Sindrome delle gambe senza riposo e diabete mellito: un

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Editoriali
Recenti Prog Med 2011; 102: 212-216
Sindrome delle gambe senza riposo e diabete mellito:
un’associazione casuale?
Domenico Greco
Riassunto. Sebbene ancora in numero limitato, diverse osservazioni hanno documentato una aumentata prevalenza
della sindrome delle gambe senza riposo (RLS) nei diabetici di tipo 2. La coesistenza della polineuropatia spiega solo
parzialmente questa associazione. Essa potrebbe essere legata anche ad una cronica deprivazione di sonno, tipica della RLS, capace di indurre insulino-resistenza ed alterazioni
metaboliche.
Summary. Restless legs syndrome and diabetes mellitus:
an accidental association?
Parole chiave. Diabete mellito, sindrome delle gambe senza riposo, sindrome metabolica.
Key words. Diabetes mellitus, metabolic syndrome, restless
legs syndrome.
Introduzione
La diagnosi di RLS è di tipo clinico: sono quattro i criteri essenziali necessari per stabilirla4 (tabella 1): il sintomo fondamentale è uno stimolo incontrollabile a muovere le gambe, stimolo che spesso è così forte che il paziente non riesce a mantenerle ferme; nella maggior parte dei casi la sensazione è intensa e non confortevole piuttosto che dolorosa. I sintomi della RLS si manifestano quando
l’individuo è in una posizione comoda o di riposo e
il miglioramento degli stessi comicia solitamente
subito dopo l’inizio del movimento. Detti sintomi
hanno generalmente un ritmo circadiano: i pazienti lamentano i disturbi prevalentemente nelle
ore serali.
Una anamnesi completa è importante per eliminare condizioni comuni nella diagnosi differenziale: ad esempio, gli individui con dolore cronico di varia natura lamentano spesso analoghe
sensazioni fastidiose, tuttavia un ritmo circadiano è spesso assente e il movimento non allevia i
sintomi.
In linea teorica, il riscontro di una maggiore
prevalenza di RLS tra i pazienti diabetici potrebbe
rappresentare un dato certamente non sorprendente: come è noto, il diabete, specie se di lunga
durata, si associa con una certa frequenza ad insufficienza renale ed a neuropatia periferica, entrambe condizioni, come già detto, spesso associate allo sviluppo della RLS. Gli studi ad oggi disponibili su tale argomento hanno tuttavia dato risultati francamente discordanti.
La Restless Legs Sindrome (RLS) o sindrome
delle gambe senza riposo è un disordine motosensoriale frequente e spesso disabilitante1. Vari studi epidemiologici suggeriscono che ne sia affetta
circa il 7-10% della popolazione generale con una
incidenza doppia a carico del sesso femminile2,3. La
prevalenza della RLS e la gravità della malattia
aumentano con l’età. La RLS, specie se a insorgenza precoce, si esprime maggiormente in alcuni
nuclei familiari suggerendo una base genetica per
la sindrome (forma idiopatica o primaria). Una
prevalenza di RLS nettamente superiore a quella
riscontrata nella popolazione generale si evidenzia
però in alcuni gruppi di soggetti e in particolare
nelle donne in gravidanza, nei soggetti con carenza marziale, con neuropatie periferiche e nei soggetti con insufficienza renale terminale (forme secondarie).
Alcuni studi hanno identificato, nei pazienti affetti da RLS, alterazioni riguardanti le funzioni del
ferro e della dopamina a livello del sistema nervoso centrale; i meccanismi coinvolti non sono del
tutto chiari, tuttavia è stata evidenziata una accentuata variazione circadiana dell’attività della
dopamina ed una diminuzione del contenuto del
ferro (quest’ultimo cofattore della tirosina idrossilasi, tappa enzimatica limitante nella conversione
della tirosina in dopamina) a livello di sostanza nera e putamen.
Although limited in number, several studies have documented an increased prevalence of Restless Legs Syndrome
(RLS) in type 2 diabetes. Polyneuropathy only partially explains the relation between the two disorders. This association could be due to the effects of a prolonged sleep loss:
in increasing the probability of developing insulin-resistance and metabolic disturbances.
Unità Operativa Complessa di Diabetologia e Malattie del Ricambio, Ospedale “Paolo Borsellino”, Marsala (Trapani).
Pervenuto il 14 ottobre 2010.
D. Greco: Sindrome delle gambe senza riposo e diabete mellito: un’associazione casuale?
Scopo della presente trattazione è quindi quello di passare in rassegna i dati epidemiologici presenti in letteratura circa l’associazione tra RLS e
diabete (ma anche con la sindrome metabolica e le
sue altre componenti), nonché i possibili presupposti fisiopatologici di questa associazione e gli
eventuali risvolti clinici.
Tabella 1. Criteri diagnostici per la RLS.
Criteri essenziali
Criteri complementari
1. Impulso a muoversi,
solitamente collegato a
parestesie
1. Disturbi del sonno
2. Inizio o riacutizzazione
dei sintomi con il riposo
3. Risposta alla terapia
dopaminergica
2. Movimento periodico
delle gambe
3. Miglioramento dei
4. Storia familiare
sintomi con il movimento
5. Valutazione clinico/fisica
4. Inizio o peggioramento
notturno dei sintomi
Diabete, anomalie della tolleranza glucidica e RLS:
gli studi epidemiologici
Le conoscenze relative alla prevalenza, alle caratteristiche cliniche e ai fattori di rischio per RLS
derivano in gran parte da casistiche di provenienza specialistica neurologica e non sempre, in tali
studi, viene esplicitata la coesistenza del diabete e
ancor meno frequentemente vengono presi in considerazione aspetti relativi all’assetto glicometabolico e al profilo di rischio cardiovascolare dei soggetti interessati. Pertanto, i dati epidemiologici relativi alla prevalenza e all’incidenza della RLS nei
pazienti diabetici appaiono scarsi e frammentari;
poco più numerosi sono quelli relativi alla prevalenza dei casi di diabete fra i pazienti affetti da
RLS. Inoltre, la diversità dei criteri diagnostici e
delle metodologie utilizzate nei vari studi epidemiologici e clinici (es. questionari somministrati direttamente da personale addestrato o inviati per
posta, interviste faccia a faccia o telefoniche, ecc.)
rendono di fatto quasi impossibile un corretto confronto tra gli stessi.
Già nel 1970 una segnalazione di Banerji evidenziava una maggiore frequenza di RLS nei diabetici (17%) rispetto ad una popolazione di controllo (2%)5. Successivamente, altri studi epidemiologici hanno confermato l’esistenza di una associazione significativa tra le due condizioni.
In una casistica di 1803 soggetti, la Phillips,
nel 2000, metteva in evidenza che, tra i fattori indipendentemente correlati alla presenza di RLS
erano presenti, oltre all’età e al fumo di sigaretta, il diabete e l’Indice di massa corporea (BMI)2.
Le persone con diabete, tra l’altro, erano esposte
ad un rischio 4 volte maggiore di sviluppare una
RLS.
Successivamente, uno studio di ampie dimensioni, realizzato attraverso interviste telefoniche
in 5 nazioni europee, riscontrava una prevalenza
del diabete più che doppia nei soggetti con RLS
piuttosto che nei controlli6.
In un lavoro di Berger del 2004 si osservava
una prevalenza significativamente maggiore di casi di diabete mellito nell’ambito dei soggetti affetti da RLS rispetto ai controlli, dato peraltro avvalorato anche dalla significativamente maggiore
percentuale, nel gruppo RLS, di soggetti con elevati valori di HbA1c (>7%)3. Altri dati in letteratura evidenziano che la glicemia a digiuno è significativamente maggiore nei soggetti affetti da RLS
rispetto ai controlli7.
Un recente studio ha inoltre confrontato il metabolismo glucidico (HbA1c, curva da carico orale
di glucosio) in soggetti con diversi disturbi del sonno (RLS, OSAS, insonnia)8. Il principale dato
emerso è che i soggetti con RLS hanno una maggiore prevalenza di ridotta tolleranza al glucosio
(sulla scorta dell’Oral Glucose Tolerance Test:
OGTT) e maggiori valori di HbA1c rispetto ai soggetti di controllo.
Nel 2009, Bosco et al., in 132 pazienti RLS con
normale glicemia a digiuno, hanno valutato la risposta al carico orale di glucosio e l’insulino-resistenza (indice HOMA); la prevalenza di anomalie
della tolleranza glucidica risultò significativamente maggiore nei soggetti studiati rispetto ai
controlli, con il riscontro di una ridotta tolleranza
al glucosio nel 41% dei pazienti RLS rispetto al
18% dei controlli e con una nuova diagnosi di diabete nel 19% dei soggetti RLS rispetto al 6% dei
controlli. Nello stesso studio, tuttavia, non si riscontrava differenza significativa tra i gruppi riguardo l’insulino-resistenza9. Gli Autori concludevano proponendo addirittura una curva da carico
di glucosio a tutti i soggetti con RLS idiopatica e
con normale glicemia a digiuno.
I dati di prevalenza della RLS nel diabete sono
piuttosto scarsi: Lopes ha rilevato la sindrome nel
27% dei pazienti diabetici esaminati e, nella quasi
totalità di essi, ha riscontrato anche la presenza di
neuropatie periferiche10; Merlino et al. hanno evidenziato la RLS nel 17,7% dei pazienti diabetici e
nel 5,5% dei controlli non diabetici: questo lavoro
ha rappresentato il primo studio caso-controllo, mirato allo scopo, in grado di confermare una associazione tra diabete e RLS, indipendentemente
dalla coesistenza della polineuropatia11.
È vero, però, che altre segnalazioni non confermano l’esistenza di una relazione, quantomeno evidente, tra le due patologie.
Skomro et al., pur rilevando una prevalenza
doppia di RLS nei diabetici di tipo 2 in confronto ai
controlli (dato tuttavia privo di significatività statistica), concludevano che non vi è evidenza che la
RLS sia più frequente nel diabete12.
Il Memo Study, condotto su una popolazione tedesca di soggetti anziani, non riportava differenze
significative riguardanti BMI e prevalenza del diabete nei soggetti con e senza RLS13.
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Allo stesso modo, uno studio riguardante pazienti con RLS afferenti ad un Centro specializzato per i disturbi del sonno, non evidenziava, tra
questi, una maggiore percentuale di pregressa diagnosi di diabete rispetto ai soggetti di controllo14.
Pertanto, alla luce dei dati epidemiologici disponibili, tenuto conto della elevata prevalenza di
entrambe le patologie indagate, non vi sono elementi di certezza per potere ad oggi affermare l’esistenza di una maggiore prevalenza della patologia
diabetica nei soggetti affetti da RLS, anche se la
letteratura più recente sembra tendere chiaramente in tal senso.
l’aumentato rischio cardiovascolare nella RLS sono
da ricercare non solo nella deprivazione ipnica ma
anche nell’aumento della frequenza cardiaca e nelle fluttuazioni della pressione arteriosa che si presentano periodicamente durante la notte in associazione con le turbe motorie, soprattutto nei soggetti in età avanzata21.
I dati provenienti dagli studi epidemiologici sono da considerarsi ancora preliminari; soltanto
studi prospettici condotti su pazienti affetti da RLS
potranno in futuro confermare o meno il ruolo del
disturbo motorio sonno-relato come reale fattore di
rischio cardio e cerebrovascolare.
RLS e fattori di rischio cardiovascolare
Diabete e RLS: impatto sulla qualità del sonno
e sulla qualità della vita
Controversi ma affascinanti appaiono i dati provenienti da recenti studi epidemiologici che mostrano, da un lato, una associazione della RLS con
vari fattori di rischio cardiovascolare e, dall’altro,
con quadri clinici conclamati di patologia cardio e
cerebrovascolare7,15-17.
Studi di popolazione hanno evidenziato che la
RLS è associata con un incrementato rischio di
ipertensione arteriosa e di cardiopatia ischemica6,15,18.
Nel Wisconsin Sleep Cohort Study, il rischio di
eventi cardiovascolari era 2,58 volte maggiore nei
soggetti che lamentavano giornalmente una sintomatologia tipica per RLS15. Successivamente, lo
Sleep Heart Health Study metteva in evidenza che
i soggetti con RLS di grado severo avevano un rischio 2,32 volte più elevato di sviluppare cardiopatia ischemica rispetto ai soggetti di controllo16.
Ad eccezione di una recente segnalazione del
nostro gruppo, non sono presenti in letteratura dati relativi alla eventuale associazione tra sindrome
metabolica e RLS: in una casistica, seppur di limitate dimensioni, di soggetti diabetici di tipo 2 con
RLS abbiamo riscontrato la presenza della sindrome metabolica nel 74% dei pazienti19.
Limitati, anche se progressivamente crescenti,
sono i dati relativi alla associazione RLS con le singole componenti della sindrome metabolica (escludendo il diabete, di cui si è già ampiamente discusso). Significative sono in letteratura le segnalazioni di un rapporto diretto tra obesità e RLS: alcuni
studi epidemiologici, in parte già citati nel precedente paragrafo, hanno riportato un elevato BMI
quale fattore di rischio per RLS anche se, su ognuno di essi, si possono sollevare ampi dubbi di tipo
metodologico2,6. Al contrario, un recente lavoro apparso su Neurology mette chiaramente in evidenza
in una ampia casistica una correlazione significativa tra RLS e obesità (considerata sia in termini di
BMI che di circonferenza vita)20; questa associazione rimane significativa in entrambi i sessi, anche
dopo correzione per età, fumo di sigaretta, uso di
antidepressivi e presenza di patologie croniche.
Comunque, i fattori in grado di legare la RLS
alla patologia cardiovascolare rimangono tuttora
sconosciuti. I possibili meccanismi alla base del-
La RLS esercita indubbiamente un impatto negativo sulla qualità di vita del paziente. I soggetti
affetti presentano con maggiore probabilità depressione o ansia. L’insonnia e le conseguenze dell’insonnia sono frequenti ed i pazienti lamentano difficoltà nell’induzione e nel mantenimento del sonno.
Lopes et al. hanno ricercato la prevalenza di
RLS e di disturbi del sonno nell’ambito di una casistica di 100 soggetti diabetici di tipo 210. Questi
Autori hanno evidenziato la RLS nel 27% dei probandi e una prevalenza di disturbi del sonno nel
45% di essi. La riduzione della qualità del sonno
era associata in modo significativo alla coesistenza
della neuropatia periferica ma ancor di più della
RLS: le conclusioni dello studio erano pertanto che
la RLS è evenienza comune nei diabetici di tipo 2
e che può rappresentare una delle maggiori cause
di disturbi del sonno in questi pazienti.
In un recente studio, Merlino et al. hanno dimostrato gli effetti negativi della RLS sulla qualità di vita e sul livello di ansia e di depressione dei
soggetti con diabete di tipo 222. Questi risultati sono da considerarsi rilevanti proprio per l’effetto deleterio che viene esercitato dall’ansia e dalla depressione sul controllo glicemico del paziente diabetico.
Cuellar e Ratcliffe hanno voluto confrontare la
qualità del sonno, il controllo glicemico e la depressione in pazienti diabetici di tipo 2 con e senza RLS23. Lo studio ha messo in evidenza, nei pazienti diabetici di tipo 2 con RLS, significative differenze sulla qualità del sonno rispetto ai soggetti
diabetici senza RLS: differenze tali da interferire
in modo determinante sul trattamento della patologia e sulla qualità di vita.
Diabete e RLS: associazione casuale
o fisiopatologicamente plausibile?
L’associazione spesso riscontrata tra RLS e diabete potrebbe essere, tenuto conto della elevata
prevalenza di entrambe le patologie, assolutamente di tipo casuale o indiretto (mediato, ad esempio,
dalla frequente coesistenza dell’obesità).
D. Greco: Sindrome delle gambe senza riposo e diabete mellito: un’associazione casuale?
Vi sono però alcune osservazioni che potrebbero suggerire un rapporto diretto, di natura diversa. Esistono, infatti, i presupposti di tipo fisiopatologico che possono collegare in entrambi i
sensi lo sviluppo delle due condizioni: da un lato
la RLS, attraverso una cronica deprivazione ipnica potrebbe favorire lo sviluppo di alterazioni
glico-metaboliche, dall’altro il diabete, specie se
di lunga durata, potrebbe essere fattore favorente della RLS attraverso la presenza delle sue
complicanze croniche (in primo luogo la neuropatia periferica e secondariamente la nefropatia
avanzata).
Lo stress causato da un sonno di durata insufficiente o di cattiva qualità, potrebbe innescare
una serie di eventi in grado di incrementare la resistenza insulinica e di predisporre alla ridotta tolleranza al glucosio, al diabete mellito di tipo 2 e alla sindrome metabolica.
Del resto, vi è oggi una mole sempre più consistente di dati epidemiologici che sostengono una
associazione tra ridotta durata del sonno e rischio
di sviluppare obesità e diabete: la cronica riduzione della qualità e della quantità del sonno indotta
dalla RLS può quindi rappresentare fattore causale per l’induzione di incremento ponderale, insulinoresistenza e quindi diabete 24. Ancora, l’obesità e
la RLS sono entrambe caratterizzate da una condizione di ipofunzione del sistema dopaminergico
nel sistema nervoso centrale e su tali basi fisiopatologiche una loro associazione potrebbe essere più
frequente.
Diversi autori identificano, però, nella presenza
della polineuropatia il principale fattore di rischio
per lo sviluppo della RLS nei soggetti diabetici10,11,25. Allo stesso modo, nella nostra casistica,
una neuropatia periferica clinicamente ed elettrofisiologicamente dimostrata era presente nel 95%
dei soggetti indagati19.
Conclusioni
La RLS rappresenta una patologia neurologica
tanto frequente quanto ancora poco conosciuta. Essa sembra essere più comune nei pazienti con diabete di tipo 2 e può costituire un serio motivo di disturbo del sonno in questi pazienti.
La RLS potrebbe essere tanto una conseguenza del diabete, principalmente attraverso la coesistenza della polineuropatia periferica, quanto
concausa delle alterazioni del metabolismo glucidico attraverso l’interferenza negativa sullo stesso, derivante dalla riduzione quantitativa e qualitativa del sonno. Ancora poco chiaro, anche se
affascinante, è il ruolo che gli altri fattori di rischio cardiometabolico possono ricoprire nella patogenesi della sindrome. In particolare, sebbene
l’influenza dell’obesità sullo sviluppo della RLS
potrebbe essere considerata di secondaria importanza, le implicazioni pratiche di eventuali studi
sull’argomento potrebbero risultare rilevanti per
il fatto che l’obesità è, tra gli altri, un fattore di rischio “modificabile”, sul quale un intervento preventivo e/o terapeutico è possibile.
Tenuto conto che si ritiene unanimemente che
la prevalenza della RLS sia sottostimata e che le
conoscenze su tale entità nosografica siano ancora
limitate, e tenuto anche conto che sono ad oggi disponibili terapie mediche efficaci, è necessario un
maggiore sforzo, finalizzato ad una diagnosi e ad
un trattamento precoce della patologia.
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Dott. Domenico Greco
Via Cosenza, 155
91016 Erice (Trapani)
E-mail: [email protected]
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