Ipoglicemia

Andrea Giaccari
Endocrinologia
e Malattie del
Metabolismo
UCSC - Roma
le ipoglicemie nel paziente
diabetico anziano
diabete e rischio cardiovascolare
7.8
8
7
events(x 100
person/year)
7.3
nondiabetic
diabetic
6
5
4
3
3
2
1
3.4
3.2
1.2
0.5
0
prior
MI - + - +
fatal or
nonfatal
MI
2.6
1.6
2.5
0.3
0.3
- +
- +
fatal or
nonfatal
stroke
- +
- +
death
from
CVD
Haffner SM et al, New Engl J Med, 1998
tutti gli eventi legati al diabete
60
non intensiva (1138)
intensiva (2729)
40
pazienti
con
eventi
(%)
I vs non int.
p=0.029
20
riduzione del rischio: 12%
(95% CI: 1 – 21%)
0
ukpds
0
3
6
9
anni
12
15
diabete tipo 2
• aumenta rischio CV
• terapia aggressiva riduce micro
• terapia aggressiva riduce macro?
• UKPDS = NS
• VAFS = NS
• 3 trial: VADT ADVANCE ACCORD
NEJM
3 trial: VADT ADVANCE ACCORD
micro
macro
VA-DT
NO
NO
ADVANCE
?
NO
ACCORD
?
?
ACCORD: HbA1c
9.0
8.5
Standard therapy
8.0
%
7.5
7.0
6.5
6.0
0
Intensive therapy
0
1
2
3
ACCORD Study Group. N Engl J Med. 2008;358:2545-59.
4
5
Time (years)
6
ACCORD: eventi CV
25
20
Standard therapy
%
HR 0.90 (0.78-1.04)
P = 0.16
15
10
Intensive therapy
5
0
0
1
2
3
ACCORD Study Group. N Engl J Med. 2008;358:2545-59.
4
5
Time (years)
6
ACCORD: mortalità
(tutte le cause)
25
20
%
15
Intensive therapy
10
HR 1.22 (1.01-1.46)
P = 0.04
5
Standard therapy
0
0
1
2
3
ACCORD Study Group. N Engl J Med. 2008;358:2545-59.
4
5
Time (years)
6
giugno 2008
• la terapia intensiva
• non sembra prevenire micro
• non sembra prevenire macro
• aumenta mortalità
– ipoglicemie
– rosiglitazone
– sulfoniluree?
Post-Trial Monitoring: Patients
1997
2002
2007
# with final year data
# in survivor cohort
2,118
Sulfonylurea/Insulin
Clinic
Questionnaire
1,010
Sulfonylurea/Insulin
P
880
Conventional
Clinic
Questionnaire
379
Conventional
P
279
Metformin
Mean age
62±8 years
Clinic
Questionnaire
136
Metformin
Mortality 44% (1,852)
Lost-to-follow-up 3.5% (146)
Post-Trial Changes in HbA1c
UKPDS results
presented
Mean (95%CI)
Microvascular Disease Hazard Ratio
(photocoagulation, vitreous haemorrhage, renal failure)
Intensive (SU/Ins) vs. Conventional glucose control
HR (95%CI)
Myocardial Infarction Hazard Ratio
(fatal or non-fatal myocardial infarction or sudden death)
Intensive (SU/Ins) vs. Conventional glucose control
HR (95%CI)
All-cause Mortality Hazard Ratio
Intensive (SU/Ins) vs. Conventional glucose control
HR (95%CI)
UKPDS: effetto memoria dell’iperglicemia
dopo una mediana di 8,5 anni di follow-up dopo UKPDS
Endpoint aggregato
1997
2007
12%
0.029
9%
0.040
tutti gli endpoint del diabete
RRR:
P:
complicanze microvascolari
RRR:
25%
P: 0.0099
infarto del miocardio
RRR:
P:
16%
0.052
15%
0.014
mortalità per tutte le cause
RRR:
P:
6%
0.44
13%
0.007
RRR = Relative Risk Reduction, P = Log Rank
24%
0.001
metaregressione durata diabete
odds ratio
0.40
0.32
0.24
0.16
0.08
0
-0.08
-0.16
-0.24
-0.32
-0.40
0
2
Mannucci E et al: NMCD 19:604; 2009
4
6
8
10
durata diabete
memoria metabolica
9,5
9,0
HbA1c (%)
8,5
8,0
7,5
7,0
6,5
6,0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10 11 12 13 14 15 16
anni dalla diagnosi
Sopravvivenza in funzione dell’HbA1c in pazienti affetti
da DMT2: studio retrospettivo di coorte (28000 pazienti)
2,4
2,2
HR (IC al 95%)
2,0
1,8
1,6
1,4
1,2
1,0
0,8
0,6
6,0
6,5
7,0
7,5
8,0
8,5
9,0
9,5
10,0
10,5
11,0
11,5
HbA1c
Interpretazione: bassi ed alti valori di HbA1c sono associati a un aumento della mortalità per tutte le cause e degli eventi cardiaci.
Se ciò sarà confermato,le linee guida del diabete dovranno includere un valore minimo ottimale di HbA 1c
Currie CJ et al. Lancet 2010; 375:481-89
L’ipoglicemia è predittore di mortalità CV: VADT
Rischio di morte
Inferiore
RR (IC)
Superiore
Ipoglicemia
4,042 (1,449-11,276)*
HbA1c
1,213 (1,038-1,417)**
HDL-C
0,699 (0,536-0,910)*
Età
2,090 (1,518-2,877)***
Evento precedente
3,116 (1,744-5,567)***
0
2
4
6
8
10
Rischio relativo
*P=0,01; **P=0,02; ***P<0,01
Abraira C. Presentazione alla 68ª Sessione Scientifica della American Diabetes Association; 6-10 giugno 2008, San Francisco, USA
12
Studio ACCORD: alta mortalità nei pazienti che
manifestavano episodi di ipoglicemia severa
Tasso di mortalita generale (%)
3,5
3,3%
3,0
2,5
2,0
1,5
1,0
1,2%
0,5
0,0
Nessun episodio di
ipoglicemia severa
The ACCORD Study Group. N Eng J Med 2008; 358:2545-59
Episodi di
ipoglicemia severa
metaregressione ipoglicemie
odds ratio
0.40
0.32
0.24
0.16
0.08
0
-0.08
-0.16
-0.24
-0.32
-0.40
0
0.6
Mannucci E et al: NMCD 19:604; 2009
1.2
1.8
2.4
3.0
differenza ipoglicemie
Ipoglicemia nel DMT2: fattori di
rischio
• Uso di insuline e sulfaniluree1
• Bassi livelli di HbA1c4
• Pazienti anziani2,2a
• Periodi di digiuno, es. Ramadan8
• Diabete di lunga durata2
• Cattive abitudini
• Esercizio3
alimentari3
• Precedenti episodi di ipoglicemia5,6,6a
• Ipoglicemia e inconsapevolezza2
• Alcol7
1. Asian-Pacific Type 2 Diabetes Policy Group. 4th Edition. 2005;1–58;
2. Henderson JN et al. Diabet Med. 2003;20:1016–1021;
2a. Matyka K et al. Diabetes Care. 1997;20(2):135–141;
3. Miller CD et al. Arch Intern Med. 2001;161:1653–1659;
4. Wright AD et al. J Diabetes Complications. 2006;20:395–401;
5. Chico A et al. Diabetes Care. 2003;26(4):1153–1157;
6. Canadian Diabetes Association Clinical Practice Guidelines Expert Committee. Can J Diabetes. 2008; 32 (suppl 1):S62–S64;
6a. California Healthcare Foundation. J Am Ger Soc. 2003; 51(5, suppl):S265–S280;
7. Amiel SA et al. Diabet Med. 2008; 25(3):245–254;
8. Salti L et al. Diabetes Care. 2004; 27:2306–2311
meccanismo di azione dei farmaci
gliptine
bromocriptina
SU e glinidi
asse entero-insulare
acarbosio
pramlintide
cellule beta
ag. GLP-1 R
cervello
GLICEMIA
pancreas
endocrino
fegato
incretine
digestione
metformina
intestino
adipociti
muscolo
TZDs
cervello
rene
gliflozine
classi di farmaci disponibili (USA)
10
ACE-I
8
n
inib.
renina
dopaminergici
sartani
colesevelam
gliptine
Ca antagonisti
gliflozine
α1 bloccanti
6
4
2
GLP-1RA
amilina
inibitore GR
βbloccanti
glitazoni
agonista GK
α2 agonisti
glinidi
diuretici
biguanidi
vasodilatatori
sulfoniluree
1950
1960
1970
acarbosio
biguanidi
USA
1980
1990
2000
2010
diagnosi
metformina
+
pioglitazone
POSSIBILE SCOMPENSO
DURATA (?) CVD (?)
intervento
su stile
di vita
COMPLIANCE
daglimetformina
standard
2010:
+
NO dati lungo termine
agon. R. GLP-1
NON IPO,  PESO
valutare rischi e benefici
metformina
CERTI
E
DIMOSTRATI
metformina
NO dati a lungo termine
+
gliptinasingolo
NON IPO
per ogni
paziente
metformina
+
sulfonilurea
o repaglinide
metformina
+
insulina basale
standard di cura AMD/SID 2010
IPOGLICEMIA
EFFICACIA A BREVE
IPOGLICEMIA
MAGGIORE EFFICACIA
nella scelta, considerare:
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
efficacia ipoglicemizzante
effetti ancillari (peso, lipidi, pressione, CVD,
altro)
rischio per ipoglicemie
potenziali effetti indesiderati
interazioni con altri farmaci
controindicazioni
via di somministrazione
numero di somministrazioni
necessità di titolazione della dose
necessità di monitoraggio glicemico
capacità di modificare la storia clinica della
malattia
fragilità del paziente
Management of Hyperglycemia in Type 2
Diabetes: A Patient-Centered Approach
Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print]
alcuni esempi di errore:
glibenclamide ed ipoglicemia
ipoglicemie
pazienti con ipo
40
glim glibe
età
83,5 83,5
HbA1c
5,2
4,7
35
30
25
20
educa
zione
15
10
eGFR
<30
5
0
glimepiride
glibenclamide
0%
0%
60% 60%
Holstein A et al: DMRR 17: 467; 2001
Le fasi dell’ipoglicemia
80
Inibizione insulina
70
controregolazione
Neuroglicopenia
Sintomi autonomici
50
Disfunzione
cognitiva
<50
<30
Zammitt NN, Frier BM. Hypoglycemia in type 2 diabetes Diabetes Care 2005: 28: 12: 2948-2961
coma
Reporting hypoglycemia
• Documented symptomatic hypoglycemia: plasma
glucose < 70 + symptoms
• Severe hypoglycemia: requiring assistance of
another person for resuscitation
• Asymptomatic hypoglycemia
• Probable symptomatic hypoglycemia
• Relative hypoglycemia: symptoms of
hypoglycemia+ plasma glucose > 70 mg/dl
ADA Working Group on Hypoglycemia Diabetes Care 2005: 28(5): 1245-1249.
Importante impatto dell’ipoglicemia sulla
qualità di vita (QoL) del paziente con DMT2
• Conseguenze a breve termine:
sintomi sgradevoli (e potenziali situazioni di rischio)
in relazione con l'episodio reale
• Conseguenze a lungo termine:
“paura di ipoglicemia”, con impatto negativo sulla
HRQoL dei pazienti
Levy AR et al. Health Qual Life Outcomes. 2008, 6:73
Ipoglicemia e QoL: l’impatto può essere sostanziale
sia per i pazienti sia per i medici
I pazienti che soffrono di episodi ipoglicemici sono più
inclini ad attacchi di ansia e panico.
Al fine di evitare eventi ipoglicemici, alcuni pazienti
possono alterare il trattamento e altri possono avere
comportamenti sbagliati, come mangiare troppo
L’ipoglicemia facilità l’inerzia terapeutica:
“il mancato avvio o l’intensificazione della terapia
in un tempo definito nei pazienti che non hanno
raggiunto gli obiettivi terapeutici, i quali potrebbero
probabilmente trarne beneficio”
Levy AR et al. Health Qual Life Outcomes. 2008, 6:73
L’INERZIA
glicata > 7%
riduzione dose
perdita compliance
inerzia / paura
NICE
7,5 %
aumento dose
ipoglicemizzante
aumento rischio
ipoglicemia
La Legge italiana recepisce il rischio di IPOGLICEMIA
Gazzetta Ufficiale delle Repubblica Italiana, Serie Generale- n 301, 27-12-2010
Patente per professionisti: rinnovo limitato a tre anni in
caso di terapia con farmaci che provocano ipoglicemie
Gazzetta Ufficiale delle Repubblica Italiana, Serie Generale- n 301, 27-12-2010
Modifiche della terapia e segnalazione alla
Motorizzazione (per qualsiasi patente)
Gazzetta Ufficiale delle Repubblica Italiana, Serie Generale- n 301, 27-12-2010
Il trattamento dell’ipoglicemia è costoso in tutta
Europa, soprattutto se è necessaria l'ospedalizzazione
Costi dell’ipoglicemia
severa
Costi dell’ipoglicemia
severa che richiede
ospedalizzazione1
Gran Bretagna
€ 537
€ 1314
Spagna
€ 691
€ 1404
Germania
€ 533
€ 3023
Endpoint aggregati
Uno studio spagnolo ha evidenziato come i costi di trattamento di un grave evento ipoglicemico sia il
94% dei costi per il trattamento dell'ischemia miocardica in DMT22
1. Hammer M et al. J Med Econ. 2009; 12:281–290;
2. Brito-Sanfiel M, et al. Expert Rev Pharmacoeconomics Outcomes Res. 2010; 10:649-660
Ipoglicemia aumenta i costi dei ricoveri ospedalieri
Costi dell’ipoglicemia secondo i costi di riferimento NHS
Tariffa non
ripartita
(£)
% applicata nel
calcolo di una
tariffa ridotta per
breve ricovero di
emergenza
Tariffa ridotta
per breve
ricovero di
emergenza
(£)
Media
ponderata
(£)
Diabetici con emergenze ipoglicemiche
>69 anni o con cc
2,171
20%
434
1,824
Diabetici con emergenze ipoglicemiche
<70 anni senza cc
776
50%
388
582
UK 2007-08 Admitted Patient Care Mandatory Tariff
cc = comorbilità o complicazione
Gillette M et al. University of Sheffield, School of Health and Related Research. October 2009. (Prepared for Novartis)
Fattori di rischio per ipoglicemia
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Età avanzata
Numero medicine
Digiuno
Ipoalimentazione
Malattie intercorrenti
Malattie epatiche
Attività fisica
Alcool
Malattie endocrine
Perdita controregolazione
Unawareness
Mathieu Cc Int J Clin Pract 61:29, 2007
Le conseguenze dell’ipoglicemia
Perdita compliance
Morte2,3
Costi di ospedalizzazione4
Coma3
Aumentato rischio
di demenza1
IPOGLICEMIA
SE LA Ipoglicemia
CONOSCI
LA EVITI
Riduzione della
qualità della vita7
Aumentato rischio
di incidenti stradali6
Complicazioni
cardiovascolari3
Aumento ponderale
dovuto a “defensive
eating”5
Perdita di coscienza3
Inerzia terapeutica
Aumentato rischio
di crisi epilettiche3
1. Whitmer RA et al. JAMA. 2009; 301: 1565–1572; 2. Bonds DE et al. Br Med J. 2010; 340: b4909; 3. Barnett AH. Curr Med Res Opin. 2010; 26: 1333–1342; 4. Jönsson L et al. Value Health. 2006; 9: 193–198;
5. Foley JE e Jordan J. Vasc Health Risk Manag. 2010; 6: 541–548; 6. Begg IS et al. Can J Diabetes. 2003; 27: 128–140; 7. McEwan P et al. Diabetes Obes Metab. 2010; 12: 431–436;
8 Levy AR, et al. Health Qual Life Outcomes. 2008, 6: 73.