Rigenerazione e ingegneria tissutale parodontale

Rigenerazione e ingegneria tissutale parodontale: Sintesi di tre revisioni di consenso sulla
­rigenerazione parodontale
Sesto Workshop Europeo di Parodontologia, 2 – 6 febbraio 2008, Charterhouse Ittingen, Thurgau, Svizzera
Esperti del gruppo B: “Rigenerazione e ingegneria tissutale parodontale”
Fila posteriore, da sinistra a destra: Kuonen, P., Jepsen, S., Fourmousis, I., Van der Velden, U., Hughes, F., Etienne, D., Sculean, A.,
Fila anteriore, da sinistra a destra: Yilmaz, S., Sicilia, A., Palmer, R., De Sanctis, M., Cortellini, P., Trombelli, L., Christgau, M., Bosshardt, D.,
Cairo, F.
Nel febbraio 2008, l’EAP (European Academy of Periodontology), una commissione permanente dell’ EFP (European Federation of Periodontology), ha invitato settantatre ricercatori ed esperti clinici provenienti dall’Europa e
da oltreoceano a partecipare a un consensus meeting
di 5 giorni sul tema “Parodonzia contemporanea”.
­L’incontro si è articolato in cinque sessioni di lavoro,
riguardanti gli argomenti “Innovazioni nella prassi parodontale”, “Rigenerazione e ingegneria tissutale parodontale”, “Questioni critiche nella rigenerazione ossea”,
“Infezioni perimplantari” e “Malattie parodontali e
­salute”. Gli atti congressuali, 24 revisioni, e cinque
Il 6° Workshop Europeo di Parodontologia è stato
realizzato grazie al finanziamento dell’Institut Straumann AG.
Straumann non ha influito in alcun modo sul programma né sulle
decisioni prese nel corso del workshop.
r­elazioni di consenso sono stati pubblicati sul Journal of
Clinical Periodontology.
Nel corso del workshop sul tema Rigenerazione e ingegneria tissutale parodontale, i principali argomenti di
discussione sono stati le proteine della matrice dello
smalto (EMP) e Straumann Emdogain, la formulazione
commerciale della matrice di derivazione dello smalto
(EMD). I seguenti articoli forniscono una sintesi delle
revisioni relative a questo particolarmente argomento.
Per la rassegna completa e i documenti di consenso si
rimanda al Journal of Clinical Periodontology, volume
35, supplemento 8.
Influenza positiva delle proteine della matrice dello smalto sulla rigenerazione parodontale
Sintesi della pubblicazione “Mediatori biologici nella rigenerazione parodontale”: una revisione delle proteine
della matrice dello smalto a livelli cellulari e molecolari” 1
Dr. D. Bosshardt, Università di Berna, Svizzera
Introduzione
Anche se le proteine della matrice dello smalto (EMP) sono in uso
clinico da oltre 10 anni 2 e l’effetto benefico della terapia di rigenerazione parodontale è attestato da ampia documentazione clinica
e istologica, i meccanismi di base a livello cellulare e molecolare
non sono ancora perfettamente compresi. Questa revisione si prefigge pertanto di analizzare l’evidenza clinica delle EMP a livelli
molecolari e cellulari nella terapia rigenerativa del parodonto.
Metodi
Si è condotta un’ampia ricerca bibliografica, applicando un rigoroso approccio sistematico con l’ausilio delle seguenti parole chiave:
▪▪ proteine della matrice dello smalto
▪▪ matrice di derivazione dello smalto
▪▪ Emdogain
▪▪ amelogenina
La ricerca è stata condotta separatamente per cementoblasti, ­cellule
epiteliali, fibroblasti gengivali, cellule di midollo osseo / osteogeniche / condrogeniche, cellule del legamento parodontale, guarigione della ferita e batteri.
I criteri di inclusione sono stati: 1) articoli scritti in lingua inglese e 2)
studi in vitro e in vivo.
I criteri di esclusione sono stati: 1) articoli scritti in lingue diverse
dall’inglese; 2) studi clinici o radiografici; 3) studi di rigenerazione
parodontale con istologia descrittiva, istomorfimetria, immunoistochimica o ibridizzazione in situ; e 4) studi in vivo e in vitro inerenti allo
sviluppo del dente (con ameloblasti).
Risultati
Hanno rispettato i criteri di inclusione i dati desunti da un totale di
103 pubblicazioni, che sono stati analizzati. I risultati indicano che
le EMP influiscono su svariati tipi di cellule, incidendo sui seguenti
aspetti:
▪▪ attacco, diffusione e chemiotassi cellulare
▪▪ proliferazione e sopravvivenza cellulare
▪▪ espressione dei fattori di trascrizione, fattori di crescita, citochine,
componenti della matrice extracellulari e altre macromolecole
▪▪ espressione delle molecole coinvolte nella regolazione della
rimodellazione ossea
In particolare, nella maggior parte degli studi si è osservato che le
EMP hanno indotto un aumento dell’attacco delle cellule epiteliali,
dei fibroblasti gengivali e dei fibroblasti del legamento parodontale
(PDL), mentre è stata favorita l’adesione delle cellule osteogeniche,
a seconda dello stato di differenziazione /maturazione. Le EMD
hanno inoltre prodotto un effetto chemiotattico sulle cellule
endoteliali.
2
I dati relativi alla proliferazione cellulare mostrano che le EMP
favoriscono la proliferazione dei fibroblasti del PDL rispetto ai
fibroblasti gengivali, mentre l’effetto prodotto sulle cellule epiteliali
risulta citostatico (ma non citotossico).
La proliferazione delle cellule osteogeniche è più evidente per le
cellule nelle fasi iniziali di maturazione/ differenziazione della
rimodellazione. L’aumento della migrazione e proliferazione cellulare sembra causare l’accelerazione della velocità di riempimento
della ferita in vitro utilizzando fibroblasti del PDL, fibroblasti gengivali e cellule simil-osteoblastiche. Si è potuto inoltre dimostrare che
le EMP stimolano la formazione di nuovi vasi sanguigni e aumentano il numero di cellule endoteliali. Le EMD e in particolare il loro
veicolo, il propilene glicole alginato (PGA), hanno inoltre evidenziato proprietà antibatteriche.
Oltre a questi effetti a livello cellulare, sono stati osservati svariati
effetti sull’espressione dei fattori di trascrizione e di crescita. È stato
dimostrato che le EMP aumentano l’espressione dei fattori di trascrizione connessi alla differenziazione di osteoblasti/cementoblasti e
dei condroblasti. In termini di espressione dei geni, le EMP producono una downregulation dei geni coinvolti nei processi infiammatori allo stadio iniziale, mentre inducono un’upregulation dei geni
che codificano le molecole che favoriscono la crescita e la riparazione (tra cui, a puro titolo esemplificativo, TGF- , BMP-2, BMP-7,
PDGF-AB e VEGF). Le EMP stimolano anche la sintesi delle proteine
totali e la sintesi di specifiche molecole della matrice extracellulare.
Infine, alcuni studi di valutazione del sistema di regolazione della
rimodellazione dell‘osso indicano che le EMP influenzano tale
processo modulando l’espressione dell’OPG e del RANKL, con un
conseguente coinvolgimento indiretto nel processo di rimodellazione ossea.
Conclusioni
Le EMP aumentano la proliferazione dei fibroblasti gengivali e del
legamento parodontale, nonché delle cellule della linea condrocitaosteoblasto. Le EMP producono effetti biologici sulle cellule della
linea degli osteoblasti, tra cui l‘upregulation dei marcatori della
formazione ossea.
In conclusione, i dati analizzati in questa revisione forniscono evidenza del contributo delle EMP alla guarigione della ferita e alla
formazione di nuovo tessuto parodontale.
Implicazioni pratiche
L’ampia documentazione disponibile fornisce un rationale biologico a sostegno dell’utilizzo delle EMP per la rigenerazione del
parodonto.
Evidenza clinica ben consolidata per l’uso di Emdogain nei difetti intraossei
Sintesi della pubblicazione “Esiti clinici con agenti bioattivi da soli o in combinazione con innesti o rigenerazione
tissutale guidata” 4
L. Trombelli, R. Farina, Università of Ferrara, Italia
Introduzione
Mentre in letteratura l’innesto osseo e la rigenerazione tissutale
guidata (GTR), da soli o associati, sono stati ampiamente investigati, con questi metodi è difficile ottenere una ricostruzione completa
e prevedibile dei tessuti parodontali. La revisione si prefigge pertanto di determinare l’effetto dell’utilizzo di agenti bioattivi da soli o in
combinazione con innesti e/o GTR in difetti infraossei e di forcazione. Tra gli agenti bioattivi investigati vi sono Emdogain, il fattore
di crescita BB ricombinante derivato dalle piastrine umane (PDGF),
il plasma ricco di piastrine (PRP), il peptide P-15, il fattore di crescita
insulino-simile (IGF), il fattore di crescita dei fibroblasti (FGF) e le
proteine morfogenetiche dell’osso (BMP).
Metodi
La ricerca bibliografica è stata condotta utilizzando la banca dati
MEDLINE e il Registro Specialisti del Gruppo Cochrane (Oral
Health Group Specialist Register). Sono stati esaminati gli elenchi di
riferimento degli articoli di revisione e i relativi testi, includendo
soltanto gli articoli in lingua inglese contenenti test clinici condotti su
agenti bioattivi. Data la scarsità di studi controllati randomizzati
(RCT) su agenti biottivi (con l’eccezione di Emdogain), si sono
analizzate le prove pubblicate disponibili relative a ogni agente
bioattivo in diverse categorie:
▪▪ dimostrazione di principio (osservazione di studi descrittivi);
▪▪ efficacia clinica (con la sola inclusione di RCT e revisioni sistematiche (SR));
▪▪ combinazione con innesti e/o GTR (studi descrittivi, RCT e SR)
–– effetto clinico degli agenti bioattivi con innesto e/o GTR
–– effetto clinico aggiuntivo degli agenti bioattivi associati a
innesto e/o GTR, rispetto al solo innesto e/o GTR
–– effetto clinico aggiuntivo dell’innesto e/o GTR se associato
all’agente bioattivo, rispetto al solo agente bioattivo
Nella revisione sono stati inclusi in totale 149 studi.
Risultati
Per Emdogain® si è potuto includere il numero di studi disponibili di
gran lunga maggiore (111), seguito dal PRP (19), P15 (10) e PDGF
(6). Con l’eccezione di Emdogain, gli studi controllati randomizzati
per la valutazione dell’efficacia clinica dei diversi agenti biologici
sono scarsi ed Emdogain è stato l’unico agente biologico a vantare
revisioni sistematiche, vale a dire il massimo livello di evidenza [Fig.
1]. Numerose pubblicazioni hanno dimostrato guadagni sostanziali
del livello clinico d’attacco (CAL) a seguito di applicazione di
Emdogain in difetti intraossei, spesso accompagnati da valutazione
radiografica del riempimento del difetto. Nei difetti di forcazione
trattati con Emdogain, si sono potuti analizzare una serie di casi e
un RCT, che hanno confermato il miglioramento in termini di CAL e
profondità di sondaggio (PD) rispetto al basale, che è risultato
stabile nel tempo.
Si è inoltre valutato Emdogain in combinazione con diversi tipi di
materiali per innesti ossei (autogeni, allogenici, xenogenici e
­ lloplastici) in difetti intraossei e i risultati indicano che la combinaa
zione può migliorare la performance clinica rispetto al solo Emdogain, mentre l’aggiunta di una membrana per GTR non ha prodotto
ulteriori miglioramenti nell’esito del trattamento.
Ponendo Emdogain a confronto con il solo debridement a lembo
aperto, le tre revisioni sistematiche indicano tutte miglioramenti
significativi del CAL post-operatorio, del PD e dei livelli ossei marginali radiografici.
Per il PDGF è stato osservato un effetto clinico benefico in caso di
uso combinato di un alloinnesto. Tuttavia non sono stati evidenziati
altri effetti benefici per quanto riguarda il guadagno del CAL dopo
6 mesi di guarigione, se si confronta il PDGF associato all’innesto
carrier approvato e il solo innesto carrier.
Non sono disponibili studi clinici relativi all’uso del solo P-15 nel
trattamento dei difetti infraossei o di forcazione, ma sono stati
osservati benefici aggiuntivi se combinato con un innesto come
materiale carrier.
Sono stati riportati dati contrastanti sull’uso di PRP in combinazione
con un innesto e non sono disponibili RCT su difetti infraossei e di
forcazione trattati con il solo PRP.
Conclusioni
Per quanto riguarda Emdogain, la revisione ha concluso che
questo prodotto, da solo o in combinazione con innesti, può
essere utilizzato efficacemente per il trattamento di difetti infraossei e che i risultati clinici risultano stabili nel lungo termine. Per
quanto riguarda le implicazioni pratiche, attualmente, tra gli agenti
bioattivi come PDGF, PRP, P-15, soltanto Emdogain vanta una solida
evidenza scientifica a sostegno del suo utilizzo in difetti infraossei,
sia da solo che in combinazione con innesti ossei. Inoltre, Emdogain è l’unico agente bioattivo con evidenza a favore del trattamento di difetti di forcazione mandibolari di classe II.
Implicazioni cliniche
Solide prove indicano l’uso clinico di Emdogain per la rigenerazione parodontale in difetti infraossei 3.
Evidenza per gli agenti bioattivi nella parodontologia
120
100
Casi di studio
RCT
80
60
40
20
0
Emdogain
PRP
P-15
PDGF
IGF
FGF
Fig. 1 N
umero di studi clinici analizzati. Soltanto Straumann®
Emdogain vanta una solida evidenza a sostegno della
­rigenerazione parodontale
BMPs
3
Estetica migliorata nei difetti di recessione con Straumann Emdogain
Sintesi della pubblicazione “Trattamento della recessione gengivale con procedure a lembo ad avanzamento
­c oronale: revisione sistematica”
F. Cairo, U. Pagliaro, M. Nieri, University of Firenze, Italia
Introduzione
Problemi di natura estetica o la sensibilità delle radici spesso richiedono il trattamento di recessioni gengivali buccali, con l’obiettivo di
ottenere una completa copertura radicolare con buon aspetto
tissutale e profondità di sondaggio minima. La procedura a lembo
ad avanzamento coronale (CAF) è un metodo molto comune per
ottenere la copertura radicolare. Questa revisione sistematica ha
valutato la procedura in questione per il trattamento di difetti di
recessione gengivale di classe I e II di Miller 5 e il beneficio clinico
derivante dall’aggiunta di integrazioni, come ad esempio innesto di
tessuto connettivo (CTG), membrane barriera o Emdogain®.
Metodi
Ai fini della presente revisione sistematica, è stata condotta una
ricerca utilizzando la banca dati MEDLINE, il Registro Specialisti
del Gruppo Cochrane (Oral Health Group Trials Register) e precedenti revisioni sistematiche. Sono stati valutati soltanto studi controllati randomizzati riguardanti il trattamento di difetti di recessione
gengivale di classe I e II di Miller. La revisione ha incluso studi di
almeno 6 mesi di durata, in cui si è utilizzata la procedura CAF da
sola o in abbinamento a un innesto di tessuto connettivo (CTG), una
membrana barriera (BM), Emdogain, matrice dermica acellulare
(ADM), PRP o un sostituto dermico derivato da fibroblasti umani
(HF-DDS) ingegnerizzato da tessuto vivente.
La misura del risultato primario è stata la copertura radicolare completa (CRC). Sono stati esclusi studi controllati randomizzati in cui si
poneva la procedura CAF a confronto con combinazioni multiple
dei metodi sopra riportati.
Non è stata applicata nessuna restrizione linguistica.
Risultati
25 studi controllati randomizzati, riguardanti 530 pazienti e 794
singoli difetti di recessione gengivale di classe I & II di Miller, hanno soddisfatto i requisiti e sono stati inclusi nella revisione.
I risultati hanno mostrato che il lembo ad avanzamento coronale
(CAF) è una procedura sicura e predittiva per la riduzione della
recessione e la copertura radicolare; la meta-analisi mostra tuttavia
che l’aggiunta di Emdogain alla procedura aumenta la probabilità
di ottenere una copertura radicolare completa (p=0,003) e comporta una maggiore riduzione della recessione, un superiore guadagno del CAL e l’aumento dello spessore del tessuto
cheratinizzato (KT) rispetto al solo metodo CAF [Fig. 2].
4
In modo analogo, l’aggiunta di CTG al CAF produce migliori
risultati rispetto al solo CAF, mentre l’aggiunta di membrane barriera
non ha migliorato i risultati, facendo piuttosto registrare una maggiore incidenza di complicazioni associata al loro impiego. Altre
integrazioni, come ad esempio plasma ricco di piastrine (PRP),
matrice dermica acellulare (ADM) o sostituto dermico derivato da
fibroblasti umani (HF-DDS), non hanno evidenziato nessun beneficio
rispetto al solo CAF. [Fig. 3] Di conseguenza, soltanto due trattamenti (CAF + Emdogain e CAF + CTG) hanno consentito di ottenere migliori risultati rispetto alla sola procedura CAF. La tecnica CAF
+ CTG è stata associata a un superiore guadagno del KT, mentre il
metodo Emdogain + CAF è risultato più semplice e non ha richiesto
nessun sito donatore per il prelievo di CTG. In uno studio “split
mouth” che ha posto direttamente a confronto CAF + Emdogain e
CAF + CTG 6 si è osservata una copertura radicolare media del
95,1 % nel gruppo di Emdogain e del 93,8 % nel gruppo CTG; la
differenza non è tuttavia risultata statisticamente significativa.
Conclusioni
L’applicazione di Emdogain o innesto di tessuto connettivo in
combinazione con una procedura a lembo ad avanzamento
coronale aumenta la probabilità di ottenere la copertura radicolare completa in difetti di recessione di classe I e II di Miller. In
termini di implicazioni pratiche, per migliorare la probabilità di
copertura radicolare completa questi metodi dovrebbero essere
presi in considerazione in combinazione con la procedura CAF 5.
Implicazioni cliniche
L’uso di Emdogain può migliorare la percentuale di copertura
radicolare completa ottenuta con la procedura CAF 3.
Emdogain in combinazione con lembo ad ­a vanzamento
coronale comporta una maggiore percentuale di
­c opertura radicolare completa (CRC)
Parametri clinici migliorati con Emdogain Rapporto di
probabilità per la copertura radicolare completa
Rapporto di probabilità per copertura radicolare completa
0,53
Favorisce CAF + EMD
0,58
0,42
10
*
Favorisce la combinazione
100
*
1
KT gain
Rec Red
CAL gain
Favorisce il solo CAF
0
-1
Fig. 2 Differenze medie calcolate per aumento di tessuto cheratinizzato (KT), riduzione della recessione (Rec Red) e guadagno
del livello clinico di attacco (CAL), per utilizzo supplementare
di Emdogain assieme a CAF rispetto al solo CAF (CI 95 %)
0.1
EMD
CTG
BM
ADM
PRP
Favorisce il solo CAF
Differenze medie [mm] per l’aggiunta di Emdogain
1
0,01
Fig. 3 R apporto di probabilità per ottenere la copertura radicolare
completa (CRC) in caso di combinazione di tecnica CAF e
materiali supplementari. Solo Emdogain o un innesto di
tessuto connettivo producono una percentuale superiore
statisticamente significativa(*) di CRC (Intervallo di
­confidenza (CI) 95 %).
EMD: Emdogain
CTG: Connective Tissue Graft (innesto di tessuto connettivo)
BM: Barrier Membrane (membrana barriera)
ADM:Acellular Dermal Matrix (matrice dermica acellulare)
PRP: Platelet Rich Plasma (plasma ricco di piastrine)
5
Bibliografia:
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1
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B
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T rombelli L, Farina R. Clinical outcomes with bioactive agents alone or in combination with grafting or guided tissue regeneration.
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M
­connective tissue. Part I: Comparison of clinical parameters. Journal of Periodontology 2003; 74: 1110 – 1125
Note
7
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