Tevere - Fondazione IRCCS - Istituto Nazionale dei Tumori
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Tevere - Fondazione IRCCS - Istituto Nazionale dei Tumori
Versione del 23-02-2010 Progetto Tevere “Prevenzione del carcinoma mammario attraverso dieta, attività fisica o metformina” Background I risultati dei grandi studi prospettici pubblicati negli anni 2000 dimostrano, al di là di ogni ragionevole dubbio, che lo sviluppo del carcinoma della mammella (CM) è favorito da una condizione dismetabolica caratterizzata da alti livelli sierici di ormoni sessuali (in particolare testosterone)1,2 e di fattori di crescita (in particolare IGF-I)3 biodisponibili, e dalla presenza di uno o più parametri della sindrome metabolica (circonferenza vita, pressione arteriosa, glicemia e trigliceridemia elevate, colesterolo HDL basso)4-6. Numerosi altri studi hanno dimostrato che le donne che praticano regolarmente attività fisica si ammalano meno di CM7. Contemporaneamente, le sperimentazioni cliniche controllate di intervento alimentare condotte all’Istituto Nazionale dei Tumori di Milano, hanno dimostrato che un cambiamento radicale dello stile alimentare, adottando modelli della tradizione mediterranea e macrobiotica, consente di modificare favorevolmente i parametri endocrini e metabolici di alto rischio.8,9 Il comune denominatore di questi fattori di rischio è con grande verosimiglianza l’iperinsulinemia conseguente alla resistenza insulinica. L’insulina, infatti, da un lato con la sua azione gonadotropica aumenta la sintesi ovarica di testosterone, e dall’altro stimola la produzione di fattori di crescita, in particolare di IGF-I. L’insulina, inoltre, inibisce la sintesi epatica di proteine che riducono la biodisponibilità di questi fattori (SHBG, IGFBP1, IGFBP2). In età postmenopausale elevate cocentrazioni sieriche di C-peptide, un indicatore della produzione pancreatica di insulina, predicono un rischio significativamente più elevato di carcinoma mammario. Abbiamo quindi ipotizzato che si possa ridurre l’incidenza del CM migliorando la sensibilità insulinica nelle donne ad alto rischio per le condizioni dismetaboliche di cui sopra, sia modificando la dieta e aumentando l’attività fisica, sia con l’utilizzo di un farmaco insulinosensibilizzante, per cui abbiamo progettato uno studio controllato randomizzato con disegno fattoriale: 16.000 donne randomizzate in quattro gruppi (metformina + intervento attivo sullo stile di vita, metformina, placebo + intervento attivo sullo stile di vita, placebo). Dopo aver seguito le prime 400 randomizzate per almeno sei mesi si condurrà un'analisi preliminare dei cambiamenti metabolici nei 4 gruppi allo scopo di valutare se continuare con il disegno fattoriale o se limitarsi al confronto di metformina e placebo. La metformina, un farmaco di uso comune in pazienti con condizioni prediabetiche o diabete di tipo 2 in fase iniziale, agisce aumentando la sensibilità insulinica e riducendo la neoglucogenesi epatica, senza causare ipoglicemia in persone normoglicemiche. Studi con pazienti iperandrogeniche a causa di ovaio policistico hanno dimostrato che la metformina è in grado di ridurre i livelli plasmatici sia di insulina sia di testosterone. Versione del 23-02-2010 Obiettivi a breve-medio termine (entro tre anni): 1) Valutare la fattibilità, in termini di accettabilità e di compliance a lungo termine, di uno studio di intervento preventivo controllato e randomizzato in doppio cieco con metformina verso placebo in donne italiane ad alto rischio metabolico di CM 2) Valutare la fattibilità di uno studio di intervento alimentare e di attività fisica, studiando in particolare se le partecipanti riescono a modificare stabilmente il loro stile di vita. 3) Valutare l’efficacia dell’intervento nel modificare i parametri di rischio endocrinometabolici (in particolare Testosterone, insulina, SHBG, e le componenti della sindrome metabolica ) (questo obiettivo è raggiungibile con il finanziamento attualmente disponibile per il primo anno di studio). Obiettivi a lungo termine (entro otto anni): valutare l’efficacia degli interventi di cui sopra per ridurre l’incidenza del CM, di altri tumori e la mortalità per tutte le cause. La logica dello studio consiste nel valutare se la sensibilizzazione dei tessuti all’azione dell’insulina, attraverso il trattamento con metformina e/o attraverso la promozione dell’attività fisica e di una dieta a bassa densità calorica e a basso indice glicemico, ma ricca di tutti i nutrienti essenziali nelle dosi raccomandate (LARN), consente di ridurre l’incidenza del cancro mammario postmenopausale. Reclutamento delle volontarie Le donne disponibili a partecipare allo studio verranno reclutate attraverso i mass media e i centri di diagnosi precoce dei tumori mammari, dove saranno informate dei criteri di eleggibilità e invitate a mettersi in contatto con la segreteria o il sito internet del progetto. Criteri di eleggibilità: Età compresa fra 45 e 74 anni compiuti Menopausa spontanea, con assenza di mestruazioni da almeno 12 mesi prima dell’arruolamento. Nel caso in cui lo stato menopausale non sia semplicemente ed univocamente definibile (e.g. donne isterectomizzate), saranno considerate eleggibili donne in età compresa tra i 50 ed i 74 anni compiuti Presenza di circonferenza vita>85 1 cm e, possibilmente, un altro fattore di sindrome metabolica: Glicemia > 100 mg/100mL Colesterolo HDL < 50 mg/100mL (o in trattamento per ipercolesterolemia) Trigliceridi > 150 mg/100mL (o in trattamento per dislipidemia) Pressione arteriosa >85/135mmHg (o in trattamento anti-ipertensivo) Anamnesi patologica (prossima e remota) negativa per patologia neoplastica maligna (eccetto basaliomi cutanei) Anamnesi patologica (prossima e remota) negativa per malattie cardiovascolari (coronaropatia, infarto miocardico, scompenso cardiaco, ictus cerebrovascolare) 1 Nella definizione dei parametri di Sindrome Metabolica, secondo il modello americano, la circonferenza vita deve essere inferiore ad 88 cm mentre, secondo il modello giapponese, deve essere inferiore a 80 cm. Considerando i problemi di sovrappeso ed obesità della popolazione americana e la struttura corporea esile delle donne giapponesi, si è ritenuto utile cercare un valore compreso tra i due già utilizzato dalla popolazione australiana. Versione del 23-02-2010 Anamnesi patologica negativa per diabete (IDDM ed NIDDM), per insufficienza renale, per insufficienza respiratoria o per insufficienza epatica Mammografia negativa negli ultimi 6 mesi Livelli sierici di creatinina <124μmol/L Proteinuria assente o in tracce (1+) Glicemia <126 mg/dl Disponibilità e fattibilità rispetto ad un follow-up di 5 anni Altre condizioni patologiche o sociologiche che potrebbero compromettere la continuità della partecipazione allo studio Si è deciso di scegliere, come unico criterio di alto rischio, la presenza di uno o più parametri di sindrome metabolica poiché si ritiene che, quando sono presenti, la maggior parte delle donne ne sia a conoscenza o possa facilmente verificarlo, senza dover procedere ad esami di selezione. In base ad una analisi recente della coorte ORDET4 riteniamo che la presenza di uno o più componenti della sindrome metabolica conferisca un rischio circa doppio di sviluppare un carcinoma mammario in età postmenopausale (RR =2.12 rispetto alle donne senza nessun componente). La tabella seguente illustra il rischio di carcinoma mammario postmenopausale in funzione del numero di componenti di sindrome metabolica. N° componenti N° controlli N° casi RR * (95% CI) Nessuno 142 24 1 1-2 componenti 304 82 3-5 componenti 179 57 1.92 (1.13-3.24) 2.60 (1.47-4.61) * aggiustato per età, età al menarca, età al primo figlio, n° di figli, allattamento, anni dalla menopausa, contraccettivi orali, TOS, scolarità, tabacco e alcol. Considerando l’incidenza del carcinoma mammario in Italia (dalla banca dati AIRTum dei registri tumori italiani) in età postmenopausale (300/100.000 donne-anno) e la prevalenza della sindrome metabolica, stimiamo che l’incidenza media nelle donne con uno o più componenti sia pari a 342/100.000 donne-anno. In base all’esito della riepilogazione dei criteri di inclusione e valutazione dell’eleggibilità della potenziale partecipante, si procederà a contattare telefonicamente ciascuna donna che abbia acconsentito alla partecipazione. Due i possibili scenari: 1. DONNE CHE ABBIANO ACCONSENTITO ALLA PARTECIPAZIONE E CHE SIANO RISULTATE NON ELEGGIBILI: il contributo di tali donne allo studio Tevere si conclude. La non eleggibilità sarà comunicata a mezzo di contatto telefonico tra le donne e personale qualificato. Versione del 23-02-2010 2. DONNE CHE ABBIANO ACCONSENTITO ALLA PARTECIPAZIONE E CHE SIANO RISULTATE ELEGGIBILI: tali donne proseguono il percorso relativo allo svolgimento dello studio Tevere attraverso i tempi e le fasi riportate nel protocollo operativo. L’eleggibilità sarà comunicata a mezzo di contatto telefonico tra le donne e personale qualificato. Contestualmente, ciascuna donna sarà invitata a recarsi nuovamente presso il centro in cui è avvenuto il reclutamento. Procedure Operative e Randomizzazione Verifica di eleggibilità Consenso informato Visita medica e antropometrica Esame del sangue per escludere eventuale insufficienza renale o diabete Allestimento della banca biologica Compilazione dei questionari basali ed in itinere Periodo di prova di tollerabilità della metformina Randomizzazione fattoriale Consegna del trattamento farmacologico e delle istruzioni nutrizionali Verifica ad interim degli effetti metabolici del trattamento Incontri semestrali di consolidamento Follow-up Le volontarie eligibili e interessate a partecipare, dopo la firma del consenso informato, saranno sottoposte a una visita medica con prelievo di sangue (esame di creatinina e glicemia) e analisi delle urine (proteinuria). Saranno escluse dallo studio le volontarie con creatinina > 124 μmol/L, glicemia indicativa di diabete e proteinuria superiore a 1g/24h . Per ogni donna verranno conservate a -80°C tre aliquote di siero, tre di plasma, una di buffy coat e una di globuli rossi, allo scopo di consentire esami per valutare gli effetti metabolici dei trattamenti, la compliance, ed eventuali fattori genetici, ormonali o metabolici che potrebbero modificare la risposta al trattamento. Randomizzazione Metformina verso Placebo A ciascuna donna sarà consegnata una scatola nominativa contenente 30 pillole con una dose di 850 mg di metformina, con l’indicazione di assumere una pillola al giorno per un mese. Eventuali donne che manifestassero effetti collaterali o che dopo un mese dimostrassero di non aver aderito al protocollo verranno escluse. Le altre, dopo stratificazione per anni trascorsi dall’età della menopausa (due strati: 1-10, 11 e più) e per numero di fattori della sindrome metabolica (due strati: 1 o 2, 3 o più) saranno randomizzate in due gruppi (metformina o placebo) con un disegno in doppio cieco e con l’indicazione di assumere due pillole da 850 mg ogni giorno. Qualora la proporzione di donne escluse per intolleranza risultasse trascurabile la prima fase di prova della tollerabilità verrà saltata e si procederà direttamente con la randomizzazione, cominciando con una pillola al giorno per un mese (o più mesi nel caso si manifestino effetti collaterali) e continuando poi con due pillole al giorno. Né il personale scientifico, tecnico e di laboratorio, né le partecipanti allo studio saranno al corrente del braccio di randomizzazione. La randomizzazione e la conservazione dei codici sarà a carico di un centro informatico non direttamente coinvolto nell’operatività dello studio. Versione del 23-02-2010 Le preparazione delle capsule, contenenti metformina o placebo, verrà effettuata presso la farmacia dell’Istituto Tumori Regina Elena di Roma. La farmacia riceverà un file riservato con il risultato della randomizzazione, in base al quale preparerà le confezioni di pillole (ciascuna con 360 pillole per sei mesi) identificate dal codice e dal nome della partecipante. Dopo la preparazione delle confezioni il file verrà distrutto. Metà delle partecipanti riceverà pillole di metformina e metà placebo, in doppio cieco. Ogni 6 mesi, per 5 anni, si valuterà la compliance (in base alle pillole residue e, ogni anno, su un campione, in base alla concentrazione plasmatica di metformina), si registreranno eventuali effetti collaterali potenzialmente ascrivibili alla metformina, e si fornirà a ciascuna partecipante una nuova confezione nominativa. Le volontarie potranno rivolgersi in qualsiasi momento a un medico dello studio per segnalare sospetti effetti collaterali. In caso di nausea, vomito o diarrea persistente le volontarie saranno invitate a dimezzare la dose (una sola pillola al giorno). In caso di esigenze cliniche (ad esempio la diagnosi di diabete) il medico responsabile dello studio potrà comunque accedere con una password all’informazione di quale è il braccio di trattamento della partecipante e trasmettere l’informazione al medico curante. Randomizzazione per l’intervento sullo stile di vita Contemporaneamente alla randomizzazione in metformina e placebo ciascuno dei due gruppi (metformina e placebo) sarà ulteriormente randomizzato in un gruppo che riceverà solo raccomandazioni generali per uno stile di vita preventivo (le raccomandazioni WCRF 2007, vedi allegato 1), e in un gruppo a cui verrà offerto un programma strutturato comprendente corsi di cucina e iniziative di promozione di una pratica costante di attività fisica (DietAF, vedi allegato 2). Questa componente dello studio non può ovviamente essere in cieco. L’obiettivo è di randomizzare 16.000 donne di cui la metà saranno gestite sotto la responsabilità dell’INT, dopo la fase iniziale pilota con la collaborazione di altri centri del nord Italia, e la metà saranno gestite dell’Istituto Regina Elena di Roma, con la collaborazione di altri centri del sud Italia. Il disegno fattoriale di randomizzazione è il seguente: Metformina Programma strutturato di intervento preventivo SI Met + DietAF (n = 4000) NO Met + WCRF (n = 4000) Placebo Pla + DietAF (n = 4000) Pla + WCRF (n = 4000) Quando le prime 400 partecipanti randomizzate avranno completato sei mesi di followup si procederà ad una visita antropometrica, alla misura della pressione arteriosa, e ad un esame del sangue per valutare i parametri della sindrome metabolica (glucosio, trigliceridi, colesterolo HDL) e la concentrazione plasmatica di testosterone, insulina e SHBG, proteina C reattiva ad alta sensibilità, allo scopo di valutare l’entità delle differenze fra i quattro gruppi, e procedere eventualmente a modifiche del protocollo. Il programma informatico di gestione dati consentirà di fornire i risultati senza rompere il cieco. Versione del 23-02-2010 Qualora l’intervento sullo stile di vita non modificasse significativamente l’effetto metabolico della metformina, ad esempio, si potrà continuare lo studio con soli due bracci (metformina e placebo). Qualora invece ci fosse un miglioramento significativo della sensibilità insulinica nel gruppo con doppio intervento (Met + DietAF) rispetto ai gruppi con intervento singolo, converrà continuare con il disegno fattoriale a quattro bracci. Nell’ipotesi, improbabile, che la metformina non avesse che un effetto trascurabile rispetto all’intervento strutturato di dieta e attività fisica si valuterà l’opportunità di continuare con la sola DietAF. Caratteristiche della Metformina (allegato 3) La metformina è una biguanite con effetto insulinosensibilizzante usata in tutto il mondo da decenni. È indicata nel diabete non insulino-dipendente e agisce inibendo la gluconeogenesi nel fegato diminuendo l’assorbimento intestinale del glucosio e favorendo l’utilizzazione periferica del glucosio. Gli studi fisiopatologici sperimentazioni cliniche hanno dimostrato che la metformina riduce l’insulinemia senza aumentare il rischio di ipoglicemia10. Uno studio clinico controllato ha randomizzato 3234 persone non diabetiche con elevata glicemia basale e curva glicemica, in 3 bracci placebo, metformina (850 mg due volte al giorno) o un programma di modifica dello stile di vita. L’incidenza del diabete si ridusse del 58% (IC 95% 48-66) nel gruppo di stile di vita e del 31% (IC 95% 17-43) nel gruppo metformina rispetto al gruppo placebo. L’incidenza di sindrome metabolica si ridusse del 41% del gruppo stile di vita e del 17% del gruppo metformina11. Trials randomizzati hanno mostrato che la Metformina riduce l’insulino-resistenza e i livelli di testosterone nelle donne in premenopausa con sindrome dell’ovaio policistico (PCO) sia obese che normopeso12,13; la PCO è infatti caratterizzata da iperinsulinemia con insulinoresistenza e iperandrogenismo. Il dosaggio di Metformina usualmente utilizzato per ridurre il testosterone in queste pazienti varia da 850 a 2000 mg/die. Nelle donne affette da PCO non obese alcuni studi hanno evidenziato come la gran parte dei benefici metabolici possano essere ottenuti dopo 3 mesi di trattamento alla dose di 1000 mg/die, nettamente più bassa di quella utilizzata nelle donne obese, senza ulteriore miglioramento con dosi più elevate. Si è deciso pertanto di utilizzare la dose di 850 mg x 2, consentendo però di ridurre la dose a una sola pillola al giorno nel caso comparissero effetti collaterali. Effetti collaterali La metformina è usata da 40 anni per il trattamento del diabete riducendone la mortalità. La Metformina è generalmente ben tollerata. Può comportare disturbi gastro-intestinali dosedipendenti (nausea, vomito, dolori addominali, diarrea) che possono essere minimizzati con un incremento progressivo del dosaggio. Nello studio sulla prevenzione del diabete sintomi gastrointestinali furono segnalati 78 volte su 100 persone anno sul braccio metformina contro 31 su 100 persone anno sul braccio placebo19. Ciononostante la compliance è stata superiore al 70%. I sintomi sono reversibili ricucendo la dose e generalmente non compaiono se si inizia il trattamento con dosi basse In caso di alterata funzione renale la metformina potrebbe causare una condizione potenzialmente grave chiamata acidosi lattica14, per questa ragione le donne con alterata funzione renale non sono eleggibili per lo studio e la funzione renale verrà monitorata per tutta la durata dello studio. Poiché altre condizioni patologiche potrebbero alterare la funzione renale (gravi stati di deidratazione o di infezione, interventi chirugici o somministrazione di mezzi di contrasto iodati) le partecipanti saranno informate di questo rischio potenziale ed istruite di interrompere l'assunzione in occasione di questi eventi. Un rischio potenziale di acidosi lattica può essere Versione del 23-02-2010 presente anche in caso di grave ipossia (insufficienza respiratoria, insufficienza epatica, insufficienza cardiaca, infarto del miocardio che sono tutte condizioni di esclusione) o di intossicazione alcolica, ma l'intervento alimentare include la raccomandazione di moderare il consumo di bevande alcoliche ben al di sotto del rischio di intossicazione (evitare il consumo di bevande alcoliche e comunque non superare la quantità corrispondente a quella contenuta in un bicchiere di vino al giorno). Molti autori non hanno trovato traccia di acidosi lattica nei loro studi14-18.In tutti i casi di acidosi lattica segnalati, tuttavia, coesisteva una grave condizione di comorbidità che ne avrebbe controindicato l'uso e non ci sono prove che l'acidosi sia stata causata dalla metformina. Si tratta comunque di eventi molto rari e gli studi di popolazione non hanno riscontrato una frequenza maggiore di acidosi lattica nei diabetici trattati con metformina (da 2.4 a 9 casi ogni 100.000 pazienti per anno) rispetto ai diabetici non trattati con metformina (10 casi ogni 100.000 pazienti per anno), sempre solo in pazienti con gravi comorbidità. Una metaanalisi di 194 studi sperimentali non ha riscontrato alcun caso di acidosi lattica né nei pazienti trattati con metformina (37.000 pesone-anno) né nei pazienti trattati con placebo o con altri farmaci ipoglicemizzanti (30.000 persone-anno), e la concentrazione di acido lattico nel sangue non era diversa fra i due gruppi.16 Alcuni dei casi di acidosi lattica segnalati si erano verificati in occasione di interventi chirurgici o esami radiologici con mezzi di contrasto iodati. Le partecipanti saranno avvisate di interrompere l’assunzione di metformina nel caso necessitassero di questi interventi e, prudenzialmente, anche in caso di qualunque affezione acuta non banale.I medici dello studio saranno comunqu disponibili 24 ore su 24 per rispondere ad eventuali quesiti. Le partecipanti potranno ritirasi dallo studio in qualsiasi momento ma verranno comunque invitate a sottoporsi alle visite di follow-up e almeno alla vista finale a 60 mesi. Questionari e schede di follow-up Tutte le partecipanti compileranno un questionario sullo stile di vita e sui fattori di rischio dei tumori della mammella validato nel progetto EPIC. Verranno inoltre usate le schede di rilevazione antropometrica già utilizzate nello studio Diana5. (vedi allegati 3-4). Le partecipanti saranno invitate ad una visita di follow-up a 6-12-24-36-48-60 mesi nelle quali verranno visitate, verranno sottoposte alle misurazioni antropometriche (peso, altezza, circonferenza vita e distribuzione del grasso corporeo con BIA) e la pressione arteriosa, verranno registrati cambiamenti dello stile di vita e l’eventuale comparsa di patologie, verrà eseguito un prelievo di sangue per misurare la metformina e per archiviare un’aliquota nella banca biologica. Procedure di follow-up Il follow-up per l’incidenza del CM e di altri eventi di interesse verrà eseguito attraverso il contatto periodico con le partecipanti ogni 6 mesi e attraverso il linkage attraverso i sistemi informativi regionali di dimissioni ospedaliere, dei registri tumori e delle statistiche di mortalità, utilizzando il sistema di linkage (EPILINK) sviluppato dal registro tumori della Lombardia. Il follow-up procederà fino a 5 anni dopo il reclutamento dell’ultima partecipante per cui ci si attende un follow-up medio di 6 anni nell’ipotesi di reclutare le partecipanti nei primi 2 anni. Su 16.000 donne ci si attendono quindi circa 100.000 persone anno di osservazione e 342 casi incidenti di carcinoma invasivo della mammella (stima basata sui registri tumori italiani tenendo conto dell’invecchiamento della coorte e della selezione di donne a maggior rischio metabolico). I casi attesi di eventi cardiovascolari (infarto cardiaco, ictus, angine che richiedono ospedalizzazione o rivascolarizzazione, insufficienza cardiaca congestizia) sono circa 260 (stima basata sull’incidenza nel “progetto CUORE” dell’ISS). Versione del 23-02-2010 Analisi statistica e Potenza statistica L’analisi sarà condotta con il principio dell’intention to treat, utilizzando i metodi statistici standard per l’analisi degli studi clinici controllati (regressione di Poisson e regressione di Cox). Anche se la randomizzazione dovrebbe minimizzare la distribuzione di potenziali confonditori si terrà comunque conto in analisi di fattori quali età, precedenti terapie ormonali, storie familiari di CM, attività fisica, consumo di tabacco e alcol e storia riproduttiva. Con un follow-up medio quinquennale, nell’ipotesi di una riduzione di incidenza del 33% nel gruppo metformina rispetto al gruppo placebo (o nel gruppo DietAF rispetto al solo WCRF) la potenza statistica per un errore di primo tipo del 5% (a una coda) è del 96%. La corrispondente potenza per una riduzione di solo 25% scende al 79%. Nell’ipotesi di una riduzione del 33% nel gruppo Metformina + DietAF rispetto ai tre altri gruppi la potenza è del 90% (69% per una riduzione del 25%). Nell’ipotesi di una riduzione del 33% nel gruppo Metformina + DietAF rispetto al gruppo placebo + WCRF la potenza è del 75% (52% per una riduzione del 25%). Versione del 23-02-2010 Allegato 1: WCRF 2007-“Il cibo, la nutrizione, l’attività fisica e la prevenzione del cancro: una prospettiva globale” Il Fondo Mondiale per la Ricerca sul Cancro (WCRF), la cui missione è di promuovere la prevenzione primaria dei tumori attraverso la ricerca e la divulgazione della conoscenza sulle loro cause, ha concluso un’opera ciclopica di revisione di tutti gli studi scientifici sul rapporto fra alimentazione e tumori. Vi hanno contribuito oltre 150 ricercatori, epidemiologi e biologi, di circa cinquanta centri di ricerca fra i più prestigiosi del mondo. Il volume, disponibile su www.dietandcancerreport.org, è molto prudente nelle conclusioni, che riassumono in 10 raccomandazioni solo i risultati più solidi della ricerca scientifica. Di tutti i fattori che si sono dimostrati associati ad un maggior rischio di cancro, quello più solidamente dimostrato è il sovrappeso: le persone grasse si ammalano di più di tumori della mammella, dell’endometrio, del rene, dell’esofago, dell’intestino, del pancreas, e della cistifellea. Di qui la prima raccomandazione di mantenersi snelli per tutta la vita e di evitare i cibi ad alta densità calorica, cioè i cibi ricchi di grassi e di zuccheri, che più di ogni altro favoriscono l’obesità: in primo luogo quelli proposti nei fast food e le bevande zuccherate. La vita sedentaria è un’altra causa importante di obesità, ma è una causa di cancro anche indipendentemente dall’obesità: gli studi epidemiologici hanno evidenziato che le persone sedentarie si ammalano di più di cancro dell’intestino, della mammella, dell’endometrio, e forse anche del pancreas e del polmone. Altri fattori che un gran numero di studi coerentemente indicano come cause importanti di cancro includono: il consumo di bevande alcoliche, associato ai tumori del cavo orale, della faringe, della laringe, dell’intestino, del fegato e della mammella; il consumo di carni rosse, soprattutto di carni conservate, associato soprattutto al cancro dell’intestino, ma probabilmente anche ai tumori dello stomaco, e sospettato per i tumori dell’esofago, del pancreas, del polmone e della prostata; il consumo elevato di sale e di cibi conservati sotto sale, associati al cancro dello stomaco; il consumo elevato di calcio, probabilmente associato al cancro della prostata; il consumo di cereali e legumi contaminati da muffe cancerogene, responsabili del cancro del fegato; la contaminazione con arsenico dell’acqua da bere, responsabile di tumori del polmone e della pelle; il consumo di supplementi contenenti beta-carotene ad alte dosi, che fanno aumentare l’incidenza di cancro del polmone nei fumatori. Sul latte e i latticini e, in generale, sui grassi animali gli studi sono molto contrastanti e non conclusivi: il consumo di latte sembrerebbe ridurre i tumori dell’intestino, che sarebbero però aumentati dal consumo di formaggi, e un consumo elevato di grassi aumenterebbe sia i tumori del polmone che i tumori della mammella; si tratta di aumenti di rischio modesti ma, data l’elevata frequenza di questi tumori, tutt’altro che trascurabili. Un ulteriore fattore importante considerato nel volume è l’allattamento, che riduce il rischio di cancro della mammella, e forse dell’ovaio, per la donna che allatta, e riduce il rischio di obesità in età adulta per il bambino che viene allattato. Versione del 23-02-2010 Ma veniamo alle raccomandazioni: 1) Mantenersi snelli per tutta la vita. Per conoscere se il proprio peso è in un intervallo accettabile è utile calcolare l’Indice di massa corporea (BMI = peso in Kg diviso per l’altezza in metri elevata al quadrato: ad esempio una persona che pesa 70 kg ed è alta 1,74 ha un BMI = 70 / (1,74 x 1,74) = 23,1.), che dovrebbe rimanere verso il basso dell’intervallo considerato normale (fra 18,5 e 24,9 secondo l’Organizzazione Mondiale della Sanità). 2) Mantenersi fisicamente attivi tutti i giorni. In pratica è sufficiente un impegno fisico pari a una camminata veloce per almeno mezz’ora al giorno; man mano che ci si sentirà più in forma, però, sarà utile prolungare l’esercizio fisico fino ad un’ora o praticare uno sport o un lavoro più impegnativo. L’uso dell’auto per gli spostamenti e il tempo passato a guardare la televisione sono i principali fattori che favoriscono la sedentarietà nelle popolazioni urbane. 3) Limitare il consumo di alimenti ad alta densità calorica ed evitare il consumo di bevande zuccherate. Sono generalmente ad alta densità calorica i cibi industrialmente raffinati, precotti e preconfezionati, che contengono elevate quantità di zucchero e grassi, quali i cibi comunemente serviti nei fast food. Si noti la differenza fra “limitare” ed “evitare”. Se occasionalmente si può mangiare un cibo molto grasso o zuccherato, ma mai quotidianamente, l’uso di bevande gassate e zuccherate è invece da evitare, anche perché forniscono abbondanti calorie senza aumentare il senso di sazietà. 4) Basare la propria alimentazione prevalentemente su cibi di provenienza vegetale, con cereali non industrialmente raffinati e legumi in ogni pasto e un’ampia varietà di verdure non amidacee e di frutta. Sommando verdure e frutta sono raccomandate almeno cinque porzioni al giorno (per circa 600g); si noti fra le verdure non devono essere contate le patate. 5) Limitare il consumo di carni rosse ed evitare il consumo di carni conservate. Le carni rosse comprendono le carni ovine, suine e bovine, compreso il vitello. Non sono raccomandate, ma per chi è abituato a mangiarne si raccomanda di non superare i 500 grammi alla settimana. Si noti la differenza fra il termine di “limitare” (per le carni rosse) e di “evitare” (per le carni conservate, comprendenti ogni forma di carni in scatola, salumi, prosciutti, wurstel), per le quali non si può dire che vi sia un limite al di sotto del quale probabilmente non vi sia rischio. 6) Limitare il consumo di bevande alcoliche. Non sono raccomandate, ma per chi ne consuma si raccomanda di limitarsi ad una quantità pari ad un bicchiere di vino (da 120 ml) al giorno per le donne e due per gli uomini, solamente durante i pasti. La quantità di alcol contenuta in un bicchiere di vino è circa pari a quella contenuta in una lattina di birra e in un bicchierino di un distillato o di un liquore. 7) Limitare il consumo di sale (non più di 5 g al giorno) e di cibi conservati sotto sale. Evitare cibi contaminati da muffe (in particolare cereali e legumi). Assicurarsi quindi del buon stato di conservazione dei cereali e dei legumi che si acquistano, ed evitare di conservarli in ambienti caldi ed umidi. 8) Assicurarsi un apporto sufficiente di tutti i nutrienti essenziali attraverso il cibo. Di qui l’importanza della varietà. L’assunzione di supplementi alimentari (vitamine o minerali) per la prevenzione del cancro è invece sconsigliata. 9) Allattare i bambini al seno per almeno sei mesi. Versione del 23-02-2010 10) Nei limiti dei pochi studi disponibili sulla prevenzione delle recidive, le raccomandazioni per la prevenzione alimentare del cancro valgono anche per chi si è già ammalato. COMUNQUE NON FARE USO DI TABACCO Allegato 2: “Programma strutturato comprendente corsi di cucina e iniziative di promozione di una pratica costante di attività fisica.” La dieta proposta comprenderà una diminuzione dei grassi saturi, dei carboidrati raffinati e un incremento del consumo di cereali in chicco e legumi. Alle partecipanti verrà consegnato un promemoria per aiutarle a passare ad una alimentazione a basso indice glicemico e a basso contenuto in grassi e verrà consegnato un calendario per partecipare a 2 corsi di cucina iniziali e ad un incontro rafforzativo semestrale per 5 anni. Istruzioni alimentari per la prevenzione del cancro al seno L’obiettivo principale della dieta proposta nel progetto TEVERE è di ridurre i livelli di insulina nel sangue. Per tener bassi i livelli di insulina e di IGF-I converrebbe quindi: 1. ridurre l’introito calorico 2. preferire i cibi a basso indice glicemico 3. preferire l’utilizzo di grassi insaturi (ma senza esagerare) 4. preferire le proteine vegetali 1) Ridurre l’introito calorico La strategia per ridurre l’apporto calorico è di privilegiare cibi che saziano molto, cioè piatti a base di cibi integrali che da un lato facciano volume ma che dall’altro contengano pochi grassi e quindi relativamente poche calorie. Il trucco è saper cucinare i cereali integrali e le verdure in modo gustoso. 2) Preferire i cibi a basso indice glicemico. I cibi che fanno aumentare molto la glicemia e che dovrebbero essere eliminati dalla quotidianità sono: - prodotti confezionati con farine raffinate (tipo00), ad esempio la pasta fresca o le torte. Va bene invece la normale pasta industriale italiana di grano duro - pane bianco, in particolare se fatto con farine di grano tenero. Va bene invece il pane integrale a lievitazione naturale (ma attenzione al finto pane integrale fatto con farine raffinate a cui viene aggiunta una manciata di crusca) - prodotti di pasticceria commerciale (biscotti, paste, brioches). Vanno bene i dolci macrobiotici che insegniamo nei corsi di cucina - patate, purea, patatine fritte. Vanno bene invece tutte le altre verdure di stagione, anche fritte. - riso brillato. Va bene il riso integrale e tutti gli altri cereali. - fiocchi di mais (in particolare se ricostruiti da farine raffinate). Vanno bene invece i fiocchi di avena e i muesli senza zucchero (anche se contengono un po’ di fiocchi di mais) Versione del 23-02-2010 - - zucchero (saccarosio). Sarebbe da eliminare totalmente perché stimola direttamente la produzione di insulina anche se l’indice glicemico è relativamente basso . All’inizio possono essere utilizzate piccole dosi di zuccheri non raffinati (tipo mascobado o panela), oppure mieli, ma anche questi dovranno essere progressivamente eliminati. bevande gasate e zuccherate (tipo Coca o Pepsi, Sprite, Acqua tonica, Fanta, Aranciata amara, the zuccherati…). Preferire bevande calde o tiepide come: the bancha, the verde, tisane, ‘caffè’ di cereali senza zucchero. 3) Preferire l’utilizzo di grassi insaturi (ma senza esagerare) I grassi saturi, noti comunemente anche come grassi animali, sono prevalentemente di origine bovina: si formano infatti nel rumine, dove i grassi insaturi vegetali vengono trasformati in grassi saturi animali. Si trovano quindi nelle carni bovine, nel latte e in tutti i derivati del latte. Si trovano però abbondantemente anche nelle carni suine (perché i maiali sono allevati con gli scarti della lavorazione del latte) e nelle uova. Per cucinare e per condire è meglio quindi utilizzare grassi vegetali, in primo luogo l’olio extravergine di oliva (in piccole quantità perché anche gli olii fanno ingrassare) e l’olio di sesamo per friggere. Le carni sono anche ricche di alcuni grassi insaturi che converrebbe ridurre, in particolare di composti dell’acido arachidonico, un precursore di molecole che promuovono l’infiammazione e la proliferazione cellulare. I grassi del pesce, ricchi dei cosiddetti acidi grassi omega-3, hanno azione opposta e il loro consumo dovrebbe essere un po’ aumentato. Gli acidi grassi omega-3 sono presenti solo in pochi organismi vegetali: le alghe, i semi di lino, la soia, le noci e varie erbe selvatiche. 4) Preferire le proteine vegetali Le proteine sono un ulteriore fattore che favorisce la produzione di insulina e di IGF-I. Quest’ultimo in particolare è favorito dalle proteine del latte. I vegani (vegetariani che non mangiano neanche uova e latticini) infatti hanno livelli plasmatici di IGF-I più bassi dei vegetariani. L’associazione di un piatto di cereali con un po’ di legumi fornisce tutti gli amminoacidi di cui abbiamo bisogno senza sovraccaricare l’organismo di alcuni amminoacidi di provenienza prevalentemente animale (ad esempio gli amminoacidi solforati metionina e cisteina). Il consumo abituale di proteine delle nostre popolazioni è infatti circa doppio di quello necessario secondo le stime della OMS (16 per cento delle calorie totali rispetto a un fabbisogno medio di 8). Poiché queste raccomandazioni contrastano con le consuetudini quotidiane della gran parte degli Italiani e delle Italiane, devono essere implementate con gradualità per consentire di riorganizzare la quotidianità e non stravolgere la vita sociale. Nei progetti di intervento alimentare in corso diamo le seguenti indicazioni. Per le carni rosse, le uova e i formaggi invitiamo a porsi un obiettivo di non più di una porzione alla settimana. Per i salumi sarebbe importante non mangiarli più di una volta ogni 15 giorni. Per gli inviti a cena da amici o ‘dalla mamma’ un consiglio utile è di mangiare la pasta (sempre presente sulle tavole, ma non esagerando sulla porzione) e anche un po’ di carne (se è stata cucinata) ma evitare il pane e le patate (per non dare al corpo un doppio stimolo insulinico) e servirsi abbondantemente delle altre verdure presenti sulla tavola. Al ristorante evitare pane e grissini, scegliere una pasta con verdure (senza panna!) o con le vongole, ordinare pesce, e frutti di bosco non zuccherati come dessert. In occasione di un Versione del 23-02-2010 invito a pranzo o a cena, comunque, si può mangiare di tutto purché in modica quantità. A una festa di compleanno si sceglierà una porzione piccola della torta, o un solo pasticcino. Meglio evitare rigorosamente, invece, le bevande gassate e zuccherate e il limoncello o gli amari (che in realtà sono dolci) a fine pasto. Chi è abituata a mangiare fiocchi di mais a colazione può sostituirli con un muesli non zuccherato, con latte di avena, di riso, di mandorle, o di soia. Il miele è sconsigliato a colazione (quando i muscoli sono riposati) ma è possibile in piccole quantità dopo una intensa attività fisica. Per una colazione dolce si può scegliere pane integrale a lievitazione naturale e una marmellata senza zucchero. Può andar bene qualche volta anche un pane (bianco) di semola di grano duro. Verranno però inserite progressivamente le creme di cereali integrali (porridge di fiocchi di avena, crema di riso, polenta di miglio, o di grano saraceno). Come spuntino l’ideale è la galletta di riso integrale, a volte, un frutto di stagione o della frutta secca. Versione del 23-02-2010 Allegato 3: Scheda tecnica di METFONORM 850MG: Principio attivo METFORMINA CLORIDRATO Gruppo terapeutico IPOGLICEMIZZANTI, ESCLUSE LE INSULINE Tipo prodotto FARMACO ETICO Classe A Validità36 MESI CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA Ipoglicemizzante orale INDICAZIONI Trattamento del diabete mellito di tipo 2, in particolare nei pazienti in sovrappeso, quando il regime alimentare e l'esercizio fisico da soli non bastano ad un controllo adeguato della glicemia. Negli adulti, nei dosaggi da 500 mg, 850 mg e 1000 mg puo' essere usato in monoterapia o in combinazione con altri farmaci antidiabetici orali o con l'insulina. Nei bambini di eta' superiore ai 10 anni e negli adolescenti, nei dosaggi da 500 mg, 850 mg e 1000 mg puo' essere usato in monoterapia o in combinazione con l'insulina. E' stata dimostrata una riduzione delle complicanze del diabete nei pazienti adulti in sovrappeso affetti da diabete di tipo 2 trattati con metformina come terapia di prima linea dopo il fallimento del regime alimentare. CONTROINDICAZIONI/EFFETTI SECONDARI Ipersensibilita' a metformina cloridrato o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Chetoacidosi diabetica, pre-coma diabetico. Insufficienza renale o disfunzione renale (clearance della creatinina < 60 mL/min). Condizioni acute con possibilita' di alterazione della funzione renale come: disidratazione, infezione grave, shock, somministrazione intravascolare di agenti di contrasto iodati. Malattie acute o croniche che possano provocare ipossia tissutale come: insufficienza cardiaca o respiratoria, recente infarto miocardico, shock. Insufficienza epatica, intossicazione acuta da alcol, alcolismo. Allattamento. POSOLOGIA Adulti: monoterapia e combinazione con altri farmaci antidiabetici orali. Di norma la dose iniziale e' di una compressa da 500 mg o 850 mg 2 o 3 volte al giorno assunta durante o dopo i pasti. Dopo 10-15 giorni la dose va adeguata sulla base del tasso ematico di glucosio. Un incremento graduale del dosaggio puo' migliorare la tollerabilita' gastrointestinale. In pazienti che assumono un alto dosaggio di metformina (da 2 a 3 g per giorno), e' possibile sostituire due compresse da 500 mg con una compressa da 1000 mg. La dose massima raccomandata di metformina e' di 3 g al giorno. In caso di passaggio da un altro farmaco antidiabetico orale alla metformina: interrompere il farmaco precedente e iniziare con la metformina alla dose sopra indicata. Combinazione con l'insulina: la metformina e l'insulina possono essere usate in associazione per migliorare il controllo del tasso ematico di glucosio. La metformina viene somministrata alla dose iniziale normale di una compressa da 500 mg o 850 mg 2-3 volte al giorno, mentre la dose di insulina viene adeguata sulla base della glicemia. Anziani: a causa della potenziale riduzione della funzione renale nei soggetti anziani, il dosaggi o di metformina deve Versione del 23-02-2010 essere adeguato sulla base della funzione renale. E' pertanto necessaria una valutazione periodica della funzione renale. Bambini e adolescenti: monoterapia e combinazione con insulina: puo' essere utilizzato nei bambini di eta' superiore ai 10 anni e negli adolescenti. Di norma la dose iniziale e' di una compressa da 500 mg o 850 mg una volta al giorno, assunta durante o dopo i pasti. Dopo 1015 giorni la dose va adeguata sulla base del tasso ematico di glucosio. Un lento aumento del dosaggio puo' migliorare la tollerabilita' gastrointestinale. Il dosaggio massimo raccomandato di metformina e' di 2 g al giorno, assunto in 2 o 3 dosi separate. AVVERTENZE Acidosi lattica: l'acidosi lattica e' una complicanza metabolica rara ma grave (alto tasso di mortalita' in assenza di rapido trattamento), che puo' insorgere in seguito ad un accumulo di metformina. I casi riportati di acidosi lattica in pazienti trattati con metformina si sono verificati in particolare in pazienti diabetici affetti da insufficienza renale grave. L'incidenza dell'acidosi lattica puo' e deve essere ridotta valutando anche altri fattori di rischio associati, come diabete non controllato, chetosi, digiuno prolungato, eccessiva assunzione di alcol, insufficienza epatica ed eventuali altre condizioni associate all'ipossia. Diagnosi: l'acidosi lattica e' caratterizzata da una dispnea con acidosi, dolori addominali e ipotermia seguiti da coma. Gli esami diagnostici di laboratorio mostrano una diminuzione del pH nel sangue, livelli di lattato plasmatico superiori a 5 mmol/L, e un aumento del gap anionico e del rapporto lattato/piruvato. In caso di sospetta acidosi metabolica, sospendere la metformina e ricoverare il paziente immediatamente. Funzione renale: la metformina viene escreta dai reni, quindi e' opportuno determinare i livelli di creatinina serica prima di iniziare il trattamento e in seguito, con frequenza regolare: almeno una volta l'anno nei pazienti con funzione renale normale, almeno due-quattro volte l'anno nei pazienti con livelli di creatinina serica al limite superiore del normale e nei soggetti anziani. La diminuzione della funzione renale nei soggetti anziani e' frequente e asintomatic a. Un'attenzione speciale va riservata alle situazioni in cui puo' venire compromessa la funzione renale, ad esempio quando si inizia una terapia antipertensiva o una terapia con diuretici e quando s'inizia una terapia con FANS. Somministrazione di agenti di contrasto iodati: la somministrazione intravascolare di mezzi di contrasto iodati negli studi radiologici puo' portare ad un'insufficienza renale: e' quindi necessario interrompere la metformina prima o al momento dell'esame, riprendendo la somministrazione non prima di 48 ore dopo l'esame e solo dopo aver controllato se la funzione renale e' tornata normale. Chirurgia: la somministrazione di metformina cloridrato deve essere interrotta 48 ore prima di un intervento chirurgico programmato in anestesia generale e di norma deve essere ripresa non prima di 48 ore dall'intervento. Bambini e adolescenti: la diagnosi di diabete mellito di tipo 2 deve essere confermata prima di cominciare il trattamento con metformina. Non sono stati riscontrati effetti della metformina sulla crescita e sulla puberta' durante studi clinici controllati della durata di una anno, ma su questi punti specifici non sono disponibili dati a lungo termine. E' raccomandato pertanto un attento follow-up dell'effetto di metformina su questi parametri in bambini trattati con metformina, specialmente nei prepuberi. Bambini di eta' compresa fra 10 e 12 anni: sono stati inclusi solo 15 soggetti di eta' compresa tra i 10 e i 12 anni negli studi clinici controllati condotti in bambini e adolescenti. Nonostante l'efficacia e la sicurezza nei bambini sotto i 12 anni non differissero da quelle riportate per i bambini piu' grandi, e' raccomandata un'attenzione particolare quando si prescrive metfomina ai bambini di eta' compresa tra i 10 e i 12 anni. Altre precauzioni: i pazienti dovranno continuare il loro regime alimentare distribuendo regolarmente l'introito di carboidrati durante il giorno. I Versione del 23-02-2010 pazienti in sovrappeso dovranno continuare il regime alimentare ipocalorico. I test di laboratorio normalmente previsti nei casi di diabete dovranno essere eseguiti regolarmente. La metformina da sola non provoca mai ipoglicemia, anche se si consiglia cautela quando viene usata in combinazione con l' insulina o le sulfaniluree. INTERAZIONI Combinazioni sconsigliate: alcol: aumento del rischio di acidosi lattica nelle intossicazioni acute da alcol, soprattutto nei casi di: digiuno o malnutrizione, insufficienza epatica. Evitare il consumo di alcol e di farmaci contenenti alcol. Agenti di contrasto iodati: la somministrazione intravascolare di agenti di contrasto iodati puo' provocare un'insufficienza renale, con conseguente accumulo di metformina e rischio di acidosi lattica. La metformina deve quindi essere interrotta prima o al momento dell'esame, riprendendo la somministrazione non prima di 48 ore dopo l'esame e solo dopo aver controllato se la funzione renale e' tornata normale. Associazioni che richiedono precauzione: clucocorticoidi (per via sistemica e locale), beta-2-agonisti e diuretici hanno attivita' iperglicemizzante intrinseca. Informare il paziente ed eseguire controlli piu' frequenti della glicemia, soprattutto all'inizio del trattamento. Se necessario adeguare il dosaggio del farmaco antidiabetico durante la terapia con l'altro farmaco e all'interruzione di quest'ultimo. Gli ACE-inibitori possono ridurre la glicemia. Se necessario, adeguare il dosaggio del farmaco antidiabetico durante la terapia con l'altro farmaco e all'interruzione di quest'ultimo. EFFETTI INDESIDERATI I seguenti effetti indesiderati possono verificarsi durante il trattamento con metformina. La loro frequenza e' definita come segue: molto comune: >1/10; comune: >=1/100, < 1/10; non comune: >=1/1.000, < 1/100; rara: >=1/10.000, <1/1.000; molto rara: < 1/10.000 e casi isolati. Alterazioni del metabolismo e della nutrizione: molto rari: diminuzione dell'assorbimento di vitamina B12 con diminuzione dei livelli serici durante l'utilizzo di metformina a lungo termine. Si raccomanda di prendere in considerazione tale eziologia nei pazienti con anemia megaloblastica; molto rari: acidosi lattica. Alterazioni del sistema nervoso: comuni: alterazioni del gusto. Alterazioni dell'apparato gastrointestinale: molto comuni: alterazioni dell'apparato gastrointestinale come nausea, vomito, diarrea, dolore addominale e perdita dell'appetito. Questi effetti indesiderati si verificano piu' frequentemente durante l'inizio della terapia e si risolvono spontaneamente nella maggior parte dei casi. Per prevenirli si raccomanda di assumere la metformina in 2 o 3 dosi giornaliere durante o dopo i pasti. Anche un lento aumento del dosaggio puo' migliorare la tollerabilita' gastrointestinale. Alterazioni del sistema epatobiliare: casi isolati: alterazioni nei test di funzionalita' epatica o epatite che si sono risolte in seguito a interruzione del trattamento con metformina. Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo: molto rari: reazioni cutanee quali eritema, prurito, orticaria. In dati pubblicati e successivi alla commercializzazione, e in studi clinici controllati su una limitata popolazione pediatrica tra i 10 e 16 anni trattata per un anno, le segnalazioni di eventi avversi erano simili in termini di gravita' e di natura a quelle riportate per gli adulti. GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO Attualmente non sono disponibili dati epidemiologici rilevanti. Studi sugli animali non indicano effetti dannosi per quanto riguarda la gravidanza, lo sviluppo embrionale o fetale, il parto o lo sviluppo post-natale. Quando la paziente ha in programma una gravidanza e durante la gravidanza stessa, il diabete non va trattato con metformina ma si deve usare l'insulina per Versione del 23-02-2010 mantenere la glicemia piu' vicina possibile al normale in modo da ridurre i rischi di malformazione fetale associati a livelli di glicemia anormali. Nel topo in fase di allattamento, la metformina viene escreta nel latte. Per la specie umana non sono disponibili dati analoghi e bisogna quindi decidere se interrompere l'allattamento o interrompere la metformina, considerando l'importanza che il composto ha per la madre. Reference List 1. Micheli A, Muti P, Secreto G, Krogh V, Meneghini E, Venturelli E, Sieri S, Pala V, Berrino F. Endogenous sex hormones and subsequent breast cancer in premenopausal women. Int J Cancer 2004;112:312-318. 2. Muti P, Quattrin T, Grant BJ, Krogh V, Micheli A, Schunemann HJ, Ram M, Freudenheim JL, Sieri S, Trevisan M, Berrino F. Fasting glucose is a risk factor for breast cancer: a prospective study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2002;11:1361-1368. 3. Norat T, Dossus L, Rinaldi S, Overvad K, Gronbaek H, Tjonneland A, Olsen A, ClavelChapelon F, Boutron-Ruault MC, Boeing H, Lahmann PH, Linseisen J et al. Diet, serum insulin-like growth factor-I and IGF-binding protein-3 in European women. 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