Gestione integrata delle neoplasie periampollari

Periampullary tumors rapresent 5% of
overall gasrointestinal neoplasia; more
frequent ampullary benign lesion is
adenoma. Staging and histotype are
obtained by endoscopy biopsies, EUS+FNA,
IDUS, TC and MRI. DCP is gold standard for
periampullary tumors therapy. Endoscopic
ampullectomy is a safe and efficace
alternative, less invasive therapy for benign
non-infiltrating ampullary lesions. Endoscopic
recurrence after therapy is 2-33%.
Parole chiave: papilla di Vater,
adenoma della papilla, ampullectomia,
tumori periampollari
Key words: papilla of Vater, adenoma of the
papilla, ampullectomy, periampullary tumors
CS
Laura Bernardoni
Valentina Allegrini
Italo Vantini
Armando Gabbrielli
Gastroenterologia
ed Endoscopia Digestiva
Istituto del Pancreas
Azienda Ospedaliera Universitaria
Integrata di Verona
Introduzione
Le neoplasie periampollari originano dalle strutture anatomiche site entro 2 cm dalla ampolla di Vater, rappresentano circa il 5% di tutte le neoplasie gastrointestinali
(1) e nonostante la loro vicinanza anatomica sono caratterizzate da una prognosi diversa (2) (tabella 1). I tumori
della papilla rappresentano in 15-25% delle neoplasie
periampollari; di queste le neoplasie duodenali e quelle della via biliare distale rappresentano il 10% ciascuna
mentre le lesioni benigne di questa area più frequenti
sono gli adenomi della papilla (3).
La presentazione clinica delle neoplasie periampollari
varia dalla comparsa di ittero ostruttivo a sintomi vaghi
e aspecifici quali dispepsia, dolore addominale, malessere, anoressia, calo ponderale; spesso sono diagnosticate accidentalmente in corso di esami radiologici o
endoscopici.
Punto chiave della diagnosi delle neoplasie periampollari è la tipizzazione istologica/citologica e lo staging
della lesione. L’esecuzione di biopsie endoscopiche
delle lesioni che aggettano nel lume duodenale è tecnicamente semplice e sicura; per una migliore valutazione
dell’estensione della lesione e una maggiore precisione
nell’esecuzione di biopsie mirate è raccomandato l’u-
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I tumori periampollari rappresentano
in 5% delle neoplasie gastrointestinali;
le lesioni benigne ampollari più frequenti
sono gli adenomi della papilla. Lo staging
e la tipizzazione istologica/citologica della
lesione è ottenuto mediante tecniche
endoscopiche e radiologiche (biopsie,
EUS+FNA, IDUS, TC e RM).
La duodenocefalopancreasectomia
(DCP) rappresenta la terapia gold
standard per le neoplasie periampollari
mentre l’ampullectomia endoscopica
rappresenta la terapia di prima linea per
le lesioni ampollari che non presentino
infiltrazione delle strutture adiacenti.
L’ampullectomia endoscopica è una
tecnica con efficacia sovrapponibile
alla enucleazione chirurgica, gravata da
una minor mortalità. Sia nelle casistiche
chirurgiche che in quelle endoscopiche la
percentuale di recidiva non è trascurabile.
Fattori di rischio per recidiva sono legati
alle caratteristiche della lesione e alla
tecnica endoscopica.
Comunicazione Scientifica
Gestione integrata delle
neoplasie periampollari
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tabella. 1: neoplasie dell’area periampollare
Papilla di Vater
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Prognosi a 5 anni
Lesioni benigne
Adenocarcinoma
35-50%
Duodeno
Adenocarcinoma
Leiomioma
Tumori neuroendocrini
Adenomioma
Carcinoma a cellule con castone
Tumori neurogenici
< 10%
Pancreas
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Adenoma villoso/tubulovilloso
28%
Via Biliare
Adenocarcinoma
Maligne
Carcinoidi
Tumori neuroendocrini
Colangiocarcinoma
Benigne
Lipoma
Lesioni benigne (adenomi)
Adenocarcinoma
tabella. 2: neoplasie ampollari
< 10%
tilizzo del duodenoscopio a visione laterale. È sempre
indicata l’esecuzione di una TC per l’estensione locoregionale, il coinvolgimento vascolare e la presenza di
metastasi e poter così pianificare il corretto approccio
terapeutico. La Risonanza Magnetica può essere utile
soprattutto nello studio delle lesioni che coinvolgono il
dotto biliare (2). Nello staging loco-regionale un ruolo
importante assume la EUS per la capacità di definire la
profondità della lesione nella parete duodenale, l’invasione del dotto pancreatico principale e della via biliare
principale, la presenza di metastasi linfonodali e il convolgimento vascolare (4). L’IDUS (Intraductal Ultrasonography) sembra essere utile per le lesioni che originano
dalla VBP aumentando l’accuratezza della diagnosi
(IDUS 90% vs ERCP+brushing 50% e ERCP+biopsie
intracoledociche 67%) (5). Per ottenere una diagnosi
istologica preoperatoria di una lesione ampollare sottomucosa è indicata l’esecuzione di biopsie dell’ampolla
dopo sfinterotomia endoscopica (6); in caso di materiale inadeguato per artefatti da folgorazione alcuni autori
suggeriscono l’esecuzione delle biopsie dopo 7 giorni
dalla sfinterotomia (7).
Le modalità terapeutiche per i tumori periampollari sono
chirurgiche (duodenocefalopancreasectomia e enucleazione transduodenale) ed endoscopiche (ampullectomia endoscopica). La DCP rappresenta la terapia gold
standard per le neoplasie periampollari (8) mentre l’ampullectomia endoscopica rappresenta la terapia di prima linea per le lesioni ampollari che non presentino infiltrazione della sottomucosa o delle strutture adiacenti.
Adenomi ampollari (ampullomi):
terapia endoscopica e chirurgica
Gli adenomi della papilla di Vater sono le lesioni benigne
della papilla più frequenti (circa 80%) (tabella 2); sono
lesioni polipoidi soffici, spesso di piccole dimensioni,
sporadiche o associate a sindromi poliposiche familiari;
in questa seconda categoria di pazienti il riscontro di
lesioni ampullari aumenta di più di 300 volte (9). L’inci-
denza di trasformazione maligna degli ampullomi, che
avviene in modo sovrapponibile alla sequenza adenoma-carcinoma del cancro del colon, varia dal 25%
all’85% (10) quindi la resezione prima, e la sorveglianza
endoscopica poi, sono mandatorie.
Come in tutte le patologie tumorali, lo staging della neoplasia indica la terapia più appropriata. Per gli ampullomi
i sistemi di classificazione proposti dalla letteratura sono
diversi (tabella 3). Il TNM si basa prevalentemente sulla
profondità di infiltrazione dell’adenoma. Alternativamente
la classificazione di Vienna si basa sul grading istologico
della neoplasia epiteliale: displasia di basso grado, displasia ad alto grado, carcinoma non invasivo (carcinoma in situ) e carcinoma invasivo. Infine per i pazienti affetti da FAP viene utilizzata la classificazione di Spigelman
(10) che unisce caratteristiche endoscopiche (numero e
diametro dei polipi) a caratteristiche istologiche (tipo istologico e grado di displasia) dei polipi visualizzati a livello
della C duodenale per determinare lo stadio di malattia
(dallo stadio 0 allo stadio IV) che correla con il rischio di
sviluppare un cancro.
Non è possibile definire solo sulla base della morfologia
della lesione e sulle sue dimensioni la natura adenomatosa e il suo grado di malignità; quindi ottenere una diagnosi istologica per determinare la natura della lesione
è il primo requisito fondamentale per il corretto management. La lesione deve sempre quindi essere biopsiata;
la percentuale di falsi negativi alle biopsie endoscopiche
nella diagnosi di carcinoma infiltrante varia in letteratura dal 17 al 40% raggiungendo una accuratezza del
62-85% (11). Alcuni autori propongono quindi l’utilizzo
dell’ampullectomia a scopo curativo come mezzo sia
diagnostico che terapeutico: il materiale istologico risulta sicuramente più adeguato, la diagnosi e lo staging
anatomopatologico possono essere più accurati (11).
Oltre alla diagnosi di natura della lesione è importante
in particolare valutare l’infiltrazione dell’adenoma all’interno del dotto pancreatico principale e della via biliare
principale. Il corretto staging istologico, endoscopico
e radiologico è indispensabile per il corretto approccio
terapeutico della lesione. Le metodiche radiologiche utilizzate per lo staging regionale sono la TC, EUS e IDUS
che presentano rispettivamente una accuratezza nella
valutazione del T del 5-24%, 78-84%, 78-100% e nella
valutazione dell’N del 33-59%, 50-100% e 93,3% (12,
13). In particolare EUS e IDUS possono dare maggiori
informazioni sull’estensione della lesione, la sua ecogenicità, i rapporti che contrae con gli strati della parete
tabella. 3: sistemi di classificazione degli adenomi ampollari
Sistema di classificazione
TNM
Classificazione di Vienna
Classificazione di Spigelman
(pz affetti da FAP)
Caratteristica
Si basa sulla profondità di invasione
Si basa sul grado di displasia
all’esame istologico
Categoria 1 negativo per neoplasia/displasia
Categoria 2 indefinito per neoplasia/displasia
Categoria 3 neoplasia/displasia non invasiva di basso grado
Categoria 4 neoplasia non invasiva con displasia ad alto grado
• Adenoma con displasia alto grado
• Carcinoma in situ
• Sospetto carcinoma invasivo
Categoria 5
• Carcinoma intramucoso
• Carcinoma sottomucoso o infiltrante
Si basa sulle caratteristiche endoscopiche
e istologiche
Score (da 1 a 3 per ogni variabile)
Numero di polipi (1-4; 5-20;<20)
Diametro dei polipi (1-4; 5-10; <10 mm)
Tipo istologico (tubulare, tubulovilloso, villoso)
Grado di displasia (basso, alto)
Staging
Stage I: score 1-4
Stage II: score 5-6
Stage III: score 7-8
Stage IV: score 9-12
duodenale e la presenza di linfoadenopatie loco regionali.
Le linee guida internazionali non propongono chiari ed
univochi criteri di selezione per i pazienti da sottoporre ad ampullectomia endoscopica (AE); i parametri più
frequentemente considerati in letteratura sono: diametro della lesione, assenza di aspetti macroscopici di
malignità, lift sign positivo, istotipo benigno alle biopsie
endoscopiche, il grado di crescita endoduttale e l’esclusione di carcinoma in situ. C’è accordo uniforme in
letteratura sul fatto che lesioni con displasia di basso
grado possono esser sottoposte a terapia endoscopica mentre l’unica opzione terapeutica curativa per
Descrizione
T0 assenza di tumore
Tis carcinoma in situ
T1 tumore limitato alla papilla
T2 invasione della muscolare propria duodenale
T3 invasione del parenchima pancreatico
T4 invasione del tessuto peripancreatico o degli organi adiacenti
N0 assenza di metastasi linfonodali
N1 presenza di metastasi linfonodali
M0 assenza di metastasi a distanza
M1 presenza di metastasi a distanza
l’adenocarcinoma infiltrante della papilla è la resezione
chirurgica. Lim et al (12) hanno proposto tre criteri per
candidare il paziente alla terapia chirurgica resettiva:
• diametro maggiore di 30 mm
• caratteristiche endoscopiche di malignità
• biopsie positive per displasia di alto
grado/carcinoma in situ/T1.
L’invasione dei dotti da parte dell’adenoma è stato
spesso considerato un criterio di esclusione per la
terapia endoscopica ma recentemente alcuni autori
hanno proposto la terapia endoscopica per lesioni coinvolgenti i dotti ma
figura 1: invasione dell’ampulloma nei dotti diagnosticata mediante EUS
raggiungibili endoscopicamente dopo esecuzione di sfinterotomia (14)
(figura 1).
La tecnica di esecuzione dell’ampullectomia non è omogenea. L’obiettivo finale della papillectomia dovrebbe
essere sempre l’asportazione in unico frammento (en-bloc) dell’adenoma, a scopo curativo cioè con una
resezione R0 con margini sia laterali
che profondi liberi da malattia. Per le
lesioni che si estendono oltre la papilla, l’adenoma può essere rimosso in
più frammenti (piecemeal) per ridurre
il rischio di complicanze, ma di conCBD: common bile duct
MPD: main pancreatic duct
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tro l’area papillare dovrebbe essere asportata in unico
figura 2:
step
dell’ampullectomia endoscopica
pezzo.
Deve sempre essere eseguita
con
duodeno
scopio a visione laterale che consente una adeguata
A
B
C
visualizzazione
dell’area papillare e di escludere
segni
A) Ampulloma
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16
B) ampullectomia
C) posizionamento di protesi plastica biliare e pancreatica
macroscopici di malignità mal visualizzabili con strumento a visione frontale. La colangiopancreatografia
endoscopica è importante per lo staging e deve essere
sempre eseguita prima dell’ampullectomia endoscopica. È mandatorio eseguire l’opacizzazione della VBP e
del DPP prima dell’esecuzione dell’ampullectomia per
escludere l’estensione intraduttale dell’adenoma. L’incannulamento profondo potrebbe essere difficoltoso,
soprattutto nel caso di adenomi di grandi dimensioni;
in questi casi la colangipancreatografia potrebbe essere ottenuta anche dopo l’esecuzione dell’ampullectomia. Solitamente viene raccomandata l’esecuzione di
una doppia sfinterotomia, biliare e pancreatica (17), per
garantire l’accesso ai dotti dopo la resezione. Alcuni
autori propongono l’iniezione sottomucosa di soluzione
fisiologica, adrenalina, blu di metilene o sostanze ad alta
viscosità per facilitare la resezione della lesione, ridurre
il rischio di sanguinamento (15) e valutare il “lifting sign”
(16). Contrariamente, alcuni autori non raccomandano
l’iniezione sottomucosa poiché può rendere più difficoltoso afferrare con l’ansa la lesione e il dotto biliare che
decorre nel tratto distale nella parete duodenale. Non
c’è consenso unanime sul tipo di ansa e di corrente
da utilizzare per la papillectomia. L’adenoma dovrebbe
sempre essere asportato en-bloc previa somministrazione di agenti antispastici e.v. per garantire il recupero
del pezzo operatorio in duodeno. Se le dimensioni non
consentissero la resezione in unico pezzo (adenoma
> 20 mm di diametro), la tecnica piecemeal può essere
utilizzata riservandola per la resezione dei frammenti più
laterali. Al termine della resezione, sia en-bloc sia piecemeal, APC dovrebbe essere utilizzato per rimuovere
anche i più piccoli residui adenomatosi. Sono comunque stati descritti casi di perforazione retro peritoneale
per cui deve essere utilizzato con cautela.
Dopo l’ampullectomia è consigliato il posizionamento di
uno stent pancreatico da 3 o 5 F per ridurre il rischio di
pancreatite acuta post-ERCP e uno biliare per minimizzare il rischio di colangite post-procedura (18). Lo stent
pancreatico dovrebbe essere rimosso entro 2 settimane dall’esecuzione dell’ampullectomia per ridurre
il danno del dotto pancreatico (figura 2). L’ampullectomia endoscopica viene considerata una procedura
ad alto rischio con una morbidità del 10-58% e una
mortalità dello 0-7%; è quindi richiesto un periodo di
osservazione post-procedura per la diagnosi precoce e
il trattamento di eventuali complicanze, soprattutto dopo rimozione di lesioni di grandi dimensioni e in pazienti
con importanti comorbidità. Le complicanze della ampullectomia endoscopica includono: sanguinamento
(3%), che solitamente viene trattato conservativamente,
pancreatite acuta (4.9-13%), stenosi papillare (2-8%),
più frequente nei pazienti in cui non viene posizionato
lo stent pancreatico post procedura (15.4% vs 1.1%) e
colangite. La perforazione è una evenienza rara (18). I
risultati dell’ampullectomia endoscopica sono influenzati in senso prognostico positivo dall’età avanzata del
paziente, il piccolo diametro della lesione e le lesioni
sporadiche (14). In base alla presenza di crescita adenomatosa all’interno dei dotti biliare ed endoscopica la
percentuale di resezioni curative era 83% (figura 3) nei
pazienti che non avevano crescita intraduttale e 46%
nei pazienti con crescita endoduttale inferiore a 1 cm
(p<0.001) (17). La percentuale di ricorrenza di adenoma della papilla dopo ampullectomia in letteratura variano dal 2 al 33% (figura 4); fattori di rischio noti per la
ricorrenza sono la poliposi adenomatosa familiare e la
presenza di displasia ad alto grado mentre il diametro
della lesione non è stato definitivamente correlato al
rischio di recidiva (19).
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Fattori di rischio per recidiva legati alla
tecnica endoscopica sono: asportazione
incompleta e il mancato utilizzo della
terapia termica in presenza di residuo
adenomatoso minimo.
Poiché l’incidenza di ricorrenza è elevata anche
nelle casistiche chirurgiche il follow-up endoscopico è mandatario;
recentemente è stato
proposto uno schema
di follow-up standardizzato: 3-6 mesi per
asportare eventuali residui con pinza bioptica
e poi ogni 6-12 mesi
per 2-5 anni a discrezione dell’operatore (14)
(figura 5).
Prima dei progressi delle
tecniche endoscopiche
degli ultimi 10-20 anni la
chirurgia da sempre ha
rappresentato l’approccio terapeutico tradizionale per l’asportazione
degli adenomi dell’area ampollare e ancora oggi rimane
la terapia gold standard ad intento curativo per le lesioni
dell’area ampollare. Gli approcci chirurgici possono includere la DCP, l’ampullectomia chirurgica e la resezione
duodenale con risparmio del parenchima pancreatico. La
ragione per cui dalla terapia chirurgica negli anni si è svi-
figura 4: recidiva di ampulloma dopo
ampullectomia endoscopica
(a 3 mesi di follow-up)
figura 5: algoritmo terapeutico decisionale nelle lesioni ampollari
Ampulloma
ERCP + biopsie
> 3 cm
presenza di caratteristiche di
malignità
< 3 cm
assenza di caratteristiche
di malignità
EUS/IDUS
Ampullectomia endoscopica
T0-T1- HGD
Assenza di invasione duttale
T2-T3- T4
Presenza di invasione duttale
Candidato chirurgico
Si
Chirurgia
No
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figura 3: esiti regolari
di ampullectomia endoscopica
a 3 mesi di follow-up
Palliazione/stenting
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luppata le terapia endoscopica delle lesioni ampollari è
l’alta morbilità e mortalità correlate a questo tipo di chirurgia. I dati estrapolati da numerose casistiche riportano una mortalità legata all’intervento chirurgico di DCP
che varia dall’1% al 9% e una morbilità maggiore del
41% (20). Tecniche chirurgiche meno demolitive quali
l’ampullectomia chirurgica e la resezione transduodenale sono gravate da una mortalità del 2-3% e mobidità
variabile dal 10 al 60 % Rispettivamente (21). In particolare lo studio di Ceppa (21) mette a confronto i risultati
della ampullectomia endoscopica vs l’ampullectomia
chirurgica riportando una morbidità del 18% e del 42%
rispettivamente per le due tecniche, una maggiore durata della degenza dopo ampullectomia chirurgica
(0.6+0.2 vs 10.1+1.0 giorni di degenza) ed una percentuale di recidiva dell’adenoma sovrapponibile per
i 2 tipi di ampullectomia (9-45% nella ampullectomia
endoscopica e 9-25% per l’ampullectomia chirurgica).
Corrispondenza
Armando Gabbrielli
U.S.O. Endoscopia Digestiva
AOUI Verona
Piazzale L.A. Scuro, 10 - 37134 Verona
Tel. + 39 045 8124743
Fax + 39 045 8124898
e-mail: [email protected]
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