L`Ecoendoscopia nel paziente oncologico: presente e futuro

Endoscopic ultrasound (EUS)
is a useful imaging modality for
the diagnosis and staging of patients with
certain gastrointestinal malignancies as well
as patients with non small cell lung cancer
(NSCLC). In many cases, EUS has been
shown to have superior staging accuracy
compared with other imaging techniques
such as computed tomography, magnetic
resonance imaging and positron emission
tomography. This article will review
the role of EUS in diagnosing and staging GI
tumor as well as NSCLC.
Parole chiave: endosonografia, tumori GI,
stadiazione, EUS operativa
Key words: endoscopic ultrasound, GI tumor,
staging, Interventional EUS
CS
Antonella Carnuccio
Domenico Galasso
Alberto Larghi
Unità di Endoscopia
Digestiva Chirurgica
Policlinico Universitario "A. Gemelli"
Università Cattolica
del Sacro Cuore di Roma
Introduzione
L’ecoendoscopia (EUS) grazie alla possibilità di ottenere immagini ad alta risoluzione degli strati della
parete gastrointestinale e di eseguire prelievi citologici
e/o istologici mirati delle strutture adiacenti quali il pancreas, i linfonodi, le ghiandole surrenali, e il lobo epatico sinistro è diventata una metodica essenziale per
la diagnosi preoperatoria, la stadiazione e la scelta del
miglior trattamento possibile per svariate neoplasie del
tratto digestivo. L’EUS è, inoltre, utilizzata sempre più
frequentemente per la stadiazione dei tumori polmonari non a piccole cellule, in quanto capace di campionare i linfonodi del mediastino posteriore e, attraverso
l’ecoendoscopia transbronchiale (EBUS) anche del
mediastino anteriore. Recentemente inoltre, la precisione con cui l’ago da biopsia può essere guidato
nella lesione bersaglio, ha spinto numerosi ricercatori
a valutare la possibilità di iniettare sotto guida EUS sostanze anti-tumorali o radio sensibilizzanti direttamente
nelle lesioni neoplastiche, e di eseguire terapie quali la
terapia fotodinamica, genetica e la radiofrequenza
EUS-guidate. In questa rassegna verrà presentato il
crescente ruolo diagnostico e terapeutico dell’EUS nella gestione dei pazienti oncologici.
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L’Ecoendoscopia (EUS) rappresenta
attualmente una metodica essenziale
per la diagnosi e la stadiazione delle
neoplasie del tratto gastro-intestinale.
Recentemente, l’introduzione della
ecoendoscopia transbronchiale (EBUS)
ha allargato il raggio d’azione di tale
metodica aumentando le capacità
diagnostiche nella valutazione della
patologia mediastinica, con particolare
riferimento alla stadiazione del tumore del
polmone non a piccole cellule. Inoltre
negli ultimi anni, accanto alla capacità
di eseguire agoaspirati, si è assistito ad
un’evoluzione della metodica in senso
interventistico. Accanto ad applicazioni
interventistiche ormai entrate nella
pratica clinica come la neurolisi del plesso
celiaco, sono in corso di valutazione
la possibilità di iniettare direttamente
sostanze anti-tumorali o radio
sensibilizzanti nelle lesioni neoplastiche,
la terapia fotodinamica e genetica e la
radiofrequenza EUS-guidate.
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L’Ecoendoscopia
nel paziente oncologico:
presente e futuro
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Comunicazione Scientifica
fig. 1: agoaspirato di linfonodi a livello
della finestra aorto-polmonare in paziente
con neoplasia dell’esofago
Tumore dell’esofago
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Una volta esclusa la presenza di metastasi a distanza, il
trattamento delle neoplasie esofagee è fortemente condizionato dal grado d’invasione della parete esofagea
(stadiazione T) e dalla presenza o meno di disseminazione linfonodale (stadiazione N) (tabella 1). Attualmente,
l’EUS rappresenta l’esame più accurato (più della TC e
della PET) per la stadiazione locoregionale delle neoplasie dell’esofago. L’accuratezza globale nella stadiazione T è di circa l’85%, con risultati più soddisfacenti
per gli stadi più avanzati (T3 e T4) che per gli stadi meno avanzati (T1 e T2) (1). L’accuratezza dell’EUS per la
stadiazione N, se ci si avvale dei soli criteri ecografici, è
notevolmente inferiore e pari a circa il 70% (1). Tale accuratezza, tuttavia, viene aumentata in modo significativo
dall’esecuzione di un agoaspirato, sotto guida ecoendoscopica (EUS-FNA) in tempo reale, come dimostrato da
un importante studio eseguito alla Mayo Clinic (2) (figura
1). In tale studio condotto su 125 pazienti con tumore
esofageo, l’esecuzione dell’EUS-FNA aumentava l’accuratezza per lo stadio N dal 74% all’87%, rispetto alla
sola EUS, permettendo quindi di cambiare la decisione
terapeutica in una proporzione significativa di pazienti (2).
È importante campionare i linfonodi partendo, quando
presenti, dai linfonodi del plesso celiaco in quanto considerati metastasi a distanza (M1a), seguiti dai linfonodi
non peritumorali perigastrici e da quelli non peritumorali
periesofagei. Inoltre l’utilizzo di più criteri ecografici (7 versus i 4 standard) permette di aumentare l’accuratezza e
teoricamente, di non eseguire un FNA in pazienti con
almeno 6 criteri positivi (3). Di grande interesse l’utilizzo
dell’elastografia che aiutando a selezionare i linfonodi più
sospetti potrebbe ulteriormente aumentare l’accuratezza diagnostica dell’EUS-FNA. L’affidabilità dell’EUS nella
ristadiazione dopo terapia neoadiuvante è notevolmente
compromessa con una riduzione significativa dell’accuratezza diagnostica sia per il T, che per l’N.
Tumori gastrici
L’accuratezza dell’EUS nella stadiazione dei carcinomi
gastrici varia negli studi pubblicati dal 57% al 92% per il
T e dal 50% al 90% per l’N (4). Tale accuratezza pur non
essendo brillante è comparabile se non superiore a quella della TC e della RMN. Per questo motivo l’EUS viene
consigliato come strumento di imaging di prima scelta
per il carcinoma gastrico (4). La peggiore performance
nello stadiazione T rispetto ai tumori esofagei è dovuta
alla difficoltà di distinguere l’infiltrazione della sottosierosa
(T2) da quella della sierosa (T3). Nella stadiazione N, la
recente introduzione di distinte categorie N (N0, N1, N2,
N3) sulla base del numero di linfonodi metastatici ha portato, tuttavia, ad una riduzione significativa dell’accuratezza diagnostica dell’EUS che può risultare anche inferiore
al 30% (5). Nessuno studio ha valutato sistematicamente
il ruolo dell’EUS-FNA nella stadiazione del carcinoma gastrico. Tuttavia, il ricorso sempre più frequente alla terapia
neoadiuvante prima della resezione chirurgica in caso di
tumori T3 e soprattutto in caso di linfonodi metastatici,
suggerisce che la dimostrazione citologica della presenza
di metastasi linfonodali potrebbe avere un impatto clinico
tab. 1: approccio terapeutico alle neoplasie esofagee e rettali sulla base della stadiazione locoregionale
Neoplasie esofagee
Neoplasie rettali
Stadio (TNM)
Approccio terapeutico
T1b-T2, N0
Intervento chirurgico
T3 o N1 indipendentemente dal T
Terapia neoadiuvante
seguita da intervento chirurgico
T4 o M1a/b
Terapia palliativa
T1-T2, N0
Resezione locale
T3-T4 o N1-3 indipendentemente dal T
Terapia neoadiuvante
M1a/b: positività per linfonodi considerati metastasi a distanza
(M1a: linfonodi celiaci; M1b: linfonodi cervicali nell’adenocarcinoma esofageo)
tab. 2: caratteristiche ecoendoscopiche delle più frequenti lesioni sottoepiteliali del tratto gastroenterico
Lesioni
Caratteristiche EUS
Strato di origine
Leiomioma
ipoecogeno, a margini ben definiti
muscolare propria, muscolare mucosa
Lipoma
iperecogeno, a margini ben definiti
sottomucosa
Pancreas ectopico
ipoecogeno, o a ecogenicità mista,
a margini ben definiti
muscolare mucosa, sottomucosa,
muscolare propria
Cisti da duplicazione
anecogeno a margini ben definiti
frequentemente sottomucosa
Varici
anecogeno a margini ben definiti
muscolare mucosa, sottomucosa
Tumore a cellule granulari ipoecogeno a margini ben definiti
muscolare mucosa, sottomucosa
Lesioni benigne
Schwannoma
ipoecogeno a margini ben definiti
Lesioni maligne o con potenziale di malignità
Carcinoide
ipoecogeno
muscolare mucosa, sottomucosa
GIST
ipoecogeno, a margini ben definiti
muscolare mucosa, muscolare propria
Leiomiosarcoma
ipoecogeno, a margini irregolari
muscolare propria
Linfoma
ipoecogeno
muscolare mucosa, sottomucosa
muscolare propria
Tumori del retto
Come per le neoplasie dell’esofago, una corretta stadiazione delle neoplasie rettali è importante per determinare
la scelta terapeutica più appropriata (tabella 1). L’accuratezza dell’EUS nella stadiazione dei tumori del retto varia
negli studi pubblicati dal 75% al 92% per il T e dal 61%
al 82% per l’N, ed appare sostanzialmente comparabile
a quella della RMN, ma superiore a quella della TC. Le
informazioni ottenute con l’EUS in pazienti con tumore
del retto si sono dimostrate utili nel cambiare l’iter terapeutico, suggerendo la necessità di un trattamento neoadiuvante rispetto all’esame TC sia per il riscontro di uno
stadio T più avanzato, sia per la dimostrazione tramine
FNA della presenza di un interessamento linfonodale in
un secondo studio (7). L’impatto dell’EUS-FNA in questi pazienti non è stato tuttavia studiato in modo sistematico. Non appare invece significativo il ruolo dell’EUS per
la ristadiazione dopo terapia neoadiuvante.
Lesioni sottoepiteliali
L’EUS ha un ruolo cruciale nella caratterizzazione e diagnosi delle lesioni sottoepiteliali del tratto gastroenterico
permettendo di determinare lo strato di origine, l’ecogenicità e le caratteristiche dei margini della lesione che possono aiutare ad orientare nella diagnosi differenziale e nello
stabilire il potenziale maligno (tabella 2) (8). Nella pratica
clinica la sede più frequente di riscontro di tali lesioni è lo
stomaco, dove nell’80% dei casi si tratta di tumori stromali
gastrointestinali (GIST). Dimensioni superiori ai 3-4 cm, il
riscontro di margini irregolari, e di foci iperecogeni e spazi
cistici, sono caratteri ecoendoscopici altamente indicativi
di malignità ed il paziente dovrebbe essere inviato all’intervento chirurgico. Nei casi in cui, invece, vengono riscontrate caratteristiche di benignità è importante eseguire un
ago biopsia con l’intento di prelevare un campione per
l’esame istologico, che oltre a permettere l’analisi immunoistochimica per la valutazione del CD117 e del CD34,
può fornire una valutazione dell’indice di attività mitotica e
della proliferazione cellulare, importanti indici prognostici
per la scelta terapeutica adeguata. Tale campionamento
può essere eseguito con l’ago trucut recentemente sviluppato o con aghi da 19 gauge standard (8).
Tumore del pancreas
Il ruolo dell’EUS nei tumori pancreatici è quello di identificare la lesione, determinarne il potenziale maligno e
la resecabilità chirurgica (figura 2). Ad oggi, la controversia sulla superiorità o meno dell’EUS rispetto alla TC
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sulle decisioni terapeutiche in questi pazienti. Inoltre è importante evidenziare la capacità dell’EUS di riconoscere e
campionare piccole falde di versamento ascitico che rappresentano il fattore predittivo più importante della presenza di carcinosi peritoneale, aiutando anche la selezione dei
pazienti da sottoporre a stadiazione laparoscopica (6).
L’EUS, inoltre, è considerato il metodo più accurato per la
stadiazione locoregionale dei linfomi gastrici di tipo MALT
che si sviluppano come conseguenza di un’infezione cronica da Helicobacter pylori. Specialmente nei MALT di
basso grado, la scelta del trattamento dipende in modo
significativo dal risultato ottenuto all’EUS.
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nello stabilire la resecabilità delle neoplasie pancreatiche
non è risolta, anche se da una revisione sistematica della
letteratura risulta che le due metodiche devono essere
considerate complementari (9). La recente disponibilità
della TC multidettettore (o multistrato) che permette
ricostruzioni multiplanari, probabilmente limiterà l’uso
dell’EUS ai casi in cui l’infiltrazione delle strutture vascolari sia dubbia fermo restando la prerogativa dell’EUS di
poter evidenziare e bioptizzare i linfonodi a distanza (mediastinici e celiaci) caratterizzanti lo stadio metastatico.
Un vantaggio dell’EUS è quello di permettere l’esecuzione dell’agoaspirato pancreatico durante la stessa procedura, con una bassissima percentuale di complicanze
maggiori (1%), con risultati più soddisfacenti e con un
minor rischio di disseminazione di cellule neoplastiche rispetto all’approccio per via percutanea (10). La distinzione tra una massa neoplastica e una pancreatite cronica
focale rimane un problema aperto e di difficile soluzione.
Recentemente è stato valutato se tale differenziazione
può essere favorita dell’utilizzo dei mezzi di contrasto e
dell’elastografia capace di distinguere i tessuti sulla base della loro consistenza. Uno studio recentissimo che
ha utilizzato in 86 pazienti con lesioni pancreatiche solide
l’elastografia di seconda generazione in grado di dare
una stima quantitativa della consistenza del tessuto in
esame ha riportato risultati molto promettenti con una
sensibilità e specificità del 100% e del 93% (11).
L’EUS rappresenta anche la metodica più accurata per la
diagnosi e la valutazione dei tumori neuroendocrini funzionanti e per la diagnosi dei tumori non funzionanti che
sempre più frequentemente vengono scoperti di piccole
dimensioni incidentalmente durante una TC o RM.
Parallelamente all’accresciuta importanza e diffusione
dell’EUS±FNA nella diagnosi dei tumori pancreatici,
numerosi sforzi sono stati compiuti per sviluppare un
ruolo terapeutico dell’EUS nell’ambito di questa neoplasia ad alta mortalità. Accanto alla neurolisi del plesso
fig. 2: massa della testa pancreatica (HOP),
con infiltrazione della vena porta (PV)
e dilatazione del coledoco (CBD)
celiaco per la terapia del dolore che una recente metaanalisi ha riportato essere efficace nell’80% dei pazienti,
l’interesse dei ricercatori si è rivolto alla valutazione della
possibilità di iniettare direttamente in situ sostanze a scopo terapeutico (EUS FNI), e di “guidare” altre metodiche
terapeutiche come la terapia fotodinamica, la brachiterapia e la radiofrequenza (12). Recentemente sono stati
pubblicati i risultati preliminari a lungo termine di un trial
multicentrico americano che ha valutato in 50 pazienti
con adenocarcinoma pancreatico non resecabile l’efficacia dell’iniezione EUS e TC-guidata del TNFerade, un
vettore virale contenente il gene per il TNFα, citochina
con effetto anti-tumorale. In quattro su cinque pazienti
sottoposti a chirurgia dopo somministrazione della dose
massima di TNFerade, il tessuto resecato ha mostrato
margini liberi da malattia e in tre è stata raggiunta una sopravvivenza maggiore di due anni (13). Due recenti indagini pilota (14,15) hanno valutato la fattibilità della brachiterapia EUS-guidata. In entrambi gli studi il trattamento
è risultato efficace nel ridurre il dolore in circa il 30% dei
pazienti, senza beneficio sulla sopravvivenza. Infine, studi
sul modello animale hanno dimostrato la fattibilità e l’efficacia della terapia fotodinamica e della radiofrequenza
EUS-guidata (16,17). Un’ulteriore applicazione dell’EUS
nella terapia dei tumori pancreatici è rappresentata dal
posizionamento EUS-guidato dei marker fiduciali, per
permettere l’esecuzione della radioterapia guidata da
immagini (IGRT).
Tumore del polmone
Nelle neoplasie polmonari non a piccole cellule
(NSCLC) una volta esclusa la presenza di metastasi a
distanza, la corretta determinazione del coinvolgimento
neoplastico dei linfonodi mediastinici diventa di primaria
importanza per la scelta dell’approccio terapeutico più appropriato (N0-linfonodi ilari omolaterali N1, intervento chirurgico diretto; linfonodi mediastinici non-ilari omolaterali
N2, terapia neoadiuvante seguita da intervento; linfonodi
mediastinici controlaterali N3, trattamento palliativo). Secondo le linee guida dell’American College of Chest Physician, nei pazienti con linfonodi aumentati di volume alla
TC o captanti alla PET tale scelta deve basarsi sulla diagnosi definitiva ottenuta tramite il campionamento diretto
dei linfonodi interessati eseguito fino a poco tempo fà con
la mediastinoscopia/toracoscopia chirurgica, metodica invasiva, gravata di morbilità e mortalità e con un accesso
limitato ai linfonodi del mediastino inferiore, posteriore e a
quelli della finestra aorto-polmonare (18). Tale approccio
recentemente è stato rivoluzionato dall’utilizzo combinato
dell’EUS-FNA per via transesofagea e dell’EBUS-FNA per
via transbronchiale che rappresenta un’alternativa meno
invasiva e con meno complicanze rispetto a quella chi-
Corrispondenza
Alberto Larghi
U.O. di Endoscopia Digestiva Chirurgica
Policlinico Universitario "A. Gemelli"
Università Cattolica del Sacro Cuore
Largo A. Gemelli, 8 - 00168 Roma
Tel. + 39 06 30156580
Fax + 39 06 30156581
e-mail: [email protected]
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Giorn Ital End Dig 2010;33:257-261
Bibliografia
rurgica. L’EUS-FNA è in grado di campionare i linfonodi
del mediastino posteriore (stazioni 8 e 9 paraesofagee;
stazione 7 sottocarenale, stazione 5 finestra aorto-polmonare, e stazione 4L in prossimità dell’atrio sinistro) e
permette, inoltre, il campionamento di organi localizzati in
regione sottodiaframmatica, che possono essere sede di
metastasi a distanza quali surrene sinistro, fegato, e linfonodi addominali. L’EBUS-FNA, invece, può accedere al
mediastino anteriore ed in particolare ai linfonodi paratracheali (stazioni 2 e 4 di destra e sinistra) (figura 3), sottocarenali (stazione 7) ed ai linfonodi ilari ed intrapolmonari
(stazioni 10 e 11 di destra e sinistra). Vilmann et al (19)
hanno dimostrato che queste due modalità diagnostiche
sono complementari, avendo un’accuratezza diagnostica
del 100% in 31 pazienti. Recentemente, Wallace et al (20)
hanno riportato che il valore predittivo negativo dell’uso
combinato di EBUS ed EUS nella valutazione dei linfonodi
mediastinici è pari al 97%, approcciando quindi i valori
della toracotomia con dissezione linfonodale. Inoltre, se la
mediastinoscopia fosse stata limitata soltanto ai pazienti
con EUS-FNA e EBUS-FNA negativi la procedura sarebbe stata risparmiata nel 28% dei pazienti. Infine, nei pazienti con TC e PET negativi la combinazione EUS-FNA +
EBUS-FNA presentava elevate sensibilità e valore predittivo negativo. Attualmente è in fase di completamento uno
studio multicentrico di confronto tra la stadiazione ecoendoscopica e quella chirurgica (ASTER study) i cui risultati
potranno definire in modo più definitivo se la combinazione EUS-FNA + EBUS-FNA potrà sostituirsi alla mediastinoscopia chirurgica e diventare lo standard of care.
CS
Comunicazione Scientifica
fig. 3: agoaspirato per via trans bronchiale
di linfonodo paratracheale
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