progynon depot

ORMONI ESTROGENI
colesterolo
HO
O
5-ene-3b-idrossi
steroidedeidrogenasi
17a-idrossilasi (CYP17)
HO
pregnenolone
3-ossosteroide-4,5 -isomerasi
O
OH
17-idrossipregnenolone
HO
17,20-liasi
O
5-ene-3b-idrossi
steroidedeidrogenasi
O
estrone
3-ossosteroide4,5 -isomerasi
HO
HO
deidroepiandrosterone
(3b-idrossiandrost-5-en-17-one/
DHEA)
17b-idrossisteroide
deidrogenasi
OH
estradiolo
deidrogenasi
OH
aromatasi
OH
estradiolo
O
H
5-reduttasi
5a-diidrotestosterone
O
testosterone
HO
2
ipotalamo
LH-RH (GnRH)
adenoipofisi
LH
progesterone
FSH
estrogeni
ovaie
In caso di gravidanza
HCG
Tratto riproduttivo
Gn= gonadotropine
AZIONE FISIOLOGICA DEGLI ORMONI SESSUALI FEMMINILI
IPOTALAMO
LHRH
(FSHRH)
F.B.I.
Ad-IPOFISI
FSH
Maturazione e rottura del
follicolo
Ovulazione
Endometrio in fase proliferativa
FASE FOLLICOLARE
(10 giorni)
crescita e sviluppo del follicolo
LTH
LH
F.B.I.
Endometrio in fase secretiva
FASE LUTEALE (7 giorni)
Formazione del corpo luteo
Progestinici
Desquamazione emorragica
della mucosa uterina
FASE MESTRUALE
Degenerazione del
corpo luteo
Dopo la fecondazione gli ormoni progestativi vengono prodotti dal corpo
luteo per circa 9 settimane, dalla placenta successivamente.
Fecondazione
HCG (placenta)
max conc. dopo
14gg
mantiene e prolunga la vita
del corpo luteo
CONCENTRAZIONE DEGLI ORMONI SESSUALI FEMMINILI 10-12 g/ml
Donna
Fasi
E1
E2
E3
Progest.
Follicolare
50
60
-
50
Metà del ciclo
200
400
150
-
Luteale
140
250
120
12000
Gravidica (3° mese)
1100
2600
170
15000
30
10
7
5
60
20
10
120
Menopausa
Uomo
LTH
FSH
Progestinici
LH
Estrogeni
1
Fine fase mestruale
9
14
Ovulazione
16
21
24
28
giorni
Inizio fase mestruale
CH3 OH
CH3 O
CH3 OH
OH
HO
HO
Estrone
(Follicolina)
HO
Estradiolo
(Diidrofollicolina)
Estriolo
(Idrato di follicolina)
Fonti: Orina di donna o cavalla gravida e di stallone, placenta, ovaie di scrofa
Isolamento: Estrone: orina di donna gravida, Doisy e Butenandt (1929): Estriolo: ib. ,Marrian (1929);
Estradiolo: ovaie di scrofa, Doisy (1935)
Funzioni biologiche:
- Azione femminilizzante: sviluppo organi sessuali (ovidutto, utero, vagina); sviluppo caratteri secondari
femminili; sviluppo ghiandole mammarie
- Regolazione ciclo mestruale: accelera la proliferazione delle cellule epiteliali provocando la
rigenerazione dell'endometrio dopo la mestruazione e l'ipertrofia prima dell'ovulazione.
Saggio biologico: Istologico su topine castrate: striscio vaginale; cellule in fase proliferativa.
Unità internazionale: 0-1 g di estrone
Usi terapeutici:
Ipoovarismo; disfunzioni ciclo mestruale: amenorrea, dismenorrea, oligomenorrea, menopausa,
emorragie funzionali uterine; inibizione lattazione; carcinoma prostatico (castr.); carcinoma mammario.
Anticoncezionali (in associazione con progestinici).
Effetti collaterali:
Edema dell'utero (vasodilatazione arteriole pre e post capillari)
L’attività biologica varia in funzione della via di somministrazione
s.c.
Estradiolo > Estrone > Estriolo
os
Estriolo > Estradiolo > Estrone
Preferibile l’impiego di derivati (es. etinilstradiolo)
resistenti alla degradazione microbiologica (tratto
digestivo) e alla metabolizzazione (fegato)
Gli Estrogeni sono abbondanti nelle urine di femmine gravide, ma
la fonte principale è rappresentata dall’urina degli stalloni che,
tuttavia, conservano la loro virilità pur eliminando elevate quantità
di Equilina (D7-Estrone) ed Equilenina (D6, D8-Estrone)
ESTROGENI
CH3 O
CH3 OH
HO
HO
Estradiolo
Estrone
CH3 OH
CH3 OH
OH
OH
HO
HO
Estriolo (agonista parziale)
16-Epiestriolo
ORMONOIDI: (assoc. a progestinici) come anticoncezionali
CH3 OH
R
R’O
_
R= -C=CH; R'= -H Etinilestradiolo
_
R= -C=CH;
R'= -CH3 Mestranolo
_
R= -C=CH;
R'= -cC5H9 Chinestrolo
Gli estrogeni naturali somministrati per os hanno debole
attività, in quanto, anche se ben assorbiti, vengono
degradati dalla flora batterica intestinale e nel fegato.
Per impedire la rapida degradazione del 17b-estradiolo,
viene introdotto un adatto sostituente per stabilizzare la
funzione alcolica.
O
OH
KC CH
NH3 liq.
HO
HO
Estrone
Etinilestradiolo
Preparazioni ritardo del 17b-estradiolo
OR1
RO
R
R1
Estere
C6H5CO
H
3-benzoato
C2H5CO
C2H5CO
3,17-dipropionato
H
CH3(CH2)3CO
17-valerianato
Somministrati per via parenterale, in modo da creare depositi
sottocutanei.
Sono profarmaci, la cui azione può prolungarsi fino a 4
settimane.
ORMONI E ORMONOIDI
ESTROGENI
18
CH3
12
11
1
2
R
Nome
Estrone (E1)
Clorestrone
Ippulina
Equilina
Equilenina
Diidroequilenina
Estradiolo (E2)
D
6
7
6,8
6,8
-
2-THP
17-Estradiolo
Estriolo (E3)
16-Epiestriolo
Chinestradiolo
Etinilestradiolo
Mestranolo
Chinestrolo
O
3
4
10
5
17
16
13
9
6
R(3)
H
CH3
H
H
H
H
H
-COPh
CH3-CH2-CO
CH3-(CH2)3-CO
H
H
8
14
15
7
17
O
-
H
H
H
H
H
CH3
Scheletro comune:
1,3,5 Estratrien-3-olo
HO
_
-C=CH
_
-C=CH
_
-C=CH
16
=O
-Cl
=O
=O
=O
=O
OH
OH
OH
CH3-CH2-COO
CH3-(CH2)3-COO
CH3-(CH2)3-COO
CH2-CH2-COO
OH
O O
-OH
OH
b-OH
OH
-OH
OH
OH
OH
OH
17b
Uso
Estrogeno nat. i.m.
Ant. aterosc. ipocolesterol.
Estrogeno nat., bassa attività
Estrogeno nat.; bassa attività
Estrogeno nat. ; bassa attività
Estrogeno nat. ; bassa attività
Estrogeno nat ; alta attività i.m.
D.F. Estradiolo
Preparaz. ritardo i.m.
Preparaz.ritardo i.m.
Preparaz.ritardo i.m.
D.F. alta attività os
Inattivo
Estrogeno nat., att. os
Estrogeno nat.
Estrogeno
Estr., A.C. (ass. prog.), att.os
Estr. A.C. (ass. prog.)
Estrogeno + att. os<
ALCUNI ESTROGENI USATI IN TERAPIA
Estradiolo (Climara, Dermestril, Epiestrol, Estraderm, Estroclim, Menorest, Esclima,
Progynon depot, Progynova, Sandrena, Femseven, Vagifem, Armonil, Systen) nelle turbe
mestruali da squilibrio endocrino, nei sintomi da carenza estrogenica, conseguenti a
menopausa fisiologica o chirurgica
Estriolo (Colpogyn, Ovestin) nelle turbe mestruali da squilibrio endocrino, nel trattamento
dei disturbi della menopausa
Etinilestradiolo (Etinilestradiolo) nelle turbe mestruali da squilibrio endocrino, nel
trattamento dei disturbi della menopausa
Promestriene (Colpotrophine crema e cps ginec.) nell’atrofia urogenitale, nella vaginite da
carenza estrogenica.
Etinilestradiolo + ciproterone (antiandrogeno) (Diane cpr.) nell’acne androgenica
Associazioni etinilestradiolo-progestinici per la prevenzione del concepimento (AC)
Associazioni estradiolo + progestinici nei sintomi da carenza estrogenica
SOSTANZE NON STEROIDICHE AD AZIONE ESTROGENA
CH3 OH
HO
CH3
COOH
HO
Ac. Bisdeidrodoisynolico
HO
Estradiolo
Ac. Doisynolico
OH
OH O
COOH
CH3
COOH
CHO
3
CH3O
HO
CH O
3
Metallenestrile
(10 volte meno attivo DES)
Genisteina
(triidrossi-isoflavone)
OH
HO
Dietilstilbestrolo-DES (trans)
cancerogeno!
CH3O
O
OCH3
Anetolo
Aldeide veratrica
OH
OH
HO
HO
Esestrolo (meso, RS)
OCH3
Cl
Dienestrolo
OAc
OH
HO
CH3O
Benzestrolo
OCH3
Clorotrianisene
OAc
Ciclofenile
DERIVATI DELLO STILBENE
OH
OH
OH
OH
HO
HO
trans-Dietilstilbestrolo
Estradiolo
ESTROGENO
cis-Dietilstilbestrolo
(10 volte < trans)
(Dimetil: antagonista !)
ESESTROLO
OH
HO
R,S
Meso
estrogeno
OH
OH
HO
HO
R,R
S,S
Poco attivi
Relazioni struttura-attività
L’attività è legata alla presenza su uno scheletro idrocarburico di ampie
dimensioni, di per sé inerte, di sostituenti capaci di formare HB, come OH
alcolici e fenolici e C=O, alla distanza di circa 8.55 Å
-OH in 6, 7, 11 
HO
D
B
HO
insaturazioni 
EPI 
D-omo 
~
DERIVATI DI 1,1,2-TRIFENILETANO
R
Meno attivi del dietistilbestrolo, hanno durata d’azione maggiore
1 2
DMAM = -CH2N(CH3)2
DEAEO = -OCH2CH2N(C2H5)2
R2
DMAEO = -OCH2CH2N(CH3)2
R1
Nome
1
2
R
R1
R2
Clortrianisene
D
Cl
OMe
OMe
OMe
Estrogeno
Amotrifene
D
DMAM
OMe
OMe
OMe
Coronarodilatatore
Clomifene
D
Cl
DEAEO
H
H
Antiestrogeno
Tamossifene
D
Et
DMAEO
H
H
Antiestrogeno
Etamossitrifetolo OH
H
DEAEO
H
OMe
Antiestrogeno
Triparanolo
H
DEAEO
Me
Cl
OH
Azione e uso
Ipocolesterolem.
ANTAGONISTI/AGONISTI PARZIALI
DEGLI ESTROGENI
S
HO
N
O
O
Ralossifene (Evista)
Cura l'osteoporosi post-menopausa
Agonista sull'osso. Antagonista sulla mammella e sull'utero
N
OH
O
HO
OH
O
O
HO
O
Tamossifene (Nolvadex)
Anticarcinoma mammario
Antagonista sulla mammella.
Agonista sull'utero
Toremifene (Fareston)
Anticarcinoma mammario
Antagonista sulla mammella
Debole agonista sull'utero
ANTIESTROGENI
O CH2 CH2 N
OH
C2H 5
C2H5
CH 3O
Etamossitrifetolo
(Abortivo)
O
OH
CH
CH2 CH2 N 2 5
C2H5
H3C
Cl
MISCELA CIS-TRANS
CH3
HO
Clomifene (Clomid)
(Ovulatorio)
Dimetilstilbestrolo
(Anticoncezionale)
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Prec. Succ.
1962
1958
1960
clomifene
Praticamente privo di
attività estrogena in animale
E con bassa potenza antagonista
1963
nafoxidina
Antifertilità
1966
nitromifene
1967
tamoxifene
19
Apo-Tamox
CTX
Citofen
Crisafeno
Diemon
Gen-Tamoxifen
Istubol
Kessar
Noltam
Nolvadex
Nolvadex-D
Nourytam
Novo-Tamoxifen
Oncomox
Pms-Tamoxifen
Retaxim
Tamizam
Tamofen
Tamone
Tamoxasta
Tamoxen
Tamoxifen Citrate
Valodex
Zemide
Antiestrogeni in uso clinico (Antagonisti
Recettoriali)
O
N
Cl
N
O
Toremifene
Tamoxifene
N CH2 CH2
HO
S
OH
O
N
O
Raloxifene
•Acapodene
•Fareston
•Farestone
•Toremifene Base
•Toremifeno [Spanish]
•Toremifenum [Latin]
•Z-Toremifene
Evista
Keoxifene
RAL
Raloxifene Hcl
Raloxifene Hydrochloride
Raloxifeno [Spanish]
Raloxifenum [Latin]
O
CH3 O
Nafoxidine
Struttura del complesso E2-ER in due vedute
perpendicolari.
E2 è disegnato in forme piene e colorate in celeste. Il
prolungamento della cavità del legame con il ligando è indicato
con il grigio.
Basi strutturali del recettore degli estrogeni in
presenza di un agonista e di un antagonista.
Complessi ER-Estradiolo ed ER-Raloxifene
Meccanismo di azione degli estrogeni
hERb (no F)
ERE: Estrogen responsive elements
Joan S. Lewis, V. Craig Jordan “Selective estrogen receptor
modulators (SERMs): Mechanisms of anticarcinogenesis and drug
resistance”, Mutation Research 591:247, 2005
I due recettori  e b possono formare
eterodimeri funzionali che possano
funzionare attraverso stati dimerici
attivabili da ligandi selettivi.
The crosstalk between ER and ERb.
AntiEstrogenic Region
Phenolic Site (High Affinity Binding)
ORMONI PROGESTATIVI
O
CH3
CH3
CH3
Progesterone (Luteina)
(4-Pregnen-3,20-dione)
O
Fonte: Corpo luteo, placenta, surreni
Isolato da Butenandt (1934) dalle ovaie di scrofa gravida
Funzione:
Modifica la mucosa uterina onde permettere l'annidamento dell'uovo e
mantenere la gravidanza.
Saggio biologico:
Su coniglie pretrattate con estrogeni si osserva la variazione proliferativa -›
secretiva della mucosa uterina
Unità internazionale: 1 mg progesterone
Uso terapeutico:
Emorragie uterine, aborto abituale o minaccia d'aborto, tensione premestruale.
Anticoncezionali (analoghi sintetici in associazione ad estrogeni)
ORMONOIDI PROGESTATIVI
Attività limitata a strutture steroidiche ristrette:
 Derivati del pregnano (maggior parte
17-idrossiprogesterone)
 Derivati del 17-etinil-androstano
(etisterone, dimetisterone)
 Derivati del 17-etinil-estran-17b-olo
(analoghi androgeni; es. norgestrel)
ORMONOIDI PROGESTATIVI
O
18 CH
3
11
12
14
9
2
3
O
1
4
17
13
10
CH3
20 21
Scheletro comune:
4-pregnen-3,20-dione
16
15
8
5
6
7
Nome
Progesterone
11-Deidroprogesterone
Medrisone
17-Idrossiprogesterone
Flurogestone
Medrossiprogesterone
Flumedrossone
Fluorometolone
Megestrolo
Clormadinone
Ciproterone
Medrogesterone
Didrogesterone
Gestonorone
10
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
-CH3
-
17
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
CH3
OH
D
11
1
6
6
6
6
6
-
6
-CH3
-CH3
-CF3
-CH3
CH3
Cl
Cl
CH3
-
9
11
b-OH
-F b-OH
-F b-OH
1,2--metilen
-
-
Uso
Progest. naturale
Progest.
Antiflogistico
Progest. (acetato)
Progest.
Progest. A.C.
Progest. Antiemicranico
Antiflogistico
Progest. A.C.
Progest. A.C.
Antiandrogeno
Progest.
Progest. (retro-steroide)
Progest.
Relazioni struttura-attività
Attività potenziata da:
 Insaturazione 6,7
 CH3 o Alogeni (Cl) in pos. 6
 F in pos. 21 (oltre a prevenire idrossilazione,
potenzia l’efficacia orale)
21 CH
20 C
18 CH
11
12
14
9
2
3
1
4
10
OH
3
17
13
ORMONOIDI PROGESTATIVI
Scheletro comune:
17-epi-19-nor-20-pregnin-17b-olo
(17-etinil-estran-17b-olo)
16
15
8
5
6
7
Nome
Etisterone
Dimetisterone
Noretisterone
Levonorgestrel
Norgestrel
Gestodene
Etinodiolo
Linestrenolo
Desogestrel
Noretinodrel
Etinilestradiolo
D
4
4
4
4
4
4,15
4
4
4
5 (10)
1,3,5 (10)
10
CH3
CH3
-
CH3 OH
H3C
O
Metilestrenolone
(cfr. anabolizzanti)
3
O
O
O
O
O
OH
O
OH
6
- CH3
-
Altri
21- CH3
18- CH3
18- CH3
18- CH3 , 11 =CH2
-
Altri progestativi:
H3 C
Uso
Progest.
Progest. (A.C.)
Progest. (A.C.)
Progest. (A.C.)
Progest. (A.C.)
Progest. (A.C.)
Progest. (A.C.)
Progest. (A.C.)
Progest. (A.C.)
Progest. (A.C.)
Estrogeno (A.C.)
CH2
CH
CH2
OH
Allilestrenolo
ETISTERONE
Primo progestinico di tipo androgeno. Circa 1/3
dell’attività del progesterone s.c, ma 15 volte più
attivo se somministrato per os. Tuttavia, essendo
strutturalmente correlato al testosterone, possiede
anche attività androgena.
NORETISTERONE
5-10 volte più attivo dell’etisterone; attività potenziata
nell’omologo C-18 (Norgestrel)
Relazioni struttura-attività
 17-etinile (ma anche metile) conferisce stabilità
metabolica (impiego orale)
 CH3-19 non essenziale per l’attività
 Favorevoli l’introduzione di insaturazioni nei cicli
B e C e l’introduzione di CH3 e alogeni 6
 Eliminazione di CO in pos. 3 (Linestrenolo):
conservazione dell’attività progestinica,
eliminazione di effetti androgeni
 Acetilazione di 17b-OH prolunga la durata
d’azione
ANALOGHI DELL'ETINILTESTOSTERONE
OH
CH C
OH
CH3 C
CH
3
CH
CH3
O
O
CH 3
Tibolone
Livial
Etisterone
H3 C
OH
H3 C
C
CH
OH C
CH
H 2C
O
Gestrinone
Dimetrose
Desogestrel
In associazioni estro-progestiniche
ANTIPROGESTATIVI
CH3
H3C N
OH
C
CH3
C
CH3
O
Mifepristone (Ru 486, Mifegyne)
MECCANISMO DI AZIONE:
Antagonizza il progesterone competendo con esso a livello recettoriale,
inibendo lo sviluppo embrionale e causando il distacco della mucosa uterina.
La pillola abortiva RU486 (mifepristone)






Interruzione volontaria di gravidanza farmacologica, introdotta per
la prima volta in Italia in via sperimentale, in base alla legge 194
del 22 maggio 1978, nel 2005 all’Ospedale Sant’Anna di Torino
su un campione di 400 donne.
Assunzione, ambulatorialmente e sotto stretto controllo medico, di
due pillole a distanza di due giorni l’una dall’altra: il mifepristone e
il misoprostol (una prostaglandina che induce poi la contrazione
dell’utero e favorisce l’espulsione dei tessuti embrionali).
Può essere usata sin dalle prime settimane di gravidanza fino al
limite della settima settimana
E’ efficace, se correttamente impiegata, nel 95% dei casi.
Controindicazioni: gravidanza extra-uterina, gestazione oltre le
sette settimane, allergia al mefipristone, controindicazioni alle
prostaglandine.
Effetti collaterali: emorragie vaginali, nausea, vomito, febbre,
dolori addominali
ALCUNI PROGESTATIVI USATI IN TERAPIA
Progesterone (Prontogest) via i.m., nell’aborto abituale o minaccia d’aborto,
nell’amenorrea, nell’ipermenorrea, nella sindrome premestruale
Idrossiprogesterone (Lentogest, Proluton Depot) via i.m., nell’aborto abituale o
minaccia d’aborto, nell’amenorrea, nell’ipermenorrea.
Medrossiprogesterone (Farlutal, Provera, Depoprovera) via os o i.m, nel carcinoma
mammario ed endometriale
Diidrogesterone (Dufaston) via os nell’aborto abituale
nell’amenorrea, nell’ipermenorrea, nell’endometriosi
Medrogesterone (Colprone) via os
nell’amenorrea, nell’ipermenorrea.
nell’aborto
abituale
o
minaccia
d’aborto,
o
minaccia
d’aborto,
Nomegestrolo (Lutenyl) via os, nella dismenorrea, nella sindrome premestruale.
Noretisterone (Primolut nor) via os, nel carcinoma mammario ed endometriale,
nell’amenorrea, nell’ipermenorrea.
Tibolone (Livial) via os, nella sindrome climaterica da menopausa spontanea o
chirurgica.
Gestrinone (Dimetrose) via os, nell’endometriosi.
CONTRACCETTIVI ORMONALI SISTEMICI
Levonorgestrel 0.75 mg (Norlevo cpr, Microlut cpr, Mirene cpr) contraccettivo orale di
emergenza; blocca l’ovulazione o impedisce l’impianto se il rapporto sessuale è già avvenuto
ASSOCIAZIONI ESTRO-PROGESTINICHE
Norgestrel + Etinilestradiolo (0.5mg + 0.05 mg) (Eugynon cpr)
Levonorgestrel + etinilestradiolo (0.15 mg + 0.03 mg) (Egogyn 30 cpr, Evonor D cpr, Loette
cpr, Novogyn 21 cpr , Microgynon cpr, Ovranet cpr)
Levonorgestrel + etinilestradiolo (cpr marroni: 0.05 mg + 0.03 mg; cpr bianche: 0.075 mg
+ 0.04 mg; cpr gialle: 0.125 mg + 0.03 mg) (Trigynon cpr, Trinordiol cpr, Miranova cpr, Nuvelle
cpr)
Desogestrel + etinilestradiolo (cpr azzurre: 0.025 mg + 0.04 mg; cpr bianche: 0.125 mg +
0.03 mg) (Dueva cpr, Gracial cpr)
Desogestrel + etinilestradiolo (0.15 mg + 0.02 mg) (Mercilon cpr, Securgin cpr, Practil 21 cpr)
Desogestrel + etinilestradiolo (0.15 mg + 0.03 mg) (Practil 21 cpr)
Gestodene + etinilestradiolo (0.075 mg + 0.02 mg) (Fedra cpr, Ginoden cpr, Harmonet cpr,
Minulet cpr)
Gestodene + etinilestradiolo (cpr beige: 0.05 mg +0.03 mg, cpr marroni. 0.07 + 0.04 mg,
cpr bianche: 0.1 mg + 0.03 mg) (Milvane cpr, Triminulet cpr)
ALTRE ASSOCIAZIONI ESTRO-PROGESTINICHE
Diidrogesterone + estradiolo (Femoston cpr) nella terapia sostitutiva in caso di carenza
estrogenica, nella sintomatologia climaterica conseguente a menopausa fisiologica o
chirurgica)
Noretisterone + estradiolo (Kliogest cpr) nella sindrome da carenza estrogenica
Progesterone + estradiolo (Menovis fiale) nell’amenorrea, nelle turbe mestruali da
squilibrio endocrino.