Concentrazioni plasmatiche dei marcatori tumorali nell`insufficienza

Oggi
Vol. 96, N. 5, Maggio 2005
Pagg. 221-225
Concentrazioni plasmatiche dei marcatori tumorali
nell’insufficienza renale
Laura Bertolini, Michele Meschi, Simona Detrenis, Umberto Maggiore, Giorgio Savazzi
Riassunto. Abbiamo verificato se il decrescere della funzione renale sia una possibile
causa di incremento dei livelli sierici di alcuni marcatori tumorali in pazienti non neoplastici. Si conferma che l’utilizzo di marcatori quali CEA (carcino-embryonic antigen) ed
SCC (squamous cell carcinoma associated antigen) in pazienti con valori di clearance della creatinina inferiori a 75 ml/min e di β2 microglobulina in pazienti con valori inferiori
a 30 ml/min può risultare inappropriato o fuorviante, in quanto causa di falsi positivi non
correlabili con neoplasie in atto. Risultati analoghi si osservano per pazienti sottoposti a
trattamento emodialitico, nei quali l’emodialisi non comporta una maggiore clearance dei
marcatori tumorali sopra citati. Al contrario, non sembra esserci alcuna limitazione
all’utilizzo di αFP (α feto protein) ed NSE (neuron-specific enolase) come marcatori di
patologia neoplastica in pazienti con ridotta funzione renale.
Parole chiave. αFP, β2 microglobulina, CEA, emodialisi, insufficienza renale, marcatori
tumorali, NSE, SCC.
Summary. Serum concentration of some tumor markers in renal failure.
This study was undertaken to define the relationship between renal function and the
blood level of some tumor markers. In order to evaluate the specificity of tumor markers in
cronic renal failure the following αFP, CEA, NSE, SCC and β2 microglobulin were studied
in 40 adult patients, with cronic renal failure of different degrees (27 p.), in hemodialyzed
patients (6 p.) and in 7 healthy volunteers who did not present any clinical symptoms or
signs of neoplasia. The decrease in glomerular filtration rate (GFR) was accompanied by an
increase in serum levels of CEA, SCC and β2 microglobulin. The serum level of CEA, SCC
increased gradually when GFR fell below 75 ml/min. The serum level of β2 microglobulin increased when GFR fall below 30 ml/min. Serum level of CEA, SCC and β2 microglobulin was found to be increased in hemodialyzed patients. In conclusion in cronic
renal failure and in hemodialyzed patients some tumor markers (CEA, SCC and β2 microglobulin) show a high false positive rate and may be unreliable for monitoring malignancies in uremic patients, while αFP and NSE appear to maintain their specificity.
Key words. αFP, β2 microglobulin, CEA, NSE, renal failure, tumor markers.
Introduzione
I marcatori tumorali sono sostanze di natura
biochimica prodotte sia da cellule tumorali sia
dall’organismo ospite, la cui presenza può essere
determinata nel siero o in altri fluidi biologici1.
La loro scoperta a partire dagli anni ’60 ha acceso gli entusiasmi e ha aperto le speranze di una
loro possibile utilizzazione nella diagnosi precoce
dei tumori.
Queste aspettative sono state tuttavia disilluse, per il fatto che non esistono marcatori tumorali tanto sensibili da riuscire a individuare neoplasie ai primi stadi di insorgenza, né tanto spe-
cifici da aumentare solo in caso di neoplasia o da
dare informazioni sulla localizzazione della neoplasia stessa (tessuto, specificità).
Si è quindi progressivamente ristretto il cerchio dei possibili campi di applicazione dei singoli marcatori tumorali: il loro utilizzo nello screening e nella diagnosi precoce è ormai abbandonato ed è stato messo in discussione anche per quei
marcatori, come il PSA, in cui maggiore è la specificità d’organo2-5, mentre assume sempre più
importanza la loro applicazione nello staging e
nel follow-up della malattia, così come nel monitoraggio della terapia6.
Dipartimento di Clinica Medica, Nefrologia e Scienze della Prevenzione, Università, Parma.
Pervenuto il 5 febbraio 2005.
222
Recenti Progressi in Medicina, 96, 5, 2005
Va però ricordato che i marcatori tumorali non sono esclusivi di neoplasia in quanto diverse condizioni fisiologiche (fumo, alcool, gravidanza, ecc.) o patologiche non neoplastiche (epatopatia, insufficienza
renale cronica, pancreatite, ipertrofia prostatica,
broncopneumopatie croniche ostruttive, ecc.) o iatrogene (esplorazione rettale, cateterismo, agobiopsie,
ecc.) possono incrementare le concentrazioni sieriche
di alcuni di essi indipendentemente dalla presenza di
tumore7. Il loro utilizzo come marcatori di neoplasia
è quindi soltanto di tipo quantitativo, in quanto si determina una soglia discriminante (cut off) tra livelli
sierici statisticamente più frequenti nei soggetti con
neoplasia rispetto a quelli senza neoplasia.
Questo studio ha valutato se e per quali
marcatori tumorali il decrescere della funzione renale possa rappresentare una possibile causa di incremento dei valori sierici, indipendentemente dalla presenza di neoplasia, e costituisca quindi un fattore di interferenza per
l’esatta interpretazione dei dati laboratoristici.
Risulta infatti indispensabile accertare l’attendibilità o meno dei marcatori tumorali per una loro appropriata applicazione nei pazienti con insufficienza renale o in trattamento emodialitico.
Materiali e metodi
In tutti i soggetti considerati sono stati determinati i livelli sierici di β2 microglobulina, αFP, CEA, NSE e SCC,
unitamente a quelli dei principali parametri ematochimici
di funzionalità d’organo (emocromo, creatininemia, azotemia, ecc.). Riportiamo di seguito valori di cut off e metodiche di determinazione dei singoli marcatori neoplastici: β2
microglobulina 2,5 mg/l (nefelometro Behring), αFP 7,5
IU/ml (IRMA), CEA 5,5 ng/ml (IRMA), NSE 13 µg/l (immunofluorescenza a tempo ritardato), SCC < 1,5 µg/ml (RIA).
Metodi statistici
I pazienti in esame sono stati suddivisi in quattro categorie: quelli con clearance della creatinina maggiore di
75 ml/min, quelli con clearance compresa tra 75 e 30
ml/min, quelli con clearance inferiore a 30 ml/min e infine quelli in emodialisi (HD). Un test del trend per variabili categoriche ha permesso di studiare nei quattro gruppi la prevalenza, espressa come frequenza percentuale,
dei livelli sierici dei marcatori neoplastici superiori al range di normalità, valutandone la significatività statistica.
Nei pazienti con funzione renale normale o ridotta ed
in quelli con insufficienza renale cronica in trattamento
conservativo la correlazione tra clearance della creatinina e livelli sierici dei marcatori tumorali è stata valutata attraverso il coefficiente di correlazione di Spearman.
Da questo tipo di analisi sono stati esclusi i soggetti in
trattamento sostitutivo, nei quali la determinazione del
filtrato glomerulare attraverso la raccolta della diuresi
residua (clearance renale), rispecchia solo in parte la reale clearance, in quanto non tiene in considerazione la capacità depurativa ottenuta dai dializzatori durante le sedute di dialisi extracorporea (clearance dialitica).
Per verificare se il trattamento emodialitico di per sé
fosse in grado di modificare i livelli dei marcatori tumorali, ciascun paziente in emodialisi è stato confrontato
con un paziente con lo stesso livello di clearance della
creatinina (± 2 ml/min), ma con insufficienza renale cronica in trattamento conservativo, verificando poi l’eventuale differenza tra le due categorie di pazienti attraverso il test di Wilcoxon per dati appaiati. Un valore della P su due code inferiore a 0,05 è stato considerato
statisticamente significativo.
Sono stati selezionati complessivamente 40 pazienti,
ricoverati presso il Dipartimento di Clinica Medica, Nefrologia e Scienze della Prevenzione dell’Università di Parma
tra ottobre 2003 e luglio 2004, che presentavano parametri di laboratorio compatibili con livelli decrescenti di funzione renale fino all’uremia. In essi non era presente, al momento dell’osservazione o come dato anamnestico, alcun
segno clinico di neoplasia o di altra patologia non neoplastica responsabile di incremento delle concentrazioni sieriche dei principali marcatori tumorali. Un primo gruppo ha
riunito 27 soggetti, 11 donne e 16 uomini, di età media 74
anni, con funzione renale compromessa a diversi livelli di
Risultati
gravità (13 soggetti con clearance della creatinina compreSi è osservata una tendenza all’aumento della prevasa tra 75 e 30 ml/min; 14 soggetti con clearance della crealenza di valori sierici anormali dei marcatori neoplastici
tinina inferiore a 30 ml/min). Un secondo gruppo comal ridursi della funzione renale. La tabella 1 riporta queprende 6 soggetti uremici, 4 donne e 2 uomini, di età media
68 anni, in trattamento emodialitico trisettimanale. I due
sta prevalenza separatamente per ciascun marcatore.
gruppi sono stati confrontati
con un gruppo di controllo costituito da 7 soggetti, 3 donne e
Tabella 1. - Prevalenza dei livelli dei marcatori oltre i limiti della norma nelle
4 uomini, di età media 68 anni,
diverse categorie di insufficienza renale.
con clearance della creatinina
maggiore di 75 ml/min.
Clearance
Clearance
Clearance
La nostra indagine si è precreatinina
creatinina
creatinina
P per il
fissata di valutare il ruolo del
>75 ml/min 30-75 ml/min <30 ml/min
HD
trend
deterioramento della funzione
renale sulle modificazioni dei
0/6 (0)
0,59
1/14 (7)
0/13 (0)
0/7 (0)
AFP
livelli sierici dei marcatori tuCEA
0/7 (0)
2/12 (16)
2/14 (14)
1/6 (16)
0,49
morali, in assenza di patologie
concomitanti, neoplastiche e
NSE
1/7 (14)
0/11 (0)
2/14 (14)
0/5 (0)
0,82
non; tra queste ultime, in grado
SCC
1/6 (16)
4/13 (30)
8/14 (57)
3/6 (50)
0,27
di produrre falsi positivi, ricorBeta2
3/6 (33)
9/10 (90)
12/14 (85)
5/5 (100)
0,38
diamo in particolare il fumo
microglobulina
per CEA e SCC, le patologie
epatiche HCV o HBV correlate
I dati sono riportati come frequenza (percentuale). Il test per il trend viene riportato separae le broncopneumopatie cronitamente per ciascun marcatore tumorale.
che ostruttive per CEA.
L. Bertolini, et al.: Concentrazioni plasmatiche dei marcatori tumorali nell’insufficienza renale
La figura 1 mostra i grafici relativi ad αFP, CEA e
β2 microglobulina, marcatori scelti per esemplificare
anche NSE ed SCC non raffigurati. Sono rappresentati i valori sierici dei tre marcatori nelle differenti categorie di pazienti prese in considerazione. Da notare
come in alcuni casi la media non sia esattamente rap-
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presentativa del gruppo in esame, in quanto innalzata da alcuni valori che si discostano dai restanti elementi del gruppo (es.: un paziente con clearance della
creatinina inferiore a 30 ml/min nel grafico dell’αFP).
In questi casi risulta più appropriato l’utilizzo della
mediana.
Figura 1. Raffigurazione di αFP, CEA e β2
microglobulina.
Valori dei marcatori nei quattro gruppi (rispettivamente da sinistra verso destra, soggetti in emodialisi, soggetti con clearance della creatinina inferiore di 30 ml/min, soggetti
con clearance della creatinina compresa tra
30 e 75 ml/min e soggetti con clearance della
creatinina maggiore di 75 ml/min). Le linee
continue orizzontali rappresentano la media
dei valori dei marcatori nei singoli gruppi. La
linea tratteggiata indica il valore di cut off
per ciascun marcatore.
La figura 2 mostra la relazione tra clearance della creatinina e livelli sierici degli
stessi tre marcatori tumorali,
evidenziata dal test statistico
di Spearman. È risultata una
correlazione statisticamente
significativa tra i valori di
clearance della creatinina e i
livelli sierici di CEA e β2 microglobulina, così come di
SCC. Si può notare una tendenza dei livelli sierici di β2
microglobulina all’incremento, soprattutto al di sotto di
un filtrato di 30 ml/min. Per
quanto riguarda CEA ed SCC
l’incremento dei livelli sierici
sembra crescere in maniera
graduale al diminuire del filtrato glomerulare. Al contrario non si è riscontrata correlazione tra i valori di clearance della creatinina e i livelli
sierici di αFP ed NSE.
La figura 3 (a pagina seguente) confronta i livelli sierici dei marcatori tumorali in
pazienti con insufficienza renale avanzata in trattamento
conservativo e in trattamento emodialitico, pazienti accomunati da valori sovrapponibili di clearance della creatinina. Non si è dimostrata tra
essi alcuna differenza statisticamente significativa verosimilmente per lo scarso effetto di clearance dell’emodialisi su molecole, quali i
marcatori neoplastici stessi,
ad elevato peso molecolare.
Discussione
Figura 2. Relazione tra clearance della creatinina nelle 24 ore e livelli di αFP, CEA e β2 microglobulina.
La lettera ρ rappresenta il coefficiente di correlazione di Spearman. Nel calcolo del coefficiente di correlazione sono stati esclusi i pazienti in dialisi. Questi sono tuttavia rappresentati – nel grafico – da quadrati. HD=
emodialisi.
Quando la funzione renale diminuisce, i livelli
sierici di molte proteine a
basso peso molecolare, che
vengono normalmente eliminate con le urine, tendono ad incrementare progressivamente nel sangue.
Alterazioni delle concentrazioni sieriche sono state
documentate anche nel caso dei marcatori tumorali
in condizioni di deficit del
loro metabolismo o della
loro eliminazione e quindi
in condizioni di insufficienza epatica o renale.
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Recenti Progressi in Medicina, 96, 5, 2005
ml/min, mentre per CEA
ed SCC questo incremento sembra cominciare già
in modo graduale, ma
progressivo, per livelli di
clearance inferiore a 75
ml/min.
Al contrario, non si è
riscontrata correlazione
tra i livelli sierici di αFP
ed NSE e i valori di clearance.
Appare quindi ragionevole ritenere che CEA,
SCC e β2 microglobulina
non siano utili per la diagnosi ed il controllo nel
tempo di un tumore in pazienti con insufficienza
renale, in quanto i valori
Figura 3. Confronto di αFP, CEA e β2 microdi cut off di questi tre
globulina tra pazienti in trattamento emodiamarcatori ottenuti da una
litico (HD) e pazienti in trattamento conservativo (no HD).
normale popolazione non
sono applicabili ai pazienI pazienti dei due gruppi HD e no HD preti con ridotta funzionalità
sentano funzioni renali residue, espresse corenale.
me clearance della creatinina, sovrapponibili. Un valore della P<0,05 è stato considerato
Questi dati risultano
statisticamente significativo.
per lo più in accordo con
gli studi di Filella et al9,
Nomura et al 10 e Tramonti et al11 per quanto
riguarda l’inappropriato utilizzo di CEA ed SCC
Alcuni studi hanno inoltre evidenziato un magin pazienti con insufficienza renale o in trattagiore rischio di tumore maligno renale, uterino o
mento emodialitico, mentre per quanto concerprostatico, proprio nei soggetti uremici, se conne l’NSE, non si confermano i risultati di Filelfrontati con i soggetti normali8. L’impiego dei marla et al9 e Nomura et al10, che segnalano invece
catori tumorali in questi pazienti risulterebbe utiuna correlazione significativa con la funzione
le nel monitoraggio della malattia, nel controllo
renale.
della risposta terapeutica, nell’evoluzione delle riIn disaccordo con gli studi di Zeferos et al12, ed
cadute, ecc. La dimostrazione di un aumento dei
in accordo invece con Filella et al9 ed Arik et al8,
marcatori tumorali nei pazienti con insufficienza
risultano i nostri dati ottenuti per αFP: Zeferos
renale senza segni clinici di neoplasia, aumento
afferma una possibile correlazione del marcatore
imputabile esclusivamente all’insufficienza renacon la funzione renale, che è invece risultata non
le stessa, renderebbe inattendibile l’utilizzo dei
significativa in questo studio.
marcatori nel monitoraggio di tumori in questi
pazienti.
Infine, dal confronto dei livelli sierici dei marLo studio indica che i livelli sierici di CEA,
catori tumorali tra pazienti con la stessa cleaSCC e β2 microglobulina sono inversamente corrance della creatinina, gli uni in trattamento
relati ai valori di clearance della creatinina in
emodialitico e gli altri con insufficienza renale
pazienti non dializzati con gradi variabili di incronica in trattamento conservativo, non è emersufficienza renale.
sa alcuna differenza statisticamente significatiIn particolare, l’incremento dei livelli sierici di
va: l’emodialisi non sembra contribuire quindi alβ2 microglobulina risulta più significativo per vala filtrazione e all’eliminazione dei marcatori tulori di clearance della creatinina inferiori a 30
morali, probabilmente per il fatto che molti di
questi, avendo un alto peso molecolare, non superano la membrana dialitica e quindi si accumulano nel sangue.
Poiché i pazienti in emodialisi possono esseI risultati di questo studio indicano che i livelre considerati, da un punto di vista della cleali sierici di alcuni marcatori, β2 microglobulina,
rance dei marcatori, alla stessa stregua di quelSCC e CEA, risultano elevati al di sopra dei vali con insufficienza renale, si ritiene che anche
lori di riferimento in un’alta percentuale di paper questi sia da evitare l’utilizzo del CEA, delzienti con insufficienza renale o in trattamento
lo SCC e della β2 microglobulina come marcatoemodialitico.
ri di tumore.
L. Bertolini, et al.: Concentrazioni plasmatiche dei marcatori tumorali nell’insufficienza renale
Conclusione
Lo studio in esame dimostra che il decrescere
della funzione renale è una possibile causa di
incremento dei livelli sierici di alcuni marcatori tumorali in pazienti non neoplastici. L’utilizzo quindi di marcatori quali CEA ed SCC
in pazienti con valori di clearance della creatinina inferiori a 75 ml/min e di β2 microglobulina in pazienti con valori inferiori a 30
ml/min può risultare inappropriato o anzi
fuorviante in quanto causa di falsi positivi.
Lo stesso vale per pazienti sottoposti a trattamento emodialitico, nei quali l’emodialisi
non comporta una maggiore clearance dei
marcatori tumorali sopra citati, rispetto ai
pazienti con insufficienza renale cronica ma
in trattamento conservativo.
Al contrario, non sembra esserci alcuna limitazione all’utilizzo di αFP ed NSE come marcatori di patologia neoplastica in pazienti con
ridotta funzione renale.
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Indirizzo per la corrispondenza:
Prof. Giorgio Savazzi
Università degli Studi
Dipartimento di Clinica Medica,
Nefrologia e Scienze della Prevenzione
Ospedale Maggiore
Via Gramsci, 3
53100 Parma
225
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