Clinical study protocol template
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Clinical study protocol template
RAD001 Sinossi del protocollo dello studio CRAD001N2301 Studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato versus placebo, di fase III, con terapia adiuvante con RAD001 in pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) e rischio elevato versus placebo dopo che il paziente ha presentato risposta completa alla chemioterapia di prima linea con rituximab Codice EUDRACT 2008-000498-40 Fase di sviluppo III Versione Finale Basata sui seguenti documenti originali: Final study protocol del 27.04.2009 del 11.02.2009 Proprietà di Novartis Confidenziale Non può essere utilizzato, comunicato, pubblicato o altrimenti divulgato senza il consenso di Novartis Novartis Sinossi del protocollo Confidenziale Pag. 2 di 12 Studio CRAD001N2301 Scopo e razionale: RAD001 (everolimus), derivato semisintetico della rapamicina, inibisce un enzima chiave nella trasduzione e nell'attivazione della trascrizione del segnale di proliferazione cellulare trasmesso da IL2 e da altri fattori di crescita, chiamato mTOR (mammalian Target Of Rapamicine). L’mTOR è una protein chinasi chiave presente in tutte le cellule che regola la crescita, la proliferazione, e la sopravvivenza cellulari e l’angiogenesi. Studi che hanno impiegato RAD001 in monoterapia hanno dimostrato un’attività antitumorale sostanziale nei linfomi non Hodgkin aggressivi in recidiva e altri tipi di linfoma refrattari o in recidiva, compresi il linfoma a cellule mantellari (MCL), i linfomi indolenti e altri linfomi non comuni. E’ attualmente in corso uno studio di fase II con RAD001 10 mg al giorno in pazienti con linfomi di tipo indolente, non comune e aggressivo, refrattari o in recidiva (suddivisi in due gruppi, linfoma di Hodgkin e linfoma non Hodgkin). I risultati preliminari dello studio (37 pazienti con linfoma non Hodgkin e 17 pazienti con linfoma di Hodgkin) sono stati presentati all’ASH del 2007. Nei 37 pazienti con linfoma non Hodgkin la frequenza di risposta globale è stata del 32% (12/37; intervallo di confidenza al 95%: 20-49%); con 1 risposta completa e 11 risposte parziali; il tempo mediano alla progressione è stato di 3,7 mesi m (IC 95%: 2,1-8,7); la durata mediana della risposta per i 12 responder è stata di 5,5 mesi (IC 95%: 2,3-9,2). Nel gruppo con linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) la frequenza di risposta globale è stata del 35% (7/20) e del 29% (4/14) nei pazienti con MCL. RAD001 è stato ben tollerato. Le tossicità più comuni comprendono ipercolesterolemia di Grado 2 (11%); iperglicemia di Grado 2 (16%); iperglicemia di Grado 3 (11%). Un paziente ha manifestato ipertrigliceridemia di Grado 4. L’incidenza di anemia, neutropenia e trombocitopenia di Grado 3 in questa popolazione di pazienti intensamente trattati è stata rispettivamente di 11%, 16% e 30%. Due pazienti hanno manifestato neutropenia di Grado 4. In uno studio presentato all’ASH del 2007 sono stati riportati i seguenti risultati da 15 pazienti valutabili affetti da linfoma di Hodgkin (15 pazienti valutabili su 17 pazienti arruolati): tasso di risposta globale del 47% (7/15) con risposta parziale in tutti i casi; le tossicità di grado 3 più comuni comprendono 5 pazienti con trombocitopenia, 5 pazienti con anemia, 1 paziente con livelli elevati di fosfatasi alcalina; è stato osservato un caso di neutropenia di grado 4. Al mese di maggio 2008 lo studio aveva arruolato 138 pazienti. Il tempo medio di trattamento con RAD001 andava da un minimo di 5,1 mesi a un massimo di 25,9 mesi. Tra questi 15 pazienti (11%) sono stati trattati con RAD001 per oltre un anno; 7 per oltre 18 mesi e 3 dei 15 pazienti sono stati trattati con RAD001 per più di 24 mesi. Il trattamento con RAD001 alla dose di 10 mg al giorno per 12 mesi si è dimostrato sicuro in uno studio di fase II in pazienti con linfoma non Hodgkin aggressivo in recidiva. Si sono manifestati eventi avversi trattabili. Si ipotizza che la terapia adiuvante con RAD001 dopo trattamento con rituximab in associazione a CHOP (R-CHOP) in pazienti con DLBCL a rischio elevato che hanno presentato risposta completa dopo trattamento con R-CHOP riduca il rischio di recidiva della malattia e quindi possa migliorare significativamente la sopravvivenza libera da malattia e la sopravvivenza globale. Il presente studio arruolerà solo pazienti con DLBCL e rischio elevato (IPI da 3 a 5). Poiché nessuna terapia adiuvante si è dimostrata efficace in pazienti con DLBCL precedentemente trattati con RCHOP sarà utilizzato un gruppo di controllo con placebo. Il presente studio ha lo scopo di confrontare l’efficacia e la sicurezza di RAD001 10 mg, somministrato per via orale una volta al giorno, rispetto a placebo come terapia adiuvante nei pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B e rischio elevato che hanno presentato una risposta completa dopo terapia di prima linea con rituximab (R-CHOP). Il linfoma diffuso a grandi cellule B è il sottotipo più comune (> 30%) dei linfomi non Hodgkin di nuova diagnosi e circa il 50% dei pazienti presentano un rischio elevato (IPI 3, 4 o 5). Tra i pazienti con DLBCL a rischio elevato che hanno presentato una risposta completa è comune la recidiva precoce. Versione Finale del 27.04.2009 Novartis Sinossi del protocollo Confidenziale Pag. 3 di 12 Studio CRAD001N2301 Non sono al momento disponibili terapie di mantenimento o adiuvanti efficaci che determinino un miglioramento della sopravvivenza libera da malattia nei pazienti sottoposti a precedente terapia standard con R-CHOP. La disponibilità di nuovi farmaci con meccanismi d’azione differenti che prolunghino la durata della remissione della malattia e la sopravvivenza a lungo termine di questa popolazione di pazienti rappresenta un’importante necessità medica. La notevole attività antitumorale di RAD001 somministrato in monoterapia in pazienti con DLBCL intensamente pretrattati e la tossicità accettabile indicano che RAD001 potrebbe apportare un vantaggio notevole nei pazienti con DLBCL a rischio elevato. Per maggiori dettagli consultare i capitoli 1 e 2 del protocollo originale. Obiettivi: Obiettivo primario Confrontare la sopravvivenza libera da malattia (DFS) nei pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) e rischio elevato, che hanno presentato una risposta completa dopo terapia di prima linea con R-CHOP, trattati con RAD001 in confronto a pazienti trattati con placebo. Obiettivi secondari Confrontare la sopravvivenza globale (OS) in pazienti trattati con RAD001 in confronto a pazienti trattati con placebo. Confrontare la sopravvivenza specifica per i linfomi (LSS) in pazienti trattati con RAD001 in confronto a pazienti trattati con placebo. Descrivere il profilo di sicurezza di RAD001 in confronto al placebo. Obiettivi esploratori Determinare l’effetto di RAD001 sulle molecole angiogeniche e linfoangiogeniche plasmatiche come ad esempio VEGF FGF, PLGF, VEGFD, sVEGFR1, sVEGFR2, sVEGFR3. Esplorare la relazione potenziale tra gli endpoint di efficacia e la C min. Esplorare la relazione potenziale tra gli eventi avversi e la C 2h. Esplorare la relazione potenziale tra la modificazione rispetto al basale degli indicatori biologici dell’angiogenesi e l’esposizione a RAD001. Esplorare la relazione potenziale tra la modificazione rispetto al basale degli indicatori biologici dell’angiogenesi e gli endpoint di efficacia. Per maggiori dettagli consultare il capitolo 3 del protocollo originale. Disegno sperimentale: Studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato in confronto a placebo, di fase III, secondo un disegno sequenziale comprendente due analisi ad interim, in pazienti che hanno presentato risposta completa dopo trattamento con R-CHOP. La risposta completa viene definita dalla scomparsa completa di tutte le evidenze cliniche di malattia e dei sintomi correlati alla malattia. E’ accettabile la presenza di una massa tumorale post-trattamento di qualsiasi dimensione evidenziata alla TAC (o RMN se la TAC non può essere eseguita) se la PET post-trattamento con R-CHOP è negativa (TAC positiva/PET negativa) in base ai criteri IWRC (revised International Workshop Response Criteria) per il linfoma maligno. Se prima del trattamento con R-CHOP il midollo osseo è stato coinvolto dal linfoma, una biopsia midollare deve dimostrare che gli infiltrati midollari sono Versione Finale del 27.04.2009 Formattato: Puntato + Livello:1 + Allinea a: 0,63 cm + Tabulazione dopo: 1,27 cm + Imposta un rientro di: 1,27 cm Formattato: Puntato + Livello:1 + Allinea a: 0,63 cm + Tabulazione dopo: 1,27 cm + Imposta un rientro di: 1,27 cm Novartis Sinossi del protocollo Confidenziale Pag. 4 di 12 Studio CRAD001N2301 scomparsi. Se il campione risulta indeterminato all’esame morfologico, deve essere negativo all’immunoistochimica (vedi Post-text supplement 1 per i dettagli). Come parte del monitoraggio della sicurezza è stata pianificata un’analisi per la valutazione della sicurezza quando 200 pazienti circa saranno stati trattati con almeno un ciclo e avranno almeno una valutazione di sicurezza post-basale. Lo studio comprende una fase di screening, una fase basale, una fase di trattamento e una fase di follow-up. Randomization ratio: 1:1 Fase di screening: Le valutazioni di screening saranno eseguite nelle 8 settimane precedenti la somministrazione della prima dose del trattamento in studio (dal giorno -55 al giorno 0). La diagnosi di DLBCL deve essere obbligatoriamente confermata mediante revisione del laboratorio patologico centralizzato. Fase basale: Le valutazioni basali saranno eseguite nella settimana precedente la somministrazione della prima dose del trattamento in studio (dal giorno -6 al giorno 0). Esse comprendono la misurazione dei segni vitali e, se indicato, l’effettuazione di un test di gravidanza (entro 7 giorni dall’inizio del trattamento in studio). La valutazione radiologica basale del tumore comprende una PET e una TAC (o una RMN solo se la TAC non può essere eseguita). Saranno accettate PET eseguite nelle 6 settimane precedenti l’inizio della somministrazione del trattamento in studio (dal giorno -41 al giorno 0). La PET basale deve essere negativa nelle sedi precedentemente coinvolte (massa residua di qualsiasi dimensione) per poter soddisfare la definizione di risposta completa. Saranno accettate TAC/RMN eseguite nelle 8 settimane precedenti l’inizio della randomizzazione (dal giorno -55 al giorno 0). Fase di trattamento: I pazienti devono essere stati sottoposti all’ultimo trattamento con R-CHOP nelle 6-12 settimane prima dell’inizio della somministrazione del trattamento in studio. A partire dal Giorno 1 del Ciclo 1 a tutti i pazienti sarà somministrato il trattamento in studio (RAD001 10 mg, per os una volta al giorno al mattino dopo una colazione leggera o placebo). La durata dello studio è di 13 cicli di 4 settimane ciascuno (equivalente a 1 anno di trattamento). Il trattamento in studio sarà sospeso in caso di: • recidiva della malattia stabilita in base ai criteri IWRC per il linfoma maligno, valutati dal radiologo locale sulla base della TAC (o della RMN se la TAC non può essere eseguita); • completamento di 13 cicli di trattamento in studio in assenza di recidiva; • tossicità inaccettabile; • decesso o • qualsiasi altro motivo. Valutazioni radiologiche del tumore post-basali: le valutazioni radiologiche saranno eseguite ogni 12 settimane (± 1 settimana) dalla randomizzazione durante il primo e il secondo anno, ogni 24 settimane (± 1 settimana) durante il terzo e il quarto anno e ogni anno successivamente, fino all’inizio di una nuova terapia antitumorale o dopo 5 anni dalla randomizzazione dell’ultimo paziente. Fase di follow-up: Tutti i pazienti saranno sottoposti a una visita di follow up 28 giorni dopo la visita di fine trattamento per monitorare gli eventi avversi e gli eventi avversi seri e le terapie concomitanti eventualmente assunte dopo la sospensione dello studio. Tutti i pazienti che sospendono il trattamento in studio per qualsiasi motivo continueranno ad essere sottoposti alle valutazioni tumorali programmate secondo lo schema delle visite e delle valutazioni. Saranno raccolte informazioni sull’inizio di terapie antitumorali aggiuntive nei pazienti con recidiva confermata fino alla data del cutoff o dell’analisi finale. Versione Finale del 27.04.2009 Novartis Sinossi del protocollo Confidenziale Pag. 5 di 12 Studio CRAD001N2301 Raccolta dei dati di follow-up: Dopo l’ultima visita, tutti i pazienti saranno seguiti ogni 3 mesi per la sopravvivenza fino a quando non saranno stati osservati 438 decessi e dopo un minimo di 5 anni di follow-up dopo che l’ultimo paziente è stato randomizzato nello studio. Disegno dello studio Per maggiori dettagli consultare il capitolo 3 del protocollo originale. Popolazione: La popolazione in studio consiste in pazienti con diagnosi confermata istologicamente di DLBCL che hanno presentato remissione completa dopo R-CHOP come terapia di prima linea e assegnati a un gruppo di rischio elevato (International Prognostic Index – IPI da 3 a 5). Al momento della diagnosi lo sperimentatore deve determinare il punteggio IPI da 0 a 5 sulla base dei seguenti fattori prognostici: età > 60 anni, ECOG performance status ≥ 2, più di una sede di malattia extralinfonodale, aumento dell’LDH (superiore ai valori normali) e stadio di malattia III/IV. E’ accettabile la presenza di una massa tumorale post-trattamento di qualsiasi dimensione evidenziata alla TAC (o RMN se la TAC non può essere eseguita) se la PET post-trattamento con R-CHOP è negativa. Saranno arruolati circa 915 pazienti in un periodo di 27 mesi. Per maggiori dettagli consultare il capitolo 4 del protocollo originale. Versione Finale del 27.04.2009 Novartis Sinossi del protocollo Confidenziale Pag. 6 di 12 Studio CRAD001N2301 Criteri di inclusione ed esclusione: Criteri di inclusione 1. Pazienti con malattia in stadio III-IV, confermato istologicamente (o stadio II in caso di malattia bulky, definita come qualsiasi massa tumorale con diametro più lungo superiore ai 10 cm), al momento della diagnosi, linfoma diffuso a grandi cellule B (referto patologico basato su tessuto/linfonodo tumorale originale è accettabile per soddisfare i criteri di inclusione, tuttavia deve esere disponibile tessuto tumorale (vetrini/blocco di paraffina) da inviare al laboratorio patologico centralizzato per conferma della diagnosi). 2. Pazienti a rischio elevato con IPI di 3, 4 o 5 al momento della diagnosi. 3. Pazienti di entrambi i sessi ed età ≥ 18 anni. 4. Pazienti che hanno presentato remissione compelta (CR) in base alla classificazione IWRC revised, dopo il trattamento di prima linea con R-CHOP. E’ accettabile la radioterapia in concomitanza al trattamento con R-CHOP ma non oltre il termine dello stesso. La remissione completa dopo trattamento con R-CHOP deve essere confermata da valutazione clinica e radiologica insieme alla conferma midollare (se il midollo osseo era stato coinvolto dal linfoma prima del trattamento con R-CHOP). E’ accettabile il referto del patologo locale sulla biopsia del midollo osseo. Se il midollo osseo non è stato coinvolto dal linfoma prima del trattamento con R-CHOP, non è richiesta una successiva conferma midollare dopo il trattamento con RCHOP. 5. Pazienti sottoposti a un minimo di 6 e un massimo di 8 cicli di trattamento con R-CHOP. Sono accettabili le varianti R-CHOP-14 e R-CHOP-21. Il trattamento con doxorubicina liposomiale è accettabile. 6. I pazienti devono essere stati sottoposti all’ultimo trattamento con R-CHOP nelle 6-12 settimane precedenti l’inizio della somministrazione del trattamento in studio. 7. ECOG performance status (PS) 0, 1 o 2. 8. Pazienti che acconsentono a fornire una porzione di tessuto tumorale o dei linfonodi prelevati al momento della diagnosi per la conferma della stessa. 9. Valori di laboratorio misurati < 21 giorni prima dell’inizio del trattamento in studio: 3 Conta dei neutrofili assoluta > 1000/mm (o 1,0 GI/L, unità SI) 3 Conta piastrinica > 100.000/mm (o 100 GI/L, unità SI) Emoglobina > 9 g/dL Bilirubina totale < 2 x ULN AST < 3 x ULN Creatininemia < 2 x ULN 10. Donne potenzialmente fertili devono avere un test di gravidanza sul siero negativo nei 7 giorni precedenti l’inizio della somministrazione del trattamento in studio e devono acconsentire ad utilizzare un metodo contraccettivo adeguato per l’intera durata dello studio e nel mese successivo alla sospensione del trattamento in studio. 11. Consenso informato scritto, in base alle linee-guida locali. 12. Pazienti che possono deglutire compresse intere e che seguono le istruzioni ricevute o posseggono un caregiver responsabile della somministrazione del farmaco. Criteri di esclusione 1. Pazienti con evidenza di malattia in base ai criteri IWRC revised (Cheson et al 2007) dopo completamento della terapia di prima linea con R-CHOP, prima dell’ingresso nello studio. 2. Pazienti in trattamento con radioterapia o sottoposti a radioterapia delle masse tumorali residue dopo il completamento della terapia con R-CHOP. 3. Pazienti precedentemente trattati con inibitori del mTOR (sirolimus, temsirolimus, everolimus, ecc). Versione Finale del 27.04.2009 Formattato: Numerazione automatica + Livello:1 + Stile numerazione: 1, 2, 3, … + Comincia da:1 + Allineamento: A sinistra + Allinea a: 0,63 cm + Tabulazione dopo: 1,27 cm + Imposta un rientro di: 1,27 cm Formattato: Puntato + Livello:1 + Allinea a: 1,27 cm + Tabulazione dopo: 1,9 cm + Imposta un rientro di: 1,9 cm Formattato: Numerazione automatica + Livello:1 + Stile numerazione: 1, 2, 3, … + Comincia da:1 + Allineamento: A sinistra + Allinea a: 0,63 cm + Tabulazione dopo: 1,27 cm + Imposta un rientro di: 1,27 cm Novartis Sinossi del protocollo Confidenziale Pag. 7 di 12 Studio CRAD001N2301 4. Pazienti con evidenza di interessamento del SNC. Sono eleggibili i pazienti sottoposti solamente a chemioterapia profilattica intratecale o intravenosa nei confronti della malattia del SNC. 5. Pazienti con linfoma follicolare trasformato. ® 6. Pazienti sottoposti a trattamento con ibritumomab tiuxetan (Zevalin ) per evitare possibili tossicità renali ritardate. 7. Pazienti sottoposti a chemioterapia mielosoppressiva o terapia biologica < 3 settimane. 8. Pazienti sottoposti a terapia cronica con farmaci immunosoppressivi sistemici. Sono accettabili i corticosteroidi inalatori e topici. I pazienti possono essere in trattamento con dosaggi cronici stabili (che non sono aumentati nel mese precedente) di corticosteroidi con una dose massima di 20 mg di prednisone o 10 mg di desametasone al giorno, se sono somministrati per disturbi diversi dal linfoma come ad esempio artrite reumatoide, polimialgia reumatica, insufficienza surrenalica o asma. 9. Pazienti con diatesi emorragica in fase attiva. 10. Anamnesi positiva per sieropositività HIV, epatite cronica o altre infezioni virali in fase attiva. 11. Pazienti con ipersensibilità nota a RAD001 (everolimus) o altre rapamicine (sirolimus, temsirolimus) o a qualsiasi eccipiente. 12. Pazienti con una delle seguenti condizioni mediche gravi e/o non controllate o altre condizioni che possono influire sulla partecipazione allo studio come ad esempio: Angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (classe NYHA II, III, IV); infarto miocardico < 6 mesi prima della somministrazione della prima dose del trattamento in studio; aritmia cardiaca grave, non controllata; accidenti cerebrovascolari < 6 mesi prima dell’inizio dell somministrazione del trattamento in studio. Alterazione significativa della funzionalità polmonare definita da una delle condizioni seguenti: diminuzione del 50% del valore predetto di spirometria e della DLCO e/o saturazione di O2 < 88% a riposo in aria ambiente. Diabete non controllato definito dalla presenza di glicemia a digiuno > 2,0 X ULN. Patologie infettive acute o croniche in fase attiva e patologie infettive/disturbi non controllate/i che influiscono sulla capacità di valutare il paziente o compromettono la capacità del paziente di completare lo studio. Patologie non maligne non controllate o il cui controllo può essere compromesso dal trattamento in studio, come ad esempio: ipertensione arteriosa grave non controllata dalla terapia medica e alterazioni della funzionalità tiroidea non controllate dalla terapia medica. Epatopatie quali cirrosi, epatopatia scompensata, epatite cronica attiva o epatite cronica persistente. 13. Anamnesi positiva per un’altra neoplasia primaria < 3 anni, a eccezione delle neoplasie cutanee non melanomatose e del carcinoma in situ della cervice uterina. 14. Gravidanza e allattamento. Donne potenzialmente fertili che non praticano un metodo contraccettivo efficace. I metodi contraccettivi di barriera devono essere impiegati per l’intera durata dello studio in pazienti di entrambi i sessi. I contraccettivi orali non sono accettabili. 15. Pazienti in trattamento con altri farmaci sperimentali o che sono stati sottoposti a terapia con farmaci sperimentali < 4 settimane prima dell’inizio della somministrazione del trattamento in studio. 16. Pazienti non aderenti alle procedure dello studio. Per maggiori dettagli consultare i paragrafi 5.1 e 5.2 del protocollo originale. Versione Finale del 27.04.2009 Formattato: Rientro: Sinistro: 0,63 cm, Puntato + Livello:1 + Allinea a: 0 cm + Tabulazione dopo: 0,63 cm + Imposta un rientro di: 0,63 cm, Tabulazioni: 1,26 cm, Tabulazione elenco + Non a 0,63 cm Novartis Sinossi del protocollo Confidenziale Pag. 8 di 12 Studio CRAD001N2301 Terapia sperimentale e di controllo: Farmaco sperimentale: RAD001 Farmaco di controllo: Placebo I pazienti saranno randomizzati a ricevere RAD001 o placebo in rapporto 1:1. RAD001 o placebo saranno somministrati una volta al giorno per via orale, ogni giorno, al mattino immediatamente dopo una colazione leggera. Il trattamento in studio sarà somministrato in cicli di 28 giorni ciascuno, per un totale di 13 cicli (un anno). Linee-guida per la modificazione del dosaggio di RAD001 Per maggiori dettagli consultare i paragrafi 6.1 e 6.2 del protocollo originale. Trattamenti non consentiti: Durante lo studio i pazienti non devono assumere altri farmaci, compresi i prodotti da banco senza aver consultato lo sperimentatore. Tutti i farmaci e le terapie non farmacologiche (fisioterapia, trasfusioni) assunti dopo l’inizio dello studio dovranno essere registrati nella CRF. Durante lo studio non sono consentiti i seguenti trattamenti: Altri trattamenti antineoplastici a esclusione dei trattamenti in studio. Farmaci forti inibitori (ketoconazolo, itraconazolo, ritonavir) e forti induttori (rifampin, rifabutina) del sistema isoenzimatico CYP3A (vedi Tabella 6-4 del protocollo). Succo di arancia amara, pompelmo e rispettivi frutti, potenti inibitori del citocromo P450 e dell’attività della PgP. Dovrebbe essere evitata, se possibile, la somministrazione concomitante di inibitori moderati del CYP3A (ad es: eritromicina, fluconazolo, calcioantagonisti, benzodiazepine) e induttori moderati (ad es: carbamazepina, fenobarbital): Se non è possibile evitarne la somministrazione, questa deve avvenire con cautela (ad es: incrementando la frequenza del monitoraggio per la sicurezza). Procedure dello studio: durata dello studio: 13 cicli di 28 giorni ciascuno, corrispondenti a un anno di trattamento. Per maggiori dettagli consultare il capitolo 7 del protocollo originale. Versione Finale del 27.04.2009 Formattato: Puntato + Livello:1 + Allinea a: 0 cm + Tabulazione dopo: 0,63 cm + Imposta un rientro di: 0,63 cm Novartis Sinossi del protocollo Confidenziale Pag. 9 di 12 Studio CRAD001N2301 Visite e valutazioni: (per le note vedi il protocollo originale) Versione Finale del 27.04.2009 Novartis Sinossi del protocollo Confidenziale Pag. 10 di 12 Studio CRAD001N2301 Per le note vedi tabella 7-1 del protocollo originale. Versione Finale del 27.04.2009 Novartis Sinossi del protocollo Confidenziale Pag. 11 di 12 Studio CRAD001N2301 Valutazioni di efficacia Variabile di efficacia primaria La variabile di efficacia primaria è la sopravvivenza libera da malattia (DFS), definita dal tempo intercorrente tra la data della randomizzazione e la data della prima ricorrenza di malattia documentata o del decesso dovuto a qualsiasi causa. Variabili di efficacia secondarie Le variabili di efficacia secondarie sono: Sopravvivenza globale (OS): definita dal tempo intercorrente tra la data della randomizzazione e la data del decesso dovuto a qualsiasi causa. Se non si conosce la data del decesso del paziente, la sopravvivenza verrà calcolata alla data dell’ultimo contatto con il paziente. Sopravvivenza specifica per il linfoma (LSS): definita dal tempo intercorrente tra la data della randomizzazione e la data del decesso dovuto al linfoma. Sicurezza e tollerabilità Le valutazioni di sicurezza e tollerabilità comprenderanno: Incidenza degli eventi avversi e degli eventi avversi seri, delle alterazioni dei risultati delle valutazioni di laboratorio (ematologia, biochimica e esame urine) e delle modificazioni rispetto al basale dei segni vitali. Incidenza delle polmoniti non infettive. Le TAC del torace per la valutazione del tumore possono essere utilizzate per valutare la presenza di polmoniti non infettive, se clinicamente indicato, in caso di sospetto. Se clinicamente indicati, in caso di evidenza di polmonite non infettiva, saranno eseguiti i test di funzionalità polmonare, la broncoscopia e/o il lavaggio broncoalveolare. Comunicazione di eventi avversi seri (SAE) Ogni SAE avvenuto dopo che il paziente ha firmato il consenso informato scritto e fino a 28 giorni dopo la fine della partecipazione del paziente allo studio deve essere comunicato a Novartis (Farmacovigilanza, DS&E) entro 24 ore da quando lo Sperimentatore ne viene a conoscenza, indipendentemente dal rapporto di causalità col farmaco in studio. La fine della partecipazione ad uno studio è definita come l’ultimo giorno di assunzione del farmaco in studio o il giorno in cui viene effettuata l’ultima visita. Gravidanza Ogni gravidanza di una paziente partecipante ad uno studio clinico deve essere comunicata a Novartis (Farmacovigilanza, DS&E) entro 24 ore da quando lo Sperimentatore ne viene a conoscenza. Analisi dei dati: La variabile di efficacia primaria è la sopravvivenza libera da malattia (DFS), definita dal tempo intercorrente tra la data della randomizzazione e la data della prima ricorrenza di malattia documentata o del decesso dovuto a qualsiasi causa. Saranno riassunti e presentati i risultati relativi alle caratteristiche demografiche e anamnestiche, alla somministrazione di farmaci durante lo studio, alle variabili di efficacia primarie e secondarie, alla frequenza di eventi avversi e alle altre variabili di sicurezza. L’obiettivo primario dello studio è confrontare la sopravvivenza libera da malattia tra il trattamento con RAD001 e il placebo. L’analisi della variabile di efficacia primaria sarà effettuata sulla popolazione Full Analysis Set (FAS) che comprenderà tutti i pazienti randomizzati. Versione Finale del 27.04.2009 Formattato: Puntato + Livello:1 + Allinea a: 0,63 cm + Tabulazione dopo: 1,27 cm + Imposta un rientro di: 1,27 cm Formattato: Puntato + Livello:1 + Allinea a: 0,63 cm + Tabulazione dopo: 1,27 cm + Imposta un rientro di: 1,27 cm Novartis Sinossi del protocollo Confidenziale Pag. 12 di 12 Studio CRAD001N2301 L’analisi primaria finale sarà eseguita quando saranno stati osservati un totale di circa 374 eventi DFS (valutati mediante TAC o RMN dal radiologo locale) nella popolazione FAS. Tutte le valutazioni di tollerabilità e sicurezza verranno effettuate sulla popolazione “safety” costituita da tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di farmaco in studio ed hanno almeno una valutazione di sicurezza successiva al basale. Le valutazioni di tollerabilità e sicurezza si baseranno sulla frequenza degli eventi avversi, degli eventi avversi seri e dei valori degli esami di laboratorio post-trattamento che risultano al di fuori dei limiti della norma. Le considerazioni alla base del calcolo delle dimensioni del campione si basano sullo studio GELA LNH98-5 che utilizza una hazard ratio di 0.67 per la sopravvivenza libera da eventi in pazienti anziani con DLBCL randomizzati a R-CHOP o CHOP (Feugier et al 2005). Tuttavia, poiché la popolazione di questo studio comprende solo pazienti con rischio elevato (IPI di 3, 4 o 5) è stato scelto un valore di hazard ratio più conservativo di 0.7. Considerando un periodo di reclutamento di 27 mesi e un’analisi primaria finale eseguita dopo una durata anticipata di 54 mesi dall’inizio dello studio, dovranno essere inclusi 915 pazienti. Questo campione tiene conto di una frequenza di drop-out di circa il 10%. La prima analisi ad interim sarà eseguita quando saranno stati osservati il 35% degli eventi necessari per l’analisi finale della DFS (cioè quando saranno stati osservati 131 eventi). La seconda analisi ad interim sarà eseguita quando saranno stati osservati il 70% degli eventi necessari per l’analisi finale della DFS (cioè quando saranno stati osservati 262 eventi) per consentire l’interruzione dello studio per mancanza di efficacia (futilità) o efficacia evidente. La sopravvivenza globale sarà testata gerarchicamente nel modo seguente: se il test per la valutazione della sopravvivenza libera da malattia risulta significativo all’analisi ad interim o all’analisi finale della DFS, sarà testata anche la sopravvivenza globale per valutarne la significatività. Se questo test non risulta significativo la sopravvivenza globale sarà nuovamente testata all’analisi ad interim successiva e all’analisi finale. Se la DFS non è significativa la sopravvivenza globale non sarà testata. L’errore di tipo I sarà controllato utilizzando un 4-look sequential log rank test con un errore di tipo I cumulativo α = 0.025. Considerando una hazard ratio di 0.75 (attesa per l’effetto del trattamento sulla sopravvivenza), corrispondente a una sopravvivenza mediana di 65 mesi per il gruppo placebo e di 87 mesi per il gruppo con RAD001, al momento dell’analisi finale della sopravvivenza globale saranno necessari 438 decessi, attesi in circa 5 anni dalla data della randomizzazione dell’ultimo paziente dei 915 (considerando un 5% dei pazienti persi al follow up per la sopravvivenza globale) Per maggiori dettagli consultare il capitolo 10 del protocollo originale. Farmacocinetica: I campioni di sangue per le valutazioni farmacocinetiche saranno raccolti in tutti i pazienti pre-dose e 2 ore dopo la somministrazione della dose al Giorno 1 dei cicli 2 e 4 (vedi Sezione 7.12 del protocollo per i dettagli). Indicatori biologici: I campioni di siero e di sangue per la valutazione degli indicatori biologici saranno raccolti in tutti i pazienti allo screening e alla fine del trattamento (vedi Sezione 7.13 del protocollo per i dettagli). Formattato: Rientro: Sinistro: 0,64 cm, Sporgente 0,63 cm, Puntato + Livello:1 + Allinea a: 0 cm + Tabulazione dopo: 0,63 cm + Imposta un rientro di: 0,63 cm, Tabulazioni: Non a 0,63 cm Tempi: data di inizio periodo di arruolamento: 30 Maggio 2009 data di fine periodo di arruolamento: 28 Agosto 2011 data di fine studio (LPLV): 25 Giugno 2014 Versione Finale del 27.04.2009