Disturbi cognitivi nelle patologie “tremorigene”
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Disturbi cognitivi nelle patologie “tremorigene”
Disturbi cognitivi nelle patologie “tremorigene” Azienda USL Modena Presidio Ospedaliero di Carpi U.O. Neurologia Primario Dott. G. Greco Dott.ssa M. Costa, Dott. S. Amidei, Dott. L. Vaghi, Dott. M. Baratti Caso clinico Il nostro paziente M.R. attualmente ha 72 anni. La sua anamnesi patologica remota e’ scarsamente significativa: assumeva solo blanda terapia antipertensiva Caso clinico La prima volta che giunge alla nostra osservazione e’ la primavera del 2006. All’epoca il paziente aveva 67 anni. Era stato inviato dal curante nel nostro Ambulatorio per i Disturbi del Movimento per “tremore” alla mano sinistra. Obiettivita’ neurologica 1) Ipertono extrapiramidale bilaterale maggiore a sx. 2) Deambulazione con sincinesie pendolari assenti bilateralmente 3) Sfumato deficit di verticalita’ dello sguardo 4) Atteggiamento “disinibito” eccessivamente gioviale e scherzoso COSA FACCIAMO Programmiamo: 1) valutazione neuropsicologica 2) RM encefalo 3) SPECT DatSCAN 4) SPECT IBZM Valutazione neuropsicologica (2006) MMSE = 28.6/30 Fluenza verbale (fonemica e semantica): lievemente sotto soglia entrambe Linguaggio stereotipato e ripetitivo Atteggiamento “disinibito” gioviale e scherzoso Comportamenti normali nella quotidianita’ Marzo 2007 SPECT Dat SCAN ridotta concentrazione presinaptica a carico del putamen bilateralmente e del caudato di destra Aprile 2007 SPECT IBZM il rapporto di attivita’ fra NB/CV valutando la captazione postsinaptica e’ a destra di 1.56 e a sinistra di 1.60 Riferimenti: NB/CV = 1.65 -1.80 (normale) NB/CV >1.80 (parkinson iniziale) NB/CV = 1.5 -1.65 (parkinson avanzato in terapia o borderline per parkinsonismo) NB/CV < 1.5 (parkinsonismo) Maggio 2007 valutazione clinica Netto peggioramento dei movimenti di verticalita’ di sguardo Restante obiettivita’ invariata Inserimento terapia Iniziamo terapia con Levo-Dopa: Madopar 200/50 ¼ cp x 3/die Rivalutazione clinica novembre 2007 Persiste il disturbo di verticalita’ di sguardo, ma l’ipertono ed il tremore sono nettamente migliorati: proseguiamo con la terapia in atto Febbraio 2008 I familiari segnalano che il paziente ha cambiato il proprio carattere: e’ apatico, non riconosce persone amiche, sbaglia nell’associare i nomi alle persone Valutazione neuropsicologica aprile 2008 1) 2) 3) 4) 5) 6) Deficit alle prove di fluenza verbale Deficit di memoria di fissazione Esegue bene Torre di Hanoi, Trail making A eB Bene prassia costruttiva Atteggiamento scherzoso e “complice” Negativo il test dell’applauso Incremento terapeutico Per i deficit cognitivi riscontrati si decide di iniziare terapia con Donepezil inizialmente a 5 mg poi a 10 mg Valutazione clinica aprile 2009 1) oftalmoplegia franca; 2) peggioramento del tremore; 3)non vengono segnalati episodi di caduta a terra Valutazione neuropsicologica aprile 2009 1) Deficit di tutti i test di valutazione delle funzioni frontali; 2)Problemi di decodificazione linguistica 3)Prosopoagnosia 4)Linguaggio spontaneo povero, ripetitivo ricco di neologismi 5) Bene la prassia costruttiva. 6) Durante la valutazione continua a toccare e spostare gli oggetti presenti sul tavolo. Assestamento terapeutico Per i disturbi motori si associa alla Levo-DOPA, Mantadan inizialmente al dosaggio di 50 mg/die per passare poi a 100 mg/die. Si richiedono RM encefalo (che non era stata eseguita sebbene richiesta) e SPECT di flusso. RM encefalo luglio 2009 atrofia cortico-sottocorticale prevalentemente temporale anteriore SPECT di flusso Ottobre 2009 lieve ipofissazione a carico della regione fronto-parietale destra. Nuovo elemento Quando ci vengono portati in visione la SPECT di flusso e l’RM encefalo il paziente e’ accompagnato da una sorella, che segnala altri due casi del genere in famiglia: padre e un’altra sorella. Sebbene in precedenza alla moglie fosse stato richiesto, tale dato non era pero' mai comparso. Sintesi dei dati in nostro possesso 1) 2) 3) 4) 5) 6) 7) 8) Parkinsonismo bilaterale Oftalmoplegia franca Nessun espisodio di caduta a terra SPECT IBZM con indicazione di parkinsonismo borderline Spect di flusso con ipofissazione della regione fronto-parietale destra RM encefalo con atrofia cortico-sottocorticale temporale anteriore Test neuropsicologici con fallimenti nelle prove frontali, deficit di decodificazione linguistica, assenza di disturbi di prassia costruttiva, atteggiamento apatico e di chiusura in se stesso, prosopoagnosia progressiva ingravescente Familiarita’ Ipotesi diagnostiche possibili 1) 2) 3) 4) PSP (non vi sono episodi di caduta a terra) Demenza a Corpi di Lewy (non sono segnalate allucinazioni) Degenerazione cortico-basale (il parkinsonismo e’ bilaterale e non asimmetrico) Demenza fronto-temporale con parkinsonismo (sembrano esserci tutti i criteri) La nostra diagnosi possibile demenza fronto-temporale con parkinsonismo (legata al cromosoma 17?) Discussione Quali sono stati i dati della letteratura che ci hanno permesso di fare combaciare quei pezzi del puzzle che sembravano non incastrarsi bene? Tabella Cause di paralisi sovranucleare verticale dello sguardo • • • • • • • • • • 1) PSP 2) Degenerazione cortico basale 3) Demenza fronto-temporale con parkinsonismo legata al cromosoma 17 4) Malattia da prioni (Creutzfeld-Jakob) 5) Atassie cerebellari autosomiche dominanti (particolarmente SCA-2 e SCA-7) 6) Malattia di Whipple 7) Malattia di Niemann-Pick tipo C 8) Pseudo-parkinsonismo vascolare 9) Sindromi compressive del mesencefalo (s. di Parinaud) es. da pinealoma, glioma 10) Neurosifilide 11) Malattie mitocondriali (da C. Colosimo “Paralisi sopranucleare progressiva: aspetti clinico-patologici” 02.10.2009) G. Milan: “ Differenze nel flusso ematico cerebrale in pazienti con demenza di Alzheimer e demenza fronto-temporale: analisi voxel per voxel” nei pazienti con demenza fronto temporale il flusso ematico cerebrale e’ diminuito nelle aree frontali, nella corteccia frontale ventrale destra, nel giro temporale antero-superiore destro. Nei pazienti con demenza di Alzheimer era diminuito nel giro cingolato posteriore sinistro e nella corteccia parietale bilateralmente Recente revisione di L.Murri sulle demenze Demenze degenerative non-Alzheimer: 1)Demenza fronto-temporale 2) Demenza a corpi di Lewy 3) Degenerazione cortico-basale 4) Paralisi sovranucleare progressiva 5) Malattia di Huntington Demenze dei lobi fronto-temporali 1) Malattia di Pick 2) Demenza fronto-temporale 3) Demenza fronto-temporale associata a malattia dei motoneuroni 4) Afasia progressiva non fluente 5) Demenza semantica 6) Prosopoagnosia progressiva Rivalutazione clinica e neuropsicologica del paziente marzo 2010 e aprile 2011 Obiettivita’ neurologica: invariata Aspetto cognitivo: 1) Prosopoagnosia grave 2) Linguaggio ridotto, scarno, essenziale 3) Apatia e chiusura in se stesso 4) Manipolazione di oggetti senza finalita’ ne’ scopo, nell’ultima valutazione vi e’ la classica “spinta verso casa” (fuga da ambiente sconosciuto che crea ansia) N.B.: la moglie presenta tono dell’umore depresso Patologie degenerative Sono caratterizzate da: - Misfolding proteico (anatomopatologicamente) - Disturbi cognitivi e/o motori (clinicamente) Misfolding proteico Si tratta di una caratteristica delle patologie degenerative in quanto e’ stato possibile con studi genetici ed anatomo-patologici identificare la presenza, in sedi critiche del sistema nervoso centrale, di accumuli di proteine alterate, diverse a seconda del tipo di patologia in esame Neurodegenerazione Il deposito di proteine anomale e’ alla base dell’interruzione dei circuiti nervosi con conseguenti caratteristiche manifestazioni cliniche Siti genetici di alterazione e proteine alterate - APP (beta-amiloide) MAPT (tau nelle due isoforme 3R e 4R) PRGR (ubiquitina) Alfa-sinucleina TDP-43 FUS Proteine e patologie degenerative - Alfa sinucleina (PD, PDD, DLB, MSA) Tau (CBS, DFT, PSP, Alzheimer) Ubiquitina (DFT, APP) TDP-43 (SLA, DFT) FUS (SLA, DFT) Amiloide (Alzheimer) Clinica - Disturbi motori - Disturbi della sfera cognitivo/comportamentale Disturbi della sfera cognitivo/comportamentali Sintomi cognitivi (sono sintomi primari, diretta conseguenza del processo morboso cerebrale) Sintomi non cognitivi o psichiatrici o psicologici e comportamentali (spesso si tratta di sintomi secondari, espressione di un tentativo di adattamento del soggetto ai sintomi primari ed al deficit di funzionamento che ne consegue) SINTOMI COGNITIVI A) B) C) D) E) F) Deficit di memoria (compromissione della capacita’ di apprendere o di ricordare) Disturbi di attenzione ( cioe’ di quell’insieme di processi che il cervello mette in campo per selezionare l’informazione ambientale) Afasia (alterazione del linguaggio inteso come vocabolario) Aprassia (compromissione della capacita’ di eseguire compiti motori) Agnosia (incapacita’ di riconoscere o identificare oggetti o persone) Disturbi delle funzioni esecutive o “frontali” (pianificare, ordinare, ordinare in sequenza, astrarre) MEMORIA E’ quella funzione deputata alla custodia di tutto il nostro patrimonio conoscitivo Distinguiamo: - Memoria sensoriale - Memoria a breve termine (working memory) - Memoria a lungo termine MEMORIA SENSORIALE Si occupa di trattenere l’informazione sensoriale di un determinato analizzatore per pochi secondi o addirittura per millisecondi.Si ritiene che esistano magazzini di memoria sensoriale per ognuno dei vari sensi (uditiva, tattile, visiva). Ad es.: after images; visual persistance; memoria ecoica MEMORIA A BREVE TERMINE (working memory) Trattiene l’informazione per alcune decine di secondi MEMORIA A LUNGO TERMINE Distinguiamo: Dichiarativa (conoscenza statica): a) Episodica ( avvenimenti sperimentati direttamente dal soggetto contestualizzati nello spazio e nel tempo): I) Autobiografica (aspetti personali della vita del soggetto) II) Prospettica (propositi per il futuro) a) Semantica ( conoscenze sulle cose del mondo conseguite nel corso della vita e svincolati da situazioni particolari Procedurale (informazioni sugli aspetti procedurali delle nostre conoscenze) CIRCUITI NEURONALI MEMORIA La definizione dei circuiti neuronali interessati al trasferimento dell’informazioni nella memoria a lungo termine e’ stata ottenuta dai dati clinici di pazienti affetti da Sindrome di Korsakoff. Tali pazienti conservano una buona memoria per le esperienze precedenti la malattia, ma hanno perso la capacita’ di trasferire le esperienze attuali nella memoria a lungo termine. Le lesioni interessano il nucleo medio-dorsale del talamo, i corpi mammillari e l’ippocampo La sede della memoria procedurale e’ nello striato cioe’ quella porzione dei gangli della base formata da nucleo caudato e putamen ATTENZIONE Funzione che regola l’attivita’ dei processi mentali filtrando e organizzando le informazioni provenienti dall’ambiente allo scopo di emettere una risposta adeguata. Distinguiamo: - attenzione selettiva volontaria (abilita’ di contrastare la distrazione e concentrarsi su una fonte) - attenzione automatica ( e’ guidata dall’ambiente e non dalle intenzioni e scopi dell’individuo) [lesioni frontali] - attenzione selettiva spaziale (integrazione fra selezione della posizione spaziale e selezione degli attributi dello stimolo) [neglect] AFASIA E’ un disturbo della comprensione e della produzione dei vocaboli,non per difficolta’ di articolazione Il paziente puo’: 1) Sostituire una parola con un’altra collegata semanticamente ( ora al posto di orologio) 2) Usare una parola diversa,ma con suono simile ( tetto al posto di metto) 3) Usare una parola completamente diversa o inventata (logatone) APRASSIA E’ una condizione in cui, in assenza di disordini neurologici elementari motori o sensitivi, si manifestano difficolta’ o incapacita’ nell’eseguire, in maniera corretta, movimenti volontari (gesti) gia’ noti in precedenza. Si tratta di un disordine di: pianificazione (strategia del movimento) e di programmazione (organizzazione degli stadi successivi, che devono essere svolti per compiere un movimento) AGNOSIA Si tratta di un disturbo della percezione in cui vi e’ mancato riconoscimento di oggetti, persone, suoni, forme, odori gia’ noti, in assenza di disturbi di memoria o dei sistemi sensoriali Lobo frontale Un discorso a parte merita il lobo frontale. Il lobo frontale influenza l’attivita’ motoria acquisita nonche’ la pianificazione e l’organizzazione del comportamento. Puo’ essere responsabile sia di sintomi cognitivi che comportamentali Il giro precentrale prerolandico, le aree premotoria e supplementare motoria del lobo frontale regolano le attivita’ muscolari finalizzate dell’emicorpo controlaterale L’area prefrontale regola le manifestazioni comportamentali Sintomi non cognitivi 1) 2) 3) 4) 5) 6) Modificazioni della personalita’ Sintomi affettivi (alterazione dell’umore) Agitazione e disturbi dell’attivita’ psicomotoria Sintomi psicotici Sintomi neurovegetativi Altri Modificazioni della personalita’ A) B) C) D) Indifferenza Apatia Disinibizione Irritabilita’ Sintomi affettivi 1) 2) 3) Depressione, disforia, euforia Ansia Labilita’ emotiva Agitazione e disturbi dell’attivita’ psicomotoria 1) 2) 3) Affaccendamento (wandering behaviour) Aggressivita’ verbale e fisica Vocalizzazione persistente Sintomi psicotici 1) 2) Deliri Allucinazioni Sintomi neurovegetativi 1) 2) 3) Alterazioni del ritmo sonno-veglia Alterazioni dell’appetito Alterazioni del comportamento sessuale Altri 1) 2) 3) 4) Reazione catastrofica Confabulazione Collezionismo Gambling Quali disturbi nelle varie patologie PD: depressione, allucinazioni o gambling associate a trattamento farmacologico PDD: deficit attenzione, deficit funzioni esecutive, deficit di memoria , cambiamento personalita’, disturbi comportamentali CBS: deficit di memoria, linguaggio compromesso (scrittura, errori fonologici, errori di accento),disturbi visuo-spaziali, aprassia PSP: deficit frontali con tendenza alla perseverazione (segno dell’applauso), grasping, aprassia ideomotoria Quali disturbi nelle varie patologie FTD (ne esistono piu’ varianti): problemi comportamentali, disturbi linguistici, risparmiate le funzioni visuo-spaziali DLB: deliri (ipocondria), isteria fino a delirio di Cotard, allucinazioni olfattive SLA: deficit di attenzione, riduzione di giudizio e critica, deficit di fluenza verbale, depressione MSA-P: deficit frontali, di attenzione e visuo-spaziali MSA-C: deficit visuo-spaziali Quali distrubi nelle varie patologie Huntington: sintomi comportamentali tipo agressivita’ irritabilita’, depressione, apatia; defict di attenzione e di memoria Creutzfetd-Jackob: sintomi comportamentali, deficit di memoria, allucinazioni visive La diagnosi non e’ semplice 1) CBS (clinicamente), ma CBD (anatomopatologicamente) CBS + FTD CBS + AD 2) PSP-RS (forma classica) PSP-P PSP-CBS PSP-PAGF (acinesia pura con disturbi della marcia) PSP-PNFA (disturbo primitivo del linguaggio ad esordio cognitivo) La diagnosi non e’ semplice 3) bv-FTD (comportamentale) FTD-SLA FTD-P (spesso variante familiare) FTD-PSP FTD-CBD Diagnosi La sovrapposizione clinica richiede che si utizzino anche altri strumenti per pervenire ad una diagnosi il piu’ precisa possibile (neuroradiologia, liquor, genetica). La diagnosi esatta e’ importante per la previsione di efficacia delle strategie terapeutiche che si attuano. Grazie per l’attenzione