity [Haba et al., 2013] and activate microglia [Audet et al., 2011].
- Neuropeptides synthesis.
- Modulation of local and peripheral inflammation: e.g. Encterobacteriaceae and infamed gut;
depletion in butyrate-producing bacteria [Sokol et al., 2009].
- Decrease in absorption of essential nutrients (e.g Aas, vitamins, polyunsaturated fatty acids),
increase of deleterious compound synthesis (ammonia, phenols, indoles, sulphide and amines);
reduction of the antioxidant status and increase in lipid peroxidation and carbohydrate
malabsorption [Funk et al., 2007; Resta, 2009].
- Activation/deactivation of the ANS ↔nucleus tractus solitarius ↔ NA projections to brain
areas involved in anxiety regulation, basal forebrain cholinergic system and cortex [Aston-Jones et al.,
1996]
- Modulation of BDNF via altered expression of synaptic plasticity-related genes [Bercik et al., 2011]
- Increase of SIBO and/or gastric/ intestinal pathogens (e.g. Helicobacter pylori).
MICROBIOTA E SNC:
SVILUPPO PARALLELO
GERM-FREE MICE:
UN MODELLO SPERIMENTALE
Germ-free mice:
↓ anxiety and ↑ motor
activity
↑turnover DA, 5-HT, NA
(striatum)
↓ BDNF (hyppocampus,
amygdala)
↓subunit 2a NMDA
receptor
Overactive HPA in
response to stress
Social behavior defcits
reversible or not.
Blunted immune response.
[Gur et al., 2015]
EFFETTI DEL MICROBIOTA SUL S.N.C.:
QUALI MECCANISMI?
THE LEAKY GUT HYPOTHESIS AND PSYCHIATRIC DISORDERS
Julio-Pieper et al., 2014
DEPRESSION
Umore depresso
Marcata diminuzione di interesse e di piacere
Signifcativa diminuzione/aumento del peso o dell’appetito
Insonnia/ipersonnia
Rallentamento psicomotorio (agitazione)
Affaticabilità o mancanza di energia
Autosvalutazione o colpa
Indecisione o difficoltà di concentrazione
Ideazione di morte o suicidaria
Sickness behavior:
weakness
depressed mood
anhedonia
lethargy
loss of appetite
social withdrawal
cognitive defcits
Depression: Chronic low-grade infammatory response. Pro-infammatory cytokines (IL‑1α, IL-1β,
IL-6, TNF-α).
↑ IgA and IgM vs LPS (gram- bacteria of gut fora)
↑ intestinal barrier permeability (leaky gut)
Malabsorption syndrome
Diarrhea
Abdominal pain
Constipation
DEPRESSION
Analysis of fecal microbiota of 37 depressed patients vs 18
controls: ↓ Bacteroidetes and ↑ Alistipes in depressed patients
[Naseribafrouei et al., 2014]
Alistipes is also overrepresented in chronic fatigue syndrome
and in IBS [Fremont et al., 2013; Saulnier et al., 2011]. INFLAMMATION?
Julio-Pieper et al., 2014
ANXIETY
Conventionalization of GF mice early
in life normalizes anxiety-like
behavior. C GF mice at 10 weeks of
age showed reduced anxiety-like
behavior. Adolescence may be a
critical period where the gut–brain
axis infuences adult anxiety-like
behavior. [Heijtz et al., 2011; Neufeld et al.,
2011].
Infection and gut infammation increase anxiety-like
behavior [Bercik et al., 2010].
Experimental administration of LPS in healthy
volunteers: ↑ rates of anxiety and depression + ↑
salivary cortisol, ↑ plasma NE, and ↑ IL-6 [Grigoleit et al.,
2008].
Abnormal gut microbiota: induction of
depression- and anxiety-like behaviors infuences
the composition of the microbiota [Park et al., 2013].
Microbiota infuences stress reactivity, pain
perception, neurochemistry of CNS [Cryan & Dinan,
2012; Foster, 2013].
Foster & Neufeld, 2014
SCHIZOPHRENIA
Co-association between schizophrenia and
celiac disease [Bender, 1953].
Meta-analysis of gluten sensitivity studies: the
nature of the immune response to wheat by
schizophrenia pts differs from the classic celiac
disease immune response.
Anti-gliadin Abs and tTG Abs in schizophrenia
pts vs GP: ≈ 20% vs 5% and 5% vs 1.5%,
respectively [Lachance & McKenzie, 2014].
Autism.
↑ Abs to casein: prior to the onset of psychosis
Anti-Saccharomyces cerevisiae antibodies
(ASCA) in medication-naïve pts [Severance et al.,
2012].
Toxoplasma gondii: risk factor for
schizophrenia.
Prematural delivery [Dinan et al., 2014].
Potential microbiota’s role in the
unpredictable weight gain of psychiatric
patients during AP treatment .
Altered microbiota after olanzapine
administration in rats [Davey et al., 2012].
SCHIZOPHRENIA
Julio-Pieper et al., 2014
AUTISM SPECTRUM DISORDERS
Dysbiosis: children with autism have been found to have 10 times more Clostridium type germs ,
increased Bacteroidetes and Desulfovibrio, and decreased Firmicutes and Bifdobacterium species.
[Finegold et al., 2002; Song et al., 2004].
Intestinal permeability: increased LPS [Emanuele et al., 2010].
Increased intestinal permeability in autistic subjects and in their frst-degree relatives, suggesting
that these changes may be involved in the pathogenesis of the disease rather than in the
consequences of autistic behaviors [Yap et al., 2010].
GI comorbidity [Videlock et al., 2009].
Oral vancomycin treatment brings short-term beneft to regressive-onset autism children
et al., 2000].
[Sandler
AUTISM AND DEVELOPMENTAL DISORDERS
Julio-Pieper et al., 2014
DISTURBI COGNITIVI
ElderMet consortium : 53% of the core microbiota in elderly subjects comprised of
Bacteroidetes, compared with 8%-27% in younger adults.
Post-natal gut microbial colonization occurs in parallel with cognitive development. GF mice:
absence of non-spatial and working memory and ↓ hippocampal BDNF [Gareau et al., 2011].
It is therefore tempting to speculate that a changing microbiota in the elderly also acts as a
modulator of infammatory processes in the brain, which underlie many age-associated
neurological diseases, including dementia and especially Alzheimer’s disease.[Dinan et al., 20015, in
press].
Inhibition of peripheral kynurenine 3-monooxygenase (KMO) could effectively prevents spatial
memory defcits, anxiety-related behavior, and synaptic loss in the transgenic mouse model of AD
[Zwilling et al., 2011].
OUTSTANDING QUESTIONS
How do sex differences infuence microbiota–brain communication?
Do microbiota infuence learning and memory?
What is the impact of gut microbiota on CNS
development?
Does the gut–brain axis play a role in childhood neurodevelopmental
disorders, such as autism spectrum disorder (ASD)?
How important are microbiota to CNS function in patient
populations?
BACK TO THE DIATHESIS-STRESS MODEL:
RESILIENCE
Non rifette una semplice variazione dell’ esposizione ai
fattori di rischio; la resilienza è defnita in funzione della
presenza, attuale o passata, di stressor dimostrabili e
correlati ad un’alta probabilità di esito in psicopatologia.
Modelli animali: lo stress sperimentale provoca
cambiamenti strutturali e funzionale associati ad una
maggiore resistenza successiva allo stress
La resilienza non è dimostrabile in assenza di fattori di rischio
Non è assenza di vulnerabilità
In alcune circostanze, lo stress o le avversità aumentano la resistenza agli stress successivi
(“Steeling effect”vs Sensibilizzazione).
Infezioni e immunità
Fattori genetici (polimorfsmo MAO-A, 5-HTT, COMT)
Fattori biologici (livello di arousal)
Fattori cognitivi (intelligenza, self-regulation, autostima, coping, auto-efficacia, ridefnizione
cognitiva dell’esperienza)
GXE
Program
III day
►“Bad
things have bad effect among some – but not all –
people, some – but not all – of the time.” (Steinberg &
Avenevoli, 2000)