Patologia gastrointestinale sistemica

CAPITOLO 41
Patologia gastrointestinale sistemica
Daniele Regge, Delia Campanella, Vincenzo Tartaglia
Introduzione
Negli anziani le malattie oncologiche sistemiche più comuni sono alcune forme di leucemia,
il Linfoma di Hodgkin (LH),prevalentemente nelle forme a cellularità mista e a deplezione linfocitaria, e i linfomi non Hodgkin (LNH) (Tabella 1). Nel LH la diffusione neoplastica avviene più frequentemente per contiguità tramite i vasi linfatici da una stazione linfonodale a
quella adiacente, mentre nei LNH la diffusione avviene quasi sempre per via ematogena [1].
Tabella 1. Linfomi non Hodgkin
Istotipi di LNH più frequenti
Decade di manifestazione
Linfomi diffusi a grandi cellule B
Linfomi follicolari
Linfomi a piccoli linfociti
Linfoma mantellare
Linfomi a cellule T mature
Linfoma della zona marginale a cellule B (tipo MALT)
dopo la V
dopo la V
dopo la V
dopo la V
dopo la VI
dopo la VI
MALT, mucosa-associated lymphoid tissue
L’addome è il distretto più frequentemente coinvolto da localizzazioni extranodali di
malattia. Ciò può avvenire, nelle forme avanzate, per diffusione della malattia dai linfonodi a qualsiasi struttura od organo adiacente oppure, più raramente, la malattia può
originare primitivamente da un sito extranodale - più spesso fegato, milza, tubo digerente - rappresentando quindi la prima manifestazione di una patologia sistemica. Il
coinvolgimento extranodale rappresenta un punto cardine nella storia delle malattie
sistemiche, in quanto influenza sia la stadiazione che la prognosi.
Il tubo digerente rappresenta il sito di localizzazione più frequente dei linfomi primitivi extranodali; tutti i tratti dell’apparato gastrointestinale possono essere coinvolti, ma lo stomaco è in assoluto il segmento intestinale più soggetto a essere colpito da
linfoma primitivo: 50-60% dei casi, contro 22-37% di localizzazioni all’intestino tenue
e 6-12% di localizzazioni al tratto colo-rettale [2]. La frequenza con la quale sono interessati i differenti tratti del sistema gastrointestinale e il numero dei segmenti coinvolti dipendono principalmente dal tipo istologico e dallo stadio della malattia.
Il LH raramente coinvolge il tubo digerente, ed eventuali localizzazioni interessano
in genere un singolo tratto, frequentemente lo stomaco (9% di tutti i linfomi gastrici).
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Localizzazioni multiple di LH all’apparato gastrointestinale sono indice di malattia disseminata. I LNH dell’apparato gastrointestinale rappresentano il 52% di tutti i linfomi
extranodali; l’istotipo più frequente è a cellule B, più rari sono i linfomi a cellule T.
Anche in questo caso il segmento coinvolto con maggiore frequenza è lo stomaco, sebbene alcuni istotipi, come il linfoma a cellule T periferiche che affligge tipicamente i
soggetti d’età media-avanzata, abbiano come sito preferenziale altri tratti, e nello specifico, il piccolo intestino.
La diagnostica per immagini ha un ruolo fondamentale nella diagnosi, nella stadiazione e nel follow-up di tali patologie. I linfomi primitivi del tratto gastrointestinale vengono stadiati seguendo la classificazione di Ann-Arbor, successivamente e più
volte modificata da Musshoff (Tabella 2).
Tabella 2. Stadiazione dei linfomi primitivi
Stadiazione del linfoma primitivo
gastrointestinale
EI: limitato a un tratto gastrointestinale
sotto-diaframmatico
EI1: limitato a mucosa ± sottomucosa
EI2: fino alla muscolare e/o sierosa
Stadiazione ecoendoscopica
del linfoma MALT gastrico
T1a: mucosa superficiale,
incluso I strato (iperecogeno)
T1b: fino alla muscolaris mucosa,
incluso II strato (ipoecogeno)
T2: fino alla sottomucosa,
incluso III strato (iperecogeno)
T3: oltre la sottomucosa, inclusi IV
(ipoecogeno) e V strato (iperecogeno)
EII: associato a linfonodi sotto-diaframmatici
EII1: stazioni linfonodali loco-regionali
EII2: stazioni linfonodali extra-regionali
EIII: associato a linfonodi sovra- e sotto-diaframmatici
EIV: associato a localizzazioni in organi extra-intestinali
MALT, mucosa-associated lymphoid tissue
Indagini strumentali
Tomografia computerizzata (TC)
La TC è la metodica d’elezione nello studio delle neoplasie dell’apparato gastrointestinale in quanto fornisce informazioni sull’estensione locale, parietale ed extraparietale
della malattia, sulla presenza di eventuali complicanze quali perforazioni, fistole, invaginazioni, ostruzioni e soprattutto sul coinvolgimento linfonodale e di altri apparati,
elementi di estrema importanza ai fini terapeutici e prognostici. Inoltre la stadiazione
TC fornisce il quadro radiologico di partenza rispetto al quale saranno confrontate
tutte le successive indagini radiologiche [3].
L’introduzione delle apparecchiature TC spirali e soprattutto delle TC multidetettore (TCMD) ha permesso di ottenere un’elevata risoluzione spaziale anche sull’asse z, consentendo accurate ricostruzioni 3D, e quindi una valutazione ancor più dettagliata e
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precisa della parete gastrointestinale. Lo studio del tubo digerente tramite TC, e in particolare dello stomaco e del piccolo intestino, non può prescindere dall’utilizzo di alcuni accorgimenti tecnici, quali la scelta di adeguati parametri di scansione, del più adatto mezzo di contrasto (MDC) orale e dall’utilizzo del MDC endovenoso.
Parametri di scansione - I parametri di scansione da utilizzare dipendono in primo luogo
dall’apparecchiatura TC a disposizione e, in seconda analisi, dall’estensione del volume
in studio. Per uno studio dettagliato degli organi cavi è utilizzata una configurazione dei
detettori di 4, 8, 16 o 64 x 1,25-3 mm, e un intervallo di ricostruzione che prevede una
sovrapposizione fra slice del 50% (es. spessore di strato di 1,5 mm con intervallo di
ricostruzione di 0,75 mm), in modo da consentire, se necessario, ricostruzioni multiplanari e 3D di buona qualità. Le ricostruzioni multiplanari, nel caso di piccole masse
tumorali, non sembrano tuttavia aggiungere informazioni rilevanti ai fini diagnostici,
oltre a quelle ottenibili dalle scansioni assiali. Lo studio panoramico dovrebbe essere condotto con spessore di strato di 5 mm e intervallo di ricostruzione di 5 mm, per ottenere un adeguato rapporto segnale/rumore e un numero di slice non eccessivo [4, 5].
MDC per via orale - Benché l’utilizzo di MDC orali “positivi” sia ampiamente diffuso per
lo studio TC dell’addome, l’elevata densità di tale distretto potrebbe nascondere eventuali
prese di contrasto anomale a livello degli strati più superficiali della parete gastrointestinale. Per tale ragione, molti autori suggeriscono l’utilizzo di MDC “negativi” (come
l’acqua - poco costosa, facilmente reperibile e ben tollerata - o la metilcellulosa) che permettono di ottenere un’adeguata risoluzione di contrasto tra parete e lume del viscere
(Fig. 1). La somministrazione del MDC per via orale consente una buona distensione
del viscere se ingerito nei tempi e in quantità adeguati: almeno 750 ml di acqua 20-30
minuti prima dell’esame, per distendere il piccolo intestino, e altri 250 ml immediatamente
prima dell’inizio della scansione per ottenere un’adeguata distensione dello stomaco.
MDC per via endovenosa - Lo studio della parete è condotto sulle immagini ottenute dopo
50-60 secondi dall’inizio della somministrazione endovenosa del MDC iodato: in tal modo
si ottiene un buon gradiente di contrasto tra le pareti degli organi cavi, iperdense, e il
lume gastrointestinale, ipodenso. Lo studio in fase arteriosa dovrebbe essere effettuato, a
seconda dell’indicazione clinica, a fini di stadiazione, per caratterizzare eventuali lesioni
epatiche, o per ottenere, se necessario, una dettagliata mappatura vascolare [4-6].
Con l’avvento delle TCMD alcuni autori hanno recentemente enfatizzato le potenzialità
della enteroclisi-TC proponendone l’uso routinario nei pazienti con sospetta patologia del piccolo intestino. Tale tecnica prevede la distensione dell’intestino tenue mediante l’introduzione, attraverso un sondino nasogastrico posizionato a livello della giunzione duodeno-digiunale, di circa 2000 ml di acqua a una pressione < 1600 mm/Hg con
un flusso di 150-200 ml/min. Le immagini sono acquisite, previa somministrazione di
10 mg di farmaco ipotonizzante, dopo 70 secondi dalla somministrazione endovenosa
di 120 ml di MDC iodato a un flusso di 3 ml/sec; l’infusione d’acqua è mantenuta per
tutta la durata della scansione. Nel riconoscimento delle patologie del piccolo intestino, compresi i linfomi, l’enteroclisi-TC ha valori di sensibilità del 100%, specificità del
95%, accuratezza del 97%, valore predittivo positivo del 94% e valore predittivo negativo del 100% e sembra permettere una migliore valutazione dei piccoli tumori intestinali, ancor più delle indagini radiografiche a singolo o doppio contrasto [5, 7].
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Altre tecniche di imaging
L’ecoendoscopia (EUS) e le indagini radiografiche a doppio contrasto, quali il clisma del
tenue e il clisma opaco a doppio contrasto, restano le migliori tecniche di imaging per lo
studio dei linfomi che si manifestano sotto forma di lesioni mucose e sottomucose, con
minimi ispessimenti parietali, e quindi non sempre riconoscibili mediante TC. L’EUS
consente la visualizzazione diretta della mucosa gastrica, dei diversi strati costituenti la
parete, ed evidenzia le regioni più idonee sulle quali eseguire un prelievo bioptico. Le
indagini radiografiche a doppio contrasto, grazie alla “verniciatura” della superficie
mucosa, consentono di evidenziare lesioni erosive o nodulari anche minime che, sebbene rappresentino reperti morfologici aspecifici per una diagnosi di linfoma, se integrate con informazioni cliniche e bioumorali potrebbero orientare verso la diagnosi di
malattia linfoproliferativa sistemica.
Le metodiche di imaging di tipo funzionale come la tomografia computerizzata a
emissione di positroni (PET) e più recentemente la TC-PET sono entrate a far parte del
processo di stadiazione dei linfomi, in particolare nella rivalutazione di malattia dopo terapia [8]. In caso di eventuali masse residue, poiché la TC e la RM non riescono sempre a
differenziare tra tessuto fibrotico e focolaio di malattia, la presenza di un’area di ipermetabolismo alla PET nella massa residua, dovrebbe indurre il medico curante ad attivare un’immediata terapia [9, 10]. Studi recenti evidenziano il valore della TC-PET nella
valutazione della risposta ai trattamenti: in particolare il confronto dell'uptake del glucosio (FDG), durante e al termine del trattamento eseguito, sembra essere indicativo
dell'efficacia della terapia effettuata [8].
Apparati
Stomaco
I linfomi gastrici primitivi rappresentano l’1-7 % di tutte le neoplasie gastriche maligne,
possono coinvolgere qualsiasi porzione dello stomaco e sono rappresentati più frequentemente da NHL a cellule B.
Ba-Saalamah e coll. [6] hanno individuato quattro modalità principali di presentazione radiologica del linfoma gastrico, correlate ai quattro principali istotipi [11]:
- forma infiltrante, caratterizzata da un ispessimento focale o diffuso delle pliche
gastriche dovuto alla diffusione sottomucosa del tumore;
- forma ulcerativa, caratterizzata dalla presenza di una o più lesioni ulcerate;
- forma polipoide, caratterizzata da masse intra-luminali;
- forma nodulare, caratterizzata da noduli sottomucosi di dimensioni variabili da
pochi millimetri a qualche centimetro.
Nonostante la diagnosi differenziale nei confronti delle altre neoplasie gastriche primitive (es. adenocarcinomi, tumori stromali gastrointestinali-GIST) e delle patologie non
neoplastiche (es. gastriti, soprattutto se correlate alla presenza di Helicobacter pylori) non
sia sempre agevole, alcune caratteristiche morfologiche accompagnate ad altri reperti
patologici potrebbero aiutare almeno a ipotizzare la presenza di una localizzazione
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extranodale di malattia sistemica. Ad esempio, al contrario dell’adenocarcinoma, il linfoma coinvolge tipicamente più regioni dello stomaco e la diffusione transpilorica al duodeno si riscontra nel 30% dei pazienti; inoltre, nonostante l’estesa infiltrazione, la parete gastrica rimane elastica e quindi è rara una sintomatologia occlusiva (Fig. 1).
La presenza di adenopatie è comune sia nei pazienti con linfoma che in quelli con
adenocarcinoma, ma la presenza di linfonodi che si estendono caudalmente al piano
passante per l’ilo renale, rappresenta un reperto maggiormente indicativo di linfoma
(Fig. 1) [6].
La TC ha sicuramente dei limiti nello studio dei linfomi di basso grado e nei linfomi originanti dal tessuto linfoide associato alle mucose - o linfomi MALT (mucosa-associated limphoyd tissue) - dove l’interessamento prevalentemente mucoso e sottomucoso di modesta entità può non essere evidenziato. In tali casi, ancor più che lo studio del
a
b
c
d
Fig.1. Maschio, 62 anni, linfoma non-Hodgicin (LNH) a cellule T periferiche tipo pleomorfo primitivo
gastrico, stadio EIII. Lo stomaco, disteso mediante somministrazione orale di acqua, presenta un
diffuso ispessimento parietale di densità omogenea (punte di freccia); non si evidenziano stenosi del lume gastrico (a, b). La presenza di linfonodi ipodensi e tondeggianti al di sotto dell’ilo
renale e soprattutto in sede sovradiaframmatica (frecce) è indicativa di malattia sistemica (c, d)
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tubo gastrointestinale mediante esame radiografico a singolo o doppio contrasto, i cui
segni radiologici sono spesso aspecifici, il ruolo di maggior valore diagnostico è rivestito dall’EUS, in grado di determinare con precisione la profondità dell’infiltrazione da
parte del tessuto linfomatoso negli strati della parete del viscere.
Il linfoma MALT è un particolare tipo di linfoma extranodale caratterizzato da un
decorso clinico relativamente meno aggressivo e da una prognosi migliore rispetto al
linfoma gastrico a cellule B d’alto grado, generalmente più esteso alla presentazione,
con localizzazioni ai linfonodi perigastrici e agli organi adiacenti. Poiché il grado, come
l’isotipo, influenza il trattamento e la prognosi, alcuni autori hanno tentato di correlare il grado istologico con le caratteristiche radiologiche della malattia. Tra questi, Choi
e coll. [12], in uno studio condotto su 58 pazienti con linfoma MALT gastrico, di cui 21
d’alto grado e 37 di basso grado, hanno riscontrato una correlazione statisticamente
significativa tra grado di malignità, entità ed estensione dell’ispessimento della parete
gastrica, presenza di ulcere e metastasi linfonodali. Tuttavia, sulla base di queste caratteristiche morfologiche, una corretta identificazione dei linfomi ad alto grado è stata possibile in una percentuale troppo esigua (10-14%) per consentirne un’applicazione routinaria. È apparsa invece altamente predittiva per la presenza di un linfoma MALT a
basso grado l’assenza di anomalie di parete alla TC. Park e coll. [13] hanno ottenuto
risultati simili riscontrando una differenza statisticamente significativa fra le caratteristiche radiologiche (esami TC e a singolo e doppio contrasto del tubo digerente superiore) dei linfomi a basso e ad alto grado.
Come già accennato in precedenza, in caso di sospetto linfoma MALT o linfoma di
basso grado la metodica di imaging più indicata per la diagnosi e la stadiazione resta
l’EUS, in quanto in grado di determinare con precisione la profondità dell’infiltrazione intramurale da parte del tessuto neoplastico, di individuare la presenza di linfonodi perigastrici e di valutare la risposta del tumore alla terapia (Tabella 2) [14].
Intestino tenue
I LNH rappresentano, in ordine di frequenza, la terza più comune neoplasia maligna del
piccolo intestino, comprendendo circa il 10-15% di tutti i tumori maligni del viscere; i
LH sono estremamente rari.
Il linfoma primitivo del piccolo intestino può avere le seguenti modalità di presentazione radiologica [5]:
– nodi parietali multipli, meglio apprezzabili con esami radiografici a doppio contrasto piuttosto che mediante TC, a causa delle minute dimensioni delle lesioni;
– formazione espansiva di varie dimensioni;
– ispessimento parietale con sovvertimento della normale anatomia intestinale e in
particolare con distruzione delle valvole conniventi (Fig. 2);
– massa esofitica (in più del 50% dei casi), spesso ulcerata e difficilmente differenziabile dall’adenocarcinoma o dal GIST.
A differenza dell’adenocarcinoma, il linfoma si presenta di consistenza soffice e raramente causa ostruzione intestinale, mentre con maggior frequenza può portare all’invaginazione o, poiché il tumore infiltra lo strato muscolare della parete, può inibire la
peristalsi e portare alla dilatazione aneurismatica delle anse intestinali affette (Fig. 2).
Capitolo 41 · Patologia gastrointestinale sistemica
Particolare attenzione deve essere prestata alla ricerca di segni di un’eventuale perforazione tumorale, molto rara nei linfomi gastrici e colo-rettali, ma frequente nei linfomi del piccolo intestino; infatti le cellule linfoidi possono infiltrare la parete dei vasi
sanguigni causando occlusione vascolare e sviluppo di necrosi ischemica sia nel tumore che nella parete sana, con conseguente perforazione intestinale [15, 16].
a
b
c
d
Fig. 2. Maschio, 72 anni, LNH a grandi cellule B primitivo del tenue, stadio EII. Marcato ispessimento parietale coinvolgente diversi segmenti del piccolo intestino (a, b). Si noti il marcato ispessimento e la dilatazione del lume di un’ansa dell’ileo distale (b), ben valutabile sulle riformattazioni coronali (c, d). Nel tessuto adiposo mesenteriale sono presenti numerose adenopatie (frecce).
Per gentile concessione del Dott. Giovanni Bonenti
Oltre alla localizzazione primitiva al piccolo intestino, il LNH può insorgere nel
mesentere e infiltrare in seguito le anse intestinali adiacenti. In tale caso, poiché la massa
linfomatosa è soffice e i vasi mesenterici sono raramente compromessi, può comparire il cosiddetto segno del “sandwich”, determinato dall’incarceramento dei vasi mesenterici - ancora ben riconoscibili - all’interno della massa neoplastica [5].
Mentre la maggioranza dei linfomi che coinvolgono l’apparato gastrointestinale
sono LNH a cellule B e hanno come sito di localizzazione preferenziale lo stomaco e
l’ileo distale, il piccolo intestino e la porzione superiore del digiuno rappresentano i
siti preferenziali di localizzazione extranodale di un particolare tipo di LNH a cellule T: il linfoma a cellule T periferiche (PTCL). Il PTCL che origina dal tubo digerente è raro (incidenza del 4-6%), ma relativamente frequente nella popolazione di mezza
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età e anziana. Esso comprende una serie di entità clinico-patologiche, alcune delle
quali, come l’enteropathy-type T-cell lymphoma, sono caratterizzate da particolari siti
di localizzazione primitivi e da peculiari caratteristiche clinico-patologiche come l’associazione a malassorbimento, a morbo celiaco, e disordini autoimmuni o linfoproliferativi. Il PTCL è caratterizzato da decorso aggressivo e cattiva prognosi, con il 25%
di sopravvivenza a 5 anni dalla diagnosi, e da scarsa risposta al trattamento [15, 16].
La maggioranza delle presentazioni radiologiche del PTCL sono aspecifiche e spesso simulano quelle di altre neoplasie intestinali o di malattie infiammatorie. La TC,
eccetto per quelle forme limitate alla mucosa, evidenzia lesioni ipodense, omogenee,
con caratteristiche di enhancement non differenti da quelle riscontrabili nei linfomi a
cellule B. La presenza di adenopatie loco-regionali, mesenteriche o a distanza è ancora una volta il segno che più di ogni altro può aiutare nella diagnosi differenziale nei
confronti di altre lesioni gastrointestinali, in cui l’interessamento linfonodale è in genere inferiore.
Colon-retto
Il linfoma colorettale si può manifestare sia, raramente, come neoplasia primitiva - rappresentando lo 0,4% di tutte le neoplasie maligne che hanno origine dal colon-retto sia, più comunemente, come localizzazione di malattia generalizzata. I linfomi che interessano il colon-retto sono generalmente a cellule B; meno comuni sono i linfomi a cellule T, anche se alcuni istotipi, come a esempio il PTCL, hanno tra i siti preferenziali di
localizzazione proprio il colon.
Le presentazioni radiologiche del linfoma primitivo del colon-retto sono varie e
spesso simili a quelle di altre patologie coliche neoplastiche e infiammatorie, che
devono essere prese in considerazione nella diagnosi differenziale. L’aspetto più frequente del linfoma primitivo colorettale è rappresentato dalla presenza di masse polipoidi di dimensioni variabili da pochi millimetri fino a 20 cm, localizzate frequentemente in prossimità della valvola ileo-cecale. Le formazioni polipoidi hanno spesso
dimensioni maggiori rispetto a quelle di un adenocarcinoma e possono estendersi
oltre la parete del viscere formando grosse masse peritoneali, che a volte appaiono escavate. La massa linfomatosa può presentarsi anche come un ispessimento concentrico
di un lungo tratto di parete colica, associato talvolta a dilatazione aneurismatica, del
lume (Fig. 3).
Fig. 3. Maschio, 70 anni,
LNH a cellule T primitivo
del sigma-retto,stadio EII.
Ispessimento delle pareti
del sigma con presenza di
sfiancamento eccentrico
in sede laterale destra
(punte di freccia).Per gentile concessione del Dott.
Roberto De Lucchi
Capitolo 41 · Patologia gastrointestinale sistemica
Associata o alternativamente a tali reperti si può riscontrare la presenza di austre
ispessite e irregolari, ricoperte da mucosa liscia o interessata da multiple e ampie ulcerazioni irregolari - caratteristica tipica del PTCL - meglio apprezzabili tramite clisma
opaco a doppio contrasto. La presentazione con nodularità mucose, anch’esse ben evidenziabili a un’indagine radiografica a doppio contrasto, è più tipica nei linfomi a cellule
B, e in particolare nei linfomi MALT. Raramente i noduli interessano solo un breve tratto del grosso intestino, più spesso sono estesi all’intero colon, e variano tra loro per morfologia e dimensioni, rappresentando una manifestazione di una malattia ormai generalizzata. Sicuramente quest’ultima modalità di presentazione pone grossi problemi di
diagnosi differenziale nei confronti della poliposi familiare, dell’iperplasia linfoide e
degli pseudopolipi infiammatori delle malattie infiammatorie intestinali [16, 17].
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