10Problematiche riproduttive dopo chemioterapia e
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10Problematiche riproduttive dopo chemioterapia e
Problematiche riproduttive dopo chemioterapia e radioterapia Dr. Enrico Papaleo Centro Natalità, Clinica Ostetrico-Ginecologica, Ospedale San Raffaele, Milano La preservazione della fertilità oggi Dopo trattamenti chemioterapici o radioterapici • Donne con sospetto/diagnosi di POF • Donne che non desiderano una gravidanza – Donne con ridotta riserva ovarica – Donne con buona riserva ovarica • Donne che desiderano una gravidanza – Età – Riserva ovarica Danno ovarico: età della paziente 85% 35-40% <30% Danno ovarico NON E’ UN FENOMENO “TUTTO O NULLA” età della paziente protocollo di trattamento (tipo, dose e durata del trattamento) numero di follicoli primordiali (riserva ovarica) Meccanismi patogenetici del danno ovarico Riserva ovarica Markers di riserva ovarica Dopo Chemioterapia e/o Radioterapia Premature ovarian failure POF: Epidemiologia • 1% delle donne di età inferiore a 40 anni e 0.1% di donne di età inferiore a 30 anni • Età media alla diagnosi: 29 aa (26aa nelle forme cromosomiche) • 90% nullipare alla diagnosi Maclaran et al. Premature ovarian failure, J Fam Plann Reprod Health Care 2011 Premature ovarian failure, Reproduction 2010 Presentazione clinica • Cambiamenti del ciclo mestruale (Aspecifici!) oppure • Spotting disfunzionale oppure • Secchezza vaginale/sintomi vasomotori SOSPETTO DIAGNOSTICO DI POF Diagnosi precoce Anomalie della regolarità mestruale (oligo-poli-amenorrea) per 3+ cicli FSH, E2, AMH AFC Alzubaidi et al. Obstet Gynecol 2002 Cause e fattori di rischio • 90% idiopatica • 10% presenza di: – Familiarità (es. X fragile) – Malattie autoimmuni – Fattori iatrogeni: • Chirurgia ovarica • Chemioterapia • Radioterapia Differenti quadri POF • POF Occulta: ridotta fertilità • POF Biochimica: ridotta fertilità + FSH>40 mIU/ml • POF Conclamata: mestruazioni irregolari / assenti Nelson LM, New England Journal of Medicine 2009 Tumore e rischio POF • La neoplasia è un fattore di rischio per una menopausa precoce ? Pz con tumore: POR/POF “occulte” ? POF “occulta” Riserva ovarica pre CT-RT Donna con tumore….. • …. È una donna con una potenzialità riproduttiva ridotta rispetto alla popolazione sana (anche senza essere sottoposta a CT e/o RT) ? • …. E’ una potenziale POF ? Dopo Chemioterapia e/o Radioterapia Preservazione della fertilità Gravidanza Gravidanza: quando dopo CT e/o RT ? I trattamenti chemioterapici possono causare mutazioni genetiche sia nelle cellule somatiche sia negli oociti Nonostante l’osservazione di mutazioni genetiche nelle cellule germinali, la prole di donne esposte a trattamenti chemioterapici ha un rischio di sviluppare anomalie congenite pari a quello della popolazione generale Definire una “finestra sicura” (6-12-24 mesi?) tra il termine del trattamento e: La gravidanza La raccolta di oociti per tecniche di IVF/cryoconservazione Impact of cancer therapies on ovarian reserve, Fertil and steril 201; Present and Future Fertility Preservation Strategies for Female Cancer Patients, Obstet and Ginecol Survey 2011 Preservazione della fertilità dopo trattamento necessità di stretto follow-up dopo trattamento tramite dosaggi AMH precoce diagnosi di compromissione della funzione ovarica in modo da individuare la “finestra di fertilità” per la pianificazione di tecniche di preservazione la riserva ovarica dopo trattamento, nelle pazienti a medio-basso rischio, può raggiungere valori pre-trattamento Ovarian reserve and response to IVF and in vitro maturation treatment following chemotherapy, Human Reprod 2012; Pretreatment antimullerian hormone levels determine rate of posttherapy ovarian reserve recovery: acute changes in ovarian reserve during and after chemotherapy, Fertil and steril 2012 CASI OSR I tumori germinali maligni dell’ovaio 5% di tutte le neoplasie ovariche 2/3 insorgono in pazienti in età fertile Picco d’incidenza a 18 anni Ottima prognosi Trattamento STANDARD: chirurgia CONSERVATIVA + chemioterapia adiuvante PEB Disgerminoma IA e Teratoma immaturo IA G1: chirurgia CONSERVATIVA Il trattamento dei tumori germinali ovarici CHIRURGIA CONSERVATIVA Annessiectomia monolaterale Preservazione del viscere uterino Ridotta riserva ovarica Aderenze intraperitoneali Preservazione di tessuto ovarico Stadiazione chirurgica PEB Cisplatino 20 mg/m2 (giorni 1-5) Etoposide 100 mg/m2 (giorni 1-5) Bleomicina 18 mg/m2 (giorni 2,9,16) Ogni 21 giorni , 3 cicli Gershenson et al. Cancer 2003 Ben-Aharon et al. Reproduction 2012 Funzione ovarica dopo trattamento N. regolarità mestruale Autore N.pazienti Pektasides, 1987 17 16/17 (94%) Brewer, 1999 14 13/14 (93%) Low, 2000 47 43/47 (92%) Zanetta, 2001 81 80/81(99%) Gershenson, 2007 71 62/71 (87,3%) de La Motte Rouge, 2008 40 39/40 (97%) Cicin,2009 29 28/29 (96,5%) Weinberg, 2011 14 14/14 (100%) dopo chemioterapia Fallimento ovarico precoce 3% Fertilità dopo trattamento Autore N. di donne in cerca di prole Nati vivi Infertilità Low, 2000 20 14 1: non indagato Zanetta, 2001 20 26 4 non specificato Khi, 2002 6 8 1 fattore maschile Gershenson, 2007 34 37 10: non specificato Weinberg, 2011 10 14 2: IVF Low et al. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2012 Esperienza del gruppo MITO Ripresa ciclicità mestruale Menopausa precoce 96.6% 3.4% Ricerca del concepimento 15 No 3 Si 12 Chemioterapia adiuvante 7 Concepimenti 16 Gravidanze a termine 10 Aborti spontanei 4 Interruzioni volontarie 2 2 pazienti con disgenesia gonadica XY hanno avuto 2 gravidanze, ricorrendo alla fecondazione eterologa Pazienti che hanno concepito 12 Stadio IA 7 Stadio IC 3 Stadio IIIC 2 Mangili et al. Int J Gynecol Cancer 2011 Limitazioni degli studi Casistiche poco numerose Pazienti giovani Follow up brevi Trattamenti chemioterapici eterogenei Esperienza OSR Pz Età Patologia Trattamento ZF AMH (ng/ml) 16 Tumore germinale misto IIIC Annessiectomia+biopsia ovaio residuo+staging +PEB 0.7 MV 18 Tumore germinale misto IIB Annessiectomia + enucleazione dermoide+ staging +PEB 0.1 RM 24 Disgerminoma IC Annessiectomia+PEB 2.3 ME 27 Disgerminoma IV Annessiectomia+PEB 1.7 AMH La Marca et al. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2012 Criopreservazione di ovociti in pazienti dopo trattamenti CT+RT Pz Età AMH Starting dose MV 18 0.1 300 ZF 16 0.7 CM 32 0.2 Dose totale Giorni stimolazione Ovociti 5450 antagonista 13 2 300 3000 antagonista 10 6 300 3300 antagonista 11 3 Protocollo Vitrificazione nelle pazienti infertili età < 30 num pazienti ETA OVO SCONG survival fert rate embrio tr num ET IR/et CPR/et NO et 8 28 6,1 84% 76% 1,9 8 25% 25% 0% 30 <= età < 35 num pazienti ETA OVO SCONG survival fert rate embrio tr num ET IR/et CPR/et NO et 16 33 5,5 72% 62% 1,7 13 46% 31% 19% età >= 35 num pazienti ETA OVO SCONG survival fert rate embrio tr num ET IR/et CPR/et NO et 31 38 5,0 70% 58% 2,0 23 26% 22% 26% OSR data 2012 Follow up dopo trattamento AMH RISERVA OVARICA TECNICHE DI PRESERVAZIONE AFC Conclusioni In pazienti con POF “occulte” è ancora possibile valutare una preservazione della fertilità. L’AMH rappresenta un indice quantitativo del danno alla riserva ovarica, utile per identificare le pazienti a cui proporre metodiche di preservazione della fertilità Scientific Institute San Raffaele Grazie per l’attenzione CENTRO NATALITA’ Direttore: Prof Massimo Candiani Dr. Paolo Giardina Dr.ssa Elena Marsiglio Dr.ssa Michela Molgora Dr.ssa Paola Persico Dr.ssa M.Teresa Potenza Dr.ssa Laura Privitera Dr.ssa Simona Vailati Dr.ssa Mara Zanirato Dr. Federico Calzi Dr.ssa Laura Corti Dr.ssa Lucia De Santis Dr.Luca Pagliardini Dr.ssa Elisa Rabellotti Dr.ssa Paola Viganò Dr.ssa Viviana Bonzi [email protected]