ORTICARIA E ANGIOEDEMA M. Cancian, M. Bortolati, U

Orticaria e angioedema
Mauro Cancian, Maria Bortolati, Umberto Fagiolo
Urticaria is a common complaint characterized by the eruption of cutaneous wheals, accompanied by redness and itching and in which mast cells are thought to play a central role. Wheals range
from a few millimeters to several centimeters in diameter and are usually short lasting, except
in case of urticarial vasculitis in which they last longer than 24 hours.
Urticaria may occur alone or be associated with angioedema, that can be defined as a deep dermal and subcutaneous edema typically affecting the lips, face, hands, feet, penis or scrotum.
Angioedema may also involve the submucosal tissue, and when the swellings occur in the oropharynx they can be alarming and occasionally life-threatening.
In many cases the cause of acute urticaria or angioedema may be determined, whilst the pathogenetic and diagnostic aspects of the chronic forms are more complex and variable.
The clinical features of, as well as the diagnostic and therapeutic approaches to the different forms
of urticaria and angioedema are here reviewed, focusing on chronic idiopathic urticaria.
(Ann Ital Med Int 2003; 18: 16-23)
Key words: Angioedema; Autoantibodies; Urticaria.
preferenzialmente nelle aree a maggiore lassità dei tessuti
(labbra, palpebre, genitali) e può coinvolgere le mucose
orale, faringea e laringea con sintomi legati all’interessamento di queste strutture.
Orticaria e angioedema possono presentarsi in forma isolata o, più di frequente, variamente associati tra di loro (sindrome orticaria-angioedema).
Le manifestazioni cliniche dell’orticaria e dell’angioedema sono abitualmente di breve durata, ma in un numero
significativo di casi possono ripresentarsi quasi quotidianamente per mesi o per anni modificando in maniera radicale la qualità di vita dei pazienti. Per convenzione,
quando l’orticaria o l’angioedema hanno una durata inferiore alle 6 settimane vengono definiti acuti, mentre se
persistono più a lungo sono classificati come cronici;
questa distinzione, anche se arbitraria, è fondamentale, poiché le orticarie e gli angioedemi cronici hanno un’eziopatogenesi molto più diversificata rispetto alle forme acute e richiedono un approfondimento diagnostico più complesso.
Introduzione
L’orticaria deriva il suo nome da quello di una pianta,
l’urtica urens, che a contatto con la pelle induce la comparsa di un eritema seguito dalla formazione di un rilievo cutaneo superficiale noto con il nome di pomfo.
I pomfi, pur potendo variare notevolmente per numero,
forma, grandezza e localizzazione, costituiscono la lesione
elementare di tutte le forme di orticaria ed hanno la caratteristica comune di essere intensamente pruriginosi e di regredire nello spazio di poche ore – al massimo 24 – con ritorno della pelle alla normalità. L’unica eccezione a questa regola generale è rappresentata dai pomfi dell’orticaria
vasculitica che, essendo sostenuti da un processo infiammatorio necrotizzante a carico dei piccoli vasi, presentano
una componente emorragica e si risolvono in un periodo di
tempo superiore alle 24 ore lasciando reliquati.
Sul piano fisiopatologico il pomfo è dovuto fondamentalmente alla fuoriuscita di plasma negli spazi intercellulari del derma superficiale.
L’angioedema è sostenuto dallo stesso meccanismo,
con la sola differenza che la fuoriuscita di plasma avviene nel derma profondo e nel tessuto sottocutaneo. L’angioedema viene avvertito dal paziente con una sensazione di tensione e di dolore più che di prurito, ha una durata superiore a quella del pomfo (24-72 ore), si manifesta
Istologia
Sul piano istologico la lesione fondamentale, sia nelle
forme acute che croniche, è rappresentata da una dilatazione dei capillari con fuoriuscita di plasma negli spazi intercellulari.
Lo studio mediante biopsie seriate e l’impiego di anticorpi monoclonali hanno permesso di documentare la
presenza nelle fasi iniziali del pomfo di un infiltrato costituito prevalentemente da leucociti polimorfonucleati e
da eosinofili e, nelle fasi tardive, da monociti e da linfociti T soprattutto di tipo CD4+1,2.
Clinica Medica I (Direttore: Prof. Gaetano Crepaldi), Dipartimento
di Scienze Mediche e Chirurgiche, Università degli Studi di Padova
Con il contributo del Ministero della Sanità, progetto finalizzato
“Studio sui meccanismi eziopatogenetici e proposte di protocolli diagnostici e terapeutici nell’orticaria”, e dell’Azienda Ospedaliera di
Padova.
© 2003 CEPI Srl
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TABELLA I. Principali mediatori rilasciati dai mastociti cutanei attivati.
Inoltre, tanto nelle orticarie acute quanto nelle forme croniche è stata riscontrata un’aumentata presenza di mastcellule non solo in sede di lesione ma anche sulla cute apparentemente sana2.
I fattori responsabili dell’infiltrato cellulare presente
nel pomfo non sono completamente chiariti, ma è verosimile che essi siano correlati con l’attività dei diversi mediatori rilasciati dalle mastcellule attivate.
Più interessante e complesso è il significato dell’incremento di mastociti in corrispondenza dei pomfi e sulla cute integra.
I principali fattori di crescita delle mastcellule cutanee
umane sono, in base alle conoscenze attuali, lo “stem cell
factor” e il “nerve growth factor”. Il rilascio di questi fattori e di citochine chemiotattiche da parte di cellule residenziali dermo-epidermiche e degli stessi mastociti potrebbe indurre l’aumento e la differenziazione locale dei
precursori delle mastcellule, una più lunga sopravvivenza delle cellule mature e una migrazione di mastociti da
altri distretti. La maggiore concentrazione di mastcellule
cutanee, insieme ad un’aumentata tendenza alla degranulazione (releasibility)3, potrebbe giustificare l’osservazione clinica dell’esistenza in molti di questi pazienti di
un “terreno orticarioide” per cui stimoli disparati sono in
grado di scatenare le manifestazioni cutanee.
L’orticaria vasculitica, infine, si differenzia dalle altre
forme per la presenza di lesioni necrotizzanti a carico
delle venule postcapillari che determinano la fuoriuscita
di emazie nello stroma interstiziale e la tipica colorazione purpurea delle aree cutanee colpite4.
Mediatori preformati
Amine vasoattive: istamina
Proteasi: triptasi, chimasi, carbossipeptidasi
Proteoglicani: eparina, condroitin-solfati
Mediatori neoformati
Metaboliti dell’acido arachidonico
Leucotrieni: LTC4, LTD4, LTE4
Prostaglandine
PAF
Citochine
IL-1, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-13, IL-16,
TNF-α, fattori di crescita, chemochine, ecc.
IL = interleuchina; PAF = fattore di attivazione piastrinica; TNF-α = fattore di necrosi tumorale-α.
rapida risposta agli antistaminici che si osserva nella grande maggioranza dei casi di orticaria-angioedema avvalora
il ruolo patogenetico fondamentale di questo mediatore, tanto che si parla correntemente di orticarie e angioedemi
istaminergici.
Questa precisazione terminologica è di fondamentale importanza, poiché permette di differenziare gli angioedemi istaminergici da altri tipi di angioedema in cui l’istamina riveste un ruolo marginale o nullo. Per un eventuale approfondimento degli angioedemi non istaminergici, che non vengono presi in considerazione in questo lavoro di revisione,
si rimanda ad alcuni articoli pubblicati di recente5-10.
Attivazione delle mastcellule cutanee
La mastcellula cutanea, che come sottolineato contribuisce in misura essenziale alla patogenesi dell’orticaria
e dell’angioedema istaminergico, può essere attivata attraverso meccanismi immunologici e non immunologici,
entrambi favoriti o condizionati da fattori modulanti e da
fattori genetici (Fig. 1).
I meccanismi immunologici possono essere mediati da
anticorpi reaginici (reazioni di tipo I), da anticorpi citotossici (reazioni di tipo II) o dalla formazione di complessi
immuni patogeni (reazioni di tipo III).
Nelle reazioni di tipo I (es. allergie alimentari) la degranulazione delle mastcellule avviene per l’interazione
dell’allergene specifico con le immunoglobuline (Ig) E ancorate al mastocita, mentre nelle reazioni di tipo II (es. orticaria in corso di terapia trasfusionale) e di tipo III (es. orticaria nella malattia da siero o nel contesto di una connettivite sistemica) è secondaria all’attivazione del sistema del complemento con formazione delle anafilatossine
C3a, C4a e C5a.
Nelle orticarie e angioedemi sostenuti da meccanismi
non immunologici il rilascio dei mediatori è dovuto
Meccanismi fisiopatologici
Sia nell’orticaria che nell’angioedema la comparsa delle lesioni è dovuta all’attivazione delle mastcellule cutanee perivascolari, in prevalenza “triptasi e chimasi positive”. Va ricordato al riguardo che lo stesso tipo di mastcellula è presente nei tessuti articolari, per cui in corso di
orticaria o di angioedema è frequente il coinvolgimento
delle articolazioni con artralgie e talvolta anche artrite.
Il mastocita attivato rilascia un gran numero di mediatori, classicamente divisi in preformati e neoformati (Tab. I),
che possono partecipare in modi e in momenti diversi alla
patogenesi della sindrome orticaria-angioedema. Tra i vari mediatori un ruolo centrale, almeno nelle fasi iniziali della reazione, va attribuito all’istamina che, se inoculata nel
derma, riproduce le manifestazioni cliniche ed istopatologiche tipiche dell’orticaria: dilatazione dei piccoli vasi con
comparsa di eritema, aumentata permeabilità capillare con
formazione del pomfo, dilatazione delle arteriole circostanti mediata da riflessi assonici, stimolazione delle terminazioni nervose nocicettive con induzione del prurito. La
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FIGURA 1. Meccanismi di attivazione del mastocita cutaneo.
compenso nei confronti delle reazioni allergiche e pseudoallergiche.
I fattori genetici, infine, oltre ad essere responsabili
delle rare varianti di orticaria e angioedema strettamente
ereditari, possono partecipare in vario modo (capacità di
produrre anticorpi, capacità di rilasciare mediatori, reattività vascolare) alla patogenesi delle diverse forme di orticaria-angioedema.
all’azione di alcune sostanze chimiche e di fattori fisici in
grado di determinare, attraverso modalità non ancora del
tutto chiarite, la degranulazione del mastocita. Tra le numerose sostanze dotate di questa proprietà vanno ricordati
i farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), i mezzi
di contrasto iodati, l’oppio e i suoi derivati, molti antibiotici, alcune vitamine, alimenti e additivi alimentari.
Per queste forme è stato coniato il termine di reazioni
pseudoallergiche. Al contrario di quanto si ritiene abitualmente, le reazioni pseudoallergiche costituiscono la
causa più comune di orticaria e di angioedema istaminergico. Va sottolineato al riguardo che alcune molecole
possono indurre reazioni sia di tipo immunologico che non
immunologico: il veleno degli imenotteri, ad esempio,
contiene dei fattori in grado di degranulare direttamente
il mastocita determinando delle manifestazioni locali
aspecifiche. Negli individui allergici, tuttavia, alla reazione
locale segue una reazione sistemica che riflette una sensibilizzazione di tipo immunologico.
I fattori fisici in grado di indurre la degranulazione mastocitaria comprendono lo sfregamento, il caldo, la pressione, l’acqua, le vibrazioni, la luce solare ed il freddo.
Questi stimoli sono alla base dell’insorgenza, in soggetti predisposti, delle varie forme di orticaria fisica.
I fattori modulanti, tra i quali lo stress, i bagni caldi,
l’esercizio fisico, alcuni ormoni – soprattutto i progestinici e gli ormoni tiroidei – l’alcool e le spezie possono influenzare l’insorgenza o il mantenimento della sindrome
orticaria-angioedema agendo sul tono vascolare o sulla liberazione a livello cutaneo di neuropeptidi quali l’acetilcolina e la sostanza P, notoriamente in grado di favorire
il rilascio di mediatori da parte delle mastcellule.
Tra i fattori predisponenti vanno ricordati i farmaci betabloccanti e gli ACE-inibitori, che attraverso il blocco rispettivamente dei recettori beta-adrenergici e della chininasi II possono interferire sui normali meccanismi di
Classificazione
Le orticarie possono essere suddivise in sei gruppi come illustrato nella tabella II.
Reazioni di ipersensibilità allergica o pseudoallergica
nei confronti di un agente definito
Rientrano in questo gruppo le reazioni dovute all’ingestione, all’inoculazione o al contatto con un agente definito e in cui l’eliminazione del fattore responsabile comporta una rapida remissione del quadro clinico.
Si tratta abitualmente di reazioni acute che insorgono in
modo sporadico e con una chiara relazione causa-effetto
ma che talvolta, specie qualora siano coinvolti alimenti o
additivi di uso comune, possono recidivare senza correlazioni apparenti con un fattore scatenante. Una dieta priva di additivi, seguita per 5 giorni e limitata ad un nume-
TABELLA II. Classificazione delle orticarie.
Reazioni di ipersensibilità allergica o pseudoallergica nei confronti di un agente definito
Orticarie fisiche
Orticarie nel contesto di malattie sistemiche
Orticaria pigmentosa e mastocitosi sistemica
Forme ereditarie
Orticaria-angioedema cronico idiopatico
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ro ristretto di alimenti non allergizzanti (riso, agnello,
acqua e sale), permette in questi casi di formulare una diagnosi corretta. La reintroduzione programmata di alimenti e additivi consente di identificare successivamente l’agente scatenante, mentre un’eventuale patogenesi
IgE-mediata potrà essere confermata mediante i test cutanei con allergeni commerciali (prick test) o naturali
(prick by prick) e tramite la ricerca di IgE specifiche nel
siero (RAST).
mentare la presenza di Ig e di complemento in corrispondenza dei vasi coinvolti nelle lesioni, nelle altre la patogenesi immunologica rimane ipotetica.
Orticaria pigmentosa e mastocitosi sistemica
L’orticaria pigmentosa e la mastocitosi sistemica sono
caratterizzate dalla presenza sulla pelle di macule pigmentate o, talvolta, di papule e noduli localizzati prevalentemente a livello del tronco e costituiti da ammassi di
mastociti. Un leggero sfregamento o un piccolo trauma in
corrispondenza delle lesioni inducono il rilascio dei mediatori e la comparsa dei pomfi.
La leucemia mastocitaria, che rappresenta una delle
varianti di mastocitosi sistemica, può comunque manifestarsi senza coinvolgimento cutaneo, mentre sia l’orticaria pigmentosa sia la mastocitosi sistemica possono associarsi a malattie linfoproliferative a carico di altre linee
cellulari14.
Orticarie fisiche
Costituiscono il 15-20% di tutte le orticarie croniche11
e possono essere scatenate da vari stimoli fisici tra cui lo
sfregamento, l’esposizione della cute al caldo, al freddo,
alla pressione, alle vibrazioni o alla luce solare e il contatto della pelle con acqua a temperatura ambiente. Le principali forme di orticaria-angioedema su base fisica sono
riportate, insieme ai relativi test diagnostici, nella tabella III. Per un eventuale approfondimento si rimanda ad un
recente articolo di revisione12.
Forme ereditarie
Orticarie nel contesto di malattie sistemiche
Estremamente rare (< 0.5% di tutte le forme di orticaria cronica)11, comprendono l’orticaria da freddo familiare,
l’angioedema vibratorio ereditario, la sindrome orticaria-amiloidosi-sordità e l’orticaria da deficit del C3b inattivatore di cui sono stati descritti pochi casi in tutto il mondo. Ad eccezione di quest’ultima, che si ritiene essere autosomica recessiva, sono tutte autosomiche dominanti.
Orticaria e angioedema possono comparire nel contesto
di una malattia sistemica ma, se si escludono le malattie
virali, le infezioni e le infestazioni parassitarie in cui le manifestazioni eritemato-pomfoidi possono costituire uno
dei sintomi della malattia, si tratta di eventi relativamente rari che incidono in misura pari al 2-6% circa11. L’associazione dell’orticaria con patologie di tipo linfoproliferativo è particolarmente sporadica, e la sintomatologia
cutanea insorge in genere quando il quadro ematologico
è già conclamato. In casi eccezionali, tuttavia, l’orticaria
può rappresentare una manifestazione prodromica di una
forma leucemioide13.
Si ritiene che le orticarie associate a malattie sistemiche
siano sostenute da meccanismi immunitari (complessi
immunopatogeni e/o anticorpi citotossici) ma, fatta eccezione per le forme vasculitiche in cui è possibile docu-
Orticarie croniche idiopatiche
In queste forme, che rappresentano oltre il 70% delle orticarie croniche11, non è identificabile una causa precisa.
Benché molti fattori sembrino in grado di scatenarle o aggravarle, a differenza di quanto accade nelle orticarie ad
eziologia definita di tipo allergico o pseudoallergico l’eliminazione dei farmaci ed una dieta ipoallergenica e priva di additivi seguita per pochi giorni (vedi sopra) non portano alla loro remissione.
Il ruolo patogenetico esercitato dagli alimenti e dagli additivi è dunque particolarmente controverso: mentre alcuni
autori ritengono che i fattori dietetici rivestano un’importanza trascurabile15, secondo altri studi l’alimentazione influenza in maniera determinante l’insorgenza e il
mantenimento dell’orticaria. Henz e Zuberbier16, in particolare, hanno dimostrato che una dieta ipoallergenica e
a basso contenuto di additivi comporta la regressione della sintomatologia in oltre il 70% dei casi entro 6 mesi e
spesso già dopo poche settimane, mentre l’incidenza di remissioni spontanee nello stesso arco di tempo non raggiunge il 25% nei pazienti a dieta libera.
TABELLA III. Orticarie fisiche.
Classificazione
Diagnosi
Dermografismo sintomatico
Orticaria da caldo o colinergica
Orticaria da freddo
Orticaria da pressione
Orticaria solare
Test di Darier
Esercizio fisico o bagno caldo
Test con cubetto di ghiaccio
Applicazione calibrata di pesi
Esposizione della cute a luce
di diversa lunghezza d’onda
Test con batuffolo di cotone
imbevuto di acqua a 37°C
Stimolazione della cute
con un vortex
Orticaria acquagenica
Angioedema vibratorio
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Traendo spunto dall’osservazione clinica che molti pazienti con orticaria cronica idiopatica soffrono di una colonpatia ascendente associata a meteorismo intestinale e
talvolta a stipsi17, noi abbiamo seguito un approccio dietetico basato su un’alimentazione il più possibile priva di
additivi e a basso contenuto di amidi, con prevalenza di
proteine animali e di fibre vegetali. Seguendo questa dieta meno restrittiva e quindi molto più gratificante per i pazienti rispetto a quella proposta da Henz e Zuberbier, abbiamo ottenuto dei risultati pressoché sovrapponibili (dati non pubblicati).
Sul piano ematochimico tutti gli esami di laboratorio,
inclusi alcuni parametri bioumorali più sofisticati come i
livelli circolanti di C1-INH, C3, C4, CIC, IgE totali e specifiche, sono abitualmente nei limiti di norma e comunque non si discostano dai valori riscontrabili in una popolazione di controllo comparabile per sesso ed età17.
L’unica eccezione è rappresentata da un’aumentata prevalenza di autoanticorpi antiperossidasi ed antitireoglobulina, che nella maggior parte dei casi non si associa comunque ad alterazioni della funzionalità tiroidea17,18.
Questo dato assume particolare rilievo poiché ha spinto ad ipotizzare un’origine autoimmunitaria della malattia18. Tale ipotesi è stata rafforzata dal riscontro di una reattività cutanea nei confronti del siero autologo che si può
osservare nel 50% circa dei casi di orticaria cronica idiopatica in fase attiva. In questi pazienti, infatti, l’inoculazione intradermica di siero autologo induce la comparsa
di un pomfo eritematoso che presenta delle caratteristiche
almeno in parte sovrapponibili a quelle delle manifestazioni orticaroidi spontanee19-21.
La risposta al siero autologo viene attribuita alla presenza
di autoanticorpi circolanti anti-IgE, e soprattutto antirecettore ad alta affinità per le IgE (FcεRI), in grado di degranulare i mastociti cutanei secondo i meccanismi illustrati nella figura 220-24.
Esiste tuttavia una notevole discrepanza tra il numero
dei soggetti con un test cutaneo al siero autologo positivo e quelli in cui è documentabile la presenza in circolo
di autoanticorpi anti-IgE o anti-FcεRI. Questa discrepanza è ancora più evidente qualora si consideri l’attività
funzionale dei sieri su basofili e mastociti omologhi in vitro, che non coincide pienamente né con la loro capacità
di determinare una reazione cutanea né con la presenza di
autoanticorpi20,22-26.
Noi abbiamo del resto dimostrato che i sieri scomplementati e depleti di IgG perdono, quando presente, la capacità di degranulare i basofili, mentre conservano inalterata la capacità di indurre un test cutaneo positivo25.
Questi risultati, se da un lato concordano con alcune segnalazioni recenti secondo le quali la degranulazione dei
FIGURA 2. Autoanticorpi funzionali nell’orticaria cronica idiopatica. Il cross-linking dei recettori ad alta affinità per le immunoglobuline (Ig) E (FcεRI) presenti sui mastociti cutanei, che
può avvenire sia direttamente da parte di autoanticorpi IgG anti-FcεRI sia in seguito al legame di autoanticorpi anti-IgE (IgG
anti-IgE) con le IgE adese ai loro recettori, determina l’attivazione cellulare e la successiva degranulazione.
basofili e dei mastociti sarebbe mediata da un’attivazione del complemento27,28, indicano d’altro canto che la risposta cutanea al siero autologo è dovuta fondamentalmente ad una o più molecole di natura non immunoglobulinica25.
La natura di queste molecole, così come la loro eventuale relazione con la presenza di anticorpi anti-IgE o anti-FcεRI e con l’attivazione del complemento, non sono
per il momento note, ma è verosimile che la soluzione di
tali quesiti consentirà un significativo passo in avanti nella comprensione dell’eziopatogenesi dell’orticaria cronica idiopatica.
Diagnosi di orticaria e/o angioedema
La diagnosi clinica non pone abitualmente difficoltà,
mentre può risultare più complesso individuare nei singoli
casi i meccanismi eziopatogenetici. Questa precisazione
può assumere un significato relativo nelle forme acute, in
cui le manifestazioni cutanee sono transitorie e il più delle volte riconducibili ad un agente scatenante identificabile. Acquista invece un’importanza fondamentale, anche
per i possibili risvolti terapeutici, nelle forme croniche specie se associate ad una malattia sistemica.
Una minuziosa raccolta dei dati anamnestici ed un attento esame obiettivo consentono in genere, fin dal primo
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approccio, di stabilire per ciascun paziente il più opportuno piano di studio. L’esecuzione a tappeto di esami
bioumorali e strumentali si rivela infatti, oltre che dispendiosa, il più delle volte inutile.
Per la diagnosi delle orticarie ed angioedemi da un
agente definito e per le orticarie fisiche vale quanto detto in precedenza.
La diagnosi di orticaria pigmentosa o di mastocitosi
sistemica si basa sull’esame obiettivo. La conferma giunge dalla biopsia cutanea e, qualora si sospetti un interessamento sistemico, da indagini bioumorali e strumentali
specifiche (dosaggio dell’istamina e della triptasi circolanti,
ecografia epatosplenica, scintigrafia ossea, colonscopia,
biopsia midollare, ecc.).
Nelle orticarie ed angioedemi nel contesto di una patologia sistemica la diagnosi è basata fondamentalmente
sull’anamnesi, sull’esame obiettivo e su alcune analisi di
laboratorio mirate (emocromo con formula, velocità di eritrosedimentazione, proteina C reattiva, protidogramma,
transaminasi, crioglobuline, C1-INH, C3, C4, fattore reumatoide, autoanticorpi antitiroide ed anti-DNA, ormone
tireotropo, es. urine, feci). Qualora i risultati avvalorino
l’ipotesi di una malattia sistemica, le indagini andranno
completate con gli esami bioumorali e strumentali più
appropriati per le diverse patologie. La sporadicità dell’associazione tra orticaria o angioedemi istaminergici e malattie linfoproliferative non comporta in particolare la necessità di escludere sistematicamente tale evenienza in tutti i pazienti. È comunque evidente come in presenza di alterazioni significative dell’esame emocromocitometrico,
della formula leucocitaria o di altri parametri – quali ad
esempio il riscontro di una paraproteinemia – o di un
quadro sintomatologico compatibile con tale ipotesi (pallore, astenia marcata, tendenza al sanguinamento o alle infezioni, febbre, linfoadenopatia, organomegalia, ecc.) la
possibilità di una neoplasia ematologica debba essere verificata in maniera tempestiva e approfondita.
La diagnosi di orticaria cronica idiopatica è abitualmente una diagnosi di esclusione che tuttavia, secondo la
nostra esperienza in questo ambito, può essere spesso
formulata fin dall’inizio semplicemente in base ai dati clinici: si tratta infatti di soggetti per lo più di sesso femminile, non atopici, con disturbi a carico del tratto digerente e alterazioni della sfera emotiva i quali riferiscono che
l’orticaria viene peggiorata dall’alimentazione o dall’assunzione di farmaci, soprattutto FANS, senza che emerga comunque un chiaro nesso causale tra l’ingestione di
un determinato alimento e l’aggravarsi dei sintomi. L’esame obiettivo conferma frequentemente l’esistenza di un
interessamento gastrointestinale, con segni per lo più
aspecifici17. Come già sottolineato, la mancata risposta ad
una dieta ristretta ipoallergenica e priva di additivi seguita
per 5 giorni permette di escludere l’esistenza di una causa definita. La diagnosi potrà essere ulteriormente avvalorata da una risposta positiva al siero autologo e dall’eventuale presenza in circolo di autoanticorpi antitiroide, il più
delle volte con normale funzionalità tiroidea17.
Terapia
Terapia causale
Nelle forme sostenute da un agente definito il trattamento
di scelta è rappresentato, quando possibile, dal suo allontanamento.
Nelle orticarie fisiche è essenziale un’informazione
esauriente sui fattori in grado di scatenare la sintomatologia, per consentire di evitarli o per lo meno di limitare
al massimo le possibili esposizioni. Ciò è fondamentale
soprattutto nell’orticaria da freddo, in cui un brusco abbassamento della temperatura può determinare reazioni
gravi e perfino mortali. Nei casi di orticaria solare, in cui
è ovviamente opportuno evitare o ridurre l’esposizione ai
raggi del sole, è indicato l’impiego di creme protettive. Se
indispensabile, si può ricorrere alla clorochina che in alcuni pazienti si è rivelata efficace.
Nelle forme associate a malattie sistemiche la terapia deve essere indirizzata nei confronti della patologia di base, mentre non è disponibile alcun trattamento specifico
per le forme di orticaria familiare in cui è comunque utile una corretta informazione genetica.
Le forme idiopatiche possono trarre giovamento, come
riportato in precedenza, da una dieta bilanciata a basso contenuto di amidi, priva il più possibile di additivi e protratta
per lunghi periodi di tempo. È inoltre consigliabile evitare quei fattori che tendono ad aggravarle, come bevande
alcoliche, spezie, caldo eccessivo, esercizio fisico, stress
e farmaci tra cui soprattutto i FANS, gli ACE-inibitori ed
i betabloccanti.
Terapia farmacologica
La terapia farmacologica convenzionale è basata sull’impiego degli antistaminici, degli steroidi e, in casi particolari, dell’adrenalina (Tab. IV).
Gli antistaminici costituiscono i farmaci di prima scelta e risultano efficaci in un’elevata percentuale di pazienti. La loro somministrazione si associa tuttavia alla
comparsa di effetti collaterali, tra cui il più frequente è la
sedazione, che risultano comunque alquanto ridotti per gli
antistaminici di nuova generazione. È interessante sottolineare come questi ultimi, che comprendono la cetirizina, la fexofenadina, la mizolastina, la loratadina e la desloratadina associno ad un’efficace attività antistaminica
21
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vi29. Particolare cautela deve essere tuttavia riservata ai soggetti con precedenti anamnestici di ischemia o aritmie
cardiache, in cui talvolta è opportuno limitarsi all’impiego di antistaminici (clorfenamina) e steroidi (betametasone,
metilprednisolone) per via parenterale.
Nei casi in cui l’orticaria o l’angioedema siano resistenti
agli approcci tradizionali o il controllo della sintomatologia
richieda dosaggi farmacologici eccessivi, si ricorre ad altri tipi di trattamento che possono affiancare o sostituire
gli antistaminici e soprattutto gli steroidi. Le terapie non
convenzionali prevedono l’impiego di antileucotrienici, ansiolitici, antidepressivi, anti-H2, sodio cromoglicato, ciclosporina a bassi dosaggi, eparina ed eparani, dicumarolici, dapsone, danazolo, Ig e.v. e, nelle forme refrattarie anche a questi regimi terapeutici, della plasmaferesi.
Benché questi trattamenti consentano spesso di ottenere risultati significativi, va sottolineato come la terapia non
convenzionale dell’orticaria debba essere riservata a casi selezionati in ambiente specialistico, sia per la necessità di individuare correttamente l’approccio terapeutico
più opportuno per i singoli pazienti sia per monitorare in
maniera adeguata l’andamento clinico ed i possibili effetti
collaterali.
TABELLA IV. Terapia convenzionale della sindrome orticaria-angioedema.
Antistaminici
Sedativi
Idroxizina
Difenidramina
Clorfenamina
Ciproeptadina
Prometazina
Non sedativi
Cetirizina
Mizolastina
Fexofenadina
Loratadina
Desloratadina
Corticosteroidi
Per via orale
Prednisone
Metilprednisolone
Betametasone
Parenterali
Metilprednisolone
Betametasone
Adrenalina
Indicata in casi acuti selezionati
un effetto inibitorio sulla degranulazione dei mastociti
cutanei. La loro azione, mediata da meccanismi non ancora del tutto chiariti, si avvicina quindi per molti aspetti a quella del chetotifene, stabilizzatore delle mastcellule utilizzato con successo in molti casi di orticaria.
Nell’orticaria colinergica e nelle orticarie croniche idiopatiche che non rispondono in maniera soddisfacente agli
antistaminici meno sedativi è particolarmente indicata
l’idrossizina, che associa ad una potente azione antistaminica un’azione neuroplegica.
Nell’orticaria da freddo viene suggerito l’impiego della ciproeptadina, che tuttavia annovera tra i suoi effetti collaterali l’aumento dell’appetito e possibili alterazioni della funzionalità ipofisaria.
Quando la terapia con antistaminici non permette un sufficiente controllo della sintomatologia si ricorre all’associazione con i corticosteroidi. I dosaggi vanno modulati
nei singoli casi in base alla gravità del quadro clinico, ma
i molteplici effetti collaterali ne sconsigliano comunque
l’impiego per periodi prolungati.
L’adrenalina, infine, è indicata nelle forme di orticariaangioedema ad insorgenza acuta in cui vi sia un coinvolgimento marcato delle mucose orali e ipofaringee, siano
interessate le vie respiratorie o si sospetti che la sintomatologia cutanea possa essere il sintomo premonitore di una
reazione sistemica. La soluzione acquosa all’1:1000, somministrata per via intramuscolare alla dose di 0.3-0.5 mL
negli adulti e di 0.01 mL/kg nei bambini, si è rivelata estremamente efficace e priva di effetti collaterali significati-
Riassunto
L’orticaria è una patologia cutanea molto comune, caratterizzata dalla comparsa di pomfi pruriginosi di diametro
variabile da pochi millimetri a diversi centimetri, in cui i
mastociti dermici interpretano un ruolo patogenetico fondamentale. I singoli pomfi in genere regrediscono rapidamente, ad eccezione dell’orticaria vasculitica in cui
persistono per almeno 24 ore e lasciano reliquati.
L’orticaria si può manifestare in maniera isolata o associarsi ad angioedema, che coinvolge più frequentemente il derma profondo ed il tessuto sottocutaneo di
labbra, volto, mani, piedi e genitali. A differenza dell’orticaria, l’angioedema interessa talvolta anche le mucose
e, qualora vengano colpiti il cavo orale e l’ipofaringe, può
comportare gravi conseguenze cliniche.
Mentre l’orticaria e l’angioedema acuti sono il più delle volte secondari ad una causa definita, con una chiara relazione causa-effetto, le forme croniche hanno un’eziopatogenesi molto più diversificata e richiedono un approfondimento diagnostico più complesso.
Alla luce delle più attuali conoscenze nell’articolo vengono considerati gli aspetti fisiopatologici, le procedure diagnostiche e le strategie terapeutiche convenzionali ed alternative delle diverse forme di orticaria ed angioedema, con
particolare riferimento alle orticarie croniche idiopatiche.
Parole chiave: Angioedema; Autoanticorpi; Orticaria.
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Manoscritto ricevuto il 29.7.2002, accettato il 15.1.2003.
Per la corrispondenza:
Dr. Mauro Cancian, Clinica Medica I, Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche, Università degli Studi, Via Giustiniani 2, 35128 Padova.
E-mail: [email protected]
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