Diapositiva 1 - Quaderni del Ministero della Salute

Bambini e Farmaci
Paolo Rossi
Alessandra Simonetti
(Francesca Rocchi)
Pediatria – Università Tor Vergata, Roma
DPUO, IRCCS OPBG Roma
Farmaci in pediatria in EU e in Italia
Adulti
ƒ Farmaci
approfonditamente
studiati
9Sicurezza
9Efficacia
9Alta qualità
9Scoperta di farmaci
innovativi
Bambini
ƒ
20% popolazione EU – 17% ITA
(100 mil): < 16 aa Æ
prematuri, neonati a termine,
bambini, adolescenti
ƒ
50-90% medicinali utilizzati in
pediatria NON è appositamente
studiato
Rischi:
9 ADRs (sovradosaggio)
9 inefficacia (sottodosaggio)
9 formulazioni inadeguate
9 ritardi nell’accesso a farmaci
innovativi
Uso inappropriato dei medicinali approvati
•
•
•
3/4 medicinali in commercio oggi NON supportati da indicazioni approvate da
EMA/FDA per l’uso nei neonati, lattanti, bambini e adolescenti
Aziende Farmaceutiche non supportano la ricerca necessaria per lo sviluppo dei
farmaci pediatrici Æ scarso mercato
Negli SPC spesso riportati “disclaimers” Æ sicurezza e l’efficacia non sono state
specificatamente studiate
“Uso Off-Label” (≠ uso scorretto!)
Pazienti pediatrici in “sperimentazione” per qualsiasi uso terapeutico non
registrato
Assenza di dati basati su evidenze che supportino come somministrare il
farmaco in modo sicuro ed efficace
I Bambini non sono “miniature di uomini e donne”
•
•
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•
•
•
•
•
Kearns,
2003, NEJM
DIFFERENZE:
Patogenesi e decorso malattia
Effetto terapeutico del
farmaco (PK, PD)
ADME
Maturazione non lineare
Variabilità molto maggiore
Farmaci spesso sotto/sopra
dosati
Formulazioni
Fascie di età: ICH Preterm,
Term newborn, infants and
toddlers, children, adolescent
Pediatria: area dove la ricerca è difficile
BAMBINI:
• Sottogruppi di età
• Differente andamento della patologia
tra adulti e bambini
• Effetti a lungo termine poco
conosciuti, diversi da quelli sull’adulto
• Etica
• Necessità di endpoint validati
STUDI:
• CTs sono più difficili, durata di
tempo e costi maggiori
• Gold standard RCTs non sempre
disponibili:
• Difficoltà nel reclutamento
• Eterogeneità nella popolazione da
studiare
• Severità delle patologie non
stratificabile
• Problemi etici nell’uso del
placebo
• Mancanza di trattamenti attivi
CT con scarsa potenza
Peculiarity of pharmacological research
in paediatrics
• Paediatric drugs lack appropriate testing (off-label!)
• Inadequate information about dosing regimen, dose adjustment
and how to administer them
• Longstanding problems
• US and the EU have introduced paediatric legislation that
facilitates participation of children in research and pharmaceutical
innovation
• Initiatives are not always coordinated; different approach to deal
with the same problems
• Profit vs non profit research? Which added value?
Consumo farmaci in pediatria in Italia
•
•
•
•
•
•
•
•
Strumenti: OsMed, ARNO
Alti livelli di esposizione (8 bambini su 10 ricevono farmaci)
Differenze Nord-Sud
Bambini più piccoli più esposti
Categorie: antibiotici, antiasmatici, corticosteroidi
Diffuso fenomeno dell’automedicazione
Anno 2011: aumentano antiH2 e PPI, antidiarroici, antivirali
Spesa media procapite diminuisce: equivalenti (equivalenti in
pediatria!)
• 36€/anno (vs 39€ nel 2000) per ogni bb; costo SSN 260€/anno
(vs 1.000€ /anno per adulto)
Farmacovigilanza in pediatria
• Importanza della FV In pediatria!
• ADRs e uso off-label
• Dati RNF: segnalazioni in aumento rispetto altri anni, ma
contributo pediatri irrisorio (20% di tutte segnalazioni!!)
• Grande variabilità regionale (86% segnalazioni da 6 Regioni
– quelle con progetti FV)
• Classi: vaccini, antibiotici, antineoplastici
• Necessità di campagne informative – formative
• Studi epidemiologici ad hoc Æ effectiveness dei farmaci
Regolamento EU farmaci pediatrici
per
=
Popolazione pediatrica
Regolamento EU sui
Farmaci Pediatrici
dal 2007
Regulation EC N.1901/2007
Principali punti
•
•
•
•
Paediatric Committee (PDCO)
Piano di Investrigazione Pediatrica (PIP)
Sistema di obblighi, premi ed incentivi
Strumenti di informazione, trasparenza, e stimolo per la ricerca
• PIP = dettagli tempistica e misure proposte per dimostrare:
– Qualità
Criteri MA
– sicurezza
– efficacia
• PIP sottomesso nella fase inziale dello sviluppo negli adulti (fine fase I)
• Waiver (Deroghe) – Deferall (Differimenti nel tempo)
• Approvato e/o modificato dal PDCO
• E’ vincolante per l’azienda farmaceutica
Ruolo del PDCO - sviluppo regolatorio
Obblighi vs incentivi
Tipo di
medicinale
Obbligo
Incentivo
Note
Nuovo
PIP o Waiver
6 mesi di estensione
brevetto
Necessario per la validità
dell’applicazione
Autorizzati e
coperti da
brevetto
PIP o Waiver
6 mesi di estensione
brevetto
Se nuova indicazione, nuova
via o forma farmaceutica:
necessario per la validità
Orfano
PIP o Waiver
2 anni addizionali
sull’esclusività del
brevetto
Oltre ai 10 anni (12 anni)
Off-patent
Nessuno (PIP su
base volontaria o
PIP per PUMA)
10 anni di data protection
Fondi per la ricerca Paediatric
Use MA (PUMA)
5 anni di Regolamento, alcuni risultati positivi:
• Valutazione di PIP completata per 682 farmaci (fine 2011)
• Di queste, 70% PIP e 30% full waiver (deroghe)
• Circa 75% dei PIP per medicinali NON ancora approvati al momento della
valutazione
• Tutte le opinion sono pubbliche
• Proporzione di studi clinici effettuata in pediatria (vs adulti) in EU incrementata
moderatamente: 7,6% (2005) vs 9,9% 2011 Æ studi pediatrici differiti nel tempo
• Fine 2011: 29 PIP completati = nuove indicazioni pediatriche per 24
farmaci, 7 nuove forme farmaceutiche pediatriche, 5 PIP risultati non
favorevoli (ma in SPC)
• Tra 2008 e 2012: 10 nuove sostanze (su 113 autorizzate centralmente)
indicazione pediatrica + estensione brevetto (1 PUMA)
Studi clinici in pediatria
% paed CTs over total CTs
1200
16
14
12
10
8
6
4
2
0
1000
800
600
400
200
0
2006 2007 2008 2009 2010 2011
2005
2006
2007
2008
2009
2010
2011
Significativo aumento della % di studi clinici effettuati in pediatria negli anni?
Pero’:
• Ancora molti anni per colmare il gap tra pediatria e adulti
• Molti PIP NON coprono i veri bisogni della pediatria Æ aree
terapeutiche ricalcano il mercato dei farmaci per adulti
• Reg Ped assicura che i medicinali pensati per adulti siano
adeguatamente studiati anche in pediatria, ma non che vengano
sviluppati farmaci per tutte le condizioni pediatriche
• Analisi retrospettiva 2011 : PIP in aree dell’endocrinologia,
oncologia, malattie CV, infettive (Olski, Eur J Clin Pharma 2011) =
Ped Reg non è in grado di influenzare scelte delle Aziende. Es
(farmaci per terapia dolore)
• Incentivi brevetto funzionano per nuovi farmaci ma NON per
off-patent Æ necessità di nuove modalità di finanziamento
Considerazioni
• Cultura della sperimentazione clinica in pediatria
• Importanza dei network di sperimentazione
• Finanziamento e promozione ricerca
– EU: progetti EU – FPVII; fallimento off patent
– progetti AIFA
• Farmaco come tracciante di salute
• Appropriatezza prescrittiva: specifici progetti da
promuovere (prontuario nazionale, campagna
informazione/formazione)