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497- 512 .
OTTOBRE
2014
Cistiti e vaginiti recidivanti:
ruolo dei biofilm e delle persister cells.
Dalla fisiopatologia a nuove strategie terapeutiche
MINERVA GINECOL 2014;66:497-512
Cistiti e vaginiti recidivanti:
ruolo dei biofilm e delle persister cells.
Dalla fisiopatologia a nuove strategie terapeutiche
A. GRAZIOTTIN 1, P. P. ZANELLO 2, G. D’ERRICO 3
RECURRENT CYSTITIS AND VAGINITIS: ROLE OF
BIOFILMS AND PERSISTER CELLS. FROM PATHOPHYSIOLOGY TO NEW THERAPEUTIC STRATEGIES
Recurrent vaginitis and cystitis are a daily
challenge for the woman and the physician.
The recurrence worsens the symptoms’ severity, increases comorbidities, both pelvic
(provoked vestibulodynia, bladder pain syndrome, levator ani hyperactivity, introital
dyspareunia, obstructive constipation, chronic pelvic pain) and cerebral (neuroinflammation and depression), increases health costs,
worsens the quality of life. Antibiotics increase the risk of bacterial resistences and
devastate the ecosystems: intestinal, vaginal
and mucocutaneous. Pathogenic biofilms are
the (still) neglected etiology of recurrences.
Biofilms are structured communities of bacteria and yeasts, protected by a self-produced
polymeric matrix adherent to a living or inert
structures, such as medical devices. Biofims
can be intra or extracellular. Pathogens live
in a resting state in the deep biofilm layers as
“persister cells”, resistant to antibiotics and
host defences and ready to re-attack the host.
The paper updates the evidence on biofilms
and introduces new non-antibiotic strategies of preventing and modulating recurrent
vaginitis and cystitis.
Key words: Cystitis - Vaginitis - Pelvis.
V
aginiti e cistiti recidivanti costituiscono
un problema di salute pesante per la
donna e la coppia. Costituiscono rispettivaAutore di contatto: P. P. Zanello, via Volturno 39, 43126
Parma, Italia. E-mail: [email protected]
Vol. 66 - No. 5
1Centro di Ginecologia e Sessuologia Medica
Ospedale San Raffaele Resnati, Milano, Italia
2Dipartimento di Scienze Biomediche,
Biotecnologiche e Traslazionali,
Unità di Microbiologia e Virologia
Università degli Studi di Parma, Parma, Italia
3Divisione di Ostetricia e Ginecologia
Ospedale Civile Di Vigevano, Pavia, Italia
mente fino al 30% della richiesta di consultazione ginecologica e di urologia femminile 1, 2. Sono fonte di grande frustrazione per
la donna che, non trovando risposte cliniche efficaci, si orienta per l’autoterapia. Il
25% della spesa terapeutica in ginecologia
è investito in lavande vaginali e farmaci da
banco proprio per la cura dell’igiene intima
e delle vaginiti. La recidività causa frustrazione anche per il medico, la cui competenza terapeutica sembra essere tenuta in
scacco da patologie a torto considerate banali. La recidività di vaginiti e cistiti è, invece, causa non solo di esacerbazione dei
sintomi specifici, ma anche di crescenti e
costose comorbilità 3-5 (Tabella I), costose in
modo quantizzabile per la donna e la sanità
pubblica, in termini di spese sanitarie, consulenze mediche, esami e farmaci. Costose
su dimensioni meno traducibili in denaro,
ma non per questo meno pesanti e significative, in termine di danno alla salute e
alla vita personale e di coppia. L’escalation
di aggressività sul fronte degli antibiotici è
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Cistiti e vaginiti recidivanti
Tabella I. — Cistiti ricorrenti, vestibulodinia provocata, dispareunia: l’evidenza sul peso delle comorbilità
–– La vestibulodinia provocata (VP) acquisita, associata a dispareunia introitale, è presente nel 60% delle donne con
cistiti ricorrenti/UTIs
–– Le donne con VP/dispareunia hanno:
–– una più alta prevalenza di cistiti/ UTIs (OR 4,54; P=0,03)
–– cistiti/UTIs più frequentemente causate da Escherichia coli UPEC, rispetto a quelle senza VP/dispareunia
–– sei o più episodi di cistiti/UTIs nei precedent 12 mesi (OR: 2,8; P=0,01)
–– tre o più cicli di antibiotici nello stesso periodo di osservazione (OR: 2,1; P=0,04)
–– le terapie antibiotiche per UTIs sono emerse come fattore predittivo indipendente di VP/dispareunia (perché
selezionano Candide molto aggressive e iper-risposte immunoallergiche agli antigeni della Candida)
–– punteggi più bassi nel Female Sexual Function Index (OR 3,1, con P≤0,01 in tutti i domini), e quindi una peggiore
funzione sessuale rispetto alle donne che non hanno VP/dispareunia
Tratto da: Salonia et al., 2013 4
fallimentare, con dati inquietanti sul vertiginoso crescere delle resistenze batteriche in
urologia 6 e ginecologia 7. È quindi necessario un approccio innovativo, e tra le opzioni perseguibili, una delle più promettenti
riguarda lo studio dei biofilm in ginecologia
e urologia.
Obiettivi del lavoro sono: 1) approfondire
questo nuovo scenario fisiopatologico con
una prospettiva clinica; 2) proporre un’alternativa terapeutica alla terapia antibiotica
e alla antibiotico-profilassi nelle infezioni
uro-ginecologiche ricorrenti 8.
Studi preliminari suggeriscono, infatti,
che conoscenza e intervento sui biofilm
possano essere una via più valida ed efficace, rispetto all’antibiotico-terapia, dimostratasi perdente nel lungo termine 6.
Vaginiti, cistiti e comorbilità
Perché è importante prevenire la recidività? Sostanzialmente perché è molto impegnativa e costosa dal punto di vista non
solo economico ma soprattutto della salute.
Le comorbilità attivate dalla recidività sono
gravi, complesse e richiedono un attento
sguardo clinico, specie da parte del ginecologo che ha gli strumenti fisiopatologici e le
conoscenze terapeutiche per affrontarle in
modo efficace. Esse coinvolgono:
1. la vescica, contribuendo alla sindrome
della vescica dolorosa (Bladder Pain Syndrome, BPS) che, negletta, può evolvere
fino alla temibile cistite interstiziale 9-11;
2. la vagina, con progressiva devastazione degli ecosistemi anche per l’esito iatro-
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geno di interventi farmacologici crescentemente aggressivi che selezionano resistenze
batteriche e fungine sempre più agguerrite;
3. il vestibolo vaginale, con un quadro
flogistico che evolve verso il dolore cronico
e neuropatico, contribuendo alla vestibulodinìa provocata, prima descritta come “sindrome della vestibolite vulvare” (VVS) 4, 12-14;
4. il muscolo elevatore dell’ano, progressivamente “iperattivo”, contratto, fino a diventare dolente “mialgico” e molto dolente 15-17;
5. la funzione sessuale: la contrazione del
muscolo elevatore, che può essere primaria
o secondaria al dolore vestibolare e/o vescicale, restringe l’entrata vaginale e contribuisce ad un sintomo sessuale principe in
questo scenario, ossia il dolore ai rapporti
“dispareunia introitale” 18, 19;
6. la funzione evacuativa: la contrazione
difensiva del muscolo elevatore contribuisce in modo determinante alla stipsi ostruttiva 20, 21. Essa causa a sua volta infiammazione della parete rettale, perdita della
funzione di barriera e Leaky Gut Syndrome,
sindrome dell’intestino che perde con passaggio di germi dal retto al sangue e ai vasi
linfatici e di qui a vagina e vescica 22, 23;
7. la depressione: flogosi vaginali e vescicali recidivanti aumentano la produzione di citochine infiammatorie che non solo
concorrono al dolore locale ma arrivano al
cervello, causando neuro infiammazione 5.
È questa la base biologica della depressione
spesso associata alla recidività, accanto alle
altre cause di ordine psichico e relazionale.
Il carico biologico ed emotivo della recidività, in termini di salute fisica, psicosessuale
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Cistiti e vaginiti recidivanti
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Figura 1. — Immagine al microscopio a scansione di biofilm extracellulare polimicrobico su supporto siliconico.
Esempio di biofilm costituito da comunità strutturate di cellule batteriche e fungine di specie diverse adese ad una
superficie inerte 29. (da Leonhard M. et al., 2013 con autorizzazione).
e relazionale, giustifica quindi una rinnovata attenzione a queste patologie, focalizzata
allo studio del terreno biologico in cui si
sviluppano le flogosi e che contiene le chiavi fisiopatologiche della recidività.
Biofilm
I biofilm rappresentano comunità strutturate di cellule batteriche spesso di specie
diverse 24-26, anche di natura fungina 27, 28,
racchiuse in una matrice polimerica autoprodotta ed adesa ad una superficie inerte
o vivente (Figura 1) 29.
Nell’ambiente vaginale, in condizioni fisiologiche e in età fertile, il 90% della flora
microbica abitualmente presente in simbiosi mutualistica con l’ospite è rappresentato
da lattobacilli che possono organizzarsi in
biofilm fisiologici e rappresentare l’aspetto
caratterizzante sano dell’ecosistema vaginale, mentre il restante 10% è costituito da
batteri saprofiti 30-32. Nello squilibrio di questa flora microbica residente si collocano le
infezioni ricorrenti uro-ginecologiche che
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costituiscono un serio problema medico, in
quanto, attualmente, non esistono terapie
efficaci 33.
La dimostrazione che tutte le infezioni
uro-ginecologiche sono sostenute da biofilm patogeni (Tabella II) 24, 32, 34-36 spiegherebbe l’assente o incompleta risposta ai
farmaci e l’alta presenza di forme morbose
recidivanti uro-ginecologiche antibiotico resistenti, insensibili agli effettori della rispoTabella II. — Biofilm in ginecologia-ostetricia e
principali patologie correlate.
–– Vaginosi batterica
–– Vaginite aerobica
–– Vaginite da candida
–– Vaginite da trichomonas
–– Infezioni urogenitali: cerviciti, endometriti, salpingiti,
PID
–– Infezioni ostetriche: amniotiti
–– Dispositivi endouterini
–– Anelli contraccettivi
–– Impianti contraccettivi
–– Pessari
Tratto da Donders GG, 2002; Falagas ME, 2007; Tenke P, 2012,
Atassi, 2010; Donelli G., 2010 24, 32, 34-36.
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Cistiti e vaginiti recidivanti
sta immune 37 e tendenti alla cronicizzazione 28, 38-42.
I biofilm patogeni presentano due localizzazioni principali: extra- e intracellulari.
Localizzazioni
extracellulari
I biofilm in vagina sono soprattutto extracellulari, cioè posti alla superficie delle cellule che rivestono la parete della vagina e
aggettano quindi verso la cavità, così come
i biofilm che rivestono la cute vulvare, che
aderiscono da un lato ai cheratinociti cutanei, e si sviluppano poi verso l’esterno. La
struttura dei biofilm extracellulari è costituita da una matrice esopolisaccaridica nella
quale sono scavati minuscoli canali d’acqua
che si anastomizzano fra loro, formando
una sorta di sistema circolatorio primitivo.
Essi possono organizzarsi sulla superficie di
differenti mucose o di supporti inerti, quali
i dispositivi medici 26. In ginecologia, sono
di particolare interesse i biofilm che compaiono sulla superficie di dispositivi medici,
quali anello contraccettivo vaginale, pessari, dispositivi intrauterini, impianti sottocutanei, cateteri. I biofilm, sia a sviluppo sopramucoso, sia su supporto inerte, stanno
assumendo un’importanza rilevante in molte infezioni croniche e da impianti biomedici, a carattere recidivante. Infatti, l’involucro
polisaccaridico, secreto dai microrganismi
patogeni, agisce come un sistema di protezione (simile ai reticolati per le trincee di
guerra) che si oppone alla penetrazione dei
farmaci e agli effettori della risposta immunitaria. Grazie a questa protezione, i microrganismi presenti nel biofilm assumono uno
stato di bassa attività metabolica, mostrano
un’aumentata resistenza alle difese immunitarie dell’ospite e alla terapia antibiotica,
sia perché meccanicamente più protetti e
quindi meno raggiungibili dagli stessi, sia
perché la limitatissima attività metabolica,
simile ad una sorta di quiescenza, relativa e
reversibile, li rende meno vulnerabili anche
ai princìpi attivi che li riuscissero a raggiungere28. Nella parte più profonda del biofilm
è presente una sottopopolazione di cellule
batteriche quiescenti (0,1-1%) denominate
persister cells, completamente resistenti agli
500
antibiotici e alle difese immunitarie, pronte
a ripristinare la carica batterica preesistente
una volta completata la terapia antibiotica. A
differenza delle cellule batteriche resistenti
che crescono e si moltiplicano in presenza di antibiotici, le persisters non crescono
in presenza di antibiotici. In questo caso la
resistenza agli antibiotici non è genotipica
cioè portata da plasmidi, troposomi o legata
ad eventi mutazionali, ma dovuta alla strategia di queste cellule dormienti differenziatesi in uno stato fenotipico protetto. La presenza di persister cells nei biofilm batterici e
fungini ci spiega la difficoltà nel trattamento
delle infezioni biofilm correlate 43.
Negli strati profondi dei biofilm extracellulari, verso quindi la mucosa o la superficie inerte, si verifica un altro fenomeno di
grande importanza: un’elevata frequenza di
coniugazione tra i batteri che promuove lo
scambio di plasmidi, ossia di codice genetico a DNA (Appendice 1). Alcuni plasmidi,
infatti, possono contenere geni che inducono fenotipi batterici con resistenza multipla
agli antibiotici, o codificare per proteine che
interagendo con le molecole antibiotiche
ne neutralizzano l’attività 37, 44-47. I plasmidi
costituiscono una riserva complessa e mobilissima, estremamente dinamica, di strategie di aggressione, virulenza e resistenza
di eccezionale duttilità. Il biofilm è un’entità dinamica, con un gradiente di attività
progressivamente più vivace a partire dalla
superficie (che aggetta verso la cavità) fino
ad arrivare verso la base del biofilm (verso
la mucosa), a più bassa attività metabolica e
può essere presente in organi come la vagina, il cavo orale o l’intestino 48. In questi distretti, e in prossimità dei biofilm, troviamo
cellule batteriche in moltiplicazione, pronte
al distacco e a colonizzare altri siti più distanti: il cosiddetto “biofilm maturo”. In tal
caso, singoli batteri multiresistenti e aggregati microbici che si distaccano in modo
continuo da un biofilm maturo, sia esso
monospecie, che multispecie, fungono da
inoculo persistente promuovendo nell’organismo nuovi siti di colonizzazione e dando
luogo alle cosiddette infezioni polimicrobiche, antibiotico-resistenti a crescita sessile,
tendenti alla cronicizzazione, che spiegano
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poi recidività e comorbilità, per esempio tra
cistiti recidivanti e vestibolite vulvare con
vestibulodinìa provocata 4.
Nonostante le difficoltà nell’eradicazione di batteri patogeni persistenti a livello
dell’apparato uro-genitale, esiste ancora
una limitata consapevolezza a livello clinico
dell’importanza dei biofilm batterici e fungini nei processi infettivi e della più elevata
farmaco-resistenza ad essi associata 42.
Localizzazioni
intracellulari
I biofilm patogeni tipici della vescica sono
caratterizzati da un ceppo di Escherichia
coli uro patogeno (Uro Pathogenic Escherichia coli, UPEC), responsabile del 75-85%
delle cistiti recidivanti e della formazione
del biofilm intracellulare. In particolare, i
ceppi di Escherichia coli che possiedono
l’antigene K si tolgono il capside, entrano
nelle cellule dell’urotelio dove formano le
cosiddette “comunità batteriche intracellulari” 49-53 (Intracellular Bacterial Communities, IBCs, Figura 2) 54. I batteri intracellulari si organizzano in biofilm racchiusi in
una ricca matrice polisaccaridica, circondata da un guscio protettivo di uroplachina
in prossimità della superficie, dove creano
rigonfiamenti simili a baccelli 38. I biofilm
intracellulari costituiscono ancora una volta
una riserva di germi poco attaccabile dagli
antibiotici e dalle difese immunitarie. Essi
causano infiammazione cronica della parete
vescicale fino a causare una “sindrome della
vescica dolorosa” che può evolvere fino alla
“cistite interstiziale” 55. Il periodo di tempo
che intercorre dalla colonizzazione da parte
di cellule batteriche di E. coli UPEC dell’urotelio vescicale fino alla cistite interstiziale
conclamata può richiedere fino a 5-7 anni,
durante i quali si assiste ad una persistente
Figura 2. — Biofilm endogeni: le comunità batteriche intracellulari. Cellule batteriche di Escherichia coli uropatogeno,
principali responsabili del 75-85% delle cistiti recidivanti, possono formare biofilm intracellulari e costituire le “comunità batteriche intracellulari” a localizzazione anatomica prevalentemente vescicale 54 (tratto da Rosen et al., 2007,
con autorizzazione).
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infiammazione negletta nelle sue caratteristiche fisiopatologiche principali 56.
Implicazioni cliniche
Secondo il Center for Disease Control
and Prevention (CDC) di Atlanta, GE, fino
all’80% delle infezioni batteriche che colpiscono gli esseri umani nei paesi occidentali
è causato da biofilm polimicrobici. Pertanto, le infezioni ricorrenti uro-ginecologiche
non devono più essere considerate come
infezioni sostenute da un singolo ceppo patogeno ma come una sindrome polimicrobica a crescita sessile caratterizzata da un
significativo aumento della carica batterica
aerobica, anaerobica e fungina con eventualmente un ceppo patogeno dominante 57.
In particolare, Escherichia coli, frequentemente presente nelle infezioni uro-ginecologiche, forma un biofilm vescicale e vaginale che può contenere batteri quiescenti
intracellulari di riserva: le persister cells.
Esse costituiscono circa l’1% degli elementi
batterici, sono completamente resistenti agli
antibiotici e al sistema immunitario, caratteristiche cruciali responsabili del fallimento
delle terapie antibiotiche nelle infezioni recidivanti. Completata la terapia antibiotica
o antifungina, infatti, le persister cells prontamente si riattivano ripristinando la carica
batterica o fungina pre-esistente causando
una ricaduta dell’infezione 37. Il trattamento antibiotico infatti, può essere risolutivo
sui batteri in fase planctonica, responsabili
delle riacutizzazioni infettive rilasciate dal
biofilm, ma non è in grado di eliminare la
comunità batterica sessile contenuta nello
stesso.
Inoltre, in entrambe le situazioni patologiche della vescica e della vagina, gli antigeni rilasciati dalle cellule sessili stimolano
la produzione di anticorpi che non riuscendo nella corretta opsonizzazione immune
dei batteri all’interno del biofilm, determinano un danno da immunocomplessi nel
tessuto circostante, contribuendo a cronicizzare l’infiammazione tissutale e il dolore che ne consegue anche in presenza di
un’eccellente risposta immunitaria cellulare
e umorale 55, 58, 59. Infine, anche la saltua-
502
ria esfoliazione di batteri e cellule vescicali
dalla superficie del biofilm maturo contribuisce a rendere tali infezioni croniche e
ricorrenti 37, 53.
Il biofilm è il laboratorio vivente nel quale i plasmidi dei microrganismi patogeni
sperimentano la più ampia variabilità di
ricombinazioni fino all’emergere di “killer”
biologici antibiotico resistenti che si staccano dal biofilm maturo per colonizzare altre
sedi locali fino all’invasione sistemica (Appendice 1).
Fattori predisponenti, precipitanti e
di mantenimento della recidività
Fattori predisponenti
I fattori predisponenti includono:
—— copresenza di Escherichia coli uropatogeno (UPEC) in vagina e vescica. Tutte
le donne affette da cistiti e vaginiti recidivanti hanno una colonizzazione vaginale
da Escherichia coli UPE presente anche durante periodi asintomatici. Lo studio della
composizione degli ecosistemi mostra un
rapporto invertito tra numero di coliformi e
di lattobacilli 67. Inoltre, la presenza di una
vaginite aerobica, o almeno la presenza di
un biofilm polimicrobico 68 vaginale comprendente Escherichia coli, è stata sempre
rilevata nei giorni precedenti un episodio
di cistite. È stato dimostrato che nei 14 giorni che precedono una Urinary Tract Infection (UTI) la presenza di batteri periuretrali
aumenta dal 46% al 90%, la batteriuria dal
7% al 69%, l’esterasi leucocitaria dal 31% al
64%, la sintomatologia vaginale dal 3% al
43% 68. Come pure Escherichia coli UPEC
aumenta in modo significativo con l’aumento della frequenza dei rapporti sessuali (P=008) 69. Il biofilm da Escherichia coli,
presente contemporaneamente a livello vescicale e vaginale, contiene persister cells,
completamente resistenti agli antibiotici e
al sistema immunitario, rendendo tali infezioni croniche e ricorrenti. La progressione
verso la cronicizzazione è più rapida e gli
episodi di cistite più ravvicinati se il biofilm
vaginale non viene trattato;
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Cistiti e vaginiti recidivanti
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—— fattori anatomici: brevità dell’uretra
femminile che facilita la risalita di germi;
—— ipoestrogenismo 1, 70, 71;
—— diabete e fattori dismetabolici associati 1, 72;
—— iperattività del muscolo elevatore
dell’ano 16;
—— fattori sessuali: scarso desiderio, inadeguata lubrificazione con secchezza vaginale facilitano le microabrasioni della mucosa dell’introito vaginale contribuendo a
vaginiti, vestiboliti/vestibulodinia provocata, dispareunia, ipertono difensivo del muscolo elevatore, e cistiti postcoitali 1, 14;
—— sindrome del colon irritabile e infiammazione della parete intestinale (“leaky gut
syndrome”) e stipsi ostruttiva 1, 20, 21.
Fattori precipitanti
Il rapporto sessuale, specie se in presenza di pregresse vaginiti e cistiti, nonché di
ipertono del muscolo elevatore e di vestibulodinìa provocata 4 rappresenta il fattore
precipitante più frequente. In effetti, il 60%
delle cistiti recidivanti è postcoitale. Compare 24-72 ore dopo un rapporto sessuale.
La causa è biomeccanica, dovuta al trauma
che la penetrazione determina sull’uretra
e sul trigono quando il muscolo contratto
spinge il membro maschile contro l’uretra
e contro l’osso pubico soprastante. L’uretra, non più protetta dall’abituale manicotto vascolare, decongesto a causa del dolore che inibisce l’eccitazione e la protettiva
congestione vascolare periuretrale, viene
compressa ripetutamente contro l’osso. Il
trauma biomeccanico causa allora infiammazione tessutale e attiva le IBCs di Eschericha coli UPEC.
L’esposizione al freddo (cistite “a frigore”)
può scatenare la cistite attiva in presenza di
IBCs.
Fattori di mantenimento
I fattori di mantenimento sono molteplici.
Tra i principali vi sono:
1. l’inadeguata attenzione ai fattori predisponenti e precipitanti;
2. la mancata/incompleta lettura fisiopa-
Vol. 66 - No. 5
tologia delle cause della recidività e delle
comorbiltà associate;
3. il minimalismo terapeutico, che si limita anche nelle linee guida internazionali
ad un’escalation di aggressività antibiotica,
sia per tipo di molecole che per durata dei
trattamenti 73;
4. la mancata compliance della donna
alla terapia.
Il razionale per un diverso intervento
preventivo e terapeutico
La progressione verso la cronicizzazione è
più rapida e gli episodi di cistite più ravvicinati se il biofilm vescicale o vaginale non
viene trattato. Oggi è evidente che la migliore terapia antibiotica a nostra disposizione
è solamente in grado di risolvere un episodio acuto di cistite, mentre è completamente
inefficace nella prevenzione delle infezioni
uro-ginecologiche recidivanti. Per questi motivi l’attenzione dei clinici e dei microbiologi
si è rivolta alla ricerca di alternative alla terapia antibiotica, che spesso nelle cistiti e nelle
vaginiti recidivanti non solo risulta inefficace,
ma può stimolare la cosiddetta “SOS response” e la formazione di persister cells, creando
ceppi batterici antibiotico-resistenti, nonché
elevata disbiosi intestinale e vaginale 74, 75. Le
strategie preventive e terapeutiche più attuali
sono riassunte in Tabella II 24, 32, 34-36.
In questo articolo ci limiteremo a discutere i fattori che possono agire elettivamente sui biofilm patogeni. Sfidare i biofilm è
(ancora) difficile. Ad oggi non sono ancora
disponibili sostanze antibiotiche o antifungine in grado di evitare la formazione del
biofilm e neppure sono disponibili sostanze che possano interferire sul “quorum sensing”, segnale che dà il via alla formazione
del biofilm stesso, né di sostanze che possano distruggere le persister cells o che possano risvegliarle al fine di renderle sensibili
agli antibiotici (Tabella III).
Numerose evidenze in letteratura sottolineano l’importanza e l’utilità di sostanze
alternative ai comuni antibiotici per la prevenzione e il trattamento delle infezioni a
carico dell’apparato urogenitale, come ad
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Cistiti e vaginiti recidivanti
Tabella III. — Strategie di prevenzione delle infezioni recidivanti associate a biofilm.
–– Bloccare l’adesione delle cellule batteriche
–– Prevenire la crescita microbica
–– Interferire con i sistemi di comunicazione inter-cellulari
–– Disgregare le matrici polisaccaridiche già formate
–– Deprimere l’iperfunzione della pompa di efflusso del
biofilm
–– Distruggere o evitare la formazione di persister cells
–– Risvegliare le persisters per renderle sensibili ai farmaci
Tabella IV. — Prevenzione e modulazione dei biofilm patogeni. I principi attivi non-antibiotico utili
includono:
–– D-mannosio
–– N-acetilcisteina (NAC)
–– Probiotici
–– Lattoferrina
–– Morinda citrifolia
–– Cranberry
esempio: le sostanze antiadesive, i lattobacilli, l’N-acetilcisteina, la lattoferrina, Morinda citrifolia, mirtillo rosso o cranberry
(Tabella IV). Il razionale d’azione può includere le seguenti sostanze.
Sostanze antiadesive: il D-mannosio
Il D-mannosio è un monosaccaride a
basso peso molecolare che si estrae dal legno della betulla. Una volta assunto nell’organismo umano non viene trasformato in
glicogeno, non viene metabolizzato, ma
viene eliminato immodificato attraverso
il rene, con le urine. Considerata l’elevata affinità del D-mannosio per le lectine
di Escherichia coli e di molti altri batteri
flagellati, l’utilizzo del D-mannosio rappresenta sempre di più una strategia vincente sia in interventi di profilassi che di
cura delle infezioni delle vie urinarie (UTI),
impedendo l’impianto del microrganismo a
livello dell’epitelio vescicale e vaginale, o
facilitandone il distacco meccanico 76-78. Peraltro, l’utilizzo delle sostanze antiadesive
rappresenta un’efficace strategia che permette di interferire con il primo stadio del
processo infettivo determinato dal legame
del fattore di virulenza FimH, presente alla
sommità dei pili di tipo 1 di Escherichia
504
Figura 3. — Schema d’azione del D-Mannosio nei confronti di Escherichia Coli UPEC. Il D-Mannosio, zucchero
metabolicamente inerte estratto dalla betulla, si lega alla
punta delle fimbrie di E. coli impedendone l’aggancio
alle cellule dell’urotelio. Il D-Mannosio intercetta quindi
il germe impedendone meccanicamente l’azione lesiva.
(L’immagine è stata gentilmente fornita dal Dott. Giovanni D’Errico).
coli, con gli oligosaccaridi presenti sulla superficie delle cellule dell’epitelio vescicale
e vaginale (Figura 3) 79-85. I pili di tipo 1
di E. coli sono espressi in più del 90% dei
ceppi e sono indispensabili per l’adesione
alle cellule vescicali e vaginali, per la formazione di IBCs e per la differenziazione
in persister cells. Il D-mannosio agisce impedendo l’impianto di E. coli sui recettori
delle cellule vescicali e dell’epitelio vaginale, prima tappa rispettivamente di cistiti
interstiziali e di vaginiti aerobiche con formazione di biofilm, facilitandone il distacco
e la conseguente eliminazione con il flusso
urinario. Il D-mannosio favorisce anche la
ristrutturazione delle mucose danneggiate,
specialmente di quella vaginale, garantendo così una maggiore protezione da successivi insulti batterici 86.
N-acetilcisteina
La comprovata efficacia del D-mannosio
nei confronti delle forme batteriche planctoniche tuttavia, potrebbe contrapporsi
alla sua parziale inefficacia quando i batteri si trovino strutturati in biofilm. Per tale
motivo l’utilizzo di N-acetilcisteina (NAC),
un derivato N-acetilato dell’aminoacido cisteina, che da decenni viene utilizzato per
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Cistiti e vaginiti recidivanti
GRAZIOTTIN
la sua attività mucolitica, potrebbe risultare
di notevole efficacia, in quanto ha dimostrato un’elevata attività nell’inibire l’adesione batterica e nel dissolvere la matrice
del biofilm maturo 87, 88. Recenti risultati
sperimentali hanno confermato oltre ad
un’attività antiossidante, l’efficacia del NAC
nella disgregazione e nella riduzione del
numero di forme vitali di batteri presenti
nei biofilm, rispettivamente di Staphylococcus aureus ed Escherichia coli. In questi
studi è stata messa in evidenza l’efficacia
di fosfomicina e ibuprofene in sinergia con
NAC nelle infezioni causate da biofilm da
UPEC e nelle infezioni urinarie non complicate. L’attività esplicata dal NAC anche
quando utilizzato in associazione sinergica
con i singoli antibiotici sta aprendo nuove ed importanti prospettive terapeutiche
nelle patologie infettive croniche delle vie
respiratorie e delle vie urinarie determinate da microrganismi formanti biofilm che è
quasi impossibile eradicare con le comuni
terapie antibiotiche 88, 89. L’elevata attività
antiossidante del NAC, la sua capacità di
inibire la formazione di biofilm, di disgregare la membrana polimerica di biofilm
batterici e fungini maturi, rende i patogeni
sensibili ai farmaci e agli effettori della risposta immune 90.
Probiotici
Evidenze sperimentali sempre più numerose sostengono che l’approccio naturale
finalizzato alla profilassi e alla cura delle
patologie a carico dell’apparato urogenitale debba comprendere anche l’utilizzo di
probiotici, microrganismi vivi che, se somministrati in quantità adeguata, hanno un
effetto benefico per l’ospite 91. I probiotici, specie se veicolati con una opportuna
tecnica tale da renderli compatibili con
l’ecosistema vaginale residente, e con le
caratteristiche chimico fisiche e microbiologiche dell’ambiente vaginale, possono
determinare un potenziamento del sistema
immunitario localmente stimolando il reclutamento di linfociti T helper e di monociti 92. Inoltre, i probiotici mettono in atto
una serie di meccanismi per svolgere un ef-
Vol. 66 - No. 5
fetto protettivo a difesa della mucosa vaginale dall’aggressione di numerosi patogeni,
in particolare, mediante la produzione di
biosurfattanti che inibiscono l’adesione dei
patogeni alle cellule vaginali, e formando
un biofilm fisiologico che riveste la mucosa vaginale e la protegge dall’aggressione
dei microrganismi potenzialmente patogeni 39, 93, 94. Recentemente, la produzione di
biosurfattanti da parte dei lattobacilli, e in
particolare della surlactina, è stata descritta
per Lactobacillus acidophilus e Lactobacillus fermentum. La surlactina dimostra un
effetto inibitorio sull’adesione di Enterococcus faecalis, Escherichia coli, Candida
albicans e della maggior parte dei germi
responsabili delle infezioni urogenitali 95.
Inoltre, i lattobacilli naturalmente acido resistenti producono acidi organici (specialmente acido lattico) per mantenere il pH
vaginale vicino a 4, contrastando lo sviluppo della maggior parte dei patogeni vaginali che risultano spesso sensibili a bassi
valori di pH.
I lattobacilli producono anche sostanze
ad attività antibatterica quali bacteriocine
e perossido di idrogeno che inibiscono la
crescita dei patogeni, e l’enzima arginino
deaminasi che inibisce la crescita dei batteri anaerobi patogeni associati alla vaginosi
batterica e del Trichomonas vaginalis 96. Infine, la co-aggregazione dei lattobacilli con
i patogeni impedisce l’accesso di questi
ultimi ai recettori tissutali e la loro adesione all’epitelio, determinando un’inibizione
della colonizzazione dei ceppi patogeni.
Il processo di coaggregazione è specifico
per certi ceppi ed è stato dimostrato, ad
esempio, che L. acidophilus, L. gasseri e L.
jensenii, isolati dall’ambiente vaginale, coaggregano con C. albicans, E. coli e G. vaginalis, impedendone così l’adesione sulla
superficie epiteliale, prima tappa nella formazione del biofilm 97.
Ristabilire l’equilibrio microbico vaginale
mediante l’utilizzo di lattobacilli, rappresenta pertanto un approccio fisiologicamente
orientato a lavorare sul “terreno” vaginale
per aumentare le sue naturali capacità di
difesa nei confronti dei microrganismi patogeni, specialmente in episodi di vaginosi
MINERVA GINECOLOGICA
505
GRAZIOTTIN
Cistiti e vaginiti recidivanti
batterica, in cui l’alterazione della flora batterica residente è una delle cause patogenetiche della malattia, oppure di cistiti recidivanti, in cui E. coli UPEC è in testa alla
lista dei germi aggressori. Tuttavia, recenti
studi condotti in ginecologia ci suggeriscono una generica efficacia dei probiotici nelle suddette condizioni cliniche, ma non ci
forniscono ancora un’adeguata indicazione
specie-specifica basata sulla forza della evidenza di un significativo effetto sul singolo
agente patologico 98.
Lattoferrina
Un’altra sostanza capace di interferire con
le capacità di aggregazione dei batteri e dei
virus con le membrane cellulari dell’ospite
è rappresentata dalla glicoproteina lattoferrina che, in combinazione con lo ione ferrico, possiede interessanti proprietà nel modulare e nell’interferire con i meccanismi di
adesione batterici 99. La lattoferrina è una
glicoproteina multifunzionale che appartiene alla famiglia delle transferrine, possiede due siti di legame per lo ione ferrico
(Fe3+) il quale gioca un importante ruolo
di regolazione del sistema immunitario e
di difesa contro batteri, funghi, virus, compresi Herpes virus e Papilloma virus che
usano l’eparan-solfato delle cellule superficiali come recettore 100, 101. In particolare, è
stato dimostrato che la lattoferrina stimola
il sistema immunitario adattativo, possiede
attività batteriostatica, battericida, antivirale, antifungina, anti-infiammatoria, inibisce
l’adesione e l’internalizzazione batterica e
la formazione di biofilm 102, 103.
L’attività batteriostatica sembrerebbe in
parte essere esplicata dal sequestro del ferro impedendone così l’utilizzo da parte dei
batteri e inibendone la crescita. L’attività
battericida e la lisi della cellula batterica,
invece, sembrerebbe essere indotta dal legame al lipopolisaccaride dei batteri Gram
negativi o all’acido lipoico dei batteri Gram
positivi tramite la lattoferricina. Inoltre,
l’inibizione dell’adesione e dell’internalizzazione batterica sembra essere indotta da
legame competitivo ai recettori cellulari e
idrolisi delle strutture adesive batteriche. La
506
lattoferrina ha anche dimostrato interessanti proprietà nell’inibire l’aggregazione batterica e la formazione di biofilm di varie
specie batteriche, in particolare di E. coli e
P. aeruginosa 104.
L’azione antivirale della lattoferrina sembrerebbe esplicarsi mediante un meccanismo d’azione diretto, attraverso il legame a
specifiche proteine strutturali e non strutturali virali e cellulari inibendo l’interazione virus-cellula, legame necessario per
l’instaurarsi del processo infettivo; oppure
un meccanismo indiretto, inibendo la morte cellulare indotta dall’infezione da parte
di virus citopatici come è stato osservato
ad esempio per infezioni da Citomegalovirus 105.
Morinda citrifolia
La specie Morinda citrifolia è una pianta
che appartiene alla famiglia Rubiaceae. Il
genere Morinda comprende circa 80 specie
che crescono tutte esclusivamente in zone
temperate climatiche tropicali, e il nome latino della specie, citrifolia, fa riferimento
alla somiglianza delle sue foglie con quelle di alcune specie di agrumi (Citrus sp.).
Conosciuta anche come Gelso indiano,
Nonu, Nono, Lada Munja e Canary wood,
il nome comunemente più usato è Noni.
La Morinda citrifolia, originaria del sud-est
asiatico, tropicale e temperato caldo, è diffusa dall’India fino a Taiwan e fino all’Australia settentrionale. Per oltre 2000 anni i
polinesiani hanno utilizzato foglie, frutti e
radici della Morinda citrifolia per nutrirsi
e creare rimedi efficaci contro centinaia di
malattie contribuendo a conferirgli il titolo di pianta sacra. Per secoli il suo frutto
è stato riconosciuto come un eccellente
fonte di alimentazione 106. Prevalentemente, il frutto contiene acidi grassi, mentre le
radici e la corteccia contengono antrachinoni 107. Il numero elevato di applicazioni
e impieghi medici della Morinda citrifolia
sono una conseguenza della sua ricchezza
in vari componenti chimici: proxeronina,
scopoletina, acido octoanoico, potassio,
vitamina C, terpenoidi, alcaloidi, antrachinoni, acido linoleico, alizarina, aminoacidi,
MINERVA GINECOLOGICA
October 2014
Cistiti e vaginiti recidivanti
GRAZIOTTIN
acubina, L-asperuloside, acido caprilico,
acido ursolico, rutina, carotene, vitamina A,
flavoni, glicosidi 106-109. In particolare, l’alcaloide proxeronina a livello intestinale viene metabolizzato e convertito dall’enzima
proxeronase in xeronina, caratterizzata da
un’ampia gamma di attività biologiche 111.
L’alcaloide XERONINA agisce come chaperon molecolare garantendo l’acquisizione
della corretta struttura tridimensionale delle proteine e stimolando la ghiandola pineale responsabile della secrezione di due
dei principali ormoni del sistema nervoso:
serotonina e melatonina. L’alcaloide xeronina è un metabolita con dimostrata attività
adiuvante in caso di pressione alta, crampi
mestruali, artrite, ulcere gastriche, distorsioni, lesioni, depressione, senilità, cattiva
digestione, tossicodipendenza, e dolore 112.
Negli ultimi anni, il crescente interesse verso i rimedi fitoterapici, in particolare nei
confronti del succo di Noni e dei composti
isolati dal frutto, ha permesso la pubblicazione di numerosi lavori scientifici. Questi
studi sembrano confermare una vasta gamma di effetti potenzialmente terapeutici: attività antibatterica, antivirale, antitumorale,
analgesica, ipotensiva, anti-infiammatoria,
immunomodulatoria e antiossidante 113-124.
Mirtillo rosso (Cranberry)
Per decenni, si è creduto che l’effetto
benefico del cranberry sul tratto urinario
fosse dovuto all’acidità prodotta dalla trasformazione dell’acido benzoico in acido
ippurico nelle urine. Questo abbassamento
del pH renderebbe le urine un terreno di
crescita non favorevole per i batteri patogeni 125. Attualmente si è compreso però, che
il bisogno di combattere batteri acidofili
come Escherichia coli consiglierebbe invece l’alcalinizzazione dell’ambiente, anziché
la sua acidificazione (tra gli effetti del cranberry). Inoltre, in presenza di una vescica
infiammata, l’acidificazione causerebbe dolori maggiori rispetto a un pH neutro o alcalino, e si rischierebbe la cronicizzazione
del dolore o addirittura la creazione di un
dolore neurologico persistente.
Ultimamente viene ipotizzato un suo effetto nel prevenire l’adesione dei patogeni
sull’epitelio vescicale, tuttavia, è importante
sottolineare come l’attuale utilizzo di tale
derivato vegetale in caso di infezioni urinarie non sia stato ancora validato. Una recente review pubblicata nel Cochrane Summaries dell’aprile 2013 ha confrontato 24
studi indipendenti e ha concluso che non
ci sono differenze significative tra l’utilizzo
del mirtillo rosso e il placebo (controllo non
trattato), ma che è addirittura sconsigliato
il suo utilizzo per lunghi periodi. Inoltre,
la stessa ricerca ha evidenziato come per
la prevenzione delle UTI ricorrenti il Dmannosio debba essere preferito rispetto ai
prodotti a base di succo di mirtillo 126.
L’intervento preventivo e di modulazione
dei biofilm va naturalmente inserito in una
visione terapeutica strategica attenta alla
correzione dei fattori predisponenti, precipitanti e di mantenimento, oggetto di precedenti pubblicazioni, cui si rimanda alla
Tabella V 1, 14.
Tabella V. — Le opzioni preventive e terapeutiche per il reservoir vescicale prevedono una strategia multisistemica con riduzione dei fattori predisponenti, precipitanti e di mantenimento.
1. Normalizzazione degli estrogeni vaginali (se ipoestrogenismo) e del pH
2. Ottimizzazione del controllo metabolico glicemico
3. Stili di vita appropriati (riduzione di lieviti e zuccheri, abbigliamento che non causi irritazioni/abrasioni delle mucose genitali)
4. Rilassamento dell’iperattività dell’elevatore dell’ano in caso di comorbilità tra cistiti recidivanti e dispareunia con
vestibulodinìa provocata (fisioterapia, biofeedback di rllassamento)
5. Miglioramento della stipsi ostruttiva e della IBS spesso associata (magrogol, consigli alimentari, gastroenterologo)
6. Riduzione della carica batterica del germe patogeno
7. Riduzione dell’aggressività di E. coli UPEC
8. Ripristino del biofilm vescicale di glusoaminoglicani (GAG)
9. Ostacolo alla formazione dei biofilms endocellulari patogeni
Tratto e modificato da Graziottin A 1
Vol. 66 - No. 5
MINERVA GINECOLOGICA
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GRAZIOTTIN
Cistiti e vaginiti recidivanti
Conclusioni
La comorbilità tra cistiti e vaginiti recidivanti è elevata e può superare il 60% dei
casi. Nelle forme di cistite recidivante si assiste alla presenza o alla formazione di un
biofilm polimicrobico quasi sempre contenente Escherichia coli e presente anche a
livello vaginale. I microrganismi patogeni
contenuti nel biofilm sono antibiotico-resistenti e insensibili agli effettori della risposta immunitaria innata e adattativa. La
saltuaria e imprevedibile riattivazione di
questa riserva di batteri, a localizzazione intra- o extracellulare, giustifica la ricorrenza
e la cronicizzazione di queste infezioni e
impone quindi una nuova strategia terapeutica. Prevenzione e trattamento delle infezioni acute e croniche sostenute da biofilm,
devono mirare a bloccare l’adesione delle
cellule batteriche sulla superficie epiteliale, prevenire la crescita microbica, inibire
l’espansione dei patogeni, e disgregare le
matrici polisaccaridiche formate.
L’utilizzo di principi attivi efficaci sui biofilm patogeni vescicali e vaginali rappresenta una frontiera preventiva e terapeutica più
efficace e fisiologicamente orientata rispetto
alle terapie antibiotiche, che devono essere
usate in modo molto più restrittivo e mirato.
In particolare, la sinergia tra D-mannosio,
lattoferrina, NAC e lattobacilli, potrebbe
permettere di beneficiare contemporaneamente dell’attività antiadesiva, battericida,
antivirale, di inibizione dell’internalizzazione di UPEC portatore dell’antigene K. Inoltre potrebbe favorire il ripristino dell’ecosistema vaginale e del corretto pH; ostacolare
la formazione del biofilm patologico, e soprattutto disgregare la membrana polimerica del biofilm maturo per rendere i batteri
finalmente sensibili all’azione dei farmaci e
alla risposta immunitaria. Una strategia che
merita di essere esplorata in studi clinici
controllati.
Riassunto
Vaginiti e cistiti recidivanti costituiscono una sfida quotidiana per la donna e per il medico. La loro
508
recidività peggiora la gravità dei sintomi, comporta
crescenti comorbilità loco regionali (vestibulodinìa
provocata, sindrome della vescica dolorosa, iperattività del muscolo elevatore dell’ano, dispareunia
introitale, stipsi ostruttiva, dolore pelvico cronico)
e a distanza (neuroinfiammazione e depressione),
aumenta i costi sanitari, peggiora la qualità di vita.
Gli antibiotici aumentano il rischio di resistenze
batteriche e devastano gli ecosistemi intestinali,
vaginali e mucocutanei. La causa finora negletta
della recidività sono i biofilm patogeni: comunità
strutturate di cellule batteriche e fungine racchiuse
in una matrice polimerica autoprodotta ed adesa
ad una superficie vivente o inerte, come i dispositivi medici. I biofilm possono essere intra- o extracellulari. I germi patogeni restano protetti negli
strati profondi in forma di “persister cells”, poco
aggredibili da antibiotici e difese immunitarie e
pronti a riaggredire l’ospite. L’articolo discute le
nuove conoscenze sui biofilm e presenta modalità
alternative di prevenzione e terapia delle vaginiti e
cistiti recidivanti.
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Parte dell’articolo è stato oggetto della Lettura “Vaginiti
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Prof.ssa Graziottin al Congresso Nazionale della Società Italiana di Ginecologia e Ostetricia (SIGO), tenutosi a Napoli,
dal 6 al 9 ottobre 2013.
Conflicts of interest.—Graziottin A is in the speaker’s bureau
of Deakos, Epitech, Menarini, Sanofi, Lo.Li.Pharma, and in the
advisory board of Bayer, Menarini, Pfizer. She is also a consultant for Bayer, Deakos, Epitech, Menarini, Jansseng-Cilag, Palatin.
Zanello PP and D’Errico G are consultants for Deakos.
Received on August 8, 2014.
Accepted for publication on August 10, 2014.
Appendice 1
Plasmidi batterici e fungini
I plasmidi sono molecole di DNA di dimensioni
ridotte, capaci di esistere come elementi genetici
autonomi all’interno delle cellule. Sono molto diffusi fra i microrganismi, trovandosi in gran parte dei
batteri (Procarioti), e in alcuni lieviti (Eucarioti unicellulari) 60-62. Plasmidi lineari sono stati scoperti in
batteri del genere Streptomyces e Borrelia, ma il loro
DNA è generalmente a doppia elica circolare. I plasmidi sono circa 20 volte più piccoli dei cromosomi,
con grande diversità nelle loro dimensioni: da un
migliaio a circa un milione di coppie di nucleotidi.
Inoltre, esistono migliaia di plasmidi diversi: basti
pensare che nel solo enterobatterio Escherichia coli
ne sono stati scoperti diverse centinaia 63. I plasmidi sono capaci di replicarsi all’interno della cellula microbica in maniera indipendente rispetto al
processo di replicazione del cromosoma, tuttavia,
il numero di copie di ogni plasmide all’interno di
512
una cellula è costante grazie a molecole regolatrici
che impediscono sia l’eccessiva frequenza di replicazione, che porterebbe a un aumento del numero
di copie, sia una più bassa velocità di replicazione
che porterebbe ad una eccessiva riduzione del numero di copie fino alla loro scomparsa 64. Tutti i
plasmidi contengono i geni necessari per la loro
replicazione, per il controllo del numero di copie
e per l’incompatibilità con plasmidi appartenenti
allo stesso gruppo 62. Essi rappresentano un tesoro
di informazioni estremamente mobili, che usano il
codice del DNA, ma sono staccate dai cromosomi
e possono essere trasferite rapidamente da un batterio all’altro insieme alle informazioni critiche che
veicolano 62, 65, 66. L’emergere di plasmidi “ibridi” che
veicolano contemporaneamente fattori di virulenza
e di resistenza agli antibiotici, ben documentati per
esempio nei biofilm contenenti Escherichia coli,
stanno emergendo come elemento di ulteriore preoccupazione a livello scientifico e clinico 64.
MINERVA GINECOLOGICA
October 2014