la ricerca biomedica e le terapie innovative nella lotta
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la ricerca biomedica e le terapie innovative nella lotta
LA RICERCA BIOMEDICA E LE TERAPIE INNOVATIVE NELLA LOTTA CONTRO IL CANCRO 23 Aprile, 2016 Conegliano – Teatro Toniolo Maurizio Zanetti, M.D. Professor University of California, San Diego [email protected] I quattro sintomi cardinali • Rubor (redness) • Calor (heat) • Tumor (swelling) • Dolor (pain) Cornelius Celsus, De Medicina. 25 A.D. Cancro Nome collettivo per diverse condizioni di malattia caratterizzate da replicazione e crescita incontrollata di celllule capaci di invadere altri organi e tessuti Contributo storico del Veneto alla comprensione del cancro • 1713 Bernardino Ramazzini (1633–1714), osservo’ che le suore non sviluppavano il tumore dell’ utero ma sviluppavano tumore al seno in alta frequenza. Contributo storico del Veneto alla comprensione del cancro • 1842 Domenico Antonio Rigoni-Stern conduce la prima analisi statistica Maggior mortalita nelle donne. Tumori al seno e utero piu’ frequenti nelle donne. L’incidenza del tumore aumenta con l’eta’. Persone rimaste celibi sviluppano tumori piu’ frequentemente. Statistiche in breve: l'incidenza dei tumori nel mondo • Il cancro è tra le principali cause di morte in tutto il mondo. Nel 2012, ci sono stati 14 milioni di nuovi casi e 8,2 milioni di decessi dovuti a cancro in tutto il mondo. • Il numero di nuovi casi di cancro salirà a 22 milioni entro i prossimi due decenni. • Oltre il 60 % dei nuovi casi di cancro di tutto il mondo si verificano in Africa, Asia e America centrale e meridionale; Il 70 % dei decessi per cancro nel mondo si verificano anche in queste regioni. Fonte: WHO 2016 Fattori di rischio per il cancro • • • • • • • • • • • • Età Alcool Sostanze carcinogeniche Infiammazione cronica Dieta Ormoni Immunosoppressione Agenti infettivi (virus) Obesità Radiazioni Raggi solari Tabacco Genetica - DNA - Genoma 1866 1953 1984 1993 Mullins PCR Wilkins, Rosalind Crick, Watson Struttura chimica del DNA Mendel Genetica & Eredita’ nei piselli Era biotecnologica 2000 Venter & Collins Sequenziamento del primo genoma umano La Struttura Elementare del DNA BASE AZOTATA ZUCCHERI FOSFATI nucleotide Ponti idrogeno L’Elica del DNA 1953 Spaccato di Cellula di Mammifero Che cosa è un gene? Replicazione Cellulare e Mutazioni del DNA • La replicazione del DNA è essenziale alla divisione cellulare. Prima di dividersi la cellula copia esattamente il suo genoma. • Errori/mutazioni si verificano durante la replicazione del DNA. • Questi errori sono riparati rapidamente, ma non sempre. • Mutazioni in geni che controllano la crescita cellulare portano a crescita cellulare noncontrollata e formazione tumorale. Proto-oncogeni -> oncogeni -> proliferazione cellulare Geni soppressori -> proliferazione cellulare Come insorge il tumore • Il cancro è una malattia genetica è che, essa è causata da mutazioni in geni che controllano il modo in cui la nostra funzione di cellule, in particolare il modo in cui crescono e si dividono. • Mutazioni genetiche cancerogene possono essere ereditarie o spontanee in risposta a cause ambientali: fumo e tabacco, radiazioni ultraviolette, alccol. • La cellula tumorale acquisisce piu’ mutazioni nel DNA delle cellule normali. • Le mutazioni non sono statiche. Con la crescita tumorale, all'interno dello stesso tumore, si accumulano ulteriori mutazioni. Nazneen Rahman Nature 505, 302–308, 2014 Current status High-Throughput Sequencing Facility The Sequence Explosion Nature, Feb. 2010 Three Strikes to Cancer. Vogelstein B, Kinzler KW. N Engl J Med 2015;373:1895-1898. Lo mutazioni del DNA stanno rivoluzionando lo studio dei tumori ma soprattutto il loro trattamento Come? Medicina Personalizzata precision medicine La Precision Medicine è un approccio emergente per la prevenzione e cura delle malattie, tra le quali il tumore, che tiene conto variazione individuale delle persone per quanto riguarda i geni, l'ambiente, e lo stile di vita. Nuova Strada Scientifica per una Medicina Migliore • Adattare farmaci al make-up genetico dell’ individuo. • I trattamenti sono adattati all'individuo (“medicina personalizzata') • La scienza deve convalidare! individui con profili genetici unici Farmaci Class A: Drugs 1-5 Class B: Drugs 1-5 Class C: Drugs 1-5 Class D: Drugs 1-5 Class E: Drugs 1-5 Class: A Genetic (Marker) Stratification B C D E • Pazienti sono reclutati sulla base delle loro caratteristiche molecolari indipendentemente dall'organo in cui il tumore origine. • I sottotipi molecolari contribuiscono a guidare le decisioni terapeutiche. • I sottotipi molecolari possono essere classificati secondo l’ organo di origine (sinistra) o sulla base delle loro caratteristiche molecolari o 'biotipo' (destra). Biankin et al. Nature 526, 361–370, 2015 Response Sequist et al Science Trans Med 2011 Immunoterapia Forme di Immunita’ anti-tumorale a scopo terapeutico Passiva Attiva Vaccinazione Anticorpi Terapie Cellulari Antigeni naturali/ Anticopi usati Cellule “killer” che sintetici nel tattamento riconoscono il Vettori virali/batterici del tumore al seno tumore Cellule vaccinali e leucemie Cellular therapy has several pathways to the patient. David M. Barrett et al. J Immunol 2015;195:755-761 Copyright © 2015 by The American Association of Immunologists, Inc. Cellule costruite in Laboratorio: Praticita’ e Precisione Terapie CAR-T: Successi e Ostacoli Solid Tumors (MUC.1, MUC.16, ROR1, HER-2, Mesothelin, CEA, PSMA, NY-ESO1) • Disappointing results overall Leukemias/ Lymphomas • Ag Specificity • Traffic to tumor site (CD19) • Resist multifactorial inhibition in the tumor • 70-90% CR (ALL) • ~45 % CR (CLL) • Safety (severe CRS) • Survival of T cells microenvironment • Survival TODAY December 2013 Genomica Immunoterapia Peptidi tumorali derivati da prodotti genici contenenti le mutazioni sono immunogenici B • Maggior immunogenicita’ • Minor impatto da parte di tolleranza immunologica Finn OJ, NEJM 2008 Zanetti, J. Immunol. 2015 Linfociti T infiltranti il tumore reagiscono con neoantigeni e terapia cellulare personalizzata Rosenberg and Restifo, Science 2015 Cellule T anti-mutazione in un paziente con colangiocarcinoma metastatico 10 miliardi di cellule T anti-mutazione 120 miliardi cellule T antimutazione Tran et al. Science, 2014 Vaccinazione contro antigeni di mutazione (Melanoma) MHC prediction Algorithms RNA-Seq Processing Presentation RED = pre-existing BLUE= vaccine-induced La Vaccinazione espande cellule T anti-neaoantigeni in pazienti con melanoma Immunotherapia Genomica Personalizzata Risultati ad Aprile, 2016 VACCINAZIONE: Immunogenicita’ in 3/3 pazienti con melanoma, non ci sono dati clinici. (Carreno et al., Science 2015) Terapia Cellulale Passiva: Risposta clinica in 2/5 (40%) pazienti con tumori del tratto digerente (Tran et al., Science 2014) (Tran et al., Science 2015) Immunoterapia nell’Era Genomica Precision Medicine ….to build data that flows between medical clinics to labs that sequence the human genome and gather other data. The goal is to find more targeted personalized approaches to treatments and cures — sometimes called personalized medicine. “This helps us find new cures but also helps us create a genuine health care system as opposed to a disease care system. We want each of us to have sufficient information about our particular quirks so that we can make better life decisions,” President Barack Obama State of the Union speech, 2015 Forme di Immunita’ anti-tumorale a scopo terapeutico Passiva Activa Vaccination Anticorpi Adoptive Cell Therapy Cento Anni di Progresso: Anticorpi Rituxan Paul Ehrlich “magic bullet” Keytruda Herceptin 1998 1997 1975 1909 2014 2015 Yervoy Anticorpi monoclonali Tecnologia Attaccano le cellule tumorali direttamente Concetto Regolano la risposta immunitaria antitumorale Anticorpi terapeutici inhibiscono segnali di crescita cellulare Passive Active Vaccination New antigens Synthetic peptides Engineered cells Engineered viruses (adeno/lenti/oncolytic) Anticorpi • • • Anti-CTLA-4 Anti-PD-1 Anti-PD-L1 Adoptive Cell Therapy • • CAR-T Recombinant TCR Anticorpi contro inibitori dei check-point immunologici The Checkpoint Inhibitors Revolution 1987 – CTLA-4 is discovered by Golstein et al., Nature. 1992 – PD-1 is discovered by Honjo et al., EMBO J. 1996 - Antibodies against CTLA4 erase tumors in mice. Allison et al., Science 2001 - PD-L1 and PD-L2 mRNA expression up-regulated in a variety of tumor cell lines, Sharpe and Freeman, Nat. Immunol. Immune Checkpoints Inhibitors Remove Inhibitory Signals • Anti-CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4) • Anti-PD1 (Programmed Death 1 receptor) • Anti-PD-L1 (PD1 receptor Ligand) Anti-CTLA-4 or PD-1/PD-L1 Monotherapies Cancer type CTLA-4 Melanoma Cancer type PD-1/PD-L1 Objective response (%) Refs. 33* Hodi et al. NEJM (2010) 22 Wolchok et al. J. Clin. Onc. (2015) Objective response (%) Refs. Melanoma 28 31 Topalian et al. Topalian et al. NEJM (2012) J. Clin. Onc. (2014) Lung 18 Topalian et al. NEJM (2012) Renal 27 Topalian et al. NEJM (2012) Bladder 43 Powles et al. Nature (2014) Anti-CTLA-4 + PD-1/PD-L1 Combination Therapy Cancer type Melanoma Lung Objective response (%) Refs. 65 Wolchok et al. NEJM (2013) 61 Hodi et al. NEJM (2015) 29 Antonia et al. Lancet Onc. (2016) Discontinuation 29/102 28% Serious Adverse Events 37/102 36% Treatment-related Deaths 3/102 2.9% Efficacia Clinica Dipende dal Numero di Mutazioni nel Tumore Anti-PD-1 Anti-CTLA-4 Snyder A et al. N Engl J Med 2014;371:2189-2199 Snyder et al., N Engl J Med 2014 Rizvi et al. Science 2015 I limiti concettuali di queste nuove terapie personalizzate Prevalenza di mutationi somatiche nei tumori umani (No. of mutations per Mb) Alexandrov et al. Nature 2013 Evoluzione del tumore Tronco I tumori solidi e le leucemie sono una costellazione di clans di cellule dovuti a mutazioni del DNA, ma anche geometria e spazio. Nuovi studi mostrano anche che la diversificazione tumorale avviene anche su base indipendente da mutazioni del DNA: “community effect” Livelli di diversita’ Fox & Loeb Nature 512, 143–144, 2014 Zanetti, 2016 Il futuro e’ gia’ iniziato Grazie dell’attenzione