PDTA ipobetalipoproteinemia familiare

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PERCORSO DIAGNOSTICO-TERAPEUTICO-ASSISTENZIALE (PDTA) PER LA GESTIONE DEL PAZIENTE AFFETTO DA IPOBETALIPOPROTEINEMIA FAMILIARE
Dr. Tiziano Lucchi. Responsabile Ambulatorio Malattie Metaboliche.
1
INTRODUZIONE ................................................................................................................................................... 2
1.1
1.2
1.2.1
1.2.2
1.3
1.4
1.5
2
POPOLAZIONE ALLA QUALE SI RIVOLGE IL PDTA............................................................................................. 2
DEFINIZIONE E CARATTERISTICHE DELLA PATOLOGIA ...................................................................................... 2
Diagnosi differenziale................................................................................................................................. 3
Complicanze ............................................................................................................................................... 2
EPIDEMIOLOGIA, STORIA NATURALE, PROGNOSI ............................................................................................. 3
RISULTATO ATTESO .......................................................................................................................................... 3
BIBLIOGRAFIA .................................................................................................................................................. 4
DESCRIZIONE....................................................................................................................................................... 4
2.1
2.2
2.3
3
CRITERI DI INGRESSO ........................................................................................................................................ 4
DESCRIZIONE DEL PROCESSO – FLOW CHART / TABELLA................................................................................... 5
CRITERI DI DIMISSIONE ..................................................................................................................................... 7
MONITORAGGIO ................................................................................................................................................. 7
3.1
Rev.
MODALITÀ ADOTTATE...................................................................................................................................... 7
Data
Descrizione modifica
Redazione
Verifica
Approvazione
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INTRODUZIONE
1.1 POPOLAZIONE ALLA QUALE SI RIVOLGE IL PDTA
Nel nostro ambulatorio afferiscono attualmente 6 soggetti affetti da Ipobetalipoproteinemia Familiare (forma eterozigote), 1 di sesso femminile e 5 di sesso maschile, di età compresa tra 18 e 51 anni.
1.2 DEFINIZIONE E CARATTERISTICHE DELLA PATOLOGIA
L’Ipobetalipoproteinemia Familiare è una dislipidemia su base genetica, a trasmissione autosomica dominante, caratterizzata da bassi livelli circolanti di colesterolo totale ed LDL, con livelli di trigliceridi in genere ridotti o normali. Il difetto genetico coinvolge nella maggior parte dei casi il gene che codifica la sintesi dell’apoproteina B (Apo B). L’Apo B
è la proteina strutturale dei chilomicroni, delle VLDL e delle LDL; sintetizzata nell’intestino (come Apo B 48) e nel fegato (come Apo B 100), svolge un ruolo fondamentale per la secrezione e il trasporto di queste lipoproteine.
Nei soggetti omozigoti i livelli sierici di Apo B sono molto bassi od indosabili; i livelli di colesterolo totale, LDL e trigliceridi sono marcatamente ridotti e dopo un pasto ricco di grassi, nel plasma possono essere assenti i chilomicroni.
Nei soggetti eterozigoti i livelli sierici di Apo B sono inferiori al 5° percentile, i livelli di colesterolo totale sono compresi tra 40 e 180 mg/dl (con una media di 90 mg/dl); i livelli di colesterolo LDL sono in genere inferiori al 50 % dei
normali livelli, i livelli di trigliceridi variano da 15 mg/dl fino ad essere compresi nel range di normalità e in rari casi
possono essere aumentati.
Dal punto di vista clinico la malattia presenta manifestazioni gastrointestinali, neuromuscolari, oftalmiche ed ematologiche.
Nei soggetti omozigoti il quadro clinico è sovrapponibile a quello presente nella Abetalipoproteinemia e si manifesta
durante la prima infanzia con sintomi gastrointestinali da malassorbimento lipidico quali diarrea, steatorrea, inappetenza
e con scarso accrescimento staturo-ponderale. Si verifica inoltre un deficit di assorbimento delle vitamine liposolubili
A, E, K che contribuisce all’evoluzione del quadro clinico. Se la malattia non viene precocemente diagnosticata e trattata compaiono degenerazione neuromuscolare e retinica, con atassia e retinite pigmentosa.
Nello striscio ematico si riscontra acantocitosi. Tramite prelievo bioptico digiunale è possibile osservare depositi intracellulari di lipidi a livello degli enterociti. La biopsia epatica evidenzia steatosi.
I soggetti eterozigoti presentano un quadro clinico più sfumato, spesso caratterizzato solamente dalla riduzione dei livelli circolanti dei lipidi, che viene in genere diagnosticato più tardivamente nel corso della loro vita. Una manifestazione clinica frequente è la steatosi epatica. Possono essere presenti anche sintomi gastrointestinali da malassorbimento dei
grassi e alcune alterazioni neurologiche: la più frequente è una riduzione dei riflessi osteotendinei, meno frequentemente si riscontrano deficit propriocettivi o atassia. Di raro riscontro sono l’acantocitosi e la retinite pigmentosa.
1.2.1 Diagnosi differenziale
La diagnosi differenziale tra la forma omozigote dell’Ipobetalipoproteinemia Familiare e l’Abetalipoproteinemia (autosomica recessiva) può essere fatta dosando nei genitori del probando, eterozigoti obbligati, colesterolo e Apo B che risulteranno bassi in caso di Ipobetalipoproteinemia Familiare e normali in caso di Abetalipoproteinemia.
L’Ipobetaliproproteinemia può essere anche secondaria ad altre cause di malassorbimento lipidico (ad esempio la pancreatite cronica), ad epatopatia grave, a malnutrizione, ad ipertiroidismo.
1.2.2 Complicanze
La mancata sintesi di chilomicroni, per assenza della loro proteina strutturale (Apo B 48) comporta malassorbimento dei
grassi con accumulo di lipidi negli enterociti e deficit di assorbimento delle vitamine liposolubili. La vitamina E, in particolare, è quella che presenta i livelli sierici più bassi in quanto mancando di un trasportatore specifico viene trasportata
solo dalle Apo B. Alla sua carenza viene attribuito un ruolo determinante nello sviluppo sia delle complicanze neuromuscolari che della retinite pigmentosa. Anche il deficit di vitamina A può contribuire allo sviluppo della retinite pig__________________________________________
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mentosa. Il deficit di vitamina K può determinare, per ridotta sintesi di fattori della coagulazione, emorragie.
Le conseguenze più gravi del malassorbimento lipidico sono di tipo neuromuscolare e compaiono nell’omozigote già
nella I decade di vita E’ presente una demielinizzazione che coinvolge inizialmente i neuroni sensitivi dei gangli spinali
e i loro assoni mielinizzati ad alta velocità di conduzione; la demielinizzazione può poi estendersi alle via somatosensoriale ascendente del fascicolo gracile e cuneato e alle vie spino-cerebellari. Le prime manifestazioni cliniche consistono in una diminuzione dei riflessi osteotendinei, successivamente si ha una perdita progressiva della sensibilità pallestesica e propriocettiva, con comparsa di atassia. La degenerazione nervosa coinvolge anche la retina e i nervi oculomotori con conseguente nistagmo, anisocoria, ptosi, oftalmoplegia. Deficit neurologici e atrofia muscolare determinano
deformazioni scheletriche quali piede cavo, piede equino, lordosi, cifoscoliosi. Entro la III decade di vita , se non trattati, i soggetti omozigoti manifestano una grave disabilità motoria con cecità.
L’alterata composizione dei lipidi di membrana del globulo rosso porta alla comparsa di acantociti. Può essere presente
anemia riconducibile al ridotto tempo di sopravvivenza degli acantociti per aumentata distruzione intravascolare.
La ridotta sintesi epatica di VLDL, per assenza o alterazione della loro proteina strutturale (Apo B 100) comporta un
accumulo di trigliceridi a livello epatico. La steatosi epatica può evolvere nel tempo in fibrosi e cirrosi.
1.3 EPIDEMIOLOGIA, STORIA NATURALE, PROGNOSI
La prevalenza dell’Ipobetalipoproteinemia Familiare è dello 0.1-1.9 % ed è uguale nei due sessi, mentre non è nota l’incidenza.
La maggior parte delle forme di Ipobetalipoproteinemia Familiare è causata da mutazioni del gene dell’Apo B, situato
sul cromosoma 2. Possono essere coinvolti anche altri geni: recentemente è stato localizzato un gene sul cromosoma 3.
Fino ad oggi sono state riportate 40 diverse mutazioni dell’Apo B, molte sono mutazioni non senso, frame-shift ed alterazioni dello splicing, che nella maggior parte dei casi portano alla produzione di forme troncate di Apo B. A seconda
del livello della troncatura può risultare alterata la sola produzione dell’Apo B 100 e quindi delle VLDL e LDL o anche
la produzione dell’Apo B 48 e quindi anche dei chilomocroni. E’ stata descritta anche una forma di Ipobetalipoproteinemia Familiare caratterizzata da una alterazione selettiva della sintesi dell’Apo B 48 con ritenzione di chilomicroni
all’interno degli enterociti (Chylomicron Retention Disease).
Si ritiene che i ridotti livelli circolanti di Apo B troncate siano dovuti sia ad una ridotta sintesi della proteina, per una
maggiore degradazione dell’mRNA mutato, sia ad un accelerato catabolismo, per aumentata clerance a livello del renale
( via della Megalina) anzichè per interazione con il recettore specifico a livello epatico. Apo B troncate di dimensioni
inferiori al 25-27% della proteina nativa non sono evidenziabili nel siero in quanto non secrete sotto forma di lipoproteine. In alcuni casi è stata anche documenta un’alterata produzione delle apoproteine A I, AII e C III con ridotti livelli
circolanti di col-HDL.
La prognosi dell’Ipobetalipoproteinemia Familare varia a seconda della gravità del difetto genetico, dello stato di omozigosi od eterozigosi e della precocità della diagnosi e del trattamento. Alcuni soggetti eterozigoti che manifestano una
grave ipobetalipoproteinemia sono portatori di una seconda mutazione (eterozigosi composta).
Nei soggetti omozigoti e in presenza di disturbi gastrointestinali anche nei soggetti eterozigoti, deve essere prescritta
una dieta ipolipidica.
Le vitamina E, deve essere somministrata ad alte dosi negli omozigoti (1000-2000 mg die nei bambini, 5000-10000 mg
die negli adolescenti ed adulti) e a dosi comprese tra 400 e 800 mg die negli eterozigoti per prevenire lo sviluppo della
neuropatia e della retinopatia. E’ stato ipotizzato un effetto protettivo della vitamina E anche nei confronti della steatosi
epatica. Negli omozigoti può essere utile un’ integrazione di Vit A in presenza di ridotti livelli sierici e di Vit K in presenza di deficit della coagulazione.
1.4 RISULTATO ATTESO
Obiettivo primario del percorso diagnostico-terapeutico-assistenziale (PDTA) è quello di assicurare ai pazienti affetti da
Ipobetalipoprotenemia Familiare un approccio clinico standardizzato e costantemente aggiornato alle più recenti evidenze scientifiche avvalendosi, all’interno della Fondazione, di competenze specialistiche in maniera coordinata e integrata. La personalizzazione del PDTA, da parte del coordinatore in relazione al quadro clinico e alle esigenze assistenziali del paziente dovrebbe consentire una ottimizzazione dell’utilizzo delle risorse mediche e strumentali.
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1.5 BIBLIOGRAFIA
Schonfeld G. Familial hypobetalipoproteinemia: a review. J. Lipid Res. 2003. 44: 878-883.
Sankatsing R.R., Fouchier S.W., de Haan S. Hepatic and cardiovascular consequence of Familial Hypobetalipoproteinemia. Aterioscler Thromb vasc Biol. 2005; 25: 1979-1984.
J. P. Kane, Havel R.J. Disorders of the biogenesis and secretion of lipoproteins containing the B Apolipoproteins. In
Scriver C.R., Beaudet A., Sly W.S., Valle D: The metabolic and molecular bases of inherited disease, VII ed New York,
Mc Graw Hill 1995: 1853-1871.
2
DESCRIZIONE
Nell’ambito della U.O Geriatria, in via Pace 9, c/o il Padiglione Bertarelli, piano rialzato, è attivo l’Ambulatorio Malattie Metaboliche in cui vengono seguiti pazienti adulti affetti dislipidemia su base genetica. Presso il sotterraneo del IV
padiglione è attivo un laboratorio specialistico (L38) in cui vengono effettuati test lipidologici e genetici.
Il percorso diagnostico e il follow-up, dei soggetti affetti da Ipobetalipoproteinemia Familiare, si avvale della collaborazione di altri specialisti presenti all’interno della Fondazione:
- specialista in neurologia: dott. E. Scarpini (U.O. Neurologia – responsabile prof. N. Bresolin)
- specialista in oculistica: dott. ssa A. Pinto ( U.O. Oculistica – responsabile prof R. Ratiglia)
- ecografista: dott.ssa C. De Fazio (U.O Medicina II – responsabile prof. M. Mannucci)
- specialista in epatologia: prof. M.G. Rumi (U.O. Gastroenterologia 1 - responsabile prof. M. Colombo)
- specialista in gastroenterologia: M. Primignani (U.O Gastroenterologia 3 - responsabile prof. R. De Franchis)
- specialista in ortopedia: dott. G. Pasta (U.O.S.D. Traumatologia d’Urgenza – responsabile dott. E.P.Bossi)
- specialista in medicina del lavoro: dott. A. Todaro/ dott.ssa A. Bassotti (ambulatorio “Malattie rare e lavoro”;
U.O. Medicina del Lavoro I – responsabile dott. L. Riboldi)
2.1 CRITERI DI INGRESSO
Pazienti adulti con ipocolesterolemia, inviati dal medico curante o da medici specialisti operanti c/o la nostra Fondazione o altri presidi ospedalieri. La prima visita può essere prenotata telefonicamente (tel 02.55035403) o di persona c/o
l’Ambulatorio Malattie Metaboliche, dal lunedì al venerdì dalle h 10,30 alle 13.
2.2 DESCRIZIONE DEL PROCESSO – FLOW CHART / TABELLA
La prima visita del paziente con sospetta ipobetalipoproteinemia prevede l’anamnesi familiare, l’esame obbiettivo e la
prescrizione di esami di laboratorio, di valutazioni specialistiche e/o di esami strumentali, con livelli di approfondimento variabili a seconda della complessità del quadro clinico. (Vedi Tabella 2 e Flow-chart).
Nel caso di conferma della diagnosi viene rilasciata la certificazione di malattia rara ai fini del riconoscimento del diritto all’esenzione (codice esenzione RCG070) e viene prescritta la terapia farmacologica. Viene inoltre impostato un follow-up del paziente tenendo conto delle principali complicanze della patologia.
Gli accertamenti prescritti nel corso della prima visita e nel successivo follow-up possono essere svolti in regime ambulatoriale o di Day Hospital: quest’ultima modalità garantisce una maggiore sinergia tra gli specialisti e un maggior controllo da parte del coordinatore.
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Esami di laboratorio
I° livello
Col-tot, Col-LDL, Col-HDL, TG
Apo B, Apo AI, Apo A II, Apo C III
Emocromo, PT, PTT, AST, ALT, GGT,
TSH
Esami strumentali
Esame del fundus oculi
Ecografia addome
Visite specialistiche
Oculista
Neurologo
II° livello
Livelli sierici Vit. A, E, K
Ricerca acantociti nello striscio periferico
Ricerca quantitativa di grassi su feci
Analisi Western Blot delle isoforme dell’Apo B
(identificazione delle eventuali forme troncate)
Analisi del DNA (identificazioni delle mutazioni)
Fluorangiografia
EMG
EGDS con biopsia digiunale
Biopsia epatica
Epatologo
Gastroenterologo
Ortopedico
Medico del Lavoro
Tabella 2. Esami di laboratorio, strumentali e visite specialistiche da richiedere nel corso della prima visita e/o in corso
di follow-up dei pazienti affetti da Ipobetalipoproteinemia Familiare in relazione al quadro clinico.
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Flow-chart del PDTA per soggetti con
sospetta Ipobetalipoproteinemia familiare
Prima visita
Conferma
diagnosi su
base documentale
Sospetta
diagnosi
Esami di
laboratorio 1° livello
Rilascio esenzione
Eventuale
terapia e follow-up
Esclusione
diagnosi
Uscita
dal PDTA
Conferma
diagnosi
Rilascio
esenzione
Ecografia addome
Eventuali esami di
laboratorio 2° livello
Visita oculistica con
esame del fundus oculi +
eventuale fluorangiografia
Visita neurologica +
eventuale EMG
Rivalutazione da parte
del Coordinatore
Terapia
Follow-up
Eventuale visita
epatologica +
biopsia epatica
Eventuale visita
ortopedica
Eventuale visita
gastroenterologica +
biopsia digiunale
Eventuale visita
Medico del lavoro
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2.3
CRITERI DI DIMISSIONE
Il paziente adulto affetto da Ipobetalipoproteinemia viene dimesso dopo aver completato il percorso diagnostico terapeutico-assistenziale (PDTA) e dopo aver programmato un follow-up.
3
MONITORAGGIO
3.1 MODALITÀ ADOTTATE
Rivalutazione clinica annuale dei pazienti
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