Candidosi Vulvovaginale Recidivante

Le infezioni in Ginecologia
Candidosi vulvovaginali recidivanti
Percorsi diagnostico-terapeutici:
Il punto di vista del ginecologo
Dr. Daniela Licori
Consultorio Familiare di Mirano Distretto n° 1
Mestre, 19 Febbraio 2010
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Candidosi Vulvovaginale
Epidemiologia
‰ 70-75% di donne presenta almeno un episodio nella
vita
‰ di queste il 40-45% presenta 1 o più recidive
‰ 5-8% di donne soffre di Vulvovaginite Recidivante
da Candida
‰ 20% di donne è portatrice di Candida ma è
asintomatica
‰ la vulvovaginite da Candida è la 2° per frequenza
tra le infezioni vaginali
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Candidosi Vulvovaginale
Etiologia
Funghi
Lieviti
Candida (oltre 200 specie)
C. albicans è la causa nell’ 80-85%
C. non albicans è la causa nel 10-20%
•Glabrata
•Parapsilosis
•Tropicalis
•Krusei
•Lusitaniae
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Candidosi Vulvovaginale
Patogenesi – fattori legati al germe
I lieviti vivono sotto 2 forme:
• Spore
• Pseudoife (germinazione delle spore)
I fattori di virulenza sono:
• Germinazione
• Invasione tissutale
• Liberazione di enzimi proteolitici e tossine
• Produzione di glicotossina (solo in vagina) ad azione
inibente il sistema immunitario
• Produzione del biofilm
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Candidosi Vulvovaginale
Patogenesi – fattori legati all’ospite 1
Immunità innata
• macrofagi – cellule dendritiche – complemento lisozima
• produzione di lectine da parte delle cellule epiteliali
vaginali inibenti l’adesività della Candida
(inibizione delle mannoproteine micotiche)
• azione competitiva della flora vaginale (lattoferrina
attivata)
Immunità umorale e cellulo-mediata (adattativa)
• produzione di IgG e IgA secretorie
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Candidosi Vulvovaginale
Patogenesi – fattori legati all’ospite 2
Fattori favorenti
• Fattori genetici (Etnia)
• Patologie associate (diabete)
• Terapie cortisoniche e antibiotiche
• Gravidanza
• Contraccezione ormonale (controverso)
• Dieta ricca di glicogeno
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Candidosi Vulvovaginale Complicata
Classificazione
‰ Severa
eritema vulvare esteso, edema, escoriazioni,
fissurazioni, prurito, dispareunia, disuria
‰ Recidivante
presenza di almeno 4 episodi all’anno
‰ Candidosi non albicans
‰ Ospite con patologie associate
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Candidosi Vulvovaginale Recidivante
Diagnosi
‰Clinica
• Segni e sintomi: variabili
• Numero di episodi per anno: ≥ 4
‰ Test diagnostici: ph, esame fresco, KOH 10%,
Giemsa, esame colturale (Utile antimicogramma?)
Gli accertamenti microbiologici vanno eseguiti:
• se non vi è guarigione dopo la terapia di VVC
• se vi è ricaduta entro 2 mesi
• se quadro clinico incerto
• prima di iniziare la terapia di mantenimento
Non esistono test sierologici specifici
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Candidosi Vulvovaginale Recidivante
(RVVC)
Dopo 1° episodio di recidiva, il mancato ricorso
a terapia di mantenimento porta nel 50% dei casi
ad una ulteriore recidiva entro 3 mesi
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Candidosi Vulvovaginale Recidivante
terapia
Terapia di attacco: trattamento topico con azolici per (7)-10-14 giorni (A1)
•Clotrimazolo crem. vag. al 1%: 5 gr/die (A1)
•Clotrimazolo tavolette vag. da 100 mg: 1 ovulo/die (A1)
•Miconazolo crem. vag. al 2%: 5 gr/die (A1)
•Miconazolo ov. vag. da 100 mg: 1 ovulo/die (A1)
•Fenticonazolo crem. vag. al 2%: 5 gr/die
•Fenticonazolo ov. vag. 200 mg: 1 ovulo/die
•Econazolo crem. vag. 1%: 5 gr/die
•Econazolo ov. vag. da 150 mg: 1 ovulo/die
•Tioconazolo crem. vag. al 0,4%: 5 gr/die
•Tioconazolo ov. vag. da 100 mg: 1 ovulo/die
•Sertaconazolo ov. vag. da 300 mg: 1 ovulo/die
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Candidosi Vulvovaginale Recidivante
terapia
Terapia di attacco: trattamento topico
Se fallimento dei precedenti, se Candida non Albicans (Glabrata e Krusei)
• Acido borico ov. vag. 600 mg/die per 14 giorni
• Ciclopiroxolamina crem.vag. 1%: 5 gr/die per 14 giorni
• Ciclopiroxolamina ov. vag. da 100 mg: 1 ovulo/die per 14
giorni
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Candidosi Vulvovaginale Recidivante
terapia
Terapia di attacco: trattamento per os
• Fluconazolo 150 mg: 1 cps/die (ogni 72 ore per 3 volte)
(A1) (1) (3)
Altri regimi proposti
•
•
•
Fluconazolo 150 mg: 1 cps/die (ogni 72 ore per 2 volte) (2)
Fluconazolo 100-200 mg: 1cps/die (ogni 72 ore per 3
volte)
Itraconazolo 200 mg/die per 3 giorni
200 mg x 2/die per 3 giorni
‰ Partner: terapia? Si. Raccomandata e per os
(1) I.D.S.A. 2009 (2) C.D.C. 2006 (3) SaPeRiDoc 2009
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Candidosi Vulvovaginale Recidivante
Terapia di mantenimento (profilassi delle recidive)
• Fluconazolo 150 mg: 1 cps/settimana per 6 mesi (A1)
• Itraconazolo 400 mg/die x 4 giorni al mese per 3-6 mesi
In alternativa, se intolleranza ai triazolici
• Clotrimazolo 200 mg: tavolette vag. x 2 volte la settimana
• Clotrimazolo 500 mg: tavolette vag. x 1 volta la settimana
• Acido Borico ov. vag. 600 mg/die x 2 volte la settimana (2)
Altri schemi
• Fluconazolo 100 o 200 mg: 1 cps/settimana per 6 mesi
• Fluconazolo per 1 anno (1)
1 settimana 200 mg a giorni alterni
2 mesi 200 mg ogni 7 giorni
4 mesi 200 mg ogni 15 giorni
6 mesi 200 mg ogni 30 giorni
(1) Donders G.: Amj Obs. Gy Mec. 2008 199:613 (2) Sobel J.: Lancet 2007
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Candidosi Vulvovaginale Recidivante
La recidiva
alla sospensione della terapia
di mantenimento è del 30-40%
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Perché le recidive
Controversie nella diagnosi
‰ Clinica
• non sempre c’è correlazione tra etiologia e quadro
clinico
‰ Microbiologia
• Falsi negativi = presenza di Candida ma in quantità non
misurabile
• Mancata identificazione di altri lieviti o altri patogeni
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Perché le recidive
Fattori legati alla terapia (resistenza al fluconazolo)
• Solo il 4% dei ceppi di C.A. isolati nelle donne con
RVVC risulta resistente al fluconazolo
• La maggior parte dei ceppi di C.A. resistenti presenta una
resistenza instabile reversibile (resistenza fenotipica)
• I ceppi di C.A. isolati dalle Candidosi orofaringee
presentano una elevata frequenza di resistenza a
differenza dei ceppi di C.A. vaginale
• Candida Krusei è resistente al fluconazolo e nel 31% dei
casi all’itraconazolo, ma è sensibile agli azolici topici
• Candida glabrata è resistente nel 10-15% dei casi al
fluconazolo e nel 46-53% all’itraconazolo
• Candida lusitaniae è resistente agli azolici
Guida G. Riv. It. Ost. Gin. 2008 n° 17
Akins R.A. Med. Mycol. 2005 43:285-318
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Perchè le recidive
Fattori legati all’ospite
• Risposta infiammatoria delle cellule epiteliali vaginali di
tipo non protettivo
• Ridotta attività nelle cellule epiteliali vaginali dei
meccanismi antifungini
• Soggettività della soglia della carica micotica cui segue la
risposta cellulo-mediata (scarsa risposta cellulo-mediata
nelle donne con RVVC)
• Iperergia: sintomi non proporzionali alla carica micotica
(nelle donne con RVVC vi è ridotta tolleranza alla Candida;
bassa carica = sintomatologia elevata)
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Terapie correttive
dei fattori legati all’ospite
‰ Non vi sono dati di efficacia di specifiche terapie
‰ Raccomandazioni
Correzione dei fattori di rischio/predisposizione generici (1)
I fattori di predisposizione generici correlati alla RVVC studiati e
rivelatisi significativi sono:
o Uso eccessivo di zuccheri nella dieta 0,27%
o Anamnesi personale positiva per atopie 2,8%
o Uso di corticosteroidi topici 2,8% sistemici 5,9%
o Uso eccessivo di assorbenti 0,19% (eccessiva umidità)
o Vita sessuale – partner non significativo
(1) Gilbert G., Donders G.: Self elimination of risk factors for Recurrent vaginal candidosis 4/6/2009
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Possibili terapie dei
fattori legati all’ospite
Terapie immuno-modulanti
‰ Vaccino anti-Candida con beta-glucano (1):
• E’ un polisaccaride della parete fungina; viene estratto dalla laminaria (alga
marina) e unito alla tossina difterica (CMR 197)
• Studi in vivo e in vitro hanno evidenziato un aumento di IgA secretorie e di
anticorpi circolanti con attività inibitoria sui funghi (Candida e Aspergillus)
‰ Lattoferrina (2) :
• La lattoferrina è una glicoproteina chelante il Fe
• È presente nel latte, in secrezioni varie, nei granuli dei polimorfonucleati che la
rilasciano in seguito a vari stimoli
• Inibisce la crescita dei germi
• Aumenta l’attività del lisozima (azione favorente l’immunità innata)
• E’ in commercio sotto forma di cpr vaginali da 300 mg
(1)Torosantucci A., Cassone A.: J. E. M. 5 Sep. 2005 597-606
(2) ISS Rapporto Istisan 08/41 19/02/2009
(2) Superti F., Fuchs H. ed. T.T.R.H. 2008 a p. 1-32
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Altre proposte terapeutiche
sostanze naturali
Decreto legislativo 219/2006 (BIF XIV) n ° 5/2007
Norme per accedere alla registrazione semplificata delle sostanze naturali
• Devono contenere una o più sostanze vegetali senza additivi
• Devono avere indicazioni che non richiedano l’intervento medico
• Devono prevedere dosaggio e schema posologico (solo uso orale o
esterno)
• Devono esserci dati di uso tradizionale di lunga durata
• Deve essere impiegato da almeno 30 anni, di cui 15 nella Comunità
Europea
• E’ obbligo la sorveglianza post marketing
Tale normativa ha riconosciuto di fatto un valore seppur limitato alle
prove di natura empirica.
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Sostanze Naturali
Tea Tree Oil (TTO)
olio essenziale di Melaleuca Alternifolia
Terpinen-4-olo è il principale principio attivo
Azioni (da studi in vivo e in vitro sulla Candida):
•
•
•
•
•
•
•
Azione sulla permeabilità di membrana
Aumentata clearence della Candida
Alterazioni della cromatina
Rallentamento della crescita
Efficacia legata al tempo d’uso (azione fungicida)
Efficacia sui ceppi sia sensibili che resistenti agli azolici
TTO al 5% è ritenuto la dose efficace
E’ in commercio in varie formulazioni (cps, gocce, preparati topici)
Mondello F., Cassone A.: ISS Rapporto 08/41
MondelloF.: BMC Infec. Dis. 2006; 6-158
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Sostanze Naturali
Pseudowintera colorata
Polygodial è il principale principio attivo; è un sesquiterpene
Meccanismo di azione:
• danneggia la parete fungina
• altera la permeabilità di membrana
Efficacia (studiata in vivo e in vitro):
• È dose e tempo dipendente (azione fungicida)
• È stata comparata al miconazolo
Formulazioni:
• Polygodial + anetolo
• Polygodial purificato e titolato al 30% (nuovo Kolorex cps)
Naito Y., Marotta F.: Azione protettiva di un prodotto naturale contenente Polygodial ed. Minerva Medica 17-25 2003
Kubo I.: Polygodial, an antifungal potentiator J. Nat. Prod. 1988 51: 22-9
22
Altre sostanze naturali
• Pompelmo (1):
agisce attraverso l’inibizione selettiva del citocromo
CYP3A4; è il medesimo sito di azione di molti farmaci:
anti batterici, antidepressivi, antifungini, antivirali,
immunosoppressivi, anticoagulanti.
Attenzione alle interazioni con i farmaci; ne fa variare la
biodisponibilità se assunto per OS
(1) BIF XIII n°3 2006
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Altre terapie di supporto
• Probiotici:
dati non certi; modulatori della flora batterica
• Lavande vaginali medicate e non:
dati di efficacia non certi
riduzione della carica micotica?
• Violetto di genziana:
difficoltà d’uso per scarsa compliance
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Conclusioni
Percorsi diagnostico-terapeutici delle RVVC
• Clinica tipica / non tipica
• Test microbiologici se la clinica è dubbia e dopo una
recidiva entro 2-3 mesi (pre-terapia di mantenimento)
• Trattamento del partner: raccomandato
• Terapia mirata e adeguata per tempi e dosaggio
• Correzione dei fattori fisici/comportamentali favorenti le
flogosi
• Osservazione/sorveglianza/correzione dei quadri
sintomatologici ed eventuali trattamenti di supporto
(personalizzazione delle cure)
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Grazie per l’ascolto
Un ringraziamento particolare alla Prof. ssa Vincenzina Bruni,
al Dott. Gerardo Guida, alla D. ssa Mariella Fusco, alla
D. ssa Rosalina Russo, alla Dott. G. Norbiato e agli autori
delle pubblicazioni e relazioni su tali tematiche
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Bibliografia sintetica
-
Guida G., De Aloysio D.: Riv. Ital. Ost. Ginec. 2007 n° 17 pag. 771-778
Sobel D.J.: Lancet 2007 369 1961-71
Le Donne M. It. J. Gynaecol. Obst. 2006, 18: n.2 pag. 83-87
Donders G. Am. J. Obst. Gynaecol. 2008 199:613
Gilbert G., Donders G. 4/6/2009 articolo originale
IDSA Guidelines 2009 Pappas G.S. et al. Clinical Practice Guidelines for the
Management of Candidiasis: 2009 Update by the Infectious Diseases Society of
America pag. 503-518
CDC Centers for Diseases Control and Prevention . Sexually transmitted diseases
treatment. MMWR 2006; 55 (RR11): 1-94 [testo integrale]
SaPeRiDoc Candidosi Vaginale Linee Guida
Canadian Guidelines on sexually transmitted infections. Ottawa: Public Health
Agency; 2006 [testo integrale]
ISS rapporto IstSan 2008/41
Ministero della salute. Guida all’uso dei farmaci. Roma, 2006 (AIFA)
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Terapia topica
delle VVC non-complicate
‰ Durata del trattamento: 1 giorno
•
•
•
•
•
Clotrimazolo ovuli vaginali da 500 mg: 1 ovulo/die
Tioconazolo crema vaginale al 6,5%: 5 gr/die
Miconazolo cps vaginale da 1200 mg: 1 cps/die
Isoconazolo ovuli vaginali da 600 mg: 1 ovulo/die
Fenticonazolo ovuli vaginali da 1000 mg: 1 ovulo/
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Terapia topica
delle VVC non-complicate
‰ Durata del trattamento: 3 giorni
•
•
•
•
Clotrimazolo cpr vaginali da 200 mg: 1 cpr/die
Miconazolo ovuli vaginali da 200 mg: 1 ovulo/die
(Terconazolo crema vaginale al 0,8%: 5 gr/die)
(Terconazolo ovuli vaginali da 80 mg: 1 ovulo/die)
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Terapia topica
delle VVC non-complicate
‰
Durata del trattamento: 7 giorni
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Clotrimazolo crem. vag. al 1%: 5 gr/die (A1)
Clotrimazolo ov. vag. da 100 mg: 1 ovulo/die (A1)
Miconazolo crem. vag. al 2%: 5 gr/die (A1)
Miconazolo ov. vag. da 100 mg: 1 ovulo/die (A1)
Fenticonazolo crem. vag. al 2%: 5 gr/die
Fenticonazolo ov. vag. 200 mg: 1 ovulo/die
Econazolo crem. vag. 1%: 5 gr/die
Econazolo ov. vag. da 150 mg: 1 ovulo/die
Tioconazolo crem. vag. al 0,4%: 5 gr/die
Tioconazolo ov. vag. da 100 mg: 1 ovulo/die
Sertaconazolo ov. vag. da 300 mg: 1 ovulo/settimana
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