Borrelia burgdorferi

Borrelia burgdorferi
Mimetismo molecolare e autoimmunità
Definizione di m. Lyme
Malattia infettiva con decorso acuto e
talvolta cronico causata dalla spirocheta
Borrelia burgdorferi, trasmessa dalla
puntura della zecca Ixodes.
Si manifesta con segni e sintomi
prevalentemente a carico di cute,
articolazioni, cuore e sistema nervoso
centrale
Cenni storici
1908, Afzelius descrive in Svezia un’eruzione cutanea (eritema cronico
migrante) associata al morso delle zecche
1909, Lipschütz in Austria ipotizza che l’eritema migrante sia causato da
batteri presenti nel tratto digerente delle zecche
1922, Garin e Bujadoux osservano in Francia casi di meningite e
poliradiculoneurite successivi al morso delle zecche
1948, Lenhof in Germania osserva delle spirochete (simili al Treponema
pallidum) nelle lesioni dell’eritema migrante
1949, Hellerström in Germania tratta favorevolmente con la penicillina
pazienti con eritema migrante
1970, prima descrizione di eritema cronico migrante negli USA
In seguito
1975, insolita epidemia di oligoartrite giovanile negli USA
(Contea di Old Lyme, Connecticut)
1976, Steere dimostra la correlazione dell’artrite con il morso di
zecca e l’eritema cronico migrante (malattia di Lyme)
1982, Burgdorfer e Barbour isolano una spirocheta dall’intestino
della zecca Ixodes damminii: il batterio viene così denominato
Borrelia burgdorferi
1984, Borrelia burgdorferi viene isolata dal sangue, dal liquor e dalle
lesioni cutanee di pazienti con malattia di Lyme
1991, la malattia di Lyme è soggetta a notifica obbligatoria negli
USA
Malattia di Lyme
Famiglia Spirochaetaceae, ordine Spirochaetales
Batterio sottile e allungato (0.2 x 10-25 µm) con forma elicoidale o a spirale (spirocheta)
Cilindro protoplasmatico avvolto da una membrana interna ed esterna, altamente
mobile (7–11 flagelli)
Microaerofilo
Cresce in terreni liquidi complessi (Barbour-Stoenner-Kelly o BSK) alla temperatura
ottimale di 33°C
Crescita lenta (divisione cellulare in 12-24 ore)
DNA formato da 950 Kilobasi lineari e 21 plasmidi (identità antigenica)
Oltre 100 antigeni (OspA-F, proteine flagellari, proteine dello shock termico,
lipopolisaccaride, ecc.)
Epidemiologia
Incidenza reale sottostimata (spesso asintomatica)
Circa 16,000 – 23,000 casi all’anno nelle zone costiere degli USA (costa nord-orientale: Connecticut,
New York, Rhode Island, Pennsylvania, New Jersey, Maryland, Massachusetts, Wisconsin)
Circa 40,000 – 60,000 casi all’anno in Europa, con incidenza crescente dai paesi occidentali verso
quelli orientali (Europa centro-orientale: Germania, Austria, Slovenia, Repubblica Ceca, Polonia,
Ungheria, Bulgaria, Russia)
Sieroprevalenza in Europa: 2 – 8%
Descritta in Italia dal 1984 (Liguria,Friuli Venezia Giulia, Veneto, Emilia-Romagna, Toscana)
Sieroprevalenza in Italia: 2 – 4%
Presente in Asia (Cina, Giappone, Corea)
Presenza controversa in Australia e Africa
Trasmissione
• Trasmissione con il morso della zecca (Ixodes scapularis,
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Ixodex pacificus, Ixodes ricinus) infettata da B. burgdorferi
Ciclo vitale della zecca (2 anni): larva, ninfa, adulto
Habitat della zecca: clima temperato, prati e boschi con
alberi decidui, ricchi in umidità, sino a 1000 - 1200 m
Serbatoio naturale: roditori (topi, scoiattoli, procioni,
castori), uccelli e mammiferi (cervi, alci, cavalli, cani)
Trasmissione all’uomo durante il pasto ematico della
zecca ninfa e adulta (rigurgito contenuto intestinale o
iniezione saliva contaminata)
Maggiore incidenza nei mesi primaverili ed estivi
Fattori di rischio
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Contatto diretto con le zecche (erba, rami, foglie)
Penetrazione borrelie nella cute (arti inferiori, glutei, ascelle)
Moltiplicazione nei tessuti cutanei
Disseminazione per via linfatica ed ematica
Localizzazione in organi a distanza (articolazioni, cuore,
sistema nervoso centrale e periferico)
Azione patogena diretta delle borrelie
Attivazione macrofagi e PMN (liberazione IL1, TNFα,
proteasi, elastasi, collagenasi, ecc.)
Fenomeni auto-immunitari
Persistenza nell’ospite per molti anni
Fasi cliniche
• Asintomatica o con sintomi aspecifici (febbre, cefalea,
astenia, artromialgie) nel 50% dei casi
• Periodo di incubazione: 7-14 giorni (da 3 a 30)
• 3 stadi clinici successivi:
1- fase precoce con infezione localizzata
2- fase precoce con infezione disseminata
3- fase tardiva
1° stadio
1°° stadio – Fase precoce con infezione localizzata
(50% dei casi)
• Febbre, malessere, astenia, anoressia, artromialgie
• Cefalea (a volte lieve rigidità nucale)
• Eritema cronico migrante (lesione eritematosa anulare
con progressiva espansione e vescicola o necrosi
centrale)
• Linfoadenomegalie
• Epato-splenomegalia
• Risoluzione spontanea entro 2-3 settimane
2° stadio
2°° stadio – Fase precoce con infezione disseminata
(15-20% dei casi, dopo settimane-mesi)
• Meningite
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a liquor limpido, encefalite, mielite,
polineuropatie sensitivo-motorie, paralisi dei nervi
cranici (nervo faciale), poliradicoloneuriti
Alterazioni ECG (blocco A-V), miocardite, pericardite
Artralgie migranti simmetriche (grosse articolazioni)
Mialgie
Lesioni cutanee eritematose secondarie
Epatite, irite, coroidite (rare),linfoadenomegali
3° stadio
3°° stadio – Fase tardiva
(50-60% dei casi, dopo 6 settimane-2 anni)
• Artriti ricorrenti e ingravescenti
• Monoartrite cronica con erosioni ossee e cartilaginee (grosse
articolazioni)
• Encefalomielite progressiva (disturbi del sensorio, disturbi di
personalità, insonnia, atassia, paraparesi spastica, disfunzioni
vescicali, paralisi nervi cranici)
• Polineuropatia assonale cronica
• Acrodermatite cronica atrofizzante (discromia rosso-bluastra
con atrofia cutanea)
Acrodermite cronica atrofica
linfocitoma
Infezione persistente
Sintomi Principali:
artrite
acrodermatite cronica atrofizzante (ACA)
encefalomielite-encefalite-vasculite cerebraleneuropatie periferiche (VII o VIII)
“disorientamento cognitivo”
Infezione persistente
Sintomi Secondari:
miosite (+ACA)
miocardiopatia
linfoadenopatia
Infezione persistente
LATENZA:
- periodo asintomatico fra prime due fasi e
terza
- isolamento del patogeno da soggetti
ASINTOMATICI
- soggetti sieropositivi possono sviluppare
sintomatologia “in ritardo”
Diagnosi
• Clinica
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(eritema cutaneo, artralgie-artriti, cefalea,
paralisi del faciale, rigidità nucale)
Esami di laboratorio (lieve anemia, aumento VES,
transaminasi, LDH, IgM)
Rx articolazioni, ECG
Isolamento borrelie da biopsia cutanea, liquor, liquido
sinoviale (esame colturale, PCR)
Reazioni sierologiche (ricerca IgM e IgG tramite ELISA,
IFI, Western blot)
Western blot
Wb-IgM positivo se presenti almeno 2
delle seguenti bande
24kDa (Osp C)
39kDa (BmpA)
41kDa (Fla)
Wb-IgG positivo se presenti almeno 5
delle seguenti bande
18kDa
41kDa (Fla)
21kDa (Osp C)
45kDa
28kDa
58kDa (nonGroEL)
30kDa
66kDa
39kDa (BmpA)
93kDa
Artrite e cardite
Nella malattia di Lyme è stata accertata la
possibilità che, in pazienti suscettibili,
compaiono manifestazioni immuno-mediate,
quali l’artrite e la cardite, per mimetismo
molecolare tra antigeni batterici e ospite.
Comparando gli antigeni M5 di streptococcus
A, con la OspA di borrelia, sono state trovate
interessanti omologie di sequenza, in ambedue
i casi simili alla miosina.
Sinovia mimetica
Utilizzando un modello sperimentale ormai
accreditato, l’induzione infettiva di borrelia in
ceppi NZB di topo sviluppa una grave forma di
artrite, in presenza di IgM specifiche.
Ciò dimostra che gli antigeni del batterio sono
in grado di stimolare una risposta linfocitaria
autoimmune, sulla base del mimetismo
molecolare con la sinovia.
Tiroide
L’esposizione
sub-clinica
agli
antigeni
microbici, che mostrano omologie di sequenze,
possono innescare anche altre forme di
autoimmunità.
Nei soggetti predisposti alla malattia di Graves
e/o alla tiroidite di Hashimoto (HLA DR3 e
DR5, rispettivamente), la borrelia può indurre
una forma autoimmune, per mimetismo
molecolare dei suoi antigeni con alcune
sequenze del recettore del TSH, peraltro
immunogene.
In generale
La natura cronica e persistente della infezione
conduce a manifestazioni croniche, soprattutto
in assenza di terapia adeguata (come a volte
succede per il mancato riconoscimento della
malattia).
Le conseguenze sono molteplici e coinvolgono
strutture e organi diversi, sempre sulla base del
mimetismo molecolare.
HLA/DR4
La teoria dell’epitopo condiviso permette di
comprendere i punto di partenza di numerose malattie
autoimmuni, il cui elemento cellulare chiave è il
linfocita T.
Esaminando le cellule T autoreattive nei confronti di
HLA DR4 (predisponente per artrite reumatoide), è
stato dimostrata una contemporanea risposta verso
l’antigene OspA della borrelia burgdorferi, la quale
deve essere considerata, pertanto, uno dei più
importanti fattori di innesco della artrite.
HSP60
Anche la flagellina della borrelia è un
importante antigene, di cui si conosce un
mimetismo con un componente dell’assone
periferico, la HSP60 (heat shock protein 60
kDa), per reattività crociata di un anticorpo
monoclonale, denominato H9724.
Ciò significa che si formano anticorpi antiassonali, i quali contribuiscono allo sviluppo di
complicazioni neurologiche.
Malattia demielinizzante
In accordo alla teoria del mimetismo
molecolare, anche la sclerosi multipla consegue
alla aggressione dei linfociti sulle porzioni della
mielina, che sono simili, strutturalmente, a un
epitopo estraneo.
Il galactocerebroside è uno dei maggiori
costituenti della mielina ed esprime una
somiglianza molecolare con l’antigene BbGL-2
di borrelia burgdorferi.
Anti-GM1
Molte manifestazioni cliniche della malattia di
Lyme sono dovute alla risposta linfocitaria alla
presentazione di antigeni, nei diversi tessuti.
I
ratti
Lewis,
immunizzati
con
cloroformio/metanolo,
sviluppano
una
risposta
anti-asialo-GM1
e
anti-GM1,
soprattutto di tipo IgM, nei nodi di Ranvier.
Anche i pazienti con neuroborreliosi
producono
anticorpi
anti-gangliosidi,
soprattutto di tipo IgM.
Autismo
Le malattie infettive croniche possono, dunque, avere
effetti diretti organo specifici, o effetti indiretti, anche
sistemici. Tali effetti sono sempre immuno-mediati.
Anche lo spettro ampio dei disturbi autistici risente
delle risposte immunitarie, associate al mimetismo
molecolare.
Dal 22 al 30% dei casi, in diversi studi epidemiologici,
si è notata la presenza di una risposta anti-borrelia e,
nel 58% dei casi una risposta anti-mycoplasma.
Sclerosi cutanea
Morphea e lichen sclerosus e atrophicus sono
lesioni della pelle di origine sconosciuta, che
coinvolgono il tessuto connettivo.
L’ipotesi che la borrelia sia implicata nella
patogenesi di questi processi è ancora discussa.
Tuttavia,
molti
dati
epidemiologici
testimonierebbero del ruolo innescante del
batterio, medianti un mimetismo molecolare.
Yersinia
Una osservazione molto interessante riguarda
la reattività crociata tra yersinia e borrelia.
Analizzando il siero di 30 pazienti con artrite
reattiva da yersinia, a confronto con 5 donatori
di controllo, è stato dimostrato che le IgG antibatteriche (meno le IgA e non le IgM)
interagivano anche con numerosi antigeni di
borrelia.
HBV
Analoghe evidenze sono state addotte per
alcune proteine del core di HBV con l’antigene
OspC della borrelia.
Tale mimetismo molecolare è stato individuato
in una sequenza immunogena del virus ed è
stato proposto per una immunizzazione nei
confronti della borrelia, rispettando la regola
omeopatica della similitudine, nell’allestimento
del vaccino anti-batterico.
Spirochete
Essendo la borrelia una spirocheta, la reattività crociata
con treponema è stata messa in evidenza ormai da
tempo.
Studiando il siero di 163 pazienti con malattia di Lyme
è stata dimostrata una risposta anche nei confronti di
treponema pallidum, mediante immunofluorescenza
ed ELISA.
Lo stesso si è verificato per pazienti sifilitici, i quali
rispondevano anche alla borrelia. Questa reattività
crociata non è stata dimostrata nei confronti con la
leptospira.
Recettore borrelia
La persistenza della borrelia negli ospiti dipende dalla
interazione con le strutture molecolari delle cellule
bersaglio. Uno dei legami più importanti è con il
recettore CR3 del complemento, anche denominato
iC3b, il quale aderisce a OspA e OspB del batterio, a
livello dei neutrofili.
Tale legame permette, nelle fasi precoci dell’infezione,
la diffusione di borrelia e la sua persistenza in forma
cronica.
Anti-CD11b.