bozza scheda apixaban TVP ed EP finale.pub
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bozza scheda apixaban TVP ed EP finale.pub
Scheda di valutazione del farmaco Apixaban (trattamento del tromboembolismo venoso e prevenzione delle recidive) A cura della Commissione Regionale del Farmaco della Regione Emilia-Romagna Doc PTR n. 261 Giugno 2015 Recepito con determina n.8791 del 13/07/2015 Direzione Generale Sanità e Politiche Sociali e per l’Integrazione Apixaban (trattamento e profilassi della TVP/EP) - Scheda di valutazione del farmaco giugno 2015 pag. 1 Apixaban 2,5 e 5 mg cpr Indicazioni registrate* Tra•amento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell'embolia polmonare (EP) e prevenzione delle recidive di TVP e EP negli adul•. Posologia Tra•amento della TVP acuta della EP • 10 mg (=2 cpr) os 2 volte/die, per i primi 7 giorni • segui• da 5 mg 2 volte/die per 3-6-12 mesi (in base a giudizio clinico) Prevenzione delle recidive di TVP ed EP • 2,5 mg os 2 volte/die per 12 mesi (dopo 6 mesi di tra•amento) ATC B01AF02 Classe di rimborsabilità e regime di fornitura Medicinale sogge•o a prescrizione medica limita•va, vendibile al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialis• individua• dalle Regioni (RRL). Scheda di monitoraggio AIFA Procedura registrazione Centralizzata Confezioni disponibili e prezzo 10 cpr 2,5 mg: € 11,16 20 cpr 2,5 mg: € 22,32 60 cpr 2,5 mg: € 66,97 28 cpr 5 mg: € 31,26 60 cpr 5 mg: € 66,97 (prezzi ex factory, IVA esclusa) *ogge•o della presente scheda di valutazione Decisione della Commissione La nuova indicazione terapeu•ca di apixaban è stata inserita in PTR con i criteri di u•lizzo riporta• a pag. 6 della presente scheda. I Centri abilita• alla prescrizione sono gli stessi già individua• per l’uso nei pazien• con FANV. La prescrizione deve avvenire compilando, oltre al PT AIFA, anche un PT regionale che è vincolante per l’erogazione dire•a del farmaco. Inquadramento del problema e analisi delle prove di efficacia La terapia di riferimento del tromboembolismo venoso Apixaban è un inibitore orale, reversibile, diretto e se- (TEV) è rappresentata dalla iniziale somministrazione lettivo del sito attivo del fattore Xa. Inibisce il fattore Xa per via sottocutanea di eparine a basso peso molecola- libero e legato al coagulo e l'attività della protrombina- re (LMWH, o in alternativa di eparina non frazionata o si. Inibisce, inoltre, indirettamente l'aggregazione pia- fondaparinux), seguita da una terapia orale con Antago- strinica indotta dalla trombina. [EPAR EMA] nisti della Vitamina K (AVK: warfarin o acenocumarolo). Dabigatran, rivaroxaban e apixaban sono i 3 anticoagulanti orali (NAO) attualmente autorizzati per il tratta- Tra•amento della TVP ed EP mento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell'em- L’e•cacia e la sicurezza di apixaban nel tra•amento del TEV sintoma•co (TVP ed EP) è stata valutata in uno studio randomizzato (RCT), mul•centrico, di fase III in doppio cieco, double dummy (studio AM- bolia polmonare (EP) e per la prevenzione delle recidive di TVP ed EP negli adulti. Apixaban (trattamento e profilassi della TVP/EP) - Scheda di valutazione del farmaco giugno 2015 pag. 2 PLIFY). [Agnelli G et al. 2013, a] È inoltre disponibile un RCT dose-ranging di fase II e•e•uato su 520 pazien•, nel quale sono sta• confronta• 3 dosaggi di apixaban con una terapia standard a base di eparina a basso peso molecolare seguita da un antagonista della vitamina K. [Buller H et al. 2008] In questo studio non sono state e•e•uate valutazioni sta•s•che. Lo studio AMPLIFY è stato condo•o su 5.400 pazien• adul• (> 18 anni) con diagnosi di TVP agli ar• inferiori o EP, escludendo tra gli altri i pazien• oncologici con terapia con LMWH programmata per almeno 6 mesi e quelli con indicazione per doppia terapia an•aggregante o aspirina a dosi superiori a 165 mg/die. I pazien• sono sta• randomizza• a una terapia orale con apixaban - al dosaggio di 20 mg/die in 2 somministrazioni per i primi 7 giorni e di 10 mg/die in 2 somministrazioni per i successivi 6 mesi - oppure a una terapia parenterale con enoxaparina, 1 mg/kg ogni 12 ore per almeno 5 giorni (•no a INR • 2.0) seguita da una terapia orale con warfarin per i successivi 6 mesi. Lo studio aveva l’obie•vo primario di dimostrare la non inferiorità dell’apixaban rispe•o alla terapia standard su un esito composito di e•cacia, rappresentato dalla frequenza di recidiva di episodi tromboembolici (TVP o EP sintoma•ci) e/o di morte correlata a TEV. La non inferiorità di apixaban si intendeva dimostrata nel caso il limite superiore dell’IC 95% del rischio rela•vo (RR) fosse <1,80 e quello rela•vo alla di•erenza assoluta fra i due tra•amen• fosse <3,5%. Una volta dimostrata la non inferiorità, veniva testata la superiorità. Il principale esito di sicurezza era rappresentato dalla frequenza di sanguinamen• maggiori (de•nita come riduzione dei livelli di emoglobina >2 mg/ml, la trasfusione con almeno 2 sacche, se in un sito cri•co o se contribuiva alla morte), rispe•o alla quale l’ipotesi era quella di superiorità dell’apixaban. Gli esi• secondari sui quali è stata e•e•uata una valutazione sta•s•ca erano la mortalità totale, i sanguinamen• minori ma clinicamente rilevan•, un indicatore composito che associava i sanguinamen• maggiori a quelli minori ma clinicamente rilevan• e indicatori composi• che associavano le recidive di TEV sintoma•co rispe•vamente con la mortalità cardiovascolare, la mortalità totale e la mortalità per TEV o i sanguinamen• maggiori (per le cara•eris•che dello studio vedi tabella 1 in allegato). Risulta• (tra•amento di TVP e EP) I pazien• seleziona• nello studio AMPLIFY erano rela•vamente giovani (l’86% aveva meno di 75 anni) e con un peso medio di 85 kg (meno del 9% aveva un peso < 60 kg). Il 65% aveva avuto TVP, il 25% EP e il 9% sia TVP che EP. Circa il 90% si presentava con TEV in assenza di fa•ori favoren• e il 17% aveva avuto un TEV in precedenza. Solo per il 2,5% il TEV era dovuto a tumore (vedi tabella 1 in allegato). Lo studio ha dimostrato che apixaban è non inferiore alla terapia standard per quanto riguarda la recidiva di TEV fatale e non fatale (esito principale di e•cacia: RR 0,84; IC 95% 0,60–1,18) ed è superiore alla terapia standard per quanto riguarda la frequenza di sanguinamen• maggiori (esito principale di sicurezza: RR 0,31; IC 95% 0,17-0,55). I risulta• non variano in base al grado di controllo dell’INR nel gruppo di confronto (valutato come tempo nel range terapeu•co - •me in therapeu•c range o TTR). Rispe•o agli esi• secondari, apixaban è risultato superiore alla terapia standard per quanto riguarda i sanguinamen• maggiori ma clinicamente rilevan• (RR 0,48; IC 95% 0,38-0,60), i sanguinamen• maggiori + minori ma clinicamente rilevan• (RR 0,44; IC 95% 0,36-0,55) e TEV + mortalità per TEV + sanguinamen• maggiori (RR 0,62; IC 95% 0,47-0,83). Non sono, invece, state rilevate di•erenze tra i tra•amen• per quanto riguarda mortalità totale, TEV + mortalità cardiovascolare e TEV + mortalità totale. La tabella 2 in allegato sinte•zza i principali risulta• dello studio. Prevenzione delle recidive di TVP ed EP È stata valutata nello studio AMPLIFY-EXT, condo•o su 2.482 pazien• che avevano terminato lo studio AMPLIFY. [Agnelli G et al. 2013, b] Si tra•a dunque di uno studio di estensione, della durata di 12 mesi, con l’obie•vo di valutare la superiorità di apixaban (ai dosaggi di 2,5 o di 5 mg due volte al dì) rispe•o a placebo nella prevenzione di nuovi episodi di TEV + mortalità totale, esito principale). Gli esi• secondari sui quali è stata e•e•uata una valutazione sta•s•ca sono TEV fatale e non fatale, TEV fatale e non fatale + mortalità cardiovascolare + ictus + IMA, mortalità cardiovascolare non legata a TEV + ictus + IMA e un indicatore composito che associa TEV fatale e non fatale a mortalità cardiovascolare, ictus, IMA e ai sanguinamen• maggiori (per le cara•eris•che dello studio vedi tabella 1 in alle- Apixaban (trattamento e profilassi della TVP/EP) - Scheda di valutazione del farmaco giugno 2015 pag. 3 gato). Come esi• di sicurezza sono sta• considera• i sanguinamen• maggiori (de•ni• come nello studio AMPLIFY), i sanguinamen• minori ma clinicamente rilevan• e i sanguinamen• maggiori + quelli minori ma clinicamente rilevan•. Linee-guida, technology assessment e metanalisi Risulta• (prevenzione di TEV) Dopo 12 mesi apixaban è risultato superiore a placebo per quanto riguarda la prevenzione di recidive di TEV + mortalità totale (indicatore principale) sia nel dosaggio di 2,5 che di 5 mg x 2 / die (RR 0,33; IC 95% 0,22 - 0,48 e RR 0,36; IC 95% 0,25 - 0,53). I due dosaggi di apixaban sono risulta• superiori a placebo anche nella riduzione di TEV fatale e non fatale (RR 0,19; IC 95% 0,11 - 0,33 e RR 0,20; IC 95% 0,11 - 0,34), di TEV fatale e non fatale + mortalità cardiovascolare + ictus + IMA (RR 0,21; IC 95% 0,13 - 0,35 e RR 0,23; IC 95% 0,14 - 0,38) e di TEV fatale e non fatale + mortalità cardiovascolare + ictus + IMA + sanguinamen• maggiori (RR 0,23; IC 95% 0,14 - 0,37 e RR 0,24; IC 95% 0,15 - 0,38). La tabella 3 in allegato sinte•zza i principali risulta• dello studio. stesse. Si segnala comunque che il Na•onal Ins•tute Le principali linee guida sul tra•amento del TEV non includono raccomandazioni sull’u•lizzo di apixaban poiché gli RCT AMPLIFY e AMPLIFY-EXT sono sta• pubblica• dopo la stesura o l’aggiornamento delle for Health and Clinical Excellence (NICE) ha pubblicato in giugno 2015 un Technology Appraisal che ha valutato apixaban sia nel tra•amento sia nella prevenzione secondaria della TVP e/o EP. [NICE 2015] In entrambe le situazioni, apixaban è stato raccomandato come una delle possibili opzioni di tra•amento. Il rapporto costo-e•cacia rispe•o alla terapia standard è stato valutato favorevolmente per quanto riguarda il contesto del Regno Unito; nello stesso contesto apixaban è inoltre risultato più e•cace e meno costoso di rivaroxaban e dabigatran. C’è in•ne da segnalare una revisione sistema•ca sulla prevenzione delle recidive di TEV nell’ambito della quale sono sta• seleziona• gli studi AMPLIFY e AMPLIFY-EXT. A•raverso confron• indire•, la metanalisi network e•e•uata nel contesto della revi- Commen• alle prove di e•cacia Nel tra•amento del TEV i risulta• di apixaban rispe•o alla terapia standard sono incoraggian• considerando, per quanto riguarda gli indicatori principali, la non inferiorità ampiamente raggiunta sulle recidive di TEV e la superiorità sui sanguinamen• nello studio AMPLIFY. Tali risulta• non sembrano inoltre dipendere dal grado di controllo dell’INR nel gruppo warfarin (i da• di confronto di apixaban vs warfarin non variano considerando i pazien• del gruppo warfarin nei vari quar•li di TTR). Anche nel tra•amento prolungato per la prevenzione di TEV (studio AMPLIFY-EXT) i risulta• sono favorevoli ad apixaban, superiore rispe•o a placebo nelle recidive di TEV + mortalità totale. È tu•avia importante so•olineare che la base di evidenze disponibili è sostanzialmente cos•tuita dagli studi AMPLIFY e AMPLIFY-EXT ed è pertanto piu•osto limitata rispe•o alla quan•tà di evidenze che sono invece disponibili per il tra•amento standard. Inoltre ques• studi hanno incluso rela•vamente pochi pazien• anziani e con peso <60 kg e pochissimi pazien• oncologici. Di tu•o ciò va tenuto conto nel trasferimento dei da• degli studi nella pra•ca clinica. sione suggerisce che apixaban potrebbe avere un pro•lo di sicurezza (rispe•o all’incidenza di sanguinamen•) più favorevole rispe•o alla terapia standard e rispe•o agli altri NAO. [Castellucci LA et al. 2013] Potenziali vantaggi e cri•cità rela•ve all’uso di apixaban nella pra•ca clinica Ges•one della terapia Come per gli altri NAO, apixaban presenta potenziali vantaggi rela•vi alla non necessità di monitoraggio con•nuo dei valori di INR (nel caso la terapia sia corre•amente assunta) e di aggiustamento dei dosaggi, e all’assenza di rilevan• interazioni farmacologiche e con il cibo. L’e•e•o del tra•amento insorge entro 24 ore dall’assunzione e altre•anto rapidamente scompare. Come rivaroxaban e a di•erenza di dabigatran, non è necessaria una fase iniziale di terapia con eparina a basso peso molecolare. Tu•avia un aspe•o da considerare con a•enzione riguarda lo schema posologico, che prevede sempre due assunzioni giornaliere, oltre a tre diversi dosaggi in base al periodo di tra•amento o di prevenzione delle recidive (vedi Apixaban (trattamento e profilassi della TVP/EP) - Scheda di valutazione del farmaco giugno 2015 pag. 4 tabella 4 in appendice): ciò non facilita la compliance del paziente. Per quanto riguarda gli altri NAO, dopo la fase di tra•amento con eparina anche dabigatran richiede un’assunzione bi-giornaliera (a dosi costan• per tu•a la durata del tra•amento scelte dal medico in base al contesto clinico), mentre rivaroxaban richiede un’assunzione bi-giornaliera (accompagnata da un dosaggio ad hoc) solo durante le prime 3 se•mane, mentre il dosaggio resta costante nelle fasi successive (vedi tabella 4). Tra•amen• antagonizzan• A•ualmente, non vi sono da• consolida• su come antagonizzare in modo rapido l’e•e•o an•coagulante dei NAO in caso di emorragia grave. Monitoraggio La valutazione dell’aderenza alla terapia e degli e•e• sulla coagulazione è problema•ca, poiché per tu• i NAO non esistono a•ualmente test di laboratorio rou•nari la cui e•cacia sia chiaramente de•nita. Sicurezza L’uso dei NAO nei pazien• con insu•cienza renale può essere problema•co, in par•colare quando la funzione renale non è stabile. A questo proposito, in accordo con quanto previsto dal riassunto delle cara•eris•che del prodo•o [RCP apixaban], il piano terapeu•co AIFA esclude la prescrivibilità di apixaban per i pazien• con clearance della crea•nina < 15 ml/min o in dialisi. Lo stesso registro prevede che non possano essere tra•a• i pazien• con meno di 18 anni, con diagnosi di TVP non confermata da ecodoppler degli ar• inferiori o con funzionalità epa•ca gravemente compromessa (Child Pugh C). Inoltre, in accordo con il riassunto delle cara•eris•che del prodo•o, per le possibili interazioni, il farmaco: • non deve essere usato nel tra•amento della TVP o EP in caso di uso concomitante di indu•ori sia del CYP3A4 sia della P-gp (rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o erba di San Giovanni), mentre per la prevenzione di recidive di TVP e di EP deve essere u•lizzato con cautela; • non è raccomandato in caso di uso concomitante di inibitori del CYP3A4 sia della P-gp: an•mico•ci azolinici (ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo) o inibitori della proteasi del HIV (ad es. ritonavir); • va usato con cautela in caso di u•lizzo concomitante di FANS; • è controindicato in caso di tra•amento concomitante con qualsiasi altro an•coagulante. Va tu•avia speci•cato che simili controindicazioni e/o precauzioni d’uso sono segnalate anche per rivaroxaban e dabigatran. In generale, per l’u•lizzo di NAO non sono sta• segnala• casi di trombocitopenia. Costo della terapia La tabella 4 in appendice mostra come i cos•/die della terapia con apixaban siano sostanzialmente analoghi a quelli di rivaroxaban e dabigatran. Apixaban (trattamento e profilassi della TVP/EP) - Scheda di valutazione del farmaco giugno 2015 pag. 5 Parere della Commissione sul ruolo in terapia del farmaco La CRF, tenuto conto di quanto sopra riportato, ha espresso parere favorevole all’inserimento della nuova indicazione di apixaban in PTR. In coerenza con le conclusioni della precedente valutazione di rivaroxaban e dabigatran per l’uso nella stessa indicazione terapeu•ca (vedi Documen• PTR n. 189 e n. 258), l’uso di apixaban può essere considerato di scelta rispe•o ad un AVK nel tra•amento della TVP/EP e nella pro•lassi delle rela•ve recidive, nelle seguen• condizioni: - quando, a giudizio clinico si ri•ene possibile ges•re la fase acuta della TVP o dell’EP a•raverso un ricovero breve o solo a livello domiciliare - in presenza di di•coltà logis•co-organizza•ve ad eseguire un adeguato monitoraggio dell’INR durante la ges•one domiciliare - in presenza di condizioni cliniche par•colari che rendono gravosa la terapia con AVK L’impiego di apixaban non è raccomandato nelle seguen• condizioni: - in presenza di una patologia neoplas•ca a•va; - nei pazien• in cui è prevedibile una bassa aderenza alla terapia. In caso di insu•cienza renale con VFG < 15 mL/min e di funzionalità epa•ca gravemente compromessa (Child Pugh C), il farmaco è controindicato. Per quanto riguarda la durata del tra•amento la CRF, concordando con quanto suggerito nella scheda tecnica, raccomanda di valutare a•entamente il bilancio fra i rischi ed i bene•ci nel singolo paziente. Poiché le problema•che legate alla prescrizione, ges•one e monitoraggio della terapia an•coagulante sono di fa•o largamente sovrapponibili a quelle rela•ve all’uso per l’indicazione nella pro•lassi del cardioembolismo in pazien• con •brillazione atriale non valvolare (FANV), la CRF ha ritenuto di individuare per la prescrizione di apixaban per questa ulteriore indicazione gli stessi Centri già individua• per l’uso nei pazien• con FANV. La prescrizione deve avvenire compilando, oltre al Piano terapeu•co AIFA, anche un PT regionale che è vincolante per l’erogazione dire•a del farmaco. Bibliografia di riferimento § § [EPAR EMA] EMA/478338/2014 Commi•ee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). Assessment report Eliquis (interna•onal non-proprietary name: Apixaban). Procedure no. EMEA/H/ C/002148/II/0014/G. EMA/478338/2014. Disponibile online all’indirizzo h•p://www.ema.europa.eu/ docs/en_GB/document_library/EPAR__Assessment_Report_-_Varia•on/human/002148/ WC500173870.pdf (ul•mo accesso giugno 2015) [Agnelli G et al. 2013, a] Agnelli G, Buller HR, Cohen A, Curto M, Gallus AS, Johnson M, et al. Oral Apixaban for the Treatment of Acute Venous Thromboembolism. N Engl J Med 2013;369:799-808. § [Buller H et al. 2008] On behalf of the Bo•celli inves•gators, the wri•ng commi•ee, Buller H, Deitchman D, Prins M, Segers A. E•cacy and safety of the oral direct factor Xa inhibitor apixaban for symptoma•c deep vein thrombosis. The Bo•celli DVT dose -ranging study. J Thromb Haemost 2008;6:1313–8. § [Agnelli G et al. 2013, b] Agnelli G, Buller HR, Cohen A, Curto M, Gallus AS, Johnson M, et al. Apixaban for Extended Treatment of Venous Thromboembolism. N Engl J Med 2013;368:699-708. § [NICE 2015] Apixaban for the treatment and secondary preven•on of deep vein thrombosis and/or pulmonary embolism. NICE technology appraisal guidance 341, June 2015. Disponibile all’indirizzo http://www.nice.org.uk/guidance/ta341/resources/ guidance-apixaban-for-the-treatment-andsecondary-prevention-of-deep-vein-thrombosisandor-pulmonary-embolism-pdf (ultimo accesso: giugno 2015) § [Castellucci LA et al. 2013] Castellucci LA, Cameron C, Le Gal G,Rodger MA, Coyle D, Wells PS, et al. E•cacy and safety outcomes of oral an•coagulants and an•platelet drugs in the secondary preven•on of venous thromboembolism: systema•c review and network meta-analysis. BMJ 2013;347:f5133 § [RCP apixaban] Eliquis®. Riassunto delle caratteristiche del prodotto. Apixaban (trattamento e profilassi della TVP/EP) - Scheda di valutazione del farmaco giugno 2015 pag. 6 Allega• Tabella 1. Cara•eris•che degli RCT di confronto con warfarin nel tra•amento e nella prevenzione di TVP ed EP P AMPLIFY (n= 5400 pz adul• con TVP o EP) AMPLIFY-EXT (n= 2482 pz adul• dopo 6 mesi in studio AMPLIFY) RCT mul•centrico (358 centri in 28 nazioni) di non inferiorità in doppio cieco vs enoxaparina + warfarin RCT di estensione mul•centrico in doppio cieco vs placebo Principali criteri di inclusione: • età >18 aa • diagnosi confermata di TVP (vena poplitea o altra vena maggiormente prossimale) Principali criteri di esclusione: pz oncologici con terapia con LMWH programmata per • 6 mesi; indicazione per doppia terapia an•aggregante o aspirina > 165 mg/die; ricevute > 2 dosi di LMWH o antagonista della vitamina K, o > 36 ore di eparina IV Principali criteri di inclusione: • Partecipato a studio AMPLIFY • Assenza di recidive di TEV • • • • • • • • • età media: 57 aa (13% > 75); • maschi: 58% • peso medio: 85 kg (< 7% pesavano meno di 60 kg) • diagnosi iniziale TVP : 65% • diagnosi iniziale EP: 35% • precedente TEV: 13% • TEV da tumore: 1,8% • clearance crea••na > 50 ml/min: 91% • apixaban 2,5 mg x2/die • apixaban 5 mg x2/die età media: 59 aa (14% > 75); maschi: 59% peso medio: 85 kg (< 9% pesavano meno di 60 kg) tempo mediano da inizio sintomi : 5gg TVP : 65%; EP: 25%; entrambe: 9% precedente TEV: 17% ; TEV da tumore: 2,5% clearance crea••na > 50 ml/min: 85% Principali criteri di esclusione: controindicazione a proseguire terapia an•coag.; necessità di altra terapia an•coag, doppia terapia an•aggregante o aspirina > 165 mg/die I • primi 7 gg: apixaban 10 mg os x 2 al dì • successivi 6 mesi: 5 mg x 2 al dì più placebo di enoxaparina e warfarin placebo C • enoxaparina, 1 mg/kg ogni12 ore per • 5 giorni (•no a INR • 2.0) • warfarin (range di INR tra 2 e 3) più placebo di apixaban per 6 mesi O • 1rio (e•cacia – NON INFERIORITÀ se HR<1.8 e aumento assoluto del rischio < 3,5%): recidiva di TVP o EP fatale o non fatale • 1rio (sicurezza – superiorità): sanguinamen• maggiori • 1rio (e•cacia - SUPERIORITÀ): recidiva di TVP o EP fatale o non fatale e mortalità per tu•e le cause • 1rio (sicurezza): sanguinamen• maggiori T 6 mesi 12 mesi Apixaban (trattamento e profilassi della TVP/EP) - Scheda di valutazione del farmaco giugno 2015 pag. 7 Tabella 2. Principali risulta• dello studio AMPLIFY (espressi come % assolute) Apixaban Enoxa + warfarin E•cacia: n. pz valuta• 2609 2635 Recidive di episodi tromboembolici † 2,3% 2,7% < 0,1% 0,1% • EP non fatale 1,0% 0,9% • TVP (prossimale) 0,8% 1,3% Sicurezza: n. pz valuta• 2676 2689 Sanguinamen• maggiori‡ 0,6% 1,8% < 0,1% 0,1% •Sang. non fat (sito cri•co) 0,1% 0,5% •Sang. non fat. (altro sito) 0,4% 1,2% Sang. minori ma clin. rilevan• 3,8% 8,0% Sang. maggiori + minori ma clin. rilevan•‡ 4,3% 9,7% Even• avversi (tu•) 67,1% 71,5% Even• avversi gravi 15,6% 15,2% Esi• composi•: n. pz. valuta• 2609 2635 TEV + mortalità cardiovascolare 2,3% 2,9% TEV + mortalità totale 3,2% 3,9% TEV fatale + non fatale + sanguinamen• magg.‡ 2,8% 4,5% • EP fatale •Sanguinamen• fatali †non inferiorità dimostrata ‡superiorità dimostrata Apixaban (trattamento e profilassi della TVP/EP) - Scheda di valutazione del farmaco giugno 2015 pag. 8 Tabella 3. Principali risulta• dello studio AMPLIFY-EXT (espressi come % assolute) Apixaban 2,5 mg x2 (n=840) Apixaban 5 mg x2 (n=813) Placebo (n=829) Recidive di episodi tromboembolici + mortalità† 3,8% 4,2% 11,6% • TEV fatale e non fatale † 1,7% 1,7% 8,8% • Mortalità per cause cardiovascolari + ictus + AMI (no-TEV) 0,5% 0,6% 1,3% TEV fatale e non fatale + mortalità per cause cardiovascolari + ictus + AMI † 2,1% 2,3% 10,0% Sanguinamen• maggiori 0,2% 0,1% 0,5% Sang. minori ma clin. rilevan• 3,0% 4,2% 2,3% Sang. maggiori + minori ma clin. rilevan• 3,2% 4,3% 2,7% TEV fatale e non fatale + mortalità cardiovascolare + ictus + IMA + sanguinamen• maggiori † 2,4% 2,5% 10,4% †superiorità dimostrata vs placebo per entrambi i dosaggi di apixaban Tabella 4. NAO: confronto posologia e cos• per tra•amento/prevenzione TEV Dose/die terapia Dose/die prevenz. Costo/die terapia (€) Costo/die prevenz. (€) Apixaban • 10 mg x2 (1 se•) • 5 mg x2 (prosecuz) 2,5 mg x2 • 4,46 (1 se•) • 2,23 (pros.) 2,23 Rivaroxaban • 15 mg x2 (3 se•) • 20 mg (prosecuz) 20 mg • 4,40 (3 se•) • 2,20 (pros.) 2,20 Dabigatran • An•coag. parent. > 5 gg • 110-150 mg x2 (prosec) 110-150 mg x2 • primi giorni ? (dipende da ter. parenterale scelta) • 2,23 (prosecuzione ter. con apixaban) 2,23 Apixaban (trattamento e profilassi della TVP/EP) - Scheda di valutazione del farmaco giugno 2015 pag. 9