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Edizione Italiana
CHEST / Edizione Italiana
ANNO V / NUMERO 3 / LUGLIO-SETTEMBRE 2003
www.chestjournal.org
THE CARDIOPULMONARY
AND CRITICAL CARE JOURNAL
FOR PULMONOLOGISTS, CARDIOLOGISTS, CARDIOTHORACIC SURGEONS,
CRITICAL CARE PHYSICIANS, AND RELATED SPECIALISTS
BPCO
Periodico trimestrale Sped. in A.P. 45% - art. 2 comma 20/B - legge 662/96 - Filiale di Milano - Aut. trib. Monza n. 1566 del 02/01/2002
L’esercizio fisico migliora la dispnea da sforzo nei
pazienti con BPCO. Evidenze sul ruolo dei fattori
meccanici (p 44)
Francesco Gigliotti e Coll.
Chirurgia
Valutazione prospettica della chirurgia di riduzione
del volume polmonare in 200 pazienti consecutivi (p 67)
Roger D. Yusen e Coll.
Critical Care
Valutazione di linee guida cliniche sull’uso della
ventilazione non-invasiva a pressione positiva
nell’insufficienza respiratoria acuta (p 79)
Tasim Sinuff e Coll.
Editoriale
La chirurgia di riduzione del volume polmonare:
stato dell’arte (p 1)
Piero Zannini
Etica
Morire in Terapia Intensiva. L’opinione dei
familiari (p 101)
Daren K. Heyland e Coll.
SELEZIONE DI ARTICOLI DA CHEST,
OFFICIAL PUBLICATION OF
THE AMERICAN COLLEGE OF CHEST PHYSICIANS
MIDIA Edizioni
Via Santa Maddalena, 1
20052 Monza (MI)
Fibrosi polmonare
Il diabete mellito può aumentare il rischio di fibrosi
polmonare idiopatica (p 8)
Tatsuji Enomoto e Coll.
THE CARDIOPULMONARY AND CRITICAL CARE JOURNAL
Official Publication of the American College of Chest Physicians
EDITOR-IN-CHIEF
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Gainesville, FL
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DC
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Antoni Torres, MD, FCCP, Spain
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CHEST 2004
CHEST 2005
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A-5
Edizione Italiana
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CHEST
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Cattedra di Malattie dell’Apparato Respiratorio
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Periodico trimestrale
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n° 1566 del 2 gennaio 2002
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Divisione di Terapia Intensiva Respiratoria,
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Governor ACCP Capitolo Italiano
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Ospedale “Ascoli Tomaselli”, Catania
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Ospedale Universitario, Messina
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Clinica di Malattie dell’Apparato Respiratorio,
IRCCS Policlinico “San Matteo”, Pavia
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Piero Zannini
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Ospedale “San Raffaele”, Milano
Edizione Italiana
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Ospedale “Rasori”, Parma
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Università degli Studi, Catania
Lucia Spicuzza
Università degli Studi, Catania
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Olga Torre
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Angelo Carretta
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A-9
indice
Edizione Italiana
ANNO V / NUMERO 3 / LUGLIO-SETTEMBRE, 2003
editoriale
1
La chirurgia di riduzione del volume polmonare: stato dell’arte
Piero Zannini
studi clinici
8
Il diabete mellito può aumentare il rischio di fibrosi polmonare idiopatica
13
Rapporto fra flusso espiratorio forzato tra 25% e 75% della capacità vitale e FVC
determinante della reattività e sensibilità delle vie aeree alla metacolina
Tatsuji Enomoto; Jiro Usuki; Arata Azuma; Takashi Nakagawa; Shoji Kudoh
Annie Lin Parker; Muhanned Abu-Hijleh; F. Tennis McCool
20
Forza muscolare e cinetica dell’esercizio in pazienti affetti da BPCO con un normale
indice di massa magra sono comparabili a soggetti di controllo
Yvonne F. Heijdra; Victor Pinto-Plata; Regina Frants; John Rassulo; Lawrence Kenney; Bartolome R. Celli
28
L’effetto dell’intervento sul fumo di sigaretta e di un broncodilatatore inalatorio sulla
reattività delle vie aeree nella BPCO. Il Lung Health Study
Robert A. Wise; Richard E. Kanner; Paula Lindgren; John E. Connett; Murray D. Altose; Paul L. Enright;
Donald P. Tashkin; per il gruppo di ricerca del Lung Health Study
38
Allenamento specifico dei muscoli espiratori in pazienti con BPCO
Paltiel Weiner; Rasmi Magadle; Marinella Beckerman; Margalit Weiner; Noa Berar-Yanay
44
L’esercizio fisico migliora la dispnea da sforzo nei pazienti con BPCO. Evidenze sul ruolo
dei fattori meccanici
Francesco Gigliotti; Claudia Coli; Roberto Bianchi; Isabella Romagnoli; Barbara Lanini; Barbara Binazzi;
Giorgio Scano
53
Lo sforzo durante il test del cammino dei 6 minuti per valutare la capacità funzionale
in pazienti con BPCO
Rick Carter; David B. Holiday; Chiagozie Nwasuruba; James Stocks; Carol Grothues; Brian Tiep
61
Studio clinicopatologico di 12 tumori neuroendocrini che originano dal timo
Olivier Tiffet; Andrew G. Nicholson; George Ladas; Mary N. Sheppard; Peter Goldstraw
67
Valutazione prospettica della chirurgia di riduzione del volume polmonare in 200 pazienti
consecutivi
Roger D. Yusen; Stephen S. Lefrak; David S. Gierada; Gail E. Davis; Bryan F. Meyers; G. Alexander Patterson;
Joel D. Cooper
studi clinici in critical care
79
Valutazione di linee guida cliniche sull’uso della ventilazione non-invasiva a pressione
positiva nell’insufficienza respiratoria acuta
Tasim Sinuff; Deborah J. Cook; Jil Randall; Christopher J. Allen
critical care review
91
Cattiva medicina. Dopamina a basse dosi in terapia intensiva
Cheryl L. Holmes; Keith R. Walley
etica in medicina cardiopolmonare
101
Morire in Terapia Intensiva. L’opinione dei familiari
Daren K. Heyland; Graeme M. Rocker; Christopher J. O’Callaghan; Peter M. Dodek; Deborah J. Cook
la radiografia del mese
107
Diagnosi telefonica di una strana voce
Yoav Yanir; Amir Abramovich; Nira Beck-Razi; Avi Shupak
A-11
editoriale
Edizione Italiana
La chirurgia di riduzione
del volume polmonare:
stato dell’arte
altro intervento terapeutico aveva probaN essun
bilmente suscitato in precedenza altrettante
controversie nell’ambito della pneumologia e della
chirurgia toracica quanto la chirurgia di riduzione
del volume polmonare (LVRS). La reintroduzione di
questo intervento nella pratica clinica nel 1995 da
parte di JD. Cooper era stata accolta con grande
entusiasmo dalla comunità scientifica internazionale
in quanto offriva finalmente una valida alternativa
nel trattamento dei pazienti con enfisema in fase
avanzata. I dati inizialmente riportati dimostravano
infatti significativi miglioramenti funzionali e soggettivi a fronte di una mortalità estremamente limitata, superando i limiti del trattamento medico e
riabilitativo e le difficoltà incontrate nella diffusione
del trapianto polmonare.1 La successiva incontrollata diffusione dell’intervento di LVRS con una sottovalutazione dei reali rischi connessi all’intervento
portarono come è noto a risultati estremamente
meno lusinghieri, con una incidenza di complicanze
ed una mortalità inaccettabili per un intervento chirurgico che si proponeva in primo luogo di offrire
un miglioramento della qualità della vita dei pazienti
enfisematosi.
Questi elementi portarono in seguito ad una marcata riduzione del numero di interventi di LVRS effettuati, in particolar modo negli Stati Uniti d’America dove l’interruzione dei rimborsi finanziari in
attesa di una dimostrazione di una reale efficacia
dell’intervento portò ad un quasi totale sospensione
dei programmi di LVRS. Lo sviluppo negli USA a
partire dal 1998 del National Emphysema Treatment Trial (NETT) aveva come obbiettivo quello di
stabilire in maniera incontrovertibile l’efficacia dell’intervento di LVRS in termini di sopravvivenza,
qualità della vita, capacità di esercizio fisico e incremento della funzione respiratoria nei confronti del
solo trattamento riabilitativo. In una fase preliminare lo studio evidenziò come un gruppo di pazienti
con una eccessiva limitazione funzionale (FEV1
ANNO V / NUMERO 3 / LUGLIO-SETTEMBRE, 2003
inferiore a 20% del valore teorico predetto in associazione ad enfisema omogeneo e/o DLCO inferiore
a 20%) andasse incontro ad una mortalità postoperatoria estremamente elevata dopo l’intervento di
LVRS, e portò pertanto ad escludere questi pazienti
dalla successiva fase dello studio.2 La recente pubblicazione dei risultati dello studio NETT consente
finalmente di fare chiarezza sul ruolo effettivo della
LVRS nel trattamento dell’enfisema avanzato.3
Anche se ai limiti della significatività statistica nonostante la dimensione del campione analizzato e
l’impegno profuso, i risultati dello studio dimostrano
come in pazienti selezionati la LVRS associata alla
riabilitazione offra a medio termine significativi vantaggi in termini di riduzione della mortalità, di
miglioramento della qualità della vita e della capacità di esercizio fisico rispetto al solo trattamento
riabilitativo.4 Lo studio evidenzia in particolare
come i pazienti con enfisema localizzato prevalentemente ai lobi superiori e con una bassa capacità di
esercizio basale costituiscano i candidati ideali per
l’intervento chirurgico. Risultati di minore entità,
che non incidono sulla sopravvivenza ma che portano ad un vantaggio in termini di miglioramento
della qualità della vita e della capacità di esercizio
sono state evidenziate anche in pazienti con enfisema localizzato ai lobi superiori e con alta capacità
di esercizio basale e in pazienti con enfisema non
localizzato prevalentemente ai lobi superiori e con
bassa capacità di esercizio fisico. Al contrario, la presenza di un enfisema localizzato al di fuori dei lobi
superiori ed una alta tolleranza all’esercizio fisico
costituiscono una controindicazione all’intervento di
LVRS in quanto associati ad una maggiore mortalità
nei confronti del solo trattamento riabilitativo.
Se i risultati del NETT dimostrano l’efficacia a
medio termine della LVRS in pazienti selezionati, i
risultati a lungo termine devono essere ancora stabiliti in maniera definitiva. Alcuni studi non randomizzati dimostrano che fino a 5 anni dopo l’intervento
di LVRS è possibile osservare un miglioramento
della qualità della vita e della dispnea in alcuni dei
pazienti operati, con un possibile incremento della
sopravvivenza rispetto ai pazienti non sottoposti a
LVRS.5 È tuttavia evidente come la progressione
dell’enfisema porti ad un progressivo ritorno nel
CHEST / Edizione Italiana / V / 3 / LUGLIO-SETTEMBRE, 2003
1
corso degli anni alla situazione basale, e come l’intervento di LVRS abbia pertanto un ruolo esclusivamente palliativo e transitorio nel trattamento dell’enfisema.
La necessità di selezionare accuratamente i
pazienti per l’intervento di LVRS fa sì che solo un
numero relativamente limitato di pazienti enfisematosi sia in realtà candidabile a questo tipo di trattamento. Non devono essere tuttavia dimenticati i
benefici indiretti che derivano dallo sviluppo della
LVRS. In particolare, l’enfisema polmonare può
costituire in una quota rilevante di pazienti una controindicazione funzionale all’intervento chirurgico
per il trattamento di altre patologie quali il carcinoma broncogeno e le patologie cardiovascolari. Le
conoscenze acquisite con la LVRS, che fanno riferimento ad un approccio multidisciplinare chirurgico
e riabilitativo e all’impiego di tecniche anestesiologiche e chirurgiche specifiche per i pazienti enfisematosi hanno consentito di migliorare l’efficacia del
trattamento chirurgico nei pazienti enfisematosi
limitando l’incidenza di complicanze perioperatorie.
In pazienti selezionati è stato inoltre possibile dimostrare un miglioramento funzionale dopo l’exeresi di
parenchima enfisematoso, un aspetto che potrebbe
essere da riferire ai medesimi principi fisiopatologici
osservati nella LVRS anche nei pazienti con enfisema di minore entità. Questo cosiddetto “effetto
LVRS” potrebbe consentire di estendere le indicazioni al trattamento chirurgico delle patologie associate all’enfisema, fatta salva la necessità di selezionare in maniera estremamente accurata i candidati
all’intervento.6
Un altro campo in cui la LVRS si integra efficacemente con gli altri trattamenti dell’enfisema in fase
avanzata è il suo ruolo come intervento preliminare
al trapianto polmonare. La scarsa disponibilità di
organi è infatti causa di mortalità dei pazienti in lista
di attesa per il trapianto. La possibilità di sottoporre
i pazienti in attesa di trapianto ad intervento di
LVRS può dilazionare nel tempo la necessità del trapianto. Questo offre innegabili vantaggi offrendo un
trattamento immediato ai pazienti enfisematosi
senza la necessità di attendere la disponibilità dell’organo da trapiantare e rendendo disponibile un
maggior numero di organi per i pazienti con altre
patologie polmonari con indicazione al trapianto.
In conclusione, i dati finora disponibili evidenziano come la LVRS possa essere considerata in
pazienti selezionati una valida opzione terapeutica
nel trattamento dell’enfisema in fase avanzata in
associazione con il trattamento riabilitativo. In particolare, i pazienti con enfisema dei lobi superiori e
limitazione della capacità di esercizio basale costituiscono i candidati ideali all’intervento, il cui effetto
deve essere considerato transitorio e con un ruolo
2
essenzialmente palliativo. Dato l’esiguo numero di
pazienti enfisematosi che presentano queste caratteristiche è verosimile che le maggiori implicazioni
della LVRS, seppure indirette, siano da mettere in
relazione al trattamento di altre patologie associate
all’enfisema o all’integrazione con altri trattamenti
quali il trapianto polmonare.
Piero Zannini, MD, FCCP
Cattedra e Unità Operativa di Chirurgia Toracica
Università Vita-Salute San Raffaele
Istituto Scientifico H San Raffaele - Milano
BIBLIOGRAFIA
1 Cooper JD, Patterson GA, Sundaresan RS, et al. Results of
150 consecutive bilateral lung volume reduction procedures
in patients with severe emphysema. J Thorac Cardiovasc Surg
1996; 112:1319-30
2 National Emphysema Treatment Trial Research Group.
Patients at high risk of death after lung-volume reduction
surgery. N Engl J Med 2001;345(15):1075-1083
3 National Emphysema Treatment Trial Research Group. A
randomised trial comparing lung-volume-reduction surgery
with medical therapy for severe emphysema. N Engl J Med
2003; 348:2059-73
4 The National Emphysema Treatment Trial – How strong is
the evidence? Ware JH. N Eng J Med 2003; 348:2055-56
5 Yusen RD, Lefrak SS, Gierada DS, et al. A prospective evaluation of lung volume reduction surgery in 200 consecutive
patients. Chest 2003; 123:1026-1037
6 Korst RJ, Ginsberg RJ, Ailawadi M, et al.. Lobectomy improves ventilatory function in selected patients with severe chronic obstructive pulmonary disease. Ann Thorac Surg 1998;
66:898-902
Editoriale
studi clinici
Il diabete mellito può aumentare il rischio
di fibrosi polmonare idiopatica*
Tatsuji Enomoto, MD; Jiro Usuki, MD, PhD; Arata Azuma, MD, PhD; Takashi Nakagawa, MD;
Shoji Kudoh, MD, PhD
Obiettivo dello studio: La fibrosi polmonare idiopatica (IPF) è una malattia polmonare ad eziologia sconosciuta, progressiva e fatale. L’incidenza della IPF aumenta con l’età. L’invecchiamento contribuisce alle malattie correlate con lo stile di vita, compreso il diabete mellito (DM);
perciò è possibile che le malattie correlate con lo stile di vita possano influire sia sull’insorgenza che sulla progressione della IPF.
Disegno: studio caso-controllo.
Ambiente: Facoltà di Medicina giapponese e ospedale cittadino di Omiya.
Pazienti e partecipanti: Sessantacinque consecutivi pazienti con IPF ricoverati nell’Ospedale
della Facoltà di Medicina dal 1995 al 2000 e 184 controlli selezionati fra 15.798 soggetti ricoverati nell’ospedale cittadino di Omiya per esami di routine fra il settembre del 1999 e l’agosto
del 2000.
Misure: Età, sesso, anamnesi relativa all’abitudine al fumo, risultati dell’esame obiettivo, esami
ematici, e test di funzione respiratoria erano derivati dalle cartelle cliniche e confrontati con i
criteri diagnostici per le malattie correlate allo stile di vita.
Risultati: Gli indici di rischio aggiustati erano rispettivamente 5,40 (intervallo di confidenza
(CI) al 95% da 2,30 a 12,66) per il fumo di sigarette e 4,06 (CI 95% da 1,80 a 9,15) per il diabete. Non vi erano differenze nelle caratteristiche cliniche dei pazienti con IPF che potessero
essere correlate con la presenza del diabete.
Conclusione: Il DM può essere un fattore di rischio per IPF.
(CHEST Edizione Italiana 2003; 3:8-12)
Parole chiave: studio caso-controllo; diabete mellito; fibrosi polmonare; fumo
Abbreviazioni: BMI = indice di massa corporea; CI = intervallo di confidenza; CRP = proteina C reattiva; DLCO =
capacità di diffusione polmonare per il monossido di carbonio; DM = diabete mellito; FBS = glicemia a digiuno;
HbAIc = emoglobina glicosilata; HRCT = tomografia computerizzata ad alta risoluzione; IPF = fibrosi polmonare idiomatica; LDH = lattico deidrogenasi; OR = indice di rischio; T-col = colesterolo totale; UA = acido urico; VA = volume
alveolare; VC = capacità vitale
fibrosi polmonare idiopatica (IPF) è una interL astiziopatia
polmonare cronica ad eziologia sconosciuta, che è caratterizzata dal punto di vista anatomopatologico da infiammazione e fibrosi del
*Dal Fourth Department of Internal Medicine, Nippon Medical
School, Tokyo, e Omiya City Clinic, Saitama, Giappone.
Manoscritto ricevuto il 22 aprile, 2002; revisione accettata il
12 novembre, 2002.
La riproduzione di questo articolo è vietata in assenza di autorizzazione scritta dell’American College of Chest Physicians
(e-mail: [email protected]).
Corrispondenza: Tatsuji Enomoto, MD, Fourth Department of
Internal Medicine, Nippon Medical School, 1-1-5 Sendagi,
Bunkyo-ku, Tokyo, 113-8603, Japan; e-mail: [email protected]
(CHEST 2003; 123:2007-2011)
8
parenchima polmonare.1 La IPF è progressiva e abitualmente fatale. Studi epidemiologici hanno mostrato che il fumo di sigarette,2-4 l’uso di farmaci
antidepressivi,5 il reflusso gastroesofageo,6 e l’esposizione a polveri nell’ambiente professionale,2,3,7-9
sono potenziali fattori di rischio per l’IPF. I pazienti
con IPF sono spesso di mezza età , generalmente fra
40 e 70 anni.3,7 L’incidenza della malattia aumenta
con l’età.7,10 L’invecchiamento è un importante fattore che contribuisce alle malattie legate allo stile di
vita,11 come l’obesità, l’ipertensione, il diabete mellito (DM), l’iperlipemia e l’iperuricemia; perciò è
possibile che le malattie correlate con lo stile di vita
possano influenzare l’insorgenza o la progressione
della IPF.
Studi clinici
Fra le malattie legate allo stile di vita, il DM è una
frequente complicazione nei pazienti con IPF, ma la
prevalenza non è nota. Lo scopo del presente studio
era di testare, usando un approccio caso-controllo,
le seguenti ipotesi: (1) le malattie correlate con lo
stile di vita, compreso il DM, possono aumentare il
rischio di IPF; e (2) i pazienti con IPF e DM possono essere diversi da quelli senza DM.
mg/dl e/o trigliceridi > 150 mg/dl, così come qualsiasi terapia e
farmaco per l’iperlipidemia. L’iperuricemia era considerata presente quando UA era > 7,0 mg/dL, e/o i soggetti erano stati trattati con qualsiasi farmaco per l’iperuricemia.
Analisi statistica
Disegno dello studio
È stata utilizzata l’analisi con regressione logistica condizionale per valutare il ruolo di diverse variabili come fattori di
rischio per lo sviluppo di IPF. Le differenze statisticamente
significative nei fattori demografici tra pazienti e soggetti di controllo, così pure come le differenze fra pazienti con IPF con e
senza DM, erano valutate sia con il test del chi quadrato che con
il test U di Mann-Whitney. È stato usato il programma StatView
(versione 5.0; Istituto SAS; Cary, NC) per tutte le analisi statistiche. Sono stati considerati significativi valori di p < 0,05.
Per indagare le associazioni fra IPF e fumo di sigarette, obesità, e malattie correlate con lo stile di vita, come ipertensione,
DM, iperlipidemia, ed iperuricemia, è stato utilizzato un approccio caso-controllo. Sessantacinque pazienti con IPF erano ricoverati all’Ospedale Nippon Medical School Hospital fra il 1995
ed il 2000. La diagnosi di IPF si basava su anamnesi, esame
obiettivo, e tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT)
del torace. Come supporto alla diagnosi, da soli o in combinazione, erano anche utilizzati, se disponibili, i risultati della biopsia polmonare videotoracoscopica, della biopsia polmonare
transbronchiale, e/o del BAL, in accordo al documento di consenso internazionale sulla IPF dell’American Thoracic Society e
della European Thoracic Society.12 La biopsia polmonare videotoracoscopica era effettuata in sei casi, quella transbronchiale in
33 casi, ed il BAL in 41 casi. Tutti i pazienti lamentavano dispnea
da sforzo ingravescente, fini rantoli basali all’ascoltazione ed
immagini reticolari prevalentemente periferiche, subpleuriche,
bibasali oppure polmone ad alveare, con occasionali bronchiectasie da trazione e bronchiolectasie alla HRCT. In nessuno dei
pazienti vi era evidenza di una concomitante malattia collagenovascolare o anamnesi di esposizione a polveri professionali.
I controlli erano 184 soggetti senza evidenza di malattia polmonare alla radiografia del torace, confrontabili per età e per
sesso, selezionati a caso da 15.798 soggetti ricoverati nell’Ospedale della Città di Omiya per esami di routine tra il settembre
1999 e agosto 2000. Il protocollo di studio era approvato dal
comitato etico locale e tutti i pazienti ed i controlli avevano dato
il loro consenso allo studio.
Le cartelle cliniche dei pazienti e dei controlli erano analizzate retrospettivamente. Sia nei pazienti che nei soggetti di controllo erano valutati il sesso, l’età, l’altezza, il peso corporeo, l’anamnesi relativa al fumo di sigarette, la pressione arteriosa, la
conta leucocitaria, la glicemia a digiuno (FBS) l’emoglobina glicosilata (HbAIc), il valore plasmatico di proteina C reattiva
(CRP), la lattico deidrogenasi (LDH), il colesterolo totale (Tcol), i trigliceridi, l’acido urico (UA), la capacità vitale (VC), la
FVC ed il FEV1. Nei pazienti con IPF erano valutati anche la
capacità di diffusione polmonare per il monossido di carbonio
(DLCO), corretta per il volume alveolare (VA) ed il livello sierico
di KL-6 e della proteina D del surfattante.
I dati derivati dalle cartelle cliniche descritti nel paragrafo
precedente erano poi associati con i seguenti criteri diagnostici
clinici. L’obesità era ritenuta presente quando l’indice di massa
corporea (BMI) era > 25.13 L’ipertensione era identificata da una
pressione arteriosa sistolica > 140 mmHg e/o da una diastolica >
90 mmHg,14 e/o da una anamnesi di trattamento con farmaci
anti-ipertensivi. La diagnosi di DM era associata ai seguenti criteri15: FBS > 126 mg/dl e/o HbAIc > 6%. Qualsiasi terapia, compresi la dieta, l’esercizio, e/o il farmaco è stata egualmente presa
in considerazione per identificare i pazienti con DM. L’iperlipidemia era associata con un valore di colesterolo totale > 240
RISULTATI
Sono stati identificati in totale 65 casi di IPF, ma
solo 52 pazienti erano eleggibili per lo studio, poiché 13 erano stati trattati in precedenza con corticosteroidi. L’esposizione alla terapia corticosteroidea
influenza la tolleranza al glucosio.Tutti e 184 i soggetti di controllo erano adatti allo studio. Tutti i
pazienti ed i controlli erano giapponesi.
La Tabella 1 mostra la distribuzione dei pazienti e
dei soggetti di controllo in relazione agli aspetti clinici; i due gruppi erano simili per età e sesso, con
età media di 65,4 anni e 65,6 anni rispettivamente, e
le donne rappresentavano il 21,1% in un gruppo ed
il 26,6% nell’altro. Il peso corporeo era minore nei
pazienti con IPF (valore medio 56,8 kg contro 60,3
kg), ma il BMI era simile nei due gruppi (22,5 contro 23,2). L’anamnesi di abitudine al fumo di sigarette era più frequente nei pazienti con IPF (84,6%)
rispetto ai soggetti di controllo (50,5%). I pazienti
avevano valori più bassi di pressione arteriosa sistolica (media 126,8 mm Hg contro 131,0 mm Hg nei
controlli). Il valore di globuli bianchi (media
8.094/µL contro 5.756/µL), l’HbAIc (media, 5,76%
contro 5,44%), la PCR (media 1,32 mg/dL contro
0,12 mg/dL) e l’LDH nel plasma (media 454,0 IU/L
contro 342,2 IU/L) erano più alti nei pazienti;
comunque i livelli di T-col erano più bassi nei
pazienti rispetto ai controlli (media 182,8 mg/dL
contro 211,5 mg/dL). I risultati dell’esame spirometrico deponevano per una malattia polmonare
restrittiva nei pazienti in confronto ai soggetti di
controllo (valore medio di VC, 70% del predetto
contro il 94,5%; valore medio di FEV1/FVC, 85%
contro 82,3%).
Abbiamo esaminato gli indici di rischio (OR) non
aggiustati mediante analisi univariata (Tabella 2). I
pazienti ed i controlli differivano relativamente all’anamnesi di inveterata abitudine al fumo e alla prevalenza di DM. La percentuale di fumatori era
dell’84,6% nei pazienti e del 50,5% nei controlli. La
MATERIALI E METODI
9
Tabella 1—Caratteristiche cliniche dei pazienti studiati
Caratteristiche
Pazienti con IPF
Età media, aa
Femmine/maschi, No.
Altezza, cm
Peso, kg
BMI, %
Fumo di sigarette (si/no), No.
Indice di Brinkman
PA sistolica, mmHg
PA diastolica, mmHg
GB, /µL
FBS, mg/dL
HbAIc, %
PCR, mg/dL
LDH, UI/L
T-col, mg/dL
Trigliceridi, mg/dL
UA, mg/dL
KL-6, U/mL
Proteina D del surfattante, ng/mL
P(A-a)O2, mmHg
Percentuale di VC, % predetto
FEV1/FVC, %
RV/TLC, %
DLCO/VA, mL/min/mmHg/L
Soggetti di controllo
65,4 (7,8)
11/41
158,6 (8,3)
56,8 (10,0)
22,5 (3,3)
44/8
758,7 (584,1)
126,8 (17,9)
74,9 (0,6)
8094,1 (1882,8)
109,5 (38,1)
5,76 (1,01)
1,32 (2,82)
454,0 (135,8)
182,9 (30,1)
114,8 (56,5)
5,44 (1,53)
1191 (944)
331 (351)
29,0 (16,0)
70,0 (22,6)
85,0 (9,3)
42,2 (18,8)
3,41 (1,26)
Valore di p
65,6 (8,62)
49/135
161,0 (8,4)
60,3 (10,0)
23,2 (2,9)
93/91
ND
131,0 (18,3)
77,9 (10,5)
5756,5 (1616,6)
105,7 (17,5)
5,44 (0,73)
0,12 (0,18)
342,2 (53,4)
211,5 (31,1)
114,1 (70,9)
5,57 (1,29)
ND
ND
ND
94,5 (14,4)
82,3 (8,2)
ND
ND
0,980
0,423
0,060
0,021
0,238
< 0,001
ND
0,045
0,068
< 0,001
0,059
< 0,016
< 0,001
< 0,001
< 0,001
0,476
0,934
ND
ND
ND
< 0,001
0,023
ND
ND
*I valori sono espressi come media (DS) a meno che indicato altrimenti. P(A-a)O2 = differenza alveolo-arteriosa di ossigeno. RV= volume residuo
TLC = capacità polmonare totale; ND = non determinato.
prevalenza di DM era del 32,7% nei pazienti e
dell’11,4% nei controlli. La prevalenza di obesità
(19,2% contro 17,4%), ipertensione (24,4% contro
13,0%), iperlipidemia (19,2% contro 46,0%) ed
iperuricemia (5,9% contro 12,0%) era simile nei
pazienti e nei soggetti di controllo.
La storia di inveterata abitudine al fumo era associata con un significativo aumento nella prevalenza
di IPF (OR 5,30; intervallo di confidenza al 95%
[CI] da 2,34 a 11,80). Anche il DM si associava ad
un significativo aumento nella prevalenza di IPF
(OR 3,88; 95% CI da 1,85 a 8,12). Per evitare il
potenziale confondimento di ogni fattore, abbiamo
esaminato gli indici di rischio aggiustati per tutti i
fattori mediante analisi multivariata (Tabella 2).
L’OR aggiustato del fumo era 5,40 (95% CI da 2,30
a 12,66) e quello del DM era 4,06 (95% CI da 1,80 a
9,15). Abbiamo valutato la differenza fra pazienti
con IPF e DM e pazienti con IPF ma senza DM
(Tabella 3). Solo la FBS (145,6 g/dL contro 92,0
g/dL) e l’HbAIc (6,26% contro 5,32%) erano differenti nei due gruppi.
DISCUSSIONE
I nostri risultati supportano l’ipotesi che il DM aumenti il rischio di IPF. Nel documento di consenso
internazionale prodotto congiuntamente dall’American Thoracic Society e dalla European Respiratory
Society12 non vi è alcuna informazione circa l’associazione tra IPF e DM. Il nostro lavoro documenta
Tabella 2—Fattori di rischio per IPF
Percentuali
Dati non aggiustati
Dati aggiustati
Fattori di rischio
IPF
(n = 52)
Controlli
(n = 184)
OR
Valori di p
95% CI
OR
Valori di p
95% CI
Obesità
Fumo di sigarette
Ipertensione
DM
Iperlipidemia
Iperuricemia
19,2
84,6
24,4
32,7
19,2
5,9
17,4
50,5
13,0
11,4
46,0
12,0
1,16
5,30
1,67
3,88
0,53
0,47
0,715
< 0,001
0,219
< 0,001
0,101
0,236
0,53–2,55
2,34–11,80
0,74–3,77
1,85–8,12
0,25–1,13
0,14–1,64
1,36
5,40
1,58
4,06
0,38
0,43
0,510
< 0,001
0,325
< 0,001
0,033
0,198
0,54–3,36
2,30–12,66
0,63–3,97
1,80–9,15
0,16–0,93
0,12–1,57
10
Studi clinici
Tabella 3—Caratteristiche cliniche dei pazienti con IPF
con o senza DM*
Pazienti con IPF
Caratteristiche
Cliniche
con DM
(n = 17)
senza DM
(n = 35)
Valore di p
Età, aa
67,6 (8,2)
64,3 (7,5)
0,088
Femmine/maschi, No.
5/12
6/29
0,318
BMI
23,2 (3,3)
22,2 (3,3)
0,406
Indice di Brinkman
884,4 (725,7)
697,7 (502,1)
0,532
P(A-a)O2,mmHg
35,8 (18,8)
26,6 (14,5)
0,109
Percentuale di VC,
71,9 (18,8)
69,0 (24,5)
0,647
% del predetto
FEV1/FVC, %
87,4 (9,7)
83,8 (9,0)
0,079
RV/TLC,%
38,1 (13,4)
43,9 (20,6)
0,473
DLCO/VA,mL/min/
3,87 (0,74)
3,21 (1,41)
0,284
mmHg/L
GB, /mL
8218,8 (1993,7) 8037,1 (1857,1)
0,935
PCR,mg/dL
1,75 (2,49)
1,13 (2,98)
0,083
LDH,UI/L
499,0 (203,7)
433,4 (86,3)
0,484
KL-6,U/mL
1155 (773)
1207 (1027,8)
0,986
Proteina D del
402 (353)
273,2 (117,4)
0,722
surfattante,ng/mL
FBS,mg/dL
145,6 (48,6)
92,0 (10,0)
< 0,001
HbAIc,%
6,26 (1,20)
5,32 (0,50)
0,003
*I valori sono espressi come media (DS) a meno che indicato altrimenti. Vedi la Tabella 1 per le abbreviazioni.
questa associazione. La prevalenza del DM era
32,7% nei pazienti con IPF e 11,4% nei controlli.
L’indice di rischio di IPF risultava dall’analisi multivariata 4,06 per il DM (95% CI da 1,80 a 9,15). È
stato riportato che la prevalenza del DM nei giapponesi con età > 40 aa è del 10%.18
Poiché il nostro studio è di tipo caso-controllo e su
un campione di piccole dimensioni, la potenza statistica ne risulta piuttosto limitata. In una indagine
caso-controllo di questo tipo è importante eliminare
gli errori. Nel nostro studio i criteri diagnostici di
IPF erano rigidi e quindi conferivano un elevato
livello di specificità. Abbiamo anche escluso tutti i
pazienti con storia di terapia corticosteroidea, poiché l’esposizione agli steroidi influenza la tolleranza
al glucosio. Abbiamo selezionato i soggetti di controllo da quelli che erano stati ricoverati per esami
clinici di routine; comunque i residenti in Giappone
appartengono tutti al medesimo elenco del sistema
sanitario nazionale. Inoltre, circa 67 milioni di persone si sottopongono ad esami medici routinari ogni
anno. L’esame medico di routine è molto popolare
in Giappone. Le nostre popolazioni di pazienti e di
controlli sono verosimilmente comparabili per
diversi motivi. Primo, in Giappone non vi sono differenze etniche. Inoltre, tutti i residenti in Giappone
sono iscritti allo stesso sistema sanitario. L’esame
medico annuale, consentito dal sistema sanitario, è
utilizzato dalla maggioranza degli iscritti, per cui si
crea un archivio dati da cui può essere derivato a
caso un campione di soggetti sani di controllo. L’accesso a questo archivio ci ha permesso di consultare
le cartelle per ottenere i dati clinici retrospettivi
che potevano essere correlati con le malattie associate allo stile di vita. Un approccio di questo tipo ha
eliminato ogni possibile errore di osservazione.
I pazienti derivavano dalla stessa popolazione generale dei soggetti di controllo, anche se la sede dello
studio era diversa. Un fattore limitante nel nostro
studio, basato su una analisi retrospettiva delle cartelle cliniche, era l’incapacità di confrontare lo stato
socioeconomico fra pazienti e controlli. L’impatto
dello stato socioeconomico sulle malattie correlate
con lo stile di vita è una variabile importante che
dovrà essere indagata in futuri studi. Sebbene i
pazienti con malattie respiratorie croniche come la
BPCO e quelli con altri tipi di malattie polmonari
interstiziali costituiscano un buon gruppo di controllo noi non abbiamo potuto esaminarli. Abbiamo
deciso di focalizzare l’attenzione sulla IPF con la
prognosi peggiore. Questa è la prima valutazione
della influenza del DM sulla fibrosi polmonare, ma
noi speriamo di poter esaminare altri tipi di fibrosi
polmonare in futuri studi.
Suarez e coll.19 hanno riportato che la prevalenza
del DM nei pazienti maschi con malattie polmonari
interstiziali, non solo IPF ma anche polmonite interstiziale non specifica e polmonite da ipersensibilità,
è più elevata che nei pazienti con tumore polmonare
e nella popolazione generale. La prevalenza del DM
nei pazienti con “fibrosi polmonare” è stata riportata
in precedenza. Abramowitz e coll.20 hanno trovato
che su 2.832 pazienti con fibrosi polmonare, 255
(9%) avevano anche un DM; comunque i dati in
questo lavoro erano inficiati dal fatto che per caratterizzare i pazienti era stata usata solo la diagnosi di
dimissione sulle cartelle cliniche. Inoltre la diagnosi
di fibrosi polmonare probabilmente era stata formulata senza esecuzione di HRCT. Suga e coll.21 hanno
segnalato che 18 pazienti (24,0%) con polmonite
interstiziale idiopatica avevano il DM contro 9
pazienti (4,5%) nel gruppo dei controlli affetti da
altre malattie; comunque quest’ultimo includeva
altre malattie polmonari, come il cancro del polmone, la sarcoidosi, la polmonite, la tubercolosi,
l’enfisema ed il pneumotorace. In aggiunta a ciò la
selezione dei casi si basava unicamente sulla diagnosi di polmonite interstiziale idiopatica e quindi è
probabile che vi fossero inclusi vari tipi di polmonite
interstiziale. I pazienti non erano messi a confronto
con soggetti di controllo e inoltre quelli affetti da
cancro del polmone e da polmonite è probabile che
avessero alterazioni dal punto di vista nutrizionale.
Per eliminare alcune di queste variabili connesse
con malattie polmonari diverse dalla IPF, noi
abbiamo selezionato il gruppo di controllo dai soggetti senza evidenti malattie polmonari.
11
I pazienti con IPF erano simili dal punto di vista
clinico, ad eccezione della diagnosi di DM; perciò è
probabile che il DM sia un fattore di rischio indipendente per IPF. I risultati dei test FBS e HbAIc
indicavano che i pazienti con IPF e DM non hanno
un DM grave.
I nostri risultati supportano studi precedenti2-4
che hanno riportato un aumentato rischio di IPF in
associazione con il fumo di sigarette. La percentuale
di fumatori inveterati era di 84,6% nei pazienti con
IPF e 50,5% nei controlli. L’OR aggiustato del fumo
di sigarette era 5,40 (95% CI da 2,30 a 12,66). In
studi precedenti l’abitudine al fumo è stata suddivisa
in non fumatori, ex fumatori e fumatori attuali. La
maggior parte dei pazienti con IPF ha una storia di
tosse e di dispnea da sforzo e ha smesso di fumare
prima o al momento della diagnosi. Poiché l’analisi
dei nostri dati non ha dimostrato differenze tra ex
fumatori e fumatori attuali nei pazienti con IPF, noi
abbiamo utilizzato solo le categorie non fumatore o
fumatore inveterato (cioè che ha sempre fumato)
come sistema per raggruppare i pazienti. La conta
leucocitaria, i valori di PCR, e quelli di LDH nel
plasma erano più elevati nei pazienti con IPF
rispetto ai controlli, così come riportato precedentemente.22,23 Rimane da determinare se questo sia il
profilo dei pazienti con IPF.
Non è chiaro perché il DM aumenti il rischio di
IPF. Noi abbiamo riportato che l’iperglicemia
potrebbe influenzare la gravità della fibrosi polmonare indotta da bleomicina nel ratto.24 Matsuse e
coll.25 hanno trovato che derivati proteici terminali
modificati del metabolismo glicidico si accumulavano sia nei campioni di tessuto polmonare di
pazienti con danno alveolare diffuso che in quelli di
pazienti con IPF. Nella reazione di Maillard l’incubazione prolungata di proteine con glucosio determina la produzione di composti terminali del metabolismo glicidico.26 Ulteriori studi saranno comunque necessari per chiarire il ruolo che il DM svolge
in un elevato numero di pazienti con IPF.
CONCLUSIONE
Il nostro studio ha dimostrato che il DM è prevalente nei pazienti con IPF. Il DM può essere un fattore di rischio per la IPF.
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Studi clinici
Rapporto fra flusso espiratorio forzato tra 25%
e 75% della capacità vitale e FVC determinante
della reattività e sensibilità delle vie aeree alla
metacolina*
Annie Lin Parker, MD, FCCP; Muhanned Abu-Hijleh, MD;
F. Tennis McCool, MD, FCCP
Obiettivo dello studio: Si pensa che il rapporto fra flusso espiratorio forzato tra 25% e 75%
della capacità vitale (FEF25-75) e FVC rifletta la disanapsi tra il diametro delle vie aeree e il
volume polmonare. Un basso rapporto FEF25-75/FVC si associa, in uomini di mezza età o più
anziani, con il grado di responsività delle vie aeree alla metacolina. Questo studio è stato condotto al fine di verificare tale correlazione in soggetti maschi e femmine di tutte le classi di età.
Disegno dello studio: Analisi dei dati raccolti in 7 anni su soggetti con riduzione ≥ 20% del FEV1
dopo ≤ 189 unità cumulative di metacolina.
Pazienti: Un totale di 764 soggetti di età compresa tra 4 e 91 anni (media ± DS, 40,8 ± 19,6
anni). Di cui 223 maschi (29,3%) e 540 femmine (70,7%).
Misure e risultati: La reattività delle vie aeree è indicata come la pendenza dose-risposta della
riduzione del FEV1 basale in funzione di una dose cumulativa di metacolina per via inalatoria.
Indicatore della sensibilità delle vie aeree è la dose cumulativa di metacolina che causa il 20%
di riduzione del FEV1 (PD20). In un modello di regressione lineare che comprende età, altezza
e percentuale del predetto del FEV1, al rapporto FEF25-75/FVC è attribuibile il 7,6% della
variabilità nella reattività delle vie aeree (p < 0,0001, r2 = 0,076). I soggetti con maggiore sensibilità, indicata da una più bassa PD20, hanno anche un più basso rapporto FEF25-75/FVC.
Conclusioni: Un basso rapporto FEF25-75/FVC, che indica un ridotto diametro delle vie aeree
relativo al volume del polmone, è associato con una maggiore sensibilità e reattività alla metacolina delle vie aeree di soggetti suscettibili.
Parole chiave: reattività delle vie aeree; sensibilità delle vie aeree; disanapsi; metacolina
Abbreviazioni: cu = unità cumulative; DRS = pendenza dose-risposta; FEF25-75 = flusso espiratorio forzato tra 25% e
75% della capacità vitale; PD20 = dose cumulativa di metacolina che causa una riduzione del 20% del FEV1; PFT = test
di funzionalità polmonare; Pst[L]50 = pressione ritorno elastico statico del polmone al 50% della capacità vitale;
VC = capacità vitale; V̇max50 = flusso massimo al 50% della capacità vitale
dell’asma è l’iperresponU nasivitàdelledellecaratteristiche
vie aeree a stimoli variabili. Il dia1
metro delle vie aeree è un fattore che può determinare l’iperresponsività ad agenti broncoprovocativi
*Dal Department of Pulmonary and Critical Care Medicine,
Memorial Hospital of Rhode Island and Brown Medical
School, Providence, RI, USA.
Manoscritto ricevuto il 28 novembre 2001; revisione accettata il
6 gennaio 2003.
Corrispondenza: Annie Lin Parker, MD, FCCP, Department of
Pulmonary and Critical Care Medicine, Memorial Hospital of
Rhode Island, 111 Brewster St, Pawtucket, RI 02860; e-mail:
[email protected]
(CHEST 2002; 124:63-69)
come la metacolina. Il diametro delle vie aeree è
variabile da un individuo all’altro e questa variabilità
non può essere attribuita esclusivamente alle differenze di volume polmonare.2,3 Il termine disanapsi è
stato proposto per descrivere l’accrescimento sproporzionato, ma fisiologicamente normale delle vie
aeree rispetto al parenchima polmonare. Dato che
spesso non è possibile effettuare in vivo misure
dirette del diametro delle vie aeree e del volume
polmonare, è stato impiegato come misura sostitutiva della disanapsi il rapporto tra 25% e 75% della
capacità vitale (FEF25-75) e FVC (rapporto FEF25-75/
FVC).4-6 Gli individui con bassi rapporti FEF25-75/
FVC avranno un minor diametro delle vie aeree
rispetto al volume polmonare ed un rischio maggiore di limitazione al flusso espiratorio rispetto ad
13
individui con rapporto più elevato. In uno studio
che ha riguardato soggetti di età compresa fra i 7 e i
29 anni, è stato visto che un basso rapporto è un
predittore dell’iperresponsività delle vie aeree in
seguito ad iperventilazione eucapnica con aria
fredda.6 Più di recente, in uno studio su 929 uomini
dai 50 anni in su, Litonjua e coll.7 hanno trovato una
relazione inversa tra questo rapporto e il grado di
responsività delle vie aeree alla metacolina. Uno studio epidemiologico europeo8 ha anche proposto che
il diametro delle vie aeree possa giocare un ruolo
importante sull’incidenza di asma.
Questo studio è stato condotto per valutare la relazione tra rapporto FEF25-75/FVC e responsività
delle vie aeree alla metacolina a tutte le età, in un
gruppo di soggetti che comprende donne e bambini.
La responsività delle vie aeree alla metacolina è
definita: (1) reattività, stimata dalla pendenza della
curva dose-risposta alla metacolina; (2) sensibilità,
espressa dalla dose cumulativa di metacolina necessaria a causare una riduzione del 20% del FEV1
(PD20).9
MATERIALI E METODI
Sono stati inclusi nello studio i pazienti che tra gennaio 1993 e
settembre 2000 presentavano una riduzione ≥ 20% del FEV1
dopo ≤ 189 unità cumulative (cu) di metacolina. Sono stati
esclusi i soggetti con accertate malattie interstiziali polmonari,
neuromuscolari o paralisi diaframmatica. Tutti gli studi sono stati
effettuati presso il Pulmonary Function Laboratory del Memorial Hospital di Rhode Island.
Test di funzionalità polmonare
La spirometria è stata effettuata secondo le tecniche standard
(Transfer Test Model C Apparatus; Morgan Scientific; Haverhill,
MA, USA). Sono state effettuate almeno tre spirometrie in modo
tale da soddisfare i criteri di accettabilità e riproducibilità della
manovra dell’FVC dettati dall’American Thoracic Society.10
L’FVC basale è stato ottenuto dalla spirometria con più alto
valore di FVC e il FEV1 basale da quella con più alto valore di
FEV1. Tutte le altre misure di base sono state ricavate dalla spirometria con la più alta somma fra FVC e FEV1.10 Dopo la spirometria, sono stati determinati i volumi polmonari e la conduttanza specifica delle vie aeree attraverso la pletismografia corporea a pressione variabile (Warren E. Collins; Braintree, MA,
USA).10,11 I dati raccolti nei test di funzionalità polmonare (PFT)
sono stati espressi come percentuale dei valori normali predetti.12,13
Protocollo di broncoprovocazione alla metacolina
Sono state preparate diluizioni seriate di metacolina cloruro
(Provocholine; Methapharm; Branford, ON, Canada) in soluzione salina normale contenente fenolo allo 0,4% (pH 7,0) e passate attraverso filtri antibatterici con porosità di 0,2 µm. La
14
metacolina per aerosol è stata somministrata tramite il dosimetro
nebulizzatore Rosenthal French (Laboratorio di Immunologia
Applicata; Baltimore, MD) e un nebulizzatore DeVilbiss (DeVilbiss; Somerset, PA) per 0,6-s con output di 7,4 L per somministrazione. Tutti i test sono stati effettuati utilizzando la stessa
apparecchiatura dagli stessi due tecnici. Dopo l’inalazione di
diluente di controllo, ciascun paziente effettuava tramite il dosimetro cinque inalazioni lente dalla capacità funzionale residua
alla capacità polmonare totale partendo da una concentrazione
di 0,025 mg/mL. Veniva quindi effettuata una manovra FVC
entro 5 minuti dall’inalazione di metacolina. Se la riduzione del
FEV1 era < 20% del basale, venivano somministrate cinque inalazioni di metacolina a concentrazioni crescenti, 0,25 mg/mL, 2,5
mg/mL, 10 mg/mL e 25 mg/mL. L’intervallo fra le dosi era < 3
minuti. Le dosi totali corrispondenti sono 0,125 cu, 1,4 cu, 64 cu
e 189 cu, considerando un’unità dose come l’inalazione di 1
mg/mL. Lo studio terminava quando il FEV1 si riduceva ≥ 20% a
qualunque concentrazione o quando veniva somministrata la
dose massima di metacolina (189 cu).
Analisi dei dati
La reattività delle vie aeree è stata ottenuta come variabile
continua dalla pendenza della curva dose-risposta. La pendenza
dose-risposta (DRS) è definita come la riduzione del FEV1 di
base dopo l’ultima dose di metacolina inalata diviso la dose
cumulativa inalata. La DRS è espressa in unità percentuali di
riduzione del FEV1 per micromole di metacolina. A causa della
sua distribuzione ampiamente variabile, è stato utilizzato per
tutte le analisi il logaritmo (log10) della DRS. Per eliminare lo
zero e i valori leggermente negativi è stata sommata, a ciascun
valore di DRS, una piccola costante (0,3).7,14 È stato quindi
messo a punto un semplice modello di regressione lineare per
rapporto FEF25-75/FVC e reattività delle vie aeree (log10DRS)
con log10DRS come variabile dipendente.
In un’altra analisi, è stato creato un modello di regressione
lineare multipla con log10DRS come variabile dipendente includendo età, altezza e FEV1 percentuale del predetto ed è stato
calcolato il coefficiente di determinazione (r2). È stato quindi
aggiunto a questo modello il rapporto FEF25-75/FVC ed ottenuto
un nuovo r2. La differenza fra questi due coefficienti (r2) spiegava l’influenza del rapporto FEF25-75/FVC sulla variabilità nella
reattività alla metacolina, indipendentemente da età, altezza e
FEV1. Le analisi sono state quindi ripetute per entrambi i sessi e
quattro differenti classi di età (≤ 25, > 25 ≤ 45, > 45 ≤ 65 e > 65
anni).
La sensibilità delle vie aeree è stata stimata attraverso la PD20.
I soggetti venivano classificati in quattro gruppi in base alla propria PD20: ≤ 1,4 cu, > 1,4 ≤ 14 cu, > 14 ≤ 64 cu e > 64 cu ≤ 189
cu. L’unità cumulativa soglia per ciascun gruppo si trovava in
coincidenza degli incrementi della concentrazione di metacolina
utilizzati nel nostro protocollo. Sono state calcolate con l’analisi
della varianza e il test di comparazione multipla della differenza
minima significativa di Fisher le differenze nei rapporti FEF25-75/
FVC tra i gruppi. Le differenze erano considerate significative
per p < 0,05. Tutte le analisi sono state effettuate utilizzando
Statview (SAS Institute; Cary, NC, USA).
RISULTATI
In quest’analisi sono stati inclusi un totale di 764
soggetti, 61 dei quali hanno effettuato solo la spirometria; dei restanti 703 abbiamo raccolto, oltre ai
dati spirometrici, anche i volumi polmonari. L’età
Studi clinici
Tabella 1—Caratteristiche dei soggetti e dati dei PFT
di base*
Variabili
Età, anni
Altezza, pollici
Peso, libbre
TLC, % predetto
FRC, % predetto
RV, % predetto
FVC, % predetto
FEV1, % predetto
FEF25-75, % predetto
sGaw, % predetto
FEV1/FVC
FEF25-75/FVC
Media ± DS
Range
N.
40,8 ± 19,6
63,6 ± 4,6
164,4 ± 49,4
103,9 ± 14,5
98,1 ± 22,9
104,1 ± 33,4
98,4 ± 14,1
93,9 ± 15,1
81,6 ± 26,3
85,8 ± 26,2
79,4 ± 8,0
0,77 ± 0,27
4–91
43–75
38–460
60–169
45–260
27–269
49–142
44–136
16–185
20–201
50–99
0,14–1,79
764
764
764
703
703
703
764
764
764
761
764
764
*TLC = capacità polmonare totale; FRC = capacità funzionale residua;
RV = volume residuo; sGaw = conduttanza specifica delle vie aeree.
dei soggetti era compresa tra 4 e 91 anni (media ±
DS, 40,8 ± 19,6 anni). I pazienti erano 224 maschi
(29%) e 540 femmine (71%). I valori dei PFT basali
tutti nei limiti della norma (Tabella 1).
Attraverso una semplice regressione lineare con
log10DRS come variabile dipendente si è trovata
un’associazione significativa tra rapporto FEF25-75/
FVC e reattività delle vie aeree (p < 0,0001, coefficiente di determinazione r2 = 0,058). Una volta
creato un modello di regressione lineare multipla
con log10DRS come variabile dipendente includendo età, altezza e percentuale del predetto del
FEV1, l’r2 era 0,073 (p < 0,0001). Quando è stato
aggiunto al modello il rapporto FEF25-75/FVC l’r2 è
passato da 0,073 a 0,149 con un incremento di
0,076; perciò, il rapporto FEF25-75/FVC spiega il
7,6% della variabilità nella reattività delle vie aeree
alla metacolina, indipendentemente da età, altezza e
FEV1. L’analisi è stata poi ripetuta eliminando i soggetti con dati spirometrici di base suggestivi di
manifesta ostruzione delle vie aeree (FEV1/FVC <
70%). L’associazione tra rapporto FEF25-75/FVC e
log10DRS è rimasta comunque altamente significativa nei 679 soggetti con FEV1/FVC ≥ 0,70 (Tabella 2).
Quando il gruppo è stato diviso in base al sesso, si
è visto che i maschi presentavano un FEF25-75/FVC
minore rispetto alle femmine (0,70 ± 0,25 vs 0,80 ±
0,27). L’associazione tra rapporto FEF25-75/FVC e
log10DRS era significativa sia per i maschi che per le
femmine (Tabella 2). L’r2 era maggiore nei maschi
(0,146 vs 0,049), ma ciò era probabilmente attribuibile alla minore ampiezza del campione (224 maschi
vs 540 femmine). I gruppi sono stati quindi divisi in
quattro classi di età: i rapporti FEF25-75/FVC erano
più bassi nei gruppi di età più avanzata (0,94 ± 0,27
per età ≤ 25 anni, 0,80 ± 0,23 per età > 25 fino ≤ 45
anni, 0,68 ± 0,24 per età > 45 fino a ≤ 65 anni e 0,55
± 0,23 per età > 65 anni). Coerentemente i maschi
presentavano un più basso rapporto FEF25-75/FVC
rispetto alle femmine in tutti i gruppi di età. L’associazione tra rapporto FEF25-75/FVC e reattività delle
vie aeree è rimasta significativa in tutte le classi di
età, con r2 compreso tra 0,052 e 0,136 (Tabella 3).
Considerata la mancanza di dati sull’abitudine al
fumo dei soggetti, non è stato possibile effettuare
l’analisi dividendo i fumatori dai non fumatori.
Quando l’analisi è stata ripetuta per FEV1 percentuale del predetto e log10DRS con log10DRS come
variabile dipendente si è trovata ancora un’associazione significativa, ma con più basso r2 (0.038; p <
0,0001). Vi era una modesta correlazione tra rapporto FEF25-75/FVC e FEV1 percentuale del predetto (r = 0,47, p < 0,0001). Come ci si aspettava, la
correlazione era più forte tra FEF25-75 e rapporto
FEF25-75/FVC (r = 0,84). Nei modelli di regressione
lineare entrambi presentavano un’associazione significativa con log10DRS (r2 = 0,10 per FEF25-75); tuttavia, una volta messo a punto un modello di regressione multipla che includeva età, altezza, FEV1,
FEF25-75 e rapporto FEF25-75/FVC con log10DRS
come variabile dipendente, solo il rapporto FEF25-75/
FVC aveva un valore p significativo (p = 0,02), ma
non il FEV1 (p = 0,21) né il FEF25-75 (p = 0,61).
Quando i soggetti sono stati raggruppati in base
alla loro sensibilità delle vie aeree misurata con la
PD20, sono comparse differenze significative nei
rapporti FEF25-75/FVC fra i gruppi (Tabella 4).
Tabella 2—Relazione tra rapporto FEF25-75/FVC e reattività delle vie aeree (Log10DRS)*
Variabili
Tutti i soggetti
FEV1/FVC ≥ 0,70
Maschi
Femmine
Pazienti, N.
Età, anni
Altezza, pollici
FEV1, % predetto
FEF25-75/FVC
r 2†
764
679
224
540
40,8 ± 19,6
38,5 ± 18,7
38,4 ± 19,7
41,8 ± 19,5
63,6 ± 4,6
63,5 ± 4,7
67,0 ± 5,4
62,3 ± 3,4
93,9 ± 15,1
95,9 ± 13,8
91,1 ± 15,3
95,0 ± 14,9
0,77 ± 0,27
0,82 ± 0,23
0,70 ± 0,25
0,80 ± 0,27
0,076
0,042
0,146
0,049
*I dati sono presentati come media ± DS.
†Differenza di r2 quando il rapporto FEF25-75/FVC è stato aggiunto al modello di regressione lineare di base che comprendeva età, altezza e
FEV1 percentuale del predetto. Tutti p < 0,0001.
15
Tabella 3—Relazione tra rapporto FEF25-75/FVC e reattività delle vie aeree (Log10DRS) per classi di età e sesso*
Classi di età, anni
≤ 25
Maschi
Femmine
> 25 ≤ 45
Maschi
Femmine
> 45 ≤ 65
Maschi
Femmine
> 65
Maschi
Femmine
Pazienti, N.
Età, anni
Altezza, pollici
FEV1, % predetto
FEF25-75/FVC
r2†
187
61
126
289
92
197
182
43
139
106
28
78
16,4 ± 5,5
15,4 ± 5,7
16,9 ± 5,4
35,9 ± 5,5
35,9 ± 5,5
35,9 ± 6,1
54,5 ± 5,7
53,1 ± 6,1
55,0 ± 5,6
73,9 ± 5,8
74,8 ± 6,3
73,6 ± 5,6
62,0 ± 6,3
63,4 ± 8,1
61,4 ± 5,1
65,1 ± 3,7
69,0 ± 2,8
63,3 ± 2,6
63,6 ± 3,7
68,3 ± 3,4
62,2 ± 2,3
62,4 ± 3,1
65,8 ± 2,4
61,1 ± 2,3
101,4 ± 12,4
99,1 ± 12,5
102,5 ± 12,3
94,1 ± 13,0
94,0 ± 12,4
94,2 ± 13,4
89,0 ± 14,4
83,4 ± 14,4
90,7 ± 14,0
88,3 ± 19,6
75,8 ± 15,0
92,8 ± 19,1
0,94 ± 0,27
0,86 ± 0,25
0,98 ± 0,24
0,80 ± 0,23
0,72 ± 0,18
0,84 ± 0,24
0,68 ± 0,24
0,60 ± 0,22
0,70 ± 0,24
0,55 ± 0,23
0,43 ± 0,20
0,59 ± 0,22
0,052
0,049
0,043
0,083
0,245
0,044
0,064
0,195
0,038
0,136
0,132
0,147
†Differenza di r2 quando il rapporto FEF25-75/FVC è stato aggiunto al modello di regressione lineare di base che comprendeva età, altezza e
FEV1 percentuale del predetto. Tutti p < 0,05 tranne per i maschi ≤ 25 anni (p = 0,055).
I soggetti con valori di PD20 più bassi, indicanti
maggiore sensibilità delle vie aeree alla metacolina,
avevano rapporti FEF25-75/FVC più bassi. Quando i
soggetti sono stati divisi in quattro quartili in base al
loro rapporto FEF25-75/FVC, con un ugual numero
di pazienti per ogni quartile, i soggetti del quartile
con più basso rapporto FEF25-75/FVC avevano valori
significativamente più bassi di PD20 rispetto ai soggetti degli altri tre quartili (tutti p ≤ 0,0001) [Fig 1].
Quando è stata effettuata l’analisi in base a
log10DRS e PD20 (r = 0,79, p < 0,0001) si è notata
una correlazione significativa tra reattività delle vie
aeree e sensibilità alla metacolina.
DISCUSSIONE
L’analisi di questo gruppo di 764 soggetti ha
mostrato un’associazione significativa tra rapporto
FEF25-75/FVC e reattività e sensibilità delle vie
aeree. I soggetti con più basso rapporto FEF25-75/
FVC hanno una più alta reattività delle vie aeree e
sensibilità alla metacolina, come indicato dalla DRS
Tabella 4—Relazione tra FEF25-75/FVC e sensibilità
delle vie aeree (PD20)*
PD20, cu
Pazienti, N.
Età, anni
Altezza, pollici
FEF25-75/
FVC†
≤ 1.4
> 1.4 ≤ 14
> 14 ≤ 64
> 64 ≤ 189
52
226
233
253
43,5 ± 19,6
38,9 ± 20,7
40,7 ± 19,0
42,1 ± 19,1
63,5 ± 4,5
63,0 ± 5,0
63,7 ± 4,6
64,2 ± 4,1
0,61 ± 0,24
0,71 ± 0,29
0,79 ± 0,24
0,84 ± 0,26
†Tutti p < 0,05.
16
e dalla PD20. Questa associazione sussiste sia per i
maschi che per le femmine, per i soggetti di diverse
classi di età e rimane significativa dopo aver escluso
i soggetti con manifesta ostruzione delle vie aeree.
L’iperresponsività delle vie aeree è considerata
una delle caratteristiche dell’asma.1 Sebbene possa
essere dimostrata in soggetti asintomatici, non asmatici, vi è evidenza che l’iperresponsività delle vie
aeree possa precedere i sintomi e la diagnosi clinica
di asma sia nei bambini che negli adulti.15-17 Questi
risultati suggeriscono che l’iperresponsività delle vie
aeree abbia un ruolo nella patogenesi dell’asma.
Identificare le componenti della funzionalità polmonare associate ad iperresponsività delle vie aeree
può aiutare a comprendere i meccanismi che predispongono un soggetto all’asma. I risultati del nostro
studio, nel mettere in evidenza un’associazione
significativa fra rapporto FEF25-75/FVC e reattività e
sensibilità delle vie aeree, suggeriscono che vie aeree
con diametro ridotto rispetto al volume polmonare
siano una caratteristica che predispone all’asma.
La responsività delle vie aeree alla metacolina è
spesso studiata come sensibilità e reattività delle vie
aeree. La sensibilità delle vie aeree è definita come
la dose soglia di metacolina che porta ad un determinato livello di restringimento. I fattori che possono influenzare la sensibilità delle vie aeree possono essere: proprietà intrinseche della muscolatura
liscia delle vie aeree, tono simpatico e parasimpatico
e stato infiammatorio. Una volta scatenata la broncocostrizione, in risposta ad una più alta dose di
metacolina si può verificare un ulteriore restringimento. La reattività delle vie aeree rappresenta il
grado di ulteriore restringimento e può essere definito come la pendenza della relazione dose cumulativa di metacolina/riduzione del FEV1. La reattività
Studi clinici
70
60
PD20 (c.u.)
50
40
30
20
10
0
1
2
3
4
Quartili
FIGURA 1. Relazione tra FEF25-75/FVC e sensibilità delle vie aeree (PD20). Tutti i soggetti sono stati
classificati in quattro gruppi in base al loro rapporto FEF25-75/FVC con ugual numero di soggetti in
ciascun gruppo (quartili). Le misure medie della PD20 per ciascun quartile erano 30,7 cu, 50,5 cu,
58,7 cu e 54,7 cu. I soggetti che presentavano un più basso rapporto FEF25-75/FVC nel quartile inferiore avevano anche una PD20 significativamente più bassa rispetto ai soggetti degli altri tre quartili
(tutti p ≤ 0,0001).
delle vie aeree può dipendere da diversi fattori
come la sintesi di prostaglandine18 o la stimolazione
dei recettori irritativi delle vie aeree19 e può essere
indipendente dai fattori che determinano la sensibilità delle vie aeree. Per esempio, il blocco ß-adrenergico modifica la soglia, ma non la pendenza delle
curve dose-risposta all’acetilcolina.20
Alcuni ricercatori hanno studiato la relazione tra
diametro delle vie aeree ed iperresponsività.7,21-22
Britton e coll.21 hanno misurato la reattività delle vie
aeree alla metacolina in un ampio campione randomizzato di adulti di età compresa tra 18 e 70 anni.
Essi hanno dimostrato che ad una data età, il calibro
delle vie aeree, indicato dal FEV1 basale in termini
assoluti o percentuale del predetto, e l’atopia erano i
principali determinanti dell’iperreattività delle vie
aeree nella popolazione generale. Kanner e coll.22
hanno trovato una simile associazione tra FEV1 ed
iperresponsività delle vie aeree alla metacolina in un
gruppo di fumatori di età compresa tra 35 e 60 anni
con BPCO moderata. L’associazione positiva tra
FEV1 percentuale del predetto e log10DRS, trovata
nel nostro studio, è in accordo con i risultati precedenti.
Abbiamo scelto di studiare ulteriormente l’associazione tra diametro delle vie aeree e reattività considerando il diametro delle vie aeree in proporzione
al volume polmonare. Green e coll.4 hanno ipotizzato differenze sostanziali inter-individuali nel diametro delle vie aeree indipendentemente dal
volume del parenchima polmonare. Queste differenze possono essere su base embriologica perché
riflettono un accrescimento delle vie aeree e del
parenchima polmonare fisiologicamente normale,
ma sproporzionato. Essi hanno denominato tale
fenomeno disanapsi e hanno ipotizzato che le differenze nella relazione vie aeree-parenchima potessero influenzare la patogenesi delle malattie delle
vie aeree. Mead5 successivamente ha mostrato che
la disanapsi si manifesta come relazione inversa tra
capacità vitale (VC) e prodotto del rapporto di flusso
massimo al 50% della VC (V̇max50) diviso la VC e la
pressione di ritorno elastico statico polmonare al
50% della VC (Pst[L]50) [V̇max50/Pst[L]50]. Un basso
rapporto (V̇max50/VC x Pst[L]50)/VC indicherebbe
vie aeree piccole relativamente al parenchima polmonare. Una misura meno invasiva di disanapsi è il
rapporto FEF25-75/FVC.4-6 Il principale vantaggio di
usare il rapporto FEF25-75/FVC è che entrambi i
parametri possono essere ricavati da una curva
flusso-volume espiratoria massima.
Alcuni lavori hanno studiato la relazione tra rapporto FEF25-75/FVC e reattività delle vie aeree.
Litonjua e coll.7 hanno trovato che il rapporto
FEF25-75/FVC si associa negativamente con il grado
di responsività delle vie aeree alla metacolina (in
base alla pendenza della relazione log10 dose e
FEV1) in un gruppo di 929 uomini di mezza età (età
media, 60,5 ± 7,7 anni; range, 41-86 anni). Nel loro
studio, il rapporto FEF25-75/FVC spiega circa il 5,1%
17
della variabilità del log10DRS. Essi hanno concluso
che gli individui con vie aeree piccole rispetto alla
dimensione del polmone hanno maggiore probabilità che queste siano anche iperresponsive rispetto a
soggetti senza disanapsi.
Abbiamo esteso le osservazioni di Litonjua e coll.7
ad un gruppo di soggetti che comprendeva donne e
giovani. Abbiamo confermato i loro risultati, trovando che il rapporto FEF25-75/FVC è un determinante della reattività delle vie aeree alla metacolina.
In entrambi gli studi, malgrado la differenze delle
popolazioni in esame, i coefficienti di correlazione
erano compresi in un range simile (5,1% vs 7,6%).
Abbiamo anche trovato che il rapporto FEF25-75/
FVC è un determinante più forte di reattività delle
vie aeree del FEV1. Nei modelli di regressione semplice il valore r2 per il rapporto FEF25-75/FVC è
maggiore dell’r2 per il FEV1 (0,058 vs 0,038). Data
la forte correlazione attesa tra FEF25-75 e rapporto
FEF25-75/FVC, ci si potrebbe aspettare lo stesso
risultato per FEF25-75. Certamente è stata notata
un’associazione significativa anche fra FEF25-75 e
reattività delle vie aeree. Tuttavia nel modello di
regressione lineare multipla che includeva età,
altezza, FEV1, FEF25-75 e rapporto FEF25-75/FVC
con log10DRS come variabile dipendente, solo il
rapporto FEF25-75/FVC presenta un valore p significativo. Questi risultati suggeriscono che il diametro
delle vie aeree relativo al volume polmonare sia un
determinante di maggiore importanza di reattività
delle vie aeree rispetto al diametro assoluto delle vie
aeree.
Un’altra caratteristica della risposta delle vie aeree
a stimoli vari è la sensibilità. Abbiamo valutato la
sensibilità delle vie aeree con la PD20. Quando i soggetti venivano classificati in quattro gruppi in base
alla loro PD20, quelli che avevano bassa PD20 avevano un basso rapporto FEF25-75/FVC. In maniera
simile, quando i soggetti venivano divisi in quattro
gruppi in base al loro rapporto FEF25-75/FVC, i soggetti con più basso rapporto avevano anche la più
bassa PD20. Entrambi i risultati supportano l’ipotesi
che i soggetti più sensibili alla metacolina presentano un minore diametro delle vie aeree rispetto al
volume polmonare.
La disanapsi tra diametro delle vie aeree e volume
del polmone può essere su base embriologica,4 ma
fattori acquisiti che influenzano lo spessore della
parete bronchiale, come il fumo o l’infiammazione,
possono alterare la relazione tra diametro delle vie
aeree, volume polmonare e basso rapporto FEF25-75/
FVC. Non abbiamo potuto verificare quest’affermazione riguardo l’abitudine al fumo o il livello di
infiammazione bronchiale perché questi dati non
erano disponibili; tuttavia Litonjua e coll.7 hanno
18
trovato che l’associazione tra rapporto FEF25-75/
FVC e risposta delle vie aeree alla metacolina non
viene influenzata dal pack/years, dalla conta eosinofila o dal titolo delle IgE. Questi risultati suggeriscono che la disanapsi, nella forma di ridotto diametro delle vie aeree rispetto al volume polmonare, sia
intrinseca che su base acquisita, conduce ad una
maggiore reattività e sensibilità delle vie aeree alla
metacolina.
I dati epidemiologici sulla prevalenza dell’asma
dimostrano una differenza fra i sessi che varia con
l’età. L’asma o il wheezing sono più prevalenti nei
ragazzi rispetto alle ragazze.23,24 Durante la pubertà,
c’è un’inversione della prevalenza fra i sessi;25,26
dopo la pubertà, le donne hanno maggiore prevalenza e tasso di morbidità per asma rispetto agli
uomini.8,27 Una delle possibili spiegazioni di questo
fenomeno può essere la differenza fra i sessi del
ritmo di crescita polmonare e del diametro delle vie
aeree.28 Rispetto ai maschi, le bambine hanno vie
aeree più ampie proporzionalmente al volume polmonare.29 Durante l’infanzia e l’adolescenza, la crescita delle vie aeree, rispetto al parenchima polmonare, avviene più velocemente nei ragazzi rispetto
alle ragazze.30,31 Questi risultati suggeriscono che le
vie aeree più piccole possono essere responsabili
della maggiore prevalenza di asma e wheezing nei
maschi in età prepuberale; in seguito, la crescita più
veloce delle vie aeree nei maschi adolescenti
rispetto alle femmine può in parte spiegare l’inversione fra i sessi nella prevalenza di asma dopo la
pubertà. I maschi del nostro studio presentano un
più basso rapporto FEF25-75/FVC rispetto alle femmine in tutte le classi di età. I nostri soggetti sono
un gruppo selezionato di pazienti sintomatici con
iperresponsività delle vie aeree; perciò non possiamo estendere alla popolazione generale l’assunto
che i maschi abbiano costantemente un basso rapporto FEF25-75/FVC. Tuttavia il fatto che l’associazione tra basso rapporto FEF25-75/FVC e maggiore
reattività e sensibilità delle vie aeree si manifesti in
entrambi i sessi e a tutte le età, suggerisce che l’associazione tra disanapsi e iperreattività delle vie
aeree possa rappresentare un possibile collegamento
tra variabilità anatomica e sviluppo clinico di asma.
Concludendo, il rapporto FEF25-75/FVC è un
determinante della responsività delle vie aeree alla
metacolina. Un basso rapporto FEF25-75/FVC, che
indica un ridotto diametro delle vie aeree rispetto al
volume polmonare, si associa a maggiore sensibilità
e reattività alla metacolina in soggetti suscettibili.
RINGRAZIAMENTO: Gli autori ringraziano Gail Dusseault e
Laureen Sheehan per il loro supporto tecnico.
Studi clinici
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19
Forza muscolare e cinetica dell’esercizio in
pazienti affetti da BPCO con un normale
indice di massa magra sono comparabili
a soggetti di controllo*
Yvonne F. Heijdra, MD, PhD; Victor Pinto-Plata, MD, FCCP;
Regina Frants, MD, FCCP; John Rassulo, BS; Lawrence Kenney, MD, FCCP;
Bartolome R. Celli, MD, FCCP
Obiettivo dello studio: Questo studio è stato progettato per studiare il grado di disfunzione clinica muscolare in pazienti stabili affetti da BPCO che erano seguiti ambulatorialmente in clinica pneumologica, comparati con soggetti di controllo di pari età senza BPCO.
Materiali e metodi: Sono stati misurati forza muscolare respiratoria e di prensione manuale,
cinetica O2 costante, e struttura corporea in 32 pazienti affetti da BPCO (19 donne) [media
(± DS) FEV1, 38 ± 11% predetto] e 36 soggetti di controllo di pari età (13 donne).
Risultati: Le misurazioni della forza isometrica (media, 97 ± 32% contro 106 ± 26% predetto,
rispettivamente), della massima pressione espiratoria (media, 57 ± 33% contro 61 ± 22% predetto, rispettivamente), della cinetica d’ossigeno a riposo (media τ, 72 ± 34 s contro 78 ± 37 s,
rispettivamente) e della cinetica della CO2 a riposo (media τ, 77 ± 38 s contro 65 ± 32 s, rispettivamente), durante un esercizio sottomassimale, erano simili nei pazienti con BPCO e nei soggetti di controllo. Tutti i soggetti, ad eccezione di una paziente BPCO, avevano un normale
indice di massa magra (FFMI), sebbene l’indice medio di massa magra (FFMI) fosse più basso
nei pazienti BPCO maschi (19,8 ± 2,8) rispetto ai soggetti di controllo di sesso maschile (23,0 ±
2,8; p < 0,01).
Conclusioni: Nei pazienti con BPCO che erano regolarmente seguiti ambulatorialmente in
ambiente pneumologico, non c’era evidenza di riduzione della forza dei muscoli espiratori e
degli arti superiori o una prolungata cinetica di O2 e CO2 durante uno sforzo cadiopolmonare
sottomassimale isometrico rispetto ai soggetti di controllo sani e di pari età. Inoltre, era stata
riscontrata una normale composizione corporea in quasi tutti i pazienti affetti da BPCO. Questo depone contro l’esistenza di una miopatia sistemica clinicamente significante nella maggior
parte dei pazienti con BPCO severa e normale indice di massa magra (FFMI).
Parole chiave: BPCO o Cinetica da sforzo o forza muscolare o nutrizione
Abbreviazioni: AT = Soglia anaerobica; BMI = Indice di massa corporea; CS = citrato sintetasi; DLCO = capacità di diffusione polmonare per il monossido di carbonio; FFM = massa magra; FFMI = indice di massa magra; HADH = 3-idrossiacil-CoA deidrogenasi; PEmax = massima pressione espiratoria; PImax = massima pressione inspiratoria; τ = costante
di tempo; V̇CO2 = produzione di anidride carbonica; V̇O2 = consumo di ossigeno; Wmax = carico di lavoro massimale
*Dal Pulmonary Department (Dr. Heijdra), University Medical
Center St. Radboud, Nijmegen, The Netherlands; Pulmonary
and Critical Care Division (Drs. Pinto-Plata, Frants, Kenney, e
Celli, e Mr. Rassulo), St. Elizabeth’s Medical Center, Tufts Univeristy School of Medicine, Boston, MA.
Questa ricerca è stata finanziata grazie al supporto della GlaxoSmithKline.
Manoscritto ricevuto l’8 agosto 2002; revisione accettata il
6 gennaio 2003.
Corrispondenza: Bartolome Celli, MD, FCCP, St. Elizabeth’s
Medical Center, 736 Cambridge St, Boston, MA 02135; e-mail:
[email protected]
(CHEST 2003; 124:75-82)
20
pazienti affetti da BPCO è frequente una
N eidiversa
tolleranza all’esercizio. La differenza
non può essere unicamente spiegata dalle limitazioni alla ventilazione e/o dalla ridotta capacità di diffusione. Inoltre la disfunzione dei muscoli periferici
può giocare un ruolo importante specialmente nei
pazienti malnutriti.1
Le anormalità dei muscoli periferici nei pazienti
con BPCO includono l’atrofia, la stanchezza, cambiamenti morfologici e un’alterata capacità metabolica. Bernard et al2 trovarono una riduzione di oltre
il 30% nella superficie della sezione trasversa della
coscia nei pazienti con BPCO di grado moderatoStudi clinici
severo paragonati con soggetti sani di pari età. La
perdita di massa muscolare era associata a stanchezza; tuttavia, il rapporto fra la forza del muscolo quadricipite e la superficie della sezione a metà coscia
era simile, e ciò suggerisce che l’atrofia è la principale causa della stanchezza. I cambiamenti morfologici in questi pazienti erano rappresentati dalla riduzione delle fibre muscolari di tipo 1 e dal contemporaneo aumento delle fibre di tipo 2b.3 Questi cambiamenti sono compatibili con una spiegazione morfologica per la osservazione fisiologica di un affaticamento precoce durante l’esercizio fisico.
In linea con queste osservazioni, era stata evidenziata una bassa attività degli enzimi citrato sintetasi
(CS) e 3-idroacil-CoA deidrogenasi (HADH) nei
campioni bioptici del muscolo vasto laterale di
pazienti affetti da BPCO.4 A riposo, c’è un basso pH
intracellulare, un ridotto contenuto di fosfocreatina
e di adenosina trifosfato contemporaneamente ad
un aumentato contenuto di lattato.5 È stato osservato durante l’esercizio fisico, una maggiore riduzione nel pH intracellulare e nel rapporto fosfocreatina/fosfato inorganico, persino in pazienti senza evidenza di riduzione di ossigeno periferico.6 Questo
suggerisce che l’alterato metabolismo muscolare
durante l’esercizio fisico potrebbe essere correlato
alla ridotta capacità ossidativa e/o alla anormale
regolazione metabolica. La natura di queste osservazioni rimane controversa. Tuttavia, in seguito al
riscontro di elevati livelli di citochine infiammatorie
in molti pazienti con BPCO,7 è diventato stimolante
ipotizzare la presenza di una miopatia “sistemica”.8
Diverse osservazioni sono contro la presenza di
una miopatia sistemica. In primo luogo, non tutti i
muscoli sono coinvolti alla stessa maniera. Bernard e
coll.2 mostrarono che la forza muscolare degli arti
superiori era relativamente preservata rispetto a
quella degli arti inferiori. Campioni bioptici prelevati dal diaframma di pazienti con BPCO che sono
stati sottoposti ad una riduzione volumetrica chirurgica del polmone mostrarono un aumento delle
fibre fatica-resistenti e delle isoforme lente delle
catene I leggere e pesanti della miosina rispetto a quanto osservato nei soggetti di controllo.9 Più
recentemente, Gea e coll.,10 hanno dimostarto una
simile composizione di fibre e di contenuto mitocondriale della CS, della fosfofruttochinasi, e della
lattato deidrogenasi nel muscolo deltoide di pazienti
affetti da BPCO ripsetto ai soggetti di controllo,
sebbene questi ultimi manifestavano la caratteristica
riduzione nella capacità ergometrica delle gambe.
La differenza tra la struttura e la funzione tra i differenti gruppi muscolari, potrebbe emergere dalla
differenza nei livelli di attività dovuta alla diversa
richiesta di ogni singolo gruppo muscolare. I muscoli dell’arto superiore permettono le attività della
vita quotidiana, e il diaframma sostiene l’aumentato
lavoro della respirazione. Inoltre, il fatto che la
capacità ossidativa e il contenuto mitocondriale della
CS e della HADH, così come la soglia anaerobica
(AT) aumenta dopo allenamento, sottolinea l’importanza del decondizionamento.11,12
I risultati degli studi sulla funzione muscolare
sono difficili da comparare per le seguenti diverse
ragioni: piccolo numero di pazienti e di soggetti di
controllo13,14; la selezione dei pazienti, così come
l’inclusione dei pazienti che ricevono la riabilitazione11,12; il confronto tra pazienti anziani e soggetti
di controllo più giovani13; infine la cinetica dell’O2
studiata ad alte e diverse soglie di lavoro13 o in un
sottogruppo di pazienti con BPCO ipossiemica.14
Inoltre, i dati disponibili sulla funzionalità muscolare respiratoria nei pazienti BPCO sono anche controversi. I valori della massima pressione inspiratoria
(PImax) spesso sono descritti essere più bassi a
causa della iperinflazione.15 I valori di massima
pressione espiratoria (PEmax) sono solitamente normali,15 ma sono state descritte ridotte pressioni in
pazienti BPCO nei quali si sospettano effetti sistemici sulla funzione muscolare.15,16
Quindi, lo scopo di questo studio è di indagare se
c’è una evidenza clinicamente significante di una
disfunzione muscolare generalizzata in un vasto
gruppo di pazienti ambulatoriali con BPCO stabile.
Per raggiungere questo obiettivo, abbiamo paragonato i parametri non invasivi di forza muscolare, la
cinetica dell’O2 e della CO2 a riposo, e la struttura
corporea in pazienti affetti da BPCO confrontati con
soggetti di controllo senza BPCO di pari età.
MATERIALI E METODI
Soggetti
Abbiamo studiato 68 soggetti (36 uomini), di cui 32 affetti da
BPCO e 36 soggetti di controllo. Lo studio è stato approvato dall’Institutional Review Board of St. Elizabeth’s Medical Center.
Tutti i pazienti hanno firmato il consenso informato. La BPCO è
definita usando i parametri dell’American Thoracic Society.17
I criteri di inclusione per questo gruppo erano i seguenti: FEV1
< 55% predetto; età > 55 anni; e stabilità clinica per almeno 6
mesi dopo aver assunto terapia medica. I criteri di esclusione
erano i seguenti: intervento al torace o al polmone; infarto miocardico nei 6 mesi antecedenti lo studio; dipendenza ventilatoria;
neoplasie; scompenso cardiaco congestizio; cirrosi epatica; patologia renale allo stadio finale; anamnesi per patologie psichiatriche o neurologiche che potessero interferire con lo studio. I
pazienti sono stati reclutati tra i pazienti ambulatoriali della
nostra clininca pneumologica. I soggetti di controllo sono stati
reclutati attraverso un annuncio. I criteri di inclusione erano
FEV1 e/o rapporto FEV1/FVC maggiore del 70% del valore predetto ed età > 55 anni. I criteri di esclusione erano i medesimi
usati per i pazienti con BPCO.
21
Misurazioni
Test di funzionalità respiratoria: Per la spirometria è stato utilizzato uno spirometro a secco (SensorMedics; Yorba Linda, CA
USA) secondo le raccomandazioni dell’American Thoracic
Society.18 La capacità funzionale residua è stata misurata attraverso un pletismografo corporeo19 nei pazienti con BPCO e
attraverso la metodica della diluizione dei gas.
Test da sforzo fisico: Il test da sforzo fisico è stato attuato
attraverso un ciclo ergometro durante respirazione in aria
ambiente (V̇max 29; SensorMedics). Sono state misurate respiro
per respiro la ventilazione minuto, il consumo di ossigeno (V̇O2)
e l’emissione di anidride carbonica (V̇CO2). La frequenza cardiaca era misurata con l’ECG a 12 derivazioni. I soggetti iniziavano con un periodo di riposo di 2 min respirando attraverso il
boccaglio. Poi iniziavano a pedalare ad una frequenza di 60
pedalate al minuto e ad un carico costante di 9 W per 4 minuti
sino a raggiungere lo stato di equilibrio.12 Dopodiché iniziava il
test ad incremento massimale, incrementando il carico di 16 W
ogn minuto fino a che il paziente non era esausto per determinare il carico massimo (Wmax), il massimale V̇O2, e la AT attraverso la V-slope.20 Per descrivere il la cinetica del V̇O2 e della
V̇CO2 durante la seconda fase dell’esercizio a carico costante, in
tutti i soggetti i dati medi dela media furono calcolati da un algoritmo secondo il gradiente dei minimi quadrati. La costante
tempo (τ) [ie, il tempo per raggiungere il 63% della risposta a
riposo] è stata successivamente calcolata.13 Alla fine, a tutti i soggetti è stato chiesto il motivo per il quale hanno interrotto l’esercizio (p.e., debolezza alle gambe, dispnea, entrambi, o altro).
Misurazione della forza muscolare: PImax e PEmax sono state
misurate, rispettivamente, a volume residuo e a capacità polmonare totale secondo il metodo descritto da Black e Hyatt.21 La
forza di prensione della mano è stata misurata con un dinamometro manuale (Jamar; Asimow Engineering Co; Santa Monica,
CA). Sono state fatte tre misurazioni per ogni mano con il braccio non sostenuto.22 È stata utilizzata la forza di massima prensione per ogni mano per determinare il valore riportato. I valori
predetti di Mathiowetz et al22 sono stati usati per misurare la
forza della mano destra e di quella sinistra.
Valutazione nutrizionale
Sono stati misurati altezza, peso ed indice di massa corporea
(BMI). Un normale BMI è compreso tra 21 e 25, sottopeso
quando il BMI è minore di 21, e sovrappeso quando il BMI è
maggiore di 25.23 È stata fatta una stima della massa magra
(FFM) attraverso l’impedenza bioelettrica misurando reattanza e
resistenza (RJL Quantum Systems, Inc; Harper, Clinton Township, MI) come descritto da Lukaski et al.24 Un indice di FFM
(FFMI) ≤ 16 kg/m2 per gli uomini e ≤ 15 kg/m2 per le donne
viene definito come deplezione.25
Analisi statistica
I dati sono espressi come media ± DS. Il t test per semplici
indipendenti è stato usato per comparare i due gruppi. È stato
usato il test di Fisher per analizzare la distribuzione femminile/maschile in entrambi i gruppi e le motivazioni di interruzione del test. In precedenza è stata utilizzata l’analisi della
regressione multipla per predirre il V̇O2max in pazienti con
BPCO. Un valore di p < 0,05 era considerato significativo. I dati
sono stati analizzati usando un programma di statistica (Statistica; Statsoft, Inc; Tulsa, OK USA).
RISULTATI
Caratteristiche generali
Nella Tabella 1 sono indicate le caratteristiche
generali dei pazienti e dei soggetti di controllo.
22
Tabella 1—Caratteristiche dei soggetti di controllo e
dei pazienti*
Variabile
Sesso
Femmine
Maschi
Età, anni
Altezza, m
Peso, Kg
BMI
FEV1
L
% predetto
FEV1/FVC, %
FRC, % predetto
TLC, % predetto
DLCO, % predetto
Pacchi-anno
Pazienti BPCO
(n = 32)
(n = 36)
19
13
66 (8)
1,67 (0,09)
72,7 (15,1)†
25,9 (5,3)
13
23
63 (7)
1,71 (0,1)
81,6 (20,5)
27,5 (5,3)
0,97 (0,29)‡
38 (11)‡
48 (10)‡
161 (49)‡
122 (29)‡
67 (20)‡
61 (31)†
2,58 (0,50)
89 (13)
75 (6)
97 (17)
96 (13)
95 (18)
40 (32)
*Valori indicati come media (DS) se non altrimenti specificato.
FRC = capacità funzionale residua; TLC = capacità polmonare
totale.
†p < 0,01.
‡p < 0,001.
I pazienti con BPCO stavano usando i seguenti farmaci: ß-agonisti inalatori a breve e lunga durata d’azione, 19 pazienti; anticolinergici inalatori, 16 pazienti; steroidi inalatori, 13 pazienti; teofillina per
via orale, 9 pazienti; steroidi per via orale (prednisone, 5, 8, e 15 mg), 3 pazienti. Sono state incluse
più donne nei pazienti con BPCO, tuttavia questa
differenza non era statisticamente significativa (p =
0,09). L’età non era differente fra i due gruppi. In
entrambi i gruppi il BMI era superiore alla norma.
Funzionalità polmonare
Come previsto (Tabella 1), i pazienti con BPCO
erano ostruiti (ie, media FEV1, 38 ± 11% predetto),
avevano un aumento dei volumi polmonari, e avevano una ridotta capacità di diffusione.
Test da sforzo
In tre pazienti con BPCO l’esercizio non è stato
eseguito a causa di difficoltà tecniche. I pazienti
erano simili in tutti i parametri ai pazienti inclusi
nell’analisi. La Tabella 2 mostra una differenza nel
V̇ O2 max, AT, e Wmax tra i pazienti ed i soggetti di
controllo. La ragione per cui è stato interrotto il test
differiva tra i soggetti di controllo, che si sono fermati soprattutto a causa della stanchezza degli arti
inferiori, ed i pazienti BPCO, la maggior parte dei
quali si è fermata per dispnea (p < 0,01 [test di Fisher]). Tuttavia, la cinetica dell’O2 e della CO2 non
era differente tra i due gruppi (Fig. 1). Non possiamo determinare l’AT in 17 pazienti ed in 4 soggetti di controllo.
Studi clinici
Tabella 2—Test da sforzo*
Variabile
V̇O2 max
L/min
% predetto
AT
L/min
% predetto
Wmax, W
τV̇O2, s
τV̇CO2, s
Motivazioni per la
sospensione, Num.
Dispnea
Fatica arti inferiori
Entrambi
Altro
Pazienti BPCO
(n = 29)
Tabella 3—Misurazioni della funzionalità muscolare*
(n = 36)
0,8 (0,3)†
53 (18)†
1,7 (0,5)
92 (20)
0,7 (0,2)†
44 (12)†
64 (22)†
72 (34)
77 (38)
1,1 (0,3)
57 (11)
127 (36)
78 (37)
65 (32)
17‡
11‡
1
9
25
1
1
*Valori indicati come media (DS), se non altrimenti indicato.
†p < 0,001.
‡p < 0,01.
Misurazioni della forza muscolare
Le misurazioni della funzionalità muscolare sono
mostrate in Tabella 3. La PImax era più bassa nei
pazieni BPCO che nei soggetti di controllo. La
PEmax, la forza di prensione manuale, e la percentuale di FFM sul peso corporeo totale era la stessa
nei due gruppi. La forza dei muscoli respiratori, la
forza di prensione manuale e la FFM sono state
anche analizzate a seconda del sesso. Tutti i pazienti
con BPCO ad eccezione di una donna avevano normali valori di FFMI. La FFM cosi come il FFMI
erano più bassi nei maschi affetti da BPCO se comparati ai valori delle donne affette da BPCO. La
forza di prensione manuale non differiva tra uomini
e donne in entrambi i gruppi.
Correlazioni
Le correlazioni tra i parametri dell’esercizio e il
FEV1, la capacità di diffusione del polmone per il
monossido di carbonio (DLCO), FFMI, la forza di
prensione manuale, e la forza dei muscoli respiratori
nei BPCO sono schematizzati nella Tabella 4. Sono
state trovate correlazioni significative tra i parametri
sotto sforzo e FFMI, FEV1, DLCO, e PEmax. Il risultato dell’analisi di regressione multipla è rappresentato nella Tabella 5. Il FFMI e il DLCO spiegava il
45% della variazione nel V̇ O2max e può essere modellato usando la seguente equazione di regressione:
V̇O2max (L/min) = – 0,77 + 0,72 FFMI
+ 0,003 DLCO (% pred)
Variabile
Pazienti BPCO
(n = 32)
PImax, % predetto
65 (24)†
Femmine
61 (20)‡
Maschi
57 (17)†
PEmax, % predetto
57 (33)
Femmine
59 (23)
Maschi
53 (22)
Forza di prens. manuale;
97 (32)
%pred.
Forza di prens. manuale, Kg
Femmine
21 (9)
Maschi
38 (9)
FFM, kg
Femmine
48,3 (8,3)
Maschi
61.2 (9.3)†
FFM, %
Femmine
69 (8)
Maschi
83 (7)
FFMI, kg/m2
Femmine
18.2 (2.7)
Maschi
19.8 (2.8)†
(n = 36)
92 (40)
97 (40)
85 (25)
61 (22)
64 (23)
59 (21)
106 (26)
25 (10)
42 (9)
48,3 (4,8)
72,1 (12,0)
72 (7)
82.5 (7)
18.6 (2.0)
23.0 (2.8)
*Valori indicati come media (DS).
†p < 0,01.
‡p < 0,05.
La correlazione tra il valore assoluto di FFM e la
forza di prensione manuale nel gruppo BPCO era
0,53 (p < 0,01) [Fig. 2].
DISCUSSIONE
Questo studio ha dimostrato che pazienti stabili
con BPCO che vengono regolarmente seguiti ambulatorialmente hanno una simile forza di prensione
manuale, simili valori di PEmax, e una cinetica di O2
e di CO2 durante l’esercizio submassimale comparata ai soggetti di controllo di pari età. Inoltre, i normali valori del FFMI e i valori simili del BMI in
entrambi i gruppi, suggerisce che non c’è in assoluto
una malnutrizione tra i pazienti ambulatoriali con
BPCO stabile e che inoltre la malnutrizione non è
un fattore maggiore nel ridurre la prestazione da
sforzo. Come è stato mostrato prima, la forza dei
muscoli inspiratori è più bassa nei pazienti con
BPCO.
La tolleranza all’esercizio è ridotta nei paziente
con BPCO rispetto ai pazienti sani. La ragione di ciò
è complicata e coinvolge la meccanica polmonare, le
interazioni cardiopolmonari, i riflessi centrali, e la
prestazione dei muscoli scheletrici periferici. I
pazienti qui descritti avevano una severa ostruzione
al flusso delle vie aeree ed un aumento dei volumi
polmonari. Con queste limitazioni meccaniche, non
è sorprendente che essi abbiano avuto una ridotta
capacità all’esercizio fisico se paragonati ai soggetti
di controllo. La maggior parte dei pazienti (59%)
23
140
120
120
100
100
Tau VO2 (s)
Tau VO2 (s)
140
80
60
80
60
40
40
20
20
0
0
± Dev. st.
± Err. st.
BPCO
BPCO
Media
FIGURA 1. Il tempo richiesto per raggiungere il 63% dello stato di riposo (τ) era simile in pazienti con
BPCO e nei soggetti di controllo.
erano concordi nel ritenere la dispnea la principale
causa di arresto del test. Questa situazione è invece
differente nei soggetti di controllo, che hanno terminato l’esercizio per fatica muscolare (69%). Nello
studio più frequentemente citato26 la maggior parte
dei pazienti si è fermata a causa della fatica muscolare. Tuttavia, in quello studio erano stati inclusi
pazienti con una severa ostruzione delle vie aeree,
considerando anche pazienti con BPCO lieve-moderata che più facilmente si avvicinano ai soggetti sani.
I nostri pazienti invece avevano una ostruzione alle
vie aeree più severa ed erano più rappresentativi di
quei pazienti nei quali i campioni bioptici muscolari
e i test fisiologici suggerivano la presenza di anormalità muscolari.2-6,12 È possibile che pressioni inspiratorie più basse, associate all’incapacità di aumentare
la ventilazione, contribuiscano alla dispnea durante
il picco dell’esercizio.27
Abbiamo ulteriormente analizzato la funzione dei
muscoli periferici nei pazienti e nel gruppo di controllo. Sorprendentemente a parità di carico submassimale durante l’esercizio, la cinetica dell’O2 e
della CO2 erano simili nei 2 gruppi (Tab. 2, Fig. 1).
Questo contrasta con i risultati riportati da Nery e
coll.,13 che mostravano una prolungata cinetica dell’O2 nei pazienti con BPCO (56) rispetto ai soggetti
sani (39). Tuttavia il numero di soggetti in quello
studio era piccolo (sei soggetti sani e nove BPCO), il
carico di lavoro era alto per i pazienti BPCO. Inoltre
i soggetti erano più giovani (soggetti di controllo, 53
anni; pazienti BPCO, 58 anni) rispetto ai nostri
pazienti. I nostri risultati differiscono anche da
quelli di Palange e coll.14 che mostravano un più
lungo τ V̇O2 nei pazienti BPCO (116) rispetto ai soggetti di controllo (49). Tuttavia, i nove pazienti
BPCO in questo studio erano ipossiemici, e sono
stati utilizzati solo sei soggetti di controllo. Inoltre lo
sforzo era stato svolto a differenti carichi di lavoro (i
pazienti con BPCO, 24 W; i soggetti di controllo, 50
W). Crediamo che il più vasto numero di pazienti e i
soggetti di controllo di pari età qui utilizzati spieghino le differenze osservate tra gli studi. Inoltre
abbiamo proposto lo stesso carico di lavoro ad
entrambi i gruppi. Sebbene l’attuale carico di lavoro
fosse basso, questo livello è stato scelto perché era il
più alto carico di lavoro tollerato dai pazienti con più
grave patologia, permettendo la comparazione allo
stesso carico di lavoro.
Tabella 4—Coefficienti di correlazione tra i parametri da sforzo, i tests di funzionalità polmonare, FFMI, forza di
prensione manuale, e forza dei muscoli respiratori nei pazienti con BPCO*
Variabili
FEV1, %
Pred.
DLCO, %
Pred.
FFMI,
kg/m2
FFMI %
Pred.
PImax, %
Pred.
PEmax, %
Pred.
V̇O2max
L/min
% predetto
Wmax, W
0,25
0,44‡
0,16
0,33
0,52§
0,20
0,65†
0,28
0,34
0,12
–0,08
0,11
0,12
0,40‡
0,20
0,23
0,51§
0,19
*V̇O2max = V̇O2 massimale.
†p < 0,001.
‡p < 0,05.
§p < 0,01.
24
Studi clinici
Tabella 5—Risultati dell’equazione, della analisi di
regressione multipla per passi per il V̇ O2 massimale
in pazienti con BPCO*
Variabili
FFMI, kg/m2
DLCO, % predetto
Step
R multipla
R2 Multipla
Valore di p
1
2
0,65
0,67
0,42
0,45
0,001
0,29
*r Multipla = 0,67; la varianza totale è in questo modello il 45%.
FFMI spiega il 42%, e la DLCO spiega il 3%.
La controversia riguardo la presenza e il ruolo di
una specifica miopatia nella limitazione all’esercizio
può essere estesa a livello cellulare. I risultati sugli
studi delle biopsie muscolari che valutano gli enzimi
glicolitici ed ossidativi sono contrastanti. Maltais et
al4 mostrarono che l’attività degli enzimi ossidativi
era più bassa mentre quella degli enzimi glicolitici
non differiva tra i pazienti con BPCO ed i soggetti di
controllo. Questo è in contrasto con quanto scoperto
da Jakobsson et al28 che trovarono elevati livelli di
fosfofruttochinasi e lattato deidrogenasi, ma anche
più bassi livelli degli enzimi ossidativi, nonostante la
diminuzione del HADH non arrivasse alla significatività nei pazienti con BPCO. In due studi in cui si
sono usati campioni bioptici dei muscoli tibiale anteriore e deltoideo, non è stata trovata alcuna differenza nella capacità degli enzimi glicolitico ed ossidativo tra i pazienti con BPCO, con e senza utilizzo
del prednisone, ed i soggetti sani di controllo.10,29
Inoltre, Levine et al9 mostrarono che in pazienti con
BPCO severa, c’era un aumento di contrazioni lente, e di fibre 1 a catena pesante e una diminuzione
delle fibre rapide della miosina, delle fibre a catena
pesante di tipo 2A e 2B nel diaframma di pazienti
con BPCO severa rispetto ai soggetti di controllo. In
contrapposizione è stato osservato un aumento delle
fibre di tipo 2B nei campioni bioptici del muscolo
quadricipite dei pazienti affetti da BPCO.3 Le differenze tra gli studi sono difficili da spiegare. I risultati sembrano indicare che, se presente, la miopatia
potrebbe non manifestarsi in maniera uguale tra i
diversi gruppi muscolari, con i muscoli del braccio e
del diaframma meglio preservati, forse perché riflettono il loro continuo utilizzo nonostante la progressione della patologia.
Per ricavare di più dalla rilevazione clinica di una
disfunzione muscolare, abbiamo esteso la nostra
osservazione ad altri gruppi muscolari. Abbiamo trovato che la PEmax era simile nei pazienti e nei soggetti di controllo. Questo in concordanza con altri
risultati.15 Tuttavia potrebbe essere ridotto in altri
pazienti con BPCO nei quali potrebbero essere presenti gli effetti sistemici sulla forza muscolare.16
PImax era più bassa nei pazienti con BPCO rispetto
ai soggetti di controllo in un altro lavoro,15 più probabilmente dovuto ad iperinsufflazione polmonare.30
La forza di prensione manuale era differente tra i
pazienti con BPCO ed i soggetti sani. Questo è in
contrasto con i risultati di Engelen et al.31 Ma, nell’ultimo studio, il 20% dei pazienti con BPCO erano
denutriti. Non è stato sorprendente riscontrare una
bassa forza di prensione manuale nei pazienti denutriti. Nel nostro studio, i pazienti maschi affetti da
BPCO avevano un FFMI più basso rispetto ai soggetti di controllo, ma in tutti gli uomini il FFMI era
normale (ie, > 16 kg/m2). I valori di BMI e FFMI
90
r = 0,53 (p < 0,01)
FFM (kg)
80
70
60
50
40
30
0
10
20
30
40
50
60
Forza di prens. man. (kg)
FIGURA 2. Correlazione fra la forza di prensione manuale e la FFM nei pazienti con BPCO.
25
dei nostri pazienti BPCO erano nello stesso intervallo del BMI e del FFMI dei volontari sani dello
studio di Engelen et al.31 Tuttavia abbiamo notato
una correlazione tra il FFM e la forza di prensione
manuale (r = 0,53). Gosselink e coll.32 trovarono una
ridotta forza di prensione manuale nei pazienti con
BPCO, ma questi dati non sono stati comparati con i
soggetti sani, con i soggetti di controllo di pari età, e
non era stata analizzata la composizione corporea.
Bernard et al2 compararono la forza di differenti
muscoli periferici come il quadricipite, il pettorale
maggiore e il latissimus dorsi. La forza era più bassa
nei pazienti con BPCO, ma, dopo aver corretto la
forza per la sezione trasversale della coscia, questa
differenza scomparve. Tutti questi dati suggeriscono
che la forza di prensione muscolare è normale in
quei pazienti la cui FFM è preservata. Nei pazienti
in cui la FFM è diminuita (come in alcuni pazienti
maschi con BPCO), la forza di prensione manuale
può essere patologica. Questa annotazione sottolinea l’importanza di non rifarsi semplicemente al
peso corporeo o al BMI del paziente. Può anche
essere utile misurare la FFM con strumenti relativamente semplici quali la bioimpedenza e/o la forza di
prensione manuale.
L’importanza della massa muscolare totale è anche
evidenziato dalla valutazione di differenti fattori che
aiutano a spiegare la capacità d’esercizio (V̇O2max).
Usando la regressione multipla (Tabella 5), il 45%
della variazione nel V̇ O2max veniva spiegato dalla
combinazione della FFMI e della capacità di diffusione. Questi risultati rafforzano e sostengono quelli
di Baarends e coll.,25 che spiegavano il 53% della
variazione del V̇O2 massimale attraverso un modello
che correlava la FFMI ed il DLCO. I nostri risultati
supportano il modello schematico di Baarends e
coll.,25 che suggerivano che i pazienti con BPCO
andavano valutati per la loro massa corporea totale.
Il piccolo ma importante gruppo di pazienti con una
ridotta FFM potrebbe dunque essere indirizzato
verso una terapia nutrizionale, un allenamento, e/o
steroidi anabolizzanti.7
Un importante limite del nostro studio è che noi
non abbiamo analizzato la forza del quadricipite,
poiché molti studi morfologici erano basati sulla
forza del muscolo quadricipite femorale. Tuttavia,
anche se avessimo trovato una ridotta forza muscolare nel quadricipite dei pazienti con BPCO, una
miopatia sistemica sarebbe stata alquanto improbabile per la presenza della forza di prensione manuale, per la forza dei muscoli espiratori e per la cinetica dell’O2. Inoltre, Serres et al,33 non hanno segnalato differenze nella forza del quadricipite tra
pazienti con BPCO e soggetti di controllo di pari
età, fatto supportato di nostri risultati. Bernard e
coll.,2 che hanno descritto una minore forza del qua26
dricipite nei pazienti con BPCO, osservarono che
questa differenza spariva dopo la correzione per l’area della sezione trasversa. In fine, anche Engelen
et al31 hanno descritto una minore forza del quadricipite, ma anche questa spariva dopo la correzione
per la FFM. Quindi, la mancanza di misurazione
della forza del quadricipite non ha condizionato le
nostre osservazioni. Si potrebbe anche contestare
che lo studio non era strutturato per scoprire una
differenza in alcune delle variabili considerate. Tuttavia il numero di pazienti e dei soggetti di controllo
utilizzati era tre volte superiore rispetto a quello
degli studi affini frequentemente citati.13,14 Inoltre
assumendo lo stesso valore per la cinetica dell’O2 e
della CO2, sarebbero stati necessari più di 200
pazienti per ottenere il 10% di differenza. La rilevanza clinica di una differenza statistica che richiede
più di 200 pazienti per essere dimostrata potrebbe
essere opinabile.
Per riassumere, concludiamo che non c’è una evidenza clinica di una ridotta forza dei muscoli espiratori e dei muscoli degli arti superiori in pazienti con
BPCO e un normale valore di FFMI. Questi risultati ed il fatto che la cinetica dell’O2 e della CO2 per
l’esercizio degli arti inferiori non differiva tra i
pazienti ed i soggetti di controllo suggerisce che una
miopatia sistemica è poco probabile nei pazienti con
BPCO e con una massa muscolare conservata. I
nostri risultati supportano il concetto schematico
che i pazienti con BPCO dovrebbero essere valutati
per la loro composizione di massa corporea al di là
del loro BMI. Il piccolo ma importante gruppo di
pazienti con una ridotta FFM potrebbe quindi
essere indirizzato verso una specifica terapia nutrizionale, di allenamento fisico e/o di steroidi anabolizzanti.
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27
L’effetto dell’intervento sul fumo di sigaretta e di
un broncodilatatore inalatorio sulla reattività delle
vie aeree nella BPCO*
Il Lung Health Study
Robert A. Wise, MD, FCCP; Richard E. Kanner, MD, FCCP;
Paula Lindgren, MS; John E. Connett, PhD; Murray D. Altose, MD, FCCP;
Paul L. Enright, MD; and Donald P. Tashkin, MD, FCCP; per il gruppo di ricerca
del Lung Health Study†
Introduzione: Il Lung Health Study (LHS), uno studio clinico prospettico, randomizzato della
durata di 5 anni, ha studiato l’effetto sul fumo di sigaretta e della terapia con broncodilatatori
anticolinergici di tipo inalatorio sul FEV1 in soggetti partecipanti di età compresa tra 35 e 60
anni affetti da BPCO di grado moderato. I soggetti inclusi nello studio sono stati randomizzati
in tre gruppi con le seguenti caratterisitche: terapia ordinaria, cessazione dell’abitudine al
fumo di sigaretta e terapia con ipratropio bromuro per via inalatoria, cessazione dell’abitudine
al fumo e inalazione di placebo. Questo studio valuta l’effetto di questi interventi, delle caratteristiche demografiche, della abitudine tabagica e delle variazioni del FEV1 sulla responsività
delle vie aeree (AR).
Risultati e metodi: Dei 5.887 partecipanti 4.201 sono stati sottoposti al test di broncostimolazione con metacolina sia al momento dell’arruolamento nello studio sia alla fine dello stesso.
Tutti i gruppi hanno incrementato la AR nel periodo dei 5 anni. L’aumento dell’AR è stato maggiore in quei pazienti che hanno continuato a fumare ed è stato associato ad un maggiore
declino del valore di FEV1. Una analisi intent-to-treat non ha evidenziato differenze significative nelle variazioni della AR nei tre gruppi di studio.
Conclusioni: Le variazioni nella reattività delle vie aeree in un periodo di 5 anni nello studio
LHS sono state correlate in primo luogo al declino del FEV1, in maniera direttamente proporzionale. La cessazione del fumo di sigaretta ha dimostrato un minimo beneficio addizionale
sulla reattività delle vie aree indipendente dai suoi effetti favorevoli sulle variazioni del FEV1.
Parole chiave: iperrsponsività delle vie aeree; reattività delle vie aeree; BPCO; ipratropio; test di broncocostrizione
con metacolina; cessazione del fumo di sigaretta
Abbreviazioni: AHR = iperesponsività delle vie aeree; AR = responsività delle vie aeree; AV5A = quinta visita iniziale
annuale; AV5B = quinta visita finale annuale; LHS = Lung Health Study; LMCR = log della risposta al test di broncostimolazione con la metacolina; SIA = terapia specifica con inalatore di ipratropio; SIP = terapia specifica con inalatore
di placebo; US = terapia ordinaria
*Dalla Johns Hopkins University School of Medicine (Dr. Wise),
Baltimore, MD; University of Utah School of Medicine (Dr.
Kanner), Salt Lake City, UT; University of Minnesota School of
Public Health (Ms Lindgren and Dr. Connett), Minneapolis,
MN; Case Western Reserve University (Dr.Altose), Cleveland,
OH; University of Arizona (Dr. Enright), Tucson, AZ ; University of California at Los Angeles School of Medicine (Dr. Tashkin), Los Angeles, CA.
†I partecipanti sono elencati in appendice.
Supporto fornito dalla Division of Lung Disease, National
Heart, Lung and Blood Institute, National Institutes of Health
con grant n° NO1-HR46002 e NO1-46014. Farmaci utilizzati
forniti dalle seguenti industrie farmaceutiche: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc, Ridgefield, CT (Atrovent e inalatori
28
di placebo), Marion Merrell Dow Inc, Kansas City, MO (Nicorette). Il Salt Lake City Center è stato supportato dal Clinical
Research Center, Public Health con grant n° MO1-RR00062 dal
National Center for Research Resources.
Manosciritto ricevuto il 9 settembre 2002; revisione accettata il
27 novembre 2002.
Corrispondenza: Richard E. Kanner, MD, FCCP, University of
Utah Health Sciences Center, 26 North 1900 East, Salt Lake City,
UT 84132; e-mail: [email protected]
(CHEST 2003; 124:449-458)
Studi clinici
Lung Health Study (LHS) era un trial clinico
I lmulticentrico
sull’effetto della cessazione del
fumo di sigaretta e della inalazione di ipratropio
bromuro sul declino della funzione polmonare in
uomini e donne con BPCO di grado moderato. I
partecipanti inclusi nello studio vennero sottoposti
al test di broncostimolazione con metacolina per
valutare la responsività delle vie aeree (AR) al momento dell’arruolamento1 nello studio e alla fine
dello stesso, 5 anni dopo. I primi risultati dello studio mostrarono che il programma di intervento per
la cessazione del fumo di tabacco aveva aumentato
la proporzione di quei pazienti che prolungarono la
cessazione del fumo per la durata del trial dal 5%
(gruppo di controllo) al 22% (gruppo sottoposto all’
intervento). La prolungata cessazione del fumo di
tabacco ha avuto un benefico effetto sul declino di
FEV1. Il trattamento con ipratropio ha mostrato un
piccolo ma reversibile effetto additivo benefico sul
declino della funzione polmonare. Coloro che avevano continuato a fumare mostrarono una perdita in
FEV1 circa doppia rispetto a coloro che avevano
smesso per tutto il periodo dei 5 anni (63 vs 34 mL
per anno).1,2
Inizialmente, 63% degli uomini e 87% delle donne presentavano dopo inalazione di una dose ≤ a 25
mg/ml di metacolina una caduta del FEV1 ≥ 20%,
indicando quindi iperesponsività delle vie aeree
(AHR). Il 46% degli uomini e il 74% delle donne
mostravano AHR ad una concentrazione di metacolina ≤ 10 mg/mL.3 La prevalenza significativamente
più alta di AHR nelle donne se confrontata con quella degli uomini potrebbe essere spiegata quasi del
tutto correggendola per il valore iniziale del FEV1.4
Nei 5 anni di follow-up le persone con maggiori gradi di AR al momento dell’ingresso nello studio hanno mostrato un decremento maggiore nel FEV1.5
Solo pochi studi hanno riportato misure longitudinali di AR in grandi gruppi di pazienti affetti da
BPCO e nessuno ha valutato le variazioni longitudinali in AR. Dal momento che il grado di AR è associato al conseguente declino annuale in FEV1, quest’ultimo rappresenta una misura importante nel
determinare la prognosi dei pazienti affetti da
BPCO. Dal momento che lo stato di fumatore è
associato al FEV1 si può supporre che anche questo
possa avere un effetto sulla AR. La numerosa coorte
del LHS che venne seguita per 5 anni ci ha permesso di analizzare l’effetto del tipo di trattamento
assegnato, delle caratteristiche demografiche, dello
stato di fumatore e delle variazioni del FEV1 sui
cambiamenti nel corso dei 5 anni dell’AR.
MATERIALI E METODI
Disegno dello studio LHS
Il disegno dello studio, la tecnica spirometrica, la misurazione
della AR e il programma di intervento sul fumo vengono ripor-
tate qui di seguito in dettaglio.3,6-8 Un totale di 5.887 fumatori
con un FEV1 compreso tra il 50 e il 90% del predetto e un rapporto FEV1/FVC < 0,7 è stato arruolato nello studio e randomizzato in uno dei seguenti tre gruppi: terapia ordinaria (US), cessazione dell’abitudine al fumo più ulteriore intervento terapeutico
con ipratropio bromuro per via inalatoria (SIA), cessazione dell’abitudine al fumo di sigaretta e ulteriore inalazione di placebo
(SIP). Per maggiore sicurezza e ragioni etiche il test di provocazione con metacolina non è stato eseguito alla fine dello studio
su quei pazienti che presentavano le seguenti condizioni:
1) FEV1 < 50% del predetto, 2) precedente test di broncostimolazione con metacolina con caduta del FEV1 a meno del 25% del
predetto; 3) episodio di infarto miocardico nei tre mesi precedenti, angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia;
4) rifiuto da parte del paziente, 5) mancanza di un ambiente
adatto per l’esecuzione del test. Un totale di 4.201 partecipanti
allo studio ha avuto test di provocazione con metacolina validi sia
all’ingresso che alla quinta visita annuale finale (AV5B). I dati
relativi a questo gruppo vengono analizzati in questo lavoro.
Procedura di broncostimolazione bronchiale
Il test di follow-up basato sul test di stimolazione con metacolina è stato eseguito alla AV5B che aveva luogo almeno 40 ore
dopo l’ultima somministrazione del farmaco assegnato nello studio. Ai pazienti assegnati al trattamento con ipratropio o placebo
per via inalatoria vennero raccolti gli inalatori al momento della
quinta visita annuale iniziale (AV5A). A causa della difficoltà nell’organizzazione delle visite, 62 soggetti nel gruppo SIA (4,2%) e
69 nel gruppo SIP (4,7%) vennero sottoposti al test prima che
fossero trascorse 40 ore dalla AV5A. L’intervallo medio (SD) tra
AV5A e AV5B fu di 40,6 ± 89,9 giorni. Questo consentiva un
adeguato periodo di sospensione dall’ipratropio evitando la possibilità di un incremento dell’AR da rimbalzo conseguente alla
sospensione della terapia a lungo termine con l’ipratropio.9
I partecipanti allo studio vennero invitati a non assumere
rispettivamente derivati della teofillina o istamina nelle 24 ore,
broncodilatatori inalatori nelle 12 ore, caffeina nelle 6 ore e a
non fumare nelle 2 ore precedenti l’esecuzione del test. I partecipanti inalavano dosi a concentrazione crescente di metacolina
in cinque atti respiratori alla capacità inspiratoria utilizzando un
nebulizzatore (modello 626; DeVilbiss; Somerset, PA USA) e un
dosatore. Il nebulizzatore veniva connesso ad una fonte di pressione di 20 libbre per pollice quadrato e il tempo di attivazione
del dosatore era di 0,6 sec. Le concentrazioni di metacolina nel
tampone citrato (pH 5,03) con 0,4% di fenolo includevano i
seguenti composti: diluente di controllo, 1mg/mL di metacolina;
5 mg/mL di metacolina; 10 mg/mL di metacolina; e 25 mg/mL di
metacolina. Dopo la somministrazione di ciascuna dose di metacolina veniva eseguita una valutazione spirometrica. Se il FEV1
cadeva meno del 15% del livello ottenuto con il diluente di controllo, si procedeva alla somministrazione del livello successivo
di metacolina per cinque inspirazioni. Se il declino del FEV1 era
compreso tra il 15 e il 20% del valore di controllo, si procedeva,
prima della ripetizione della spirometria, alla somministrazione
di metacolina alla dose successiva solo per tre inspirazioni. Se il
FEV1 non diminuiva a più del 20% dal valore basale ottenuto
con il diluente di controllo, venivano somministrate ancora due
inalazioni e quindi si procedeva alla esecuzione della spirometria. La valutazione era completata quando veniva raggiunta la dose massima di metacolina o si otteneva una caduta del FEV1 ≥ 20%
del valore misurato dopo l’inalazione del diluente di controllo.
L’AR veniva calcolata dalla pendenza tra due punti sul grafico
del declino percentuale del FEV1 ottenuto dal valore misurato
dopo l’inalazione del diluente di controllo vs la concentrazione di
metacolina, con una costante aggiunta al valore negativo della
29
pendenza per bilanciare le poche pendenze positive. Il valore
ottenuto veniva converito in scala logaritmica così da ottenere
una distribuzione meno obliqua. Così AR è espressa come log
della responsività alla metacolina (LMCR). Più alto è il numero
ottenuto, maggiore è l’AR (LMCR = log10 [0,681 - pendenza tra
due punti]).5
Lo stato di fumatore
Lo stato di fumatore (verificato dal punto di vista biochimico
con misurazioni della concentrazione di cotinina nella saliva e/o
dei livelli di monossido di carbonio esalato) venne definito nei
termini seguenti: (1) non fumatori per un lungo periodo definiti
come coloro che non fumavano al momento di nessuna delle
visite annuali; (2) non fumatori per periodi alterni o intermittenti, cioè coloro che non fumavano solo al momento di alcune
delle visite annuali ma non di tutte; (3) fumatori continui, cioè
coloro che erano risultati fumatori in tutte le visite annuali.
Compliance nella inalazione
I partecipanti allo studio venivano giudicati avere una aderenza soddisfacente al momento della visita annuale se riferivano
di aver eseguito ≥ del 50% del prescritto numero di inalazioni
del farmaco nei precedenti 12 mesi. L’aderenza al prescrizione
del farmaco assegnato venne categorizzata come segue: aderenza
soddisfacente continuata ottenuta se il soggetto era risultato aderente alla prescrizione del farmaco in tutte e cinque le visite
annuali; aderenza soddisfacente discontinua o intermittente ottenuta se il soggetto era risultato aderente alle prescrizioni solo in
alcune visite annuali ma non in tutte; aderenza non soddisfacente
Tabella 1—Caratteristiche cliniche e demografiche
(n = 4,201)*
Caratteristica
Età media all’ingresso, anni
Femmine
Asma confermata alla visita medica
Bronchite cronica†
FEV1, % del predetto
Rapporto FEV1/FVC, %
N° di sigarette fumate al giorno
Razza non caucasica
LMCR
Sibili (il più elevato livello rilevato)
Assente
Con raffreddamenti
Lontano da raffreddamenti
La maggior parte dei giorni, notti
Dispnea (il maggiore livello rilevato)
Assente
Camminando in fretta in salita
Camminando con altre persone
Camminando al proprio passo
Camminando per 100 iarde
Vestendosi/svestendosi
Febbre da fieno
Esposizione a fumo o polvere
Valore
48,1 ± 6,78
36,8
2,6
20,9
76,2 ± 8,8
63,7 ± 5,5
30,8 ± 12,8
3,9
0,422 ± 0,362
23,9
18,5
27,2
30,4
59,8
28,9
5,8
1,9
2,9
0,6
19,1
47,6
*Valori indicati come media ± SD o percentuale sul totale, a meno di
altre indicazioni specificate.
†Definita come tosse cronica produttiva nella maggior parte dei
giorni per almeno 3 mesi consecutive per 2 anni consecutivi.
30
Tabella 2—Motivazioni per l’esclusione dalla analisi
Motivazioni
Test basale
non valutabile
Risposta al diluente
al test in basale
Deceduti nel corso
dello studio
Nessuna spirometria
al 5° anno
FEV1 50% del
predetto
Rifiuto al test
Angina o insufficienza
cardiaca congestizia
Il più basso FEV1 al test in
basale < 25% del predetto
Positivi al test con il
diluente alla visita AV5B
Test non completato
alla visita AV5B
Altro*
Totale
N.
SIA
SIP
UC
196
67
74
55
39
15
15
9
147
52
44
51
311
94
108
109
315
94
95
126
174
33
52
13
49
9
73
11
5
3
0
2
8
2
3
3
60
23
14
23
398
1686
124
539
141
552
133
595
*Pazienti ospedalizzati, altre patologie gravi, persi al follow-up, o trasferiti.
se il soggetto non era risultato aderire alle prescrizioni in nessuna delle cinque visite annuali.
Analisi statistica
I risultati sono riportati sia come la media ± SD per la statistica descrittiva, sia come la media ± SEM o il 95% dell’intervallo di confidenza per la statistica comparativa. Per determinare
l’effetto di variabili specifiche sulle variazioni di AR è stata utilizzata la regressione multipla lineare, aggiustata per tutte le altre
variabili di interesse utilizzando un pacchetto software specifico
(SAS PROC GLM; SAS Institute; Cary, NC USA).10,11 Diversi
modelli sono stati costruiti con le variabili candidate probabili e i
termini di interazione. Il modello qui presentato è quello meno
costoso e che riesce a giustificare ragionevolmente le variazione
dell’AR nei gruppi studiati.
RISULTATI
Variazioni demografiche e temporali nella
reattività delle vie aeree
Le caratteristiche cliniche e demografiche dei
4201 partecipanti allo studio sono riportate nella
Tabella 1. Le motivazioni della esclusione dei dati
relativi ai rimanenti 1686 partecipanti allo studio
vengono riportate nella Tabella 2. Il campione studiato ha mostrato un aumento complessivo nella AR
nel periodo di 5 anni, indipendentemente dal tipo di
trattamento assegnato, dal sesso o dall’essere o meno
un fumatore (Tabella 3). L’aumento nella reattività
per l’intero gruppo è stato molto piccolo, approssiStudi clinici
Tabella 3—Reattività all’ingresso e variazioni della reattività nel 5° anno*
Reattività all’ingresso
Gruppo
Totale
Sesso
Femmine
Maschi
Fumo di sigaretta
Fumatori continui
Fumatori intermittenti
Non fumatori
Gruppo di trattamento
SIA
SIP
UC
Reattività 5°anno
Cambiamenti della
reattività 5°anno
Num.
Media
SD
Media
SD
Media
SD
p Value†
p Value‡
4201
0,422
0,362
0,543
0,408
0,121
0,303
< 0,001
1545
2656
0,571
0,335
0,351
0,340
0,695
0,454
0,397
0,388
0,125
0,119
0,318
0,294
< 0,001
< 0,001
2177
1209
815
0,404
0,449
0,430
0,341
0,386
0,377
0,569
0,540
0,477
0,390
0,424
0,424
0,166
0,091
0,047
0,286
0,307
0,321
< 0,001
< 0,001
< 0,001
< 0,001
1422
1410
1369
0,437
0,417
0,411
0,369
0,354
0,362
0,565
0,518
0,546
0,415
0,403
0,405
0,128
0,100
0,135
0,317
0,301
0,289
< 0,001
<0,001
< 0,001
0,006
0,547
*Valori espressi come logaritmo del cambiamento in pendenza del valore percentuale del FEV1 basale per mg/mL di metacolina. I valori più positivi indicano maggiore reattività.
†Per il t test confronti della variazione media nella reattività dal livello basale al 5° anno.
‡Per l’analisi della varianza confronti della variazione media nella reattività in ciascun gruppo (es, maschi vs femmine).
soggetti che non mostrarono un declino del FEV1 ≥
20% in risposta al test con metacolina all’ingresso,
555 (42,8%) mostrarono una risposta positiva 5 anni
dopo. Al contrario tra i 2904 soggetti che mostrarono una risposta ≥ 20% al test in ingresso, solo 233
(8,0%) non risposero alle concentrazioni maggiori
utilizzate nei 5 anni successivi.
mativamente 0,12 unità LMCR. Al momento della
randomizzazione il 4,1% del gruppo totale rispose a
1 mg/mL di metacolina, mentre l’8,9% ha risposto a
questa dose alla AV5B. Nel complesso il 69,1% dei
partecipanti ha risposto ad una dose di metacolina
≤ 25 mg/mL all’ingresso; tale percentuale è salita al
76,8% al momento della AV5B (Fig. 1). Tra i 1297
80
Percentuale cumulativa dei responsivi
Ingresso
Visita a 5 anni
70
60
50
40
30
20
10
0
Diluente
1 mg/ml
5 mg/ml
10 mg/ml
25 mg/ml
Concentrazione di metacolina
FIGURA 1. La figura mostra la percentuale cumulativa relativa alla popolazione dello studio che ha
risposto con una caduta nel FEV1 ≥ al 20% per ciascuna delle concentrazioni sequenziali di metacolina somministrata. Lo spostamento della distribuzione cumulativa in alto e a sinistra indica che nel
corso dello studio si è verificato un incremento complessivo nella responsività alla metacolina.
31
0,35
Fumatori continui
Non fumatori per
periodo continuato
Fumatori intermittenti
∆ LMCR)
Variazioni della reattività (∆
0,30
0,25
0,20
0,15
0,10
0,05
0,00
-0,05
-0,10
-0,15
-0,7
-0,6
-0,5
-0,4
-0,3
-0,2
-0,1
0
0,1
0,2
0,3
Variazioni del FEV1 (Litri)
FIGURA 2. La figura indica la variazione media del valore di AR (es, ∆LMCR) vs il cambiamento del
valore di FEV1 nell’intervallo di 5 anni. Sono rappresentate linee diverse per ciascuna categoria di
fumatori. Il gruppo di fumatori continui risulta spostato a sinistra indicando un maggior declino in
FEV1 rispetto al gruppo dei non fumatori per un periodo continuato. Il gruppo dei fumatori è inoltre
spostato vs l’alto mostrando una tendenza a un maggior incremento nel valore di AR per un dato
declino funzionale. L’effetto delle variazioni in FEV1, comunque, mostra maggiore influenza sulle
variazioni di AR rispetto all’azione del fumo di sigaretta.
I singoli partecipanti hanno mostrato tendenza a
mantenere nel periodo di follow-up lo stesso livello
di responsività che avevano presentato all’ingresso.
La correlazione intrapersonale della responsività
all’ingresso dei partecipanti con valori misurati 5
Tabella 4—Analisi multivariata della reattività delle
vie aeree*
Variabile
Effetto
della dimensione† Valore di p
Sesso maschile vs femminile
Gruppo di trattamento
SIA vs UC
SIP vs UC
Fumo di sigaretta
CS vs SQ
IS vs SQ
Età all’ingresso (per 10 anni)
Variazioni del FEV1 nei 5 anni, L
Variazioni del FEV1 x fumo di sigaretta
CS vs SQ
IS vs SQ
Intercette
– 0,011
0,24
0,028
0,001
0,02
0,94
0,088
0,055
0,045
– 0,399
0,0002
0,0001
0,0001
0,0001
0,103
0,178
– 0,226
0,031
0,0006
0,0001
*CS = fumatori continui; IS = fumatori intermittenti; SQ = non
fumatori per un periodo prolungato.
†un valore negativo indica che si è verificato un minore incremento
nel valore di AR.
32
anni dopo è stata pari a 0,7. Meno del 17% dei partecipanti ha modificato il valore di AR con due o
più concentrazioni dal livello iniziale e più soggetti
hanno avuto un incremento piuttosto che un decremento nel valore di AR.
Effetto del sesso, del fumo di sigaretta e delle
variazioni del FEV1 sulla reattività delle vie aeree
Le donne hanno dimostrato avere più elevati livelli di AR basali e maggiori aumenti nel valore di AR
rispetto agli uomini; ma tale differenza di sesso non
è risultata statisticamente significativa (Tabella 3).
Lo stato di fumatore ha avuto un importante
effetto sulle variazioni dell’AR. I fumatori continui
hanno avuto un aumento del valore di AR pressocchè doppio rispetto ai fumatori definiti intermittenti
(p < 0,001) e hanno mostrato un incremento nel
valore di AR pari a più di tre volte quello dei non
fumatori per un periodo continuativo (p < 0,001)
[Tabella 3]. Le variazioni del FEV1 sono risultate
essere correlate in modo inversamente proporzionale alle variazioni dell’AR. Decrementi nel FEV1
sono risultati associati ad aumenti in AR mentre un
aumento del FEV1 è risultato correlato ad un decremento o, comunque, ad un aumento meno marcato
nella misura del valore di AR (Fig. 2).
Studi clinici
Il FEV1 misurato al momento del test di provocazione con metacolina spiega una parte della variazione del valore di AR e lo stato di fumatore è associato ai cambiamenti del FEV1. Abbiamo, dunque,
utilizzato una analisi di regressione lineare multipla
per determinare il contributo delle variabili candidate alle modificazioni nella AR se corrette per altre
variabili (Tabella 4). Questa analisi ha mostrato che
ci sono stati effetti significativi indipendenti e sinergici sia dello stato di fumatore che delle variazioni di
FEV1, ma una quota considerevole dell’effetto secondario allo stato di fumatore potrebbe essere spiegata dalle variazioni del FEV1 (Fig. 2). Una analisi in
sottogruppi divisi in base ai quintili dei cambiamenti
di FEV1 ha mostrato che i fumatori continui e nei
non fumatori per un periodo continuativo con i
maggiori valori di declino del FEV1 avevano avuto
simili incrementi nel valore di AR. D’altro canto per
i pazienti in questi gruppi che avevano mostrato il
minore declino della funzione polmonare è stato
osservato un maggiore incremento nel valore di AR
tra i fumatori continui piuttosto che nel gruppo dei
non fumatori per lungo periodo (p < 0,0001).
Un’altra variabile significativa nel predire le modificazioni di AR è risultata essere l’età dei partecipanti. I soggetti più vecchi hanno mostrato un incremento in AR relativamente maggiore anche dopo la
correzione per la modificazione nel valore di FEV1,
per il gruppo di trattamento, per il sesso e per lo
stato di fumatore (Tabella 4). Esiste una correlazione lineare tra le variabili in questo cambiamento
del FEV1, il cambiamento in LMCR e lo stato alla
fine dello studio di fumatore o meno. Anche il
gruppo di trattamento è apparso essere correlato
con lo stato finale di fumatore.
Contributo del trattamento farmacologico
assegnato alle variazioni nella reattività
delle vie aeree
L’analisi intent-to-treat ha mostrato che il minore
incremento in AR si è verificato nel gruppo SIP
mentre il maggiore nel gruppo UC. Dopo la correzione per gli altri fattori, compresi lo stato di fumatore e le variazioni nel FEV1, è stata evidenziata una
tendenza negli individui assegnati al trattamento
SIA a mostrare un maggiore incremento in AR
rispetto ai soggetti del gruppo UC. Per verificare se
ciò potesse dipendere dal farmaco abbiamo stratificato i soggetti dei gruppi di trattamento SIA e SIP
sulla base della loro aderenza al trattamento stesso.
Questa analisi ha dimostrato che i soggetti del
gruppo SIP che erano stati maggiormente aderenti
al trattamento con il placebo mostravano un minore
incremento in AR, mentre quelli del gruppo che
avevano mostrato una più bassa aderenza al trattamento con placebo mostravano maggiori incrementi
in AR. Se confrontato, il gruppo SIA non ha mostrato una chiara relazione tra aderenza al trattamento e
incrementi nella responsività. I soggetti presenti
rispettivamente negli strati di più alta e nei più bassa
aderenza alla terapia hanno mostrato i maggiori
0,22
0,20
Ipratropio
∆LMCR)
Variazioni nella reattività (∆
Placebo
0,18
0,16
0,14
0,12
0,10
0,08
0,06
0,04
0,02
0,00
Aderenza soddisfacente continuativa
Aderenza soddisfacente discontinua
Aderenza non soddisfacente
Aderenza alla terapia
FIGURA 3. La figura indica la variazione media nel valore di AR (es, ∆LMCR) per ciascuna categoria
di aderenza alla terapia nei gruppi di intervento sul fumo di sigaretta. Le linee tratteggiate indicano
la SEM per ciascun sottogruppo.
33
incrementi (Fig. 3). Quando sono stati confrontati i
soggetti con la più alta aderenza alla terapia, quelli
che avevano usato ipratropio hanno mostrato un
maggiore incremento in AR rispetto a coloro che
avevano inalato placebo (p = 0,0062 [gruppo SIA vs
gruppo SIP, per soggetti con aderenza al trattamento continuativa soddisfacente]). Queste analisi sono
soggette al fattore confondente relativo alla abitudine al fumo e alla modalità di utilizzo dell’inalatore
così come all’errore nella quantificazione della reale
quantità di farmaco utilizzato dovuta in parte alle
false eccessive utilizzazioni dell’inalatore (inalatore
scarico).12 Quei partecipanti con la migliore aderenza all’utilizzo dell’inalatore sono stati anche
quelli che sono riusciti a smettere di fumare per un
periodo di 5 anni. Dal momento che la cessazione
del fumo di sigaretta determina una più favorevole
modificazione del FEV1 e il FEV1 è inversamente
correlato alla AR, quei soggetti con una migliore
aderenza all’utilizzo dell’inalatore sono risultati
essere quelli con un minore incremento atteso nelle
AR o addirittura un decremento.
Ulteriori analisi hanno confermato i risultati dello
studio precedente9 sul fatto che l’apparente aumento nella progressione del valore di AR nel gruppo
SIA potrebbe essere spiegato da un aumento transitorio in AR in persone che hanno di recente interrotto l’inalazione di ipratropio dopo l’utilizzo attivo
dell’inalatore durante il periodo di studio (es. effetto
rimbalzo). Coloro che sono stati sottoposti all’ultima
visita del 5 anno AV5B 40 ore dopo l’interruzione
dell’utilizzo dell’inalatore non hanno mostrato un
incremento in AR che fosse indipendente dai cambiamenti del FEV1 e dell’abitudine al fumo.
DISCUSSIONE
Il principale risultato di questo studio è stato
quello di aver dimostrato una tendenza complessiva
dell’incremento dell’AR nel periodo di osservazione
di 5 anni nel gruppo dei fumatori da lungo tempo
con BPCO di grado moderato. L’incremento del
valore di AR si è verificato in tutti componenti dei
sottogruppi studiati, ad eccezione di coloro che avevano interrotto l’abitudine al fumo e di conseguenza
migliorato la funzionalità polmonare. L’incremento
inoltre è stato maggiore per le donne, per i fumatori
persistenti e per quei pazienti con il maggiore
declino del FEV1. Il tema unificante di questo studio è stata la dimostrazione che i fattori associati ad
un più grande declino di FEV1 sono risultati anche
essere associati ad un maggiore incremento nel valore di AR. Cercando di separare l’effetto del fumo di
sigaretta dai cambiamenti in FEV1 con la regressione lineare e l’analisi dei sottogruppi, abbiamo rile34
vato un piccolo beneficio derivante dalla cessazione
del fumo di sigaretta sulle variazioni dell’AR che
non veniva spiegato dall’effetto positivo sul declino
del FEV1. Non è stato possibile associare alcun beneficio alla assegnazione random al trattamento con
ipratropio per via inalatoria. Dunque, nei pazienti
BPCO analisi crociate hanno dimostrato che l’AR è
inversamente correlata al FEV1 e le analisi dei dati
longitudinali dimostrano che ulteriori declini del
FEV1 risultano in ulteriori incrementi del valore di AR.
Cambiamenti longitudinali nella reattività delle
vie aeree
Studi crociati sulla popolazione generale hanno dimostrato un incremento della responsività alla metacolina e istamina con l’aumento dell’età.13-15 Comunque, se analizzato,16 gran parte del cambiamento
della risposta alla metacolina età-correlato può essere spiegato dalla associata riduzione del valore di
FEV1. Nella popolazione di questo studio non
abbiamo osservato un effetto crociato dell’età sulla
prevalenza dell’AR, anche se i livelli basali di funzionalità polmonare sono risultati importanti.3 La
ragione di questa discrepanza potrebbe essere che la
popolazione dello studio LHS comprendeva soggetti
compresi in un range limitato di età (da 35 a 60
anni), tutti fumatori con ostruzione delle vie aeree e
questo si traduceva in una iniziale alta prevalenza di
AR in tutte le categorie di età. Tale gruppo, evidentemente, non è rappresentativo della popolazione
generale.
Il test di broncostimolazione è un test riproducibile per un periodo di tempo con due o tre raddoppiamenti di concentrazione.17 Esiste una variabilità
stagionale nella ripetibilità dei risultati specialmente
nelle persone con atopia.18 Nella nostra analisi abbiamo cercato di controllare queste variabili. Quando
possibile, abbiamo cercato di eseguire il test alla
stessa ora del giorno dello studio originale ed entro
un periodo finestra di 3 mesi dal mese e giorno del
test basale. Inoltre, il largo numero dei partecipanti
allo studio potrebbe aiutare a controllare l’effetto di
queste variabili confondenti.
Non siamo a conoscenza di precedenti studi su
cambiamenti longitudinali dell’AR in persone con
BPCO. Il Normative Aging Study19 ha esaminato un
follow-up di 3 anni di test con la metacolina in 435
soggetti selezionati da un campione iniziale di persone sane. Un piccolo cambiamento nella responsività al test con la metacolina venne notato nel gruppo di individui sani che presentavano un declino normale medio del FEV1 di 31 mL per anno. Al contrario, le persone arruolate nel nostro studio, selezionate sulla base della anormalità della funzione polmonare, hanno mostrato, dopo la prima visita
Studi clinici
annuale, una accelerazione del declino funzionale
medio da 52 a 56 mL per anno nei tre gruppi dello
studio. Uno studio olandese20 su un campione
casuale della popolazione costituito da 2216 persone
ha mostrato una tendenza dell’AR all’incremento
durante un intervallo ≤ 18 anni. È verosimile che
quest’ultimo studio abbia una maggiore sensibilità
rispetto al Normative Aging Study per la più numerosa popolazione e il più lungo intervallo di tempo
per il quale è stato studiato il declino della funzione
polmonare in relazione all’età. Lo studio qui presentato è stato attuato su persone con BPCO di grado
da moderato a severo e ha mostrato che i soggetti
più anziani presentano maggiori incrementi nel
valore di AR persino dopo la correzione per il cambiamento del valore di FEV1, per il fumo di sigaretta
e per le altre variabili esplicative (Tabella 4).
L’associazione tra AR e FEV1 potrebbe dipendere
dalla geometria dell’albero bronchiale in cui la resistenza è inversamente proporzionale alla quarta
potenza del raggio delle vie aeree. Così, minore è il
raggio, maggiore è la resistenza. Un cambiamento
nel raggio da 3 a 2 mm porterebbe a un incremento
della resistenza maggiore rispetto ad una variazione
del calibro da 10 a 9 mm. Un’altra possibile spiegazione potrebbe essere quella che le più piccole vie
aeree presentano una minore superficie interna e un
minor volume rispetto a quelle di calibro maggiore.
Così la stessa dose inalata di metacolina verrebbe ad
essere più concentrata raggiungendo i recettori posti
nelle pareti delle più piccole vie aeree. Ciò potrebbe
anche spiegare il motivo per il quale le femmine
presentano maggiore AHR rispetto ai maschi.4
Fumo di sigaretta e reattività delle vie aeree
Sebbene l’intervento del fumo di sigaretta abbia
mostrato nello studio LHS un beneficio significativo
sul declino della funzione polmonare, l’analisi
intent-to-treat non ha evidenziato un significativo
beneficio del tipo di trattamento assegnato sulle
variazione dell’AR. È possibile che tale discrepanza
rifletta maggiori variazioni interpersonali nelle misure della AR piuttosto che del FEV1, sebbene il largo
numero di partecipanti allo studio dovrebbe riuscire
a controllare e bilanciare le variazioni casuali. Una
seconda possibilità è che le persone con i più bassi
livelli di funzione polmonare (es, < 50% del predetto) alla fine del periodo di 5 anni di follow-up siano
appartenute verosimilmente al gruppo UC piuttosto
che ai gruppi SIA e SIP e siano state, così, escluse
per ragioni di sicurezza, dalla esecuzione del test di
broncostimolazione finale. Inoltre gran parte dei
soggetti inclusi nel gruppo UC rifiutarono di sottoporsi al test con la metacolina nel corso dell’ultima
visita (AV5B). Così la maggioranza dei soggetti del
gruppo UC nei quali il FEV1 era il più basso alla
visita AV5B vennero esclusi dalla presente analisi
come quelli dai gruppi di intervento. Ciò potrebbe
falsare i risultati non trovando un effetto positivo del
trattamento sull’AR (es, “effetto superstiti”). Una
terza possibile spiegazione è che la progressione nel
valore di AR sia una caratteristica costitutiva che è
legata al declino in FEV1 (vd l’“ipotesi olandese”),
ma la cessazione della abitudine al fumo di sigaretta
o l’intervento farmacologico possano ridurre il
declino in FEV1 senza interessare la progressione
dell’AR. Infine, l’analisi intent-to-treat potrebbe non
aver avuto sufficiente potere statistico per rivelare i
cambiamenti tra i gruppi dal momento che alla visita
AV5B la differenza nel numero di fumatori nei
gruppi si era ridotta. Nei gruppi SIA e SIP solo il
22% erano non fumatori per un periodo continuativo e ad ogni visita annuale > del 60% di questi soggetti nei due gruppi di intervento erano fumatori.
Nel gruppo UC il numero dei fumatori decisamente
diminuì con una percentuale pari a quasi il 22% di
astinenza dal fumo di sigaretta al momento della
visita AV5B.
L’effetto del fumo di sigaretta sulla AR è comunque controverso. Alcuni studi sulla popolazione
generale14,15,21,22 hanno mostrato che i fumatori
hanno maggiori valori di AR mentre altri23 hanno
confermato questi dati solo negli individui atopici.
Uno studio precedente su fumatori con tosse cronica non ha mostrato un miglioramento in AR nei 6
mesi successivi alla cessazione del fumo nonostante
un miglioramento della tosse. Il Normative Aging
Study19 ha trovato che i fumatori che smettevano di
fumare durante un periodo di follow-up di 3 anni
tendevano ad avere un declino in AR, ma i risultati
erano al limite della significatività statistica.
In questo studio abbiamo cercato di separare gli
effetti meccanici delle vie aeree e l’abitudine al
fumo utilizzando un modello di regressione multipla
(Tabella 4) e l’analisi dei sottogruppi (Fig. 2). Queste analisi hanno mostrato che la maggior parte dell’effetto del fumo di sigaretta sull’AR potrebbe
essere attribuito ai cambiamenti del FEV1 che sono
conseguenti al fumo. Comunque è stata evidenziata
una interazione tra lo stato di fumatore e il cambiamento nella funzione polmonare tale per cui i fumatori continui o intermittenti che dimostravano un
piccolo cambiamento nella funzione polmonare avevano maggiori incrementi in AR rispetto a i non
fumatori con simili variazioni del FEV1 (Fig. 2).
Inoltre pensiamo che ci sia un effetto diretto, seppur piccolo, del fumo di sigaretta sulla progressione
dell’AR, verosimilmente dovuto alla infiammazione
o a meccanismi neurogeni e che tale effetto sia
distinto da quello a carico della geometria dell’albero bronchiale.
35
Limiti potenziali dello studio
È possibile che ci sia stato qualche errore misconosciuto nella tecnica di esecuzione del test con la
metacolina, nonostante i nostri sforzi di standardizzare le procedure. Queste includevano la preparazione delle miscele con la metacolina da parte di un
centro farmaceutico di referenza, l’unificazione delle
misure di calibrazione e della distribuzione dei nebulizzatori e dei dosatori e le tecniche di esecuzione
delle spirometrie rigorosamente standardizzate.7
L’attenzione verso la standardizzazione dei metodi è
intrinseca ad ogni disegno di studio di tipo longitudinale. La nostra sicurezza che il gruppo di studio
abbia dimostrato una progressione dell’AR è supportata da simili dati rilevati da studi crociati su
campioni di popolazione generale. Inoltre, de da un
lato l’attenzione alla standardizzazione dei metodi
potrebbe limitare la forza delle nostre conclusione
circa la continua progressione dell’AR nella popolazione, dall’altro ulteriori cambiamenti non dovrebbero alterare l’analisi delle differenze tra i gruppi di
partecipanti soggetti alle stesse procedure di valutazione. Un altro limite potenziale dello studio qui
presentato è che quei soggetti con i più bassi livelli
di funzione polmonare che morirono, che svilupparono patologie cardiache o che ebbero severe reazioni avverse al test iniziale o che rifiutarono di sottoporsi a successivi test, vennero escluse da ulteriori
valutazioni. Dal momento che questi criteri tenderebbero ad escludere gli individui con le più basse
funzioni polmonari e le più compromesse condizioni
cliniche è verosimile che i nostri risultati siano falsati da bias nel mostrare una più lenta progressione
dell’AR. A causa della possibilità di censura sui dati
riguardanti la responsività, dobbiamo essere un poco
prudenti nell’interpretare l’effetto del trattamento
assegnato. Comunque, pensiamo che sia ragionevole
concludere che i fattori che sono in grado di determinare un declino sul FEV1 possano anche rallentare la progressione dell’AR.
CONCLUSIONI FINALI
In conclusione, abbiamo trovato che una coorte di
volontari con BPCO di grado moderato-severo,
arruolata in uno studio clinico basato sull’effetto di
un programma di intervento sulla cessazione del
fumo di sigaretta e della terapia con broncodilatatore anticolinergico per via inalatoria, ha mostrato
un progressivo incremento dell’AR. Questa progressione è stata maggiore principalmente in quei soggetti che avevano il maggiore declino funzionale ma
si è verificata anche nei soggetti più anziani e nei
fumatori persistenti.
36
APPENDICE: LISTA DEI PARTECIPANTI AL
GRUPPO DI RICERCA DELLO STUDIO LHS
Vengono qui di seguito elencati i principali ricercatori e coordinatori degli staff di ricerca dei diversi centri clinici e di coordinamento, del National Heart, Lung and Blood Institute, i membri del Safety and Data Monitoring Board e del Morbidity e
Mortality Review Board.
Case Western Reserve University, Cleveland, OH
M.D. Altose, MD (Principal Investigator); A.F. Connors, MD
(Co-Principal Investigator); S. Redline, MD (Co-Principal Investigator); C.D. Deitz, PhD; and R.F. Rakos, PhD.
Henry Ford Hospital, Detroit, MI
W.A. Conway, Jr., MD (Principal Investigator); A. DeHorn,
PhD (Co-Principal Investigator); J.C. Ward, MD (former CoPrincipal Investigator); C.S. Hoppe-Ryan, CSW; R.L. Jentons,
MA; J.A. Reddick, RN; and C. Sawicki, RN, MPH.
Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD
R.A. Wise, MD (Principal Investigator); S. Permutt, MD
(Co-Principal Investigator); and C.S. Rand, PhD (Co-Principal
Investigator).
Mayo Clinic, Rochester, MN
P.D. Scanlon, MD (Principal Investigator); L.J. Davis, PhD
(Co-Principal Investigator); R.D. Hurt, MD (Co-Principal Investigator); R.D. Miller, MD (Co-Principal Investigator); D.E. Williams, MD (Co-Principal Investigator); G.M. Caron; G.G.Lauger, MS; and S.M. Toogood (Pulmonary Function Quality Control Manager).
Oregon Health Sciences University, Portland, OR
A.S. Buist, MD (Principal Investigator); W.M. Bjornson, MPH
(Co-Principal Investigator); and L.R. Johnson, PhD (LHS
Pulmonary Function Coordinator).
University of Alabama at Birmingham, AL
W.C. Bailey, MD (Principal Investigator and Associate Chief
of Staff for Education, Department of Veterans Affairs Medical
Center, Birmingham, AL); C.M. Brooks, EdD (Co-Principal
Investigator); J.J. Dolce, PhD; D.M. Higgins; M.A. Johnson; and
B.A. Martin.
University of California, Los Angeles, CA
D.P. Tashkin, MD (Principal Investigator); A.H. Coulson,
PhD (Co-Principal Investigator); H. Gong, MD (former CoPrincipal Investigator); P.I. Harber, MD (Co-Principal Investigator); V.C. Li, PhD, MPH (Co-Principal Investigator); M. Roth,
MD (Co-Principal Investigator); M.A. Nides, PhD; M.S. Simmons; and I.P. Zuniga.
University of Manitoba, Winnipeg, MB, Canada
N.R. Anthonisen, MD (Principal Investigator, Steering Committee Chair); J. Manfreda, MD (Co-Principal Investigator); R.P.
Studi clinici
Murray, PhD (Co-Principal Investigator); S.C. Rempel-Rossum, BS; and J.M. Stoyko.
6
University of Minnesota Coordinating Center, Minneapolis, MN
J.E. Connett, PhD (Principal Investigator); M.O. Kjelsberg,
PhD (Co-Principal Investigator); M.K. Cowles, PhD; D.A. Durkin; P.L. Enright, MD (former Principal Investigator, Mayo Clinic); K.J. Kurnow, MS; W.W. Lee, MS; P.G. Lindgren, MS; S.
Mongin, MS; P. O’Hara, PhD, (LHS Intervention Coordinator);
H.T. Voelker, BS; and L. Waller, PhD.
7
8
9
University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA
G.R. Owens, MD (Principal Investigator); R.M. Rogers, MD
(Co-Principal Investigator); J.J. Johnston, PhD; F.P. Pope, MSW;
and F.M. Vitale, MA.
10
11
University of Utah, Salt Lake City, UT
12
R.E. Kanner, MD (Principal Investigator); M.A. Rigdon, PhD
(Co-Principal Investigator); K.C. Benton, BA; and P.M. Grant,
BS.
13
Safety and Data Monitoring Board
14
M. Becklake, MD; B. Burrows, MD; P. Cleary, PhD; P. Kimbel, MD (Chairperson; deceased October 27, 1990); L. Nett,
RN, RRT (former member); J.K. Ockene, PhD; R.M. Senior,
MD (Chairperson); G.L. Snider, MD; W. Spitzer, MD (former
member); and O.D. Williams, PhD.
15
16
National Heart, Lung and Blood Institute Staff, Bethesda, MD
S.S. Hurd, PhD (Director, Division of Lung Diseases); J.P.
Kiley, PhD (Project Officer); and M.C. Wu, PhD (Div. of Epidemiology and Clinical Applications).
17
Mortality and Morbidity Review Board
19
18
S.M. Ayres, MD; R.E. Hyatt, MD; and B.A. Mason, MD.
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37
Allenamento specifico dei muscoli espiratori in
pazienti con BPCO*
Paltiel Weiner, MD; Rasmi Magadle, MD; Marinella Beckerman, MD;
Margalit Weiner, PhD; Noa Berar-Yanay, MD
Introduzione: Molti studi dimostrano che la forza e la resistenza dei muscoli espiratori possono
essere ridotte nei pazienti con BPCO. Questa debolezza muscolare può avere importanti implicazioni cliniche. L’allenamento dei muscoli espiratori ha dimostrato di migliorare la tosse e di
ridurre la sensazione di fatica durante l’esercizio in pazienti con patologie diverse dalla BPCO.
Metodi: Per lo studio sono stati reclutati ventisei pazienti con BPCO (FEV1 38% del predetto).
I pazienti sono stati randomizzati in due gruppi: gruppo 1, 13 pazienti sono stati destinati a
ricevere l’allenamento specifico per i muscoli espiratori (SEMT) giornalmente, sei volte per settimana, ciascuna sessione consistente in mezz’ora di allenamento, per tre mesi; e gruppo 2, 13
pazienti sono stati destinati a essere gruppo di controllo e a ricevere allenamento con un carico
molto basso. La spirometria, la forza e la resistenza dei muscoli respiratori, il test del cammino
dei 6 minuti, l’indice di dispnea di base di Mahler (prima) e l’indice di dispnea di transizione
(dopo) sono stati misurati prima e dopo allenamento.
Risultati: Le modificazioni indotte dall’allenamento sono state significativamente maggiori nel
gruppo SEMT rispetto al gruppo di controllo riguardo le seguenti variabili: forza dei muscoli
espiratori (da 86 ± 4,1 a 104 ± 4,9 cm H2O, p < 0,005; differenza media dal gruppo di controllo,
24%; intervallo di confidenza 95%, da 18 a 32%), resistenza dei muscoli espiratori (da 57 ± 2,9%
a 76 ± 4,0%, p < 0,001; differenza media dal gruppo di controllo 29%; intervallo di confidenza
95%, (da 21 a 39%), e nella distanza percorsa in 6 minuti (da 262 ± 38 a 312 ± 47 m, p < 0,05;
differenza media dal gruppo di controllo 14%; intervallo di confidenza 95%, da 9 a 20%). C’è
stato anche un piccolo ma non significativo incremento (da 5,1 ± 0,9 a 5,6 ± 0,7, p = 0,14) dell’indice di dispnea.
Conclusioni: I muscoli espiratori possono essere allenati in maniera specifica ottenendo un
miglioramento sia della forza che della resistenza nei pazienti con BPCO. Questo miglioramento è associato con un aumento delle performance nei test di esercizio fisico, ma non a significativi cambiamenti nella sensazione di dispnea avvertita durante le attività quotidiane.
Parole chiave: performance dell’esercizio; allenamento dei muscoli espiratori; sensazione di dispnea
Abbreviazioni: BDI = indice di dispnea basale; PEmax = pressione massima espiratoria; PEmPeak = pressione di
picco espiratorio; PImax = pressione massima inspiratoria; PImPeak = pressione di picco inspiratorio; SEMT = allenamento specifico dei muscoli espiratori; TDI = indice di dispnea transitorio
noto che pazienti con BPCO significativa
È ben
presentano debolezza dei muscoli respiratori e periferici, ma questa condizione non colpisce tutti i muscoli allo stesso modo.1 I muscoli inspiratori sono
stati ampiamente investigati in pazienti con BPCO.
È stato dimostrato che molti pazienti con BPCO
*Dal Department of Medicine A, Hillel Yaffe Medical Center,
Hadera, Israel.
Manoscritto ricevuto il 22 luglio 2002; revisione accettata
l’11 febbraio 2003.
Corrispondenza: Paltiel Weiner, MD, Department of Medicine
A, Hillel Yaffe Medical Center, Hadera, Israel 38100; e-mail [email protected]
(CHEST 2003; 124:468-473)
38
hanno debolezza dei muscoli inspiratori,2,3 che può
contribuire alla percezione della dispnea, e che questi possono essere allenati, e che la performance dell’esercizio4,5 e la dispnea possono migliorare come
risultato di quest’allenamento.6
Sorprendentemente, ci sono pochi dati correlati ai
muscoli espiratori (muscoli addominali e muscoli
intercostali) in pazienti con BPCO. Questi muscoli
vengono reclutati in tali pazienti sia a riposo che
durante la respirazione contro resistenza. Il significato di questa attivazione non è stato ben definito;
comunque, è considerato essere un meccanismo che
fornisce il sistema di una riserva funzionale.7 Ci
sono molti studi che mostrano che la forza3,8 e la
resistenza9 dei muscoli espiratori possono essere
ridotte in pazienti con BPCO e quindi ridurre la
riserva funzionale.
Studi clinici
La contrazione dei muscoli espiratori aumenta la
pressione intratoracica, diminuisce il volume polmonare, e facilita il flusso espiratorio in assenza di limitazione al flusso. In più, perchè la tosse sia efficace il
flusso determinato dai muscoli espiratori dovrebbe
essere alto.
I muscoli espiratori sono stati specificamente allenati in numerosi modi. È stato dimostrato che alcuni
allenamenti sono volti ad aumentare la forza dei
muscoli espiratori, e a migliorare l’efficacia della
tosse in numerosi pazienti severamente disabili con
sclerosi multipla,10 a migliorare la percezione della
dispnea nei bambini con malattie neuromuscolari,11
e a ridurre la sensazione di fatica respiratoria
durante l’esercizio fisico in soggetti sani.12 Quando i
pazienti con BPCO venivano allenati non specificamente con iperpnea normocapnica,13 la forza dei
muscoli sia inspiratori che espiratori era aumentata,
con effetti benefici sulla performance d’esercizio e
qualità di vita. L’effetto dell’allenamento specifico
dei muscoli espiratori (SEMT) in pazienti con
BPCO non è ancora stato studiato. Nel presente studio, vogliamo testare gli effetti del SEMT, non solo
sulla performance dei muscoli espiratori, ma anche
sulla performance dell’esercizio fisico e sulla sensazione di dispnea in pazienti con BPCO significativa.
Tabella 1—Caratteristiche dei pazienti con BPCO*
Caratteristiche
Età, anni
Sesso maschio/femmina, N°
Peso, kg
Altezza, m
FVC, L
% del predetto
FEV1,L
% del predetto
PaO2, mm Hg
PaCO2, mm Hg
6-min walk distanza, m
% del predetto†
PImax, cm H2O
% del predetto
PImPeak, cm H2O
PEmax, cm H2O
% predicted
PEmPeak, cm H2O
Gruppo SEMT Gruppo di controllo
(n = 12)
(n = 11)
63,3 ± 2,9
9/3
72,6 ± 2,4
1,69 ± 3,7
2,42 ± 0,8
68 ± 4,2
1,32 ± 0,4
37 ± 2,4
77 ± 4,1
38 ± 1,1
262 ± 38
45 ± 3,0
59 ± 3,5
67 ± 4,0
41 ± 2,5
86 ± 4,1
75 ± 5,0
57 ± 2,9
61,1 ± 2,8
10/1
70,7 ± 2,6
1,71 ± 3,5
2,31 ± 0,5
69 ± 3,2
1,41 ± 04
39 ± 2,9
76 ± 4,0
39 ± 1,0
286 ± 44
47 ± 3,2
56 ± 2,9
61 ± 3,9
42 ± 2,3
82 ± 4,0
71 ± 4,9
58 ± 2,8
*I valori sono espressi come media ± SEM se non altrimenti specificato.
†Valori di riferimento secondo Troosters et al.15
Test
PAZIENTI E METODI
Soggetti
Per lo studio sono stati reclutati ventisei pazienti, 22 uomini e
4 donne, con evidenza spirometrica di significativa limitazione
cronica del flusso aereo (FEV1 < 50% del predetto, FEV1/FVC
< 70% del predetto) che hanno avuto una diagnosi di BPCO in
accordo con i criteri proposti dall’American Thoracic Society.14
Questi pazienti sono stati tutti osservati durante un periodo di
prova di 4 settimane, periodo in cui il loro trattamento regolare è
stato mantenuto, per verificare la stabilità dello stato clinico e
funzionale. Le loro caratteristiche sono riassunte nella Tabella 1.
Pazienti con patologia cardiaca, scarsa compliance, richiesta di
ossigeno supplementare o ritenzione di diossido di carbonio
sono stati esclusi dallo studio.
Protocollo dello studio
Tutti i test sono stati eseguiti prima ed entro 1 settimana dopo
il completamento del periodo di allenamento. I pazienti sono
stati randomizzati in due gruppi: 13 pazienti sono stati destinati a
ricevere SEMT per 3 mesi, e 13 pazienti sono stati destinati a
essere gruppo di controllo e hanno ricevuto l’allenamento con il
minimo carico possibile con il dispositivo per l’allenamento
(7 cm H2O). In tutti i pazienti, abbiamo eseguito molteplici test
di prova prima della valutazione di base, al fine di correggere
l’effetto dell’allenamento e dell’apprendimento. Tutti i dati sono
stati raccolti dallo stesso operatore che era ignaro di quale fosse
il gruppo sottoposto ad allenamento, così come i pazienti stessi
che non erano a conoscenza delle modalità di trattamento.
Il protocollo di studi è stato approvato dalla commissione etica
istituzionale, e il consenso informato è stato ottenuto da tutti i
soggetti.
Spirometria: FVC e FEV1 sono stati misurati tre volte su uno
spirometro computerizzato (Compact; Vitalograph; Buckingam,
England), ed è stata riportata la prova migliore.
Test del cammino dei 6 minuti: La distanza che il paziente è
stato capace di percorrere è stata determinata in un corridoio
misurato come descritto da McGavin e collaboratori.16 I pazienti
sono stati istruiti a camminare al loro passo più veloce e a coprire
la più lunga distanza possibile in 6 min. sotto la supervisione di
un fisioterapista. Il test è stato eseguito due volte, ed è stato
riportato il miglior risultato.
Forza dei muscoli respiratori: La forza dei muscoli respiratori
è stata testata misurando la massima pressione inspiratoria
(PImax) e la massima pressione espiratoria (PEmax), a volume
residuo e a capacità polmonare totale, rispettivamente, come
precedentemente descritto da Black e Hyatt.17 È stato usato il
valore ottenuto dalla migliore delle almeno tre prove, misurate a
intervalli di 2 minuti.
Resistenza dei muscoli respiratori: Per determinare la resistenza dei muscoli inspiratori, è stato usato un apparecchio simile a
quello proposto da Nickerson e Keens.18 I soggetti inspiravano
attraverso una valvola a due vie di Hans-Rudolph, l’apertura
inspiratoria della quale era collegata a una camera e a uno stantuffo al quale i pesi potevano essere aggiunti esternamente. Il
lavoro inspiratorio elastico era quindi aumentato attraverso l’aggiunta progressiva di 25 fino a 100 g di peso a intervalli di 2
minuti, come precedentemente descritto da Martyn e collaboratori,19 fino a che i soggetti non erano esausti e non potevano
inspirare più a lungo. La pressione raggiunta con il carico più
pesante (tollerato per almeno 60 sec.) è stato definito come la
pressione di picco inspiratorio (PIm Peak).
Per determinare la resistenza dei muscoli espiratori, i soggetti
venivano fatti espirare attraverso una valvola di Hans-Rudolph
(Hans-Rudolph; Kansas city, MO USA), l’apertura inspiratoria
della quale era aperta all’aria ambiente senza alcuna resistenza, e
l’apertura espiratoria era connessa all’apertura espiratoria delCHEST / Edizione Italiana / V / 3 / LUGLIO-SETTEMBRE, 2003
39
l’entrata di un allenatore muscolare (Threshold; Health-Scan;
Cedar Grove, NJ USA). La resistenza espiratoria è stata quindi
aumentata attraverso l’aggiunta progressiva di 10 fino a 20 cm
H2O (pressione massima applicata attraverso carico crescente) a
intervalli di 2 minuti fino a che il soggetto era esausto e non
poteva continuare più a lungo. Venivano applicati da 10 fino a 20
cm H2O al fine di avere non meno di cinque intervalli e non più
di sette intervalli fino all’esaurimento. La pressione raggiunta
con il carico più alto (tollerato per almeno 60 sec.) è stato definito come picco di pressione espiratoria (PEmPeak).
Dispnea: La dispnea nelle attività quotidiane è stata accertata
con l’indice di dispnea di Mahler di base (BDI) e con l’indice di
dispnea di transizione (TDI), dopo allenamento.20
Protocollo di allenamento
I soggetti in entrambi i gruppi venivano allenati quotidianamente, sei volte per settimana, ciascuna seduta della durata di
mezz’ora. I soggetti ricevevano SEMT con un allenatore a soglia
dei muscoli inspiratori (Threshold; HealthScan). I soggetti iniziavano a respirare attraverso l’apertura espiratoria dell’allenatore muscolare a soglia ad una resistenza uguale al 15% della
loro PEmax per una settimana. La resistenza veniva quindi aumentata progressivamente, dal 5 al 10% per ciascuna seduta, per
raggiungere il 60% del loro PEmax di base alla fine del primo
mese, aggiustata settimanalmente alla nuova PEmax aggiunta. Il
volume polmonare non veniva monitorato durante l’allenamento, sebbene sia verosimile che il volume polmonare di fine espirazione aumentava durante l’allenamento. I pazienti del gruppo
di controllo venivano allenati con lo stesso dispositivo, ma con
una resistenza fissa di 7 cm H2O. L’allenamento è stato eseguito
sotto la supervisione di un fisioterapista due volte per settimana,
e i pazienti venivano incoraggiati a continuare l’allenamento con
telefonate giornaliere.
Analisi dei dati
I risultati sono stati espressi come media ± SEM. Confronti
sulla funzionalità polmonare, la forza e la resistenza dei muscoli
respiratori, il test del cammino dei 6 minuti, e la valutazione
della dispnea all’interno e tra i due gruppi sono stati effettuati
usando l’analisi della varianza a due-vie con misure ripetute. L’analisi post hoc è stata eseguita usando il test di Student Newman-Keuls.
RISULTATI
Un paziente del gruppo in trattamento e due pazienti del gruppo di controllo hanno abbandonato lo
studio. Riportiamo, quindi, i risultati dei rimanenti
23 pazienti. Non c’erano differenze, tra i due gruppi, per età, altezza e peso al momento dell’ingresso
nello studio.
Spirometria
Il FEV1 e la FVC di base erano simili nel gruppo
di controllo e nel gruppo in trattamento (Tabella 1).
Dopo il periodo di allenamento SEMT, non ci sono
stati cambiamenti significativi nei valori di FEV1 e
FVC in entrambi i gruppi.
Emogasanalisi
Dopo il periodo di allenamento SEMT, non ci
sono stati cambiamenti significativi nei valori dei gas
ematici in entrambi i gruppi.
Forza e resistenza dei muscoli espiratori
Prima del periodo di allenamento, non c’era alcuna differenza tra i due gruppi nei valori di PImax,
PEmax, PImPeak e PEmPeak. Dopo il periodo di
allenamento con il SEMT, c’è stato un incremento
significativo del 21% nel PEmax (da 86 ± 4,1 a 104 ±
4,9 cm H2O, p < 0,005) nel gruppo sottoposto ad
120
PEmax
PImax
110
Prima dell’esercizio
Dopo l’esercizio
100
Cm H2O
90
80
70
60
50
40
SEMT
Controllo
SEMT
Controllo
*Statisticamente significativo
FIGURA 1. Forza dei muscoli respiratori valutata tramite PEmax e PImax prima e dopo il periodo di
allenamento SEMT.
40
Studi clinici
100
PEmPeak
PImPeak
Dopo l’esercizio
90
Cm H2O
80
70
60
50
40
30
SEMT
Controllo
SEMT
Controllo
FIGURA 2. Resistenza dei muscoli respiratori valutata tramite PEmPeak e PImPeak prima e dopo il
periodo di allenamento SEMT.
allenamento ma non nel gruppo di controllo. La
PImax è rimasta invariata dopo il periodo di allenamento, in entrambi i gruppi, sottolineando così la
specificità dell’allenamento (Figura 1).
La resistenza dei muscoli espiratori, misurata tramite il PEmPeak, è aumentata anch’essa in maniera
significativa del 33% (da 57 ± 2,9 a 76 ± 4,0 cm H2O,
p < 0,001) nel gruppo sottoposto ad allenamento ma
non nel gruppo di controllo. La resistenza dei
muscoli inspiratori, misurata tramite il PImPeak è
rimasta invariata dopo il periodo di allenamento in
entrambi i gruppi (Figura 2).
Test del cammino dei 6 minuti
Non c’erano, all’inizio dello studio, differenze statisticamente significative in entrambi i gruppi al test
del cammino dei 6 minuti (Tabella 1). Successivamente al periodo di allenamento, ci fu un piccolo
ma significativo aumento pari al 19% (da 262 ± 38 a
312 ± 47 m, p < 0,05) nella distanza percorsa in 6
minuti, nel gruppo sottoposto al periodo di allenamento ma non in quello di controllo (Figura 3).
Dispnea
La dispnea durante le attività quotidiane fu studiata mediante il Mahler BDI. Non c’erano diffe-
400
Dopo l’esercizio
6 MW (m)
350
300
250
200
150
SEMT
Controllo
FIGURA 3. Distanza percorsa in 6 minuti prima e dopo il periodo di allenamento SEMT.
41
renze statisticamente significative tra i due gruppi
(Tabella 2). Successivamente al periodo di allenamento ci fu un piccolo ma non significativo aumento
nello score per il TDI (da 0,4 ± 0,3, p = 0,34), nel
gruppo sottoposto al periodo di allenamento ma non
in quello di controllo.
dei muscoli inspiratori è classicamente addebitata
all’iperinflazione polmonare che comporta uno svantaggio meccanico, la debolezza dei muscoli espiratori viene generalmente inquadrata tra la debolezza
muscolare generale che colpisce il paziente affetto
da BPCO.27 In aggiunta alla debolezza dei muscoli
espiratori, è stato recentemente dimostrato che la
resistenza dei muscoli espiratori è diminuita nei pazienti con BPCO.9 Questa riduzione è stata collegata
alla severità dell’ostruzione al flusso delle vie aeree e
alla diminuzione della forza di diversi gruppi muscolari. Questi ricercatori hanno usato sia il test con carico incrementale che il test con carico costante per
misurare la resistenza dei muscoli espiratori. Noi
abbiamo usato il test con carico incrementale per
misurare la resistenza e non la misura della frequenza respiratoria contro un carico submassimale
costante, perché questo permette al soggetto di
apprendere e applicare una strategia respiratoria
adeguata alle sue esigenze, non è influenzato dall’aprendimento o dalla scelta del respiro, ed inoltre è
riproducibile.19
Esiste, quindi, un razionale per ipotizzare che la
diminuzione delle prestazioni dei muscoli espiratori
avrebbe delle implicazioni cliniche rilevanti. La diminuzione delle prestazioni dei muscoli espiratori è
stata associata con una ridotta tolleranza all’esercizio
fisico e ad una più scadente qualità della vita dei
pazienti con BPCO.27 Inoltre è ben documentato
come l’incapacità nel tossire efficientemente sia
associata con la debolezza dei muscoli espiratori.28
Molti studi hanno dimostrato come l’allenamento
specifico dei muscoli inspiratori possa diminuire la
sensazione di fatica respiratoria,29 migliorare la capacità di camminare e migliorare la qualità della vita
nei pazienti con BPCO.30 È stato anche dimostrato13
come, allenando sia i muscoli inspiratori che quelli
espiratori con una iperpnea normocapnica, si produca una migliorata performance fisica con una migliorata qualità della vita collegata alla salute e in una
diminuzione della dispnea nelle attività quotidiane.
Nei nostri pazienti i muscoli espiratori sono stati
specificamente allenati con un miglioramento delle
prestazioni fisiche. In altri studi precedenti condotti
DISCUSSIONE
Questo studio dimostra come, in pazienti affetti da
BPCO, i muscoli espiratori possano essere specificamente allenati con un miglioramento sia della forza
che della resistenza allo sforzo espiratorio, e come
questo allenamento si traduca poi in un aumento
della prestazioni fisiche durante l’esercizio. Il reclutamento dei muscoli espiratori è stato osservato in
pazienti affetti da BPCO così come in quelli affetti
da asma bronchiale.7,21 Questi muscoli sono impiegati durante la broncocostrizione indotta sperimentalmente,22 contro una resistenza espiratoria,23 e alla
fine dell’espirazione,24 determinando un inizio passivo della successiva inspirazione. Il meccanismo e i
risultati tramite i quali la limitazione del flusso aereo
determina il reclutamento dei muscoli espiratori, è
ancora poco chiaro. Younes25 ha sottolineato come la
contrazione dei muscoli espiratori durante l’espirazione potrebbe essere una componente naturale e
aspecifica della risposta dell’apparato respiratorio all’aumentato stimolo respiratorio. Studi più recenti22
suggeriscono che il reclutamento dei muscoli addominali durante l’espirazione consenta il conservarsi
della lunghezza delle fibre muscolari del diaframma
e quindi la capacità di generare forza all’inizio della
contrazione dei muscoli inspiratori, nonostante l’iperinflazione del polmone.
Oltre l’ostruzione delle vie aeree, sono presenti
altre caratteristiche nei pazienti affetti da BPCO, e
una di queste è la debolezza dei muscoli respiratori.
Sebbene la debolezza dei muscoli inspiratori sia
maggiormente pronunciata rispetto alla debolezza
dei muscoli espiratori nei pazienti con BPCO,1 ci
sono molti studi che mostrano come la forza muscolare espiratoria sia alterata nella maggior parte dei
pazienti affetti da BPCO.3,9,26 Mentre la debolezza
Tabella 2—Dispnea basale (BDI) e dopo allenamento (TDI)*
Gruppo SEMT (n = 12)
Gruppo di controllo (n = 11)
Variabili
BDI
TDI
BDI
TDI
Deterioramento funzionale
Entità del compito
Entità dello sforzo
Punteggio
1,7 ± 0,2
1,8 ± 0,2
1,6 ± 0,2
5,1 ± 0,9
+ 0,2 ± 0,2
+ 0,0 ± 0,2
+ 0,2 ± 0,2
+ 0,4 ± 0,3
1,7 ± 0,2
1,6 ± 0,2
1,6 ± 0,2
4,9 ± 0,7
– 0,1 ± 0,2
+ 0,2 ± 0,2
– 0,1 ± 0,2
0,0 ± 0,3
*Valori espressi come media ± SEM.
42
Studi clinici
in pazienti non affetti da BPCO, l’allenamento dei
muscoli espiratori determinava un miglioramento
dell’efficacia della tosse,10 un miglioramento della
percezione della dispnea in bambini affetti da malattie neuromuscolari,11 e in una riduzione della sensazione di fatica respiratoria durante l’esercizio fisico
in soggetti sani.12 Quindi, se la diminuzione delle
prestazioni muscolari è associata ad una ridotta tolleranza all’esercizio nei pazienti con BPCO, è logico
presumere che in soggetti allenati la migliorata forza
e resistenza dei muscoli espiratori contribuisca alle
migliorate prestazioni ottenute al termine dello studio. Considerato che nessun altro esercizio per l’allenamento generico fu applicato al nostro protocollo, il miglioramento delle prestazioni fisiche
dovrebbe essere attribuito al SEMT.
Così come per tutti i tipi di allenamento muscolare, lo stimolo dato dall’esercizio dovrebbe essere
efficace nell’indurre appropriate risposte fisiologiche.31 Nel nostro gruppo di pazienti, il carico di allenamento provocò un significativo e appropriato
incremento delle prestazioni dei muscoli espiratori.
L’efficacia della tosse non è stata valutata. Inoltre,
questo studio è limitato dal fatto che è stato effettuato solo in pazienti normocapnici, senza confronto
con altri tipi di allenamento. Comunque, il significativo aumento della distanza al test del cammino dei
6 minuti osservato nel nostro studio è incoraggiante,
e potrebbe suggerire una migliorata capacità nello
svolgere le normali attività quotidiane, e quindi la
SEMT potrebbe essere presa in considerazione nei
pazienti affetti da BPCO.
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
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43
L’esercizio fisico migliora la dispnea da sforzo nei
pazienti con BPCO*
Evidenze sul ruolo dei fattori meccanici
Francesco Gigliotti, MD; Claudia Coli, MD; Roberto Bianchi, MD;
Isabella Romagnoli, MD; Barbara Lanini, MD; Barbara Binazzi, MD;
Giorgio Scano, MD, FCCP
Background: Secondo quanto ci risulta non sono stati riportati dati sugli effetti del training
fisico (EXT) sull’output respiratorio centrale motorio o sull’accoppiamento neuromuscolare
(NMC) della pompa ventilatoria né sulla potenziale associazione con la dispnea da sforzo.
Un’accurata valutazione di questi importanti fattori clinici è indispensabile per il trattamento
efficace della dispnea nei pazienti con BPCO.
Materiali e metodi: Sono stati studiati venti pazienti consecutivi con BPCO in fase stabile di
grado moderato-severo ad intervalli di sei settimane, in condizioni basali, dopo un periodo di
controllo (pre-EXT) e dopo un periodo di EXT. I pazienti sono stati sottoposti ad un programma
di riabilitazione respiratoria, condotto ambulatorialmente, basato sull’esercizio regolare con
una cyclette. I pazienti sono stati sottoposti a test da sforzo con cicloergometro durante il quale
effettuavano un esercizio incrementale (incremento di 10 W ogni minuto). Durante i test sono
stati misurati in continuo il consumo di ossigeno(V̇ O2), la produzione di anidride carbonica
(V̇ CO2), la ventilazione minuto (V̇ E), il tempo, i volumi relativi al ciclo respiratorio, e, in sei
pazienti, le oscillazioni della pressione esofagea (Pessw), valutata sia in termini di valori assoluti
sia come percentuale della pressione esofagea massima (più negativa) durante una manovra di
sniff (Pessn). L’intensità della dispnea e dello sforzo delle gambe sono stati valutati con una
scala di Borg.
Risultati: Le variabili misurate erano simili in condizioni basali e pre-EXT. In risposta all’EXT è
stato osservato un incremento della capacità di esercizio: (1) il picco di lavoro (WR), V̇O2, V̇CO2,
V̇E, volume corrente (VT) e la frequenza cardiaca aumentavano, mentre la dispnea da massimo
sforzo e lo sforzo delle gambe rimanevano immodificati; (2) i rapporti dispnea da sforzo/V̇O2 e
dispnea da sforzo/CO2 diminuivano, mentre i rapporti V̇E/V̇O2 e V̇E/V̇CO2 rimanevano immodificati. La slope che correla la dispnea da sforzo e lo sforzo delle gambe con la V̇ E si riduceva
significativamente dopo EXT; (3) a WR, V̇ E e V̇ CO2 standardizzati, dispnea da sforzo e sforzo
delle gambe diminuivano mentre la capacità inspiratoria aumentava. La riduzione del V̇ E era
ottenuta principalmente attraverso la riduzione della frequenza respiratoria (RR) e l’aumento
del tempo inspiratorio (TI) e di quello espiratorio; il V̇T aumentava lievemente mentre il drive
inspiratorio (VT/TI) e il ciclo di lavoro (TI/tempo totale del ciclo inspiratorio) rimanevano immodificati. La riduzione della Pssw e l’aumento del VT erano associati a una dispnea da sforzo
meno intensa dopo EXT; a V̇ E, VT, RR e IC standardizzati Pessw e Pessw(%Pessn)/VT rimanevano immodificati mentre l’intensità della dispnea e dello sforzo delle gambe diminuiva con
l’EXT.
Conclusioni: In conclusione, l’aumento del NMC, della capacità aerobica, unitamente all’aumentata tolleranza agli stimoli dispnogeni e possibilmente all’allenamento dei muscoli respiratori contribuiscono verosimilmente a migliorare la dispnea da sforzo e lo sforzo delle gambe
dopo EXT.
Parole chiave: BPCO; dispnea; training fisico; meccanica respiratoria
Abbreviazioni: CMO = output respiratorio centrale motorio; EXT = training fisico; FRC = capacità funzionale residua; HR = frequenza cardiaca; IC = capacità inspiratoria; NMC = accoppiamento neuromuscolare; NS = non significativo; O2Pmax = massimo polso di ossigeno; Pes = pressione esofagea; Pessn = pressione esofagea durante una manovra
di sniff; Pessw = oscillazioni della pressione esofagea; RR = frequenza respiratoria; TE = tempo espiratorio; TI = tempo
inspiratorio; TLC = capacità polmonare totale; TTOT = tempo totale del ciclo inspiratorio; VC = capacità vitale; V̇CO2 =
outout di CO2; V̇E = ventilazione minuto; V̇O2 = consumo di ossigeno; VT = volume corrente; WR=work rate
44
Studi clinici
da sforzo nei pazienti con BPCO ha
L aundispnea
origine multifattoriale. Diversi studi hanno
1,2
chiarito il ruolo dei fattori meccanici (fisiologici)
sulla dispnea da sforzo.1-8 Questi studi hanno riportato che i fattori coinvolti nella dispnea da sforzo nei
pazienti con BPCO includono un aumento dell’output respiratorio centrale motorio (CMO),9 una riduzione della funzione dei muscoli respiratori2 o un’alterazione dell’accoppiamento neuromuscolare della
pompa ventilatoria,1,3 fenomeni entrambi associati
all’iperinflazione dinamica.
Nei pazienti con ostruzione delle vie aeree di
grado da moderato-severo la somministrazione di
ossigeno migliora la capacità di esercizio e riduce la
dispnea da sforzo; questi effetti non sono correlati a
variazioni di fattori relativi alla meccanica ventilatoria quali la capacità inspiratoria (IC) o il volume polmonare di fine espirazione.5,7,8 Similmente, il training fisico (EXT) migliora la capacità di esercizio e
la dispnea da sforzo; anche in questo caso gli effetti
non sono correlati né a variazioni della IC a riposo
né a variazioni della IC durante esercizio.6 Anche se
è noto che l’EXT migliora la capacità di esercizio
fisico e la dispnea da sforzo, i meccanismi che
stanno alla base di questo miglioramento rimangono
ancora sconosciuti; è stato suggerito che fattori quali
una maggiore tolleranza dei sintomi potrebbero giocare un ruolo importante nel miglioramento della
dispnea da sforzo dopo EXT.5,10-12
Secondo quanto ci risulta, fino ad ora non sono
stati riportati dati sugli effetti dell’EXT sul CMO o
sull’accoppiamento ventilatorio neuromuscolare
(NMC) né su una potenziale associazione con la
dispnea da sforzo. In questo studio abbiamo cercato
pertanto di chiarire questo aspetto. Una accurata
valutazione di questi importanti fattori clinici è
infatti fondamentale per un controllo efficace della
dispnea nei pazienti con BPCO.
programma di riabilitazione respiratoria condotto ambulatorialmente. I criteri di inclusione sono stati i seguenti: 1) pazienti con
abitudine al fumo di sigaretta da molti anni e con dispnea cronica
di grado moderato-severo; 2) condizioni cliniche stabili e assenza
di riacutizzazioni o ricoveri ospedalieri nelle quattro settimane
precedenti lo studio; 3) assenza di altre patologie concomitanti
importanti che potevano contribuire a determinare la dispnea.
I pazienti erano tutti motivati a partecipare al programma e si
sono astenuti dal fumare durante il periodo dello studio.
Valutazione funzionale
Nei soggetti seduti è stata effettuata una spirometria di routine ed è stata misurata la pressione respiratoria massima, come
descritto precedentemente.13-15 La capacità funzionale residua
(FRC) è stata misurata con la tecnica della diluizione dell’elio.
Valori di riferimento per i volumi polmonari sono stati quelli forniti dall’European Respiratory Society.16 Il pattern respiratorio è
stato valutato con un sensore a massa-flusso (V̇max; SensorMedics; Yorba Linda, CA USA), con i soggetti seduti comodamente
in una poltrona prima di effettuare l’esercizio fisico. Il segnale di
flusso veniva trasformato in volume.
Per studiare la meccanica ventilatoria, in sei pazienti è stato
introdotto un palloncino esofageo, in lattice (della lunghezza di
10 cm, volume d’aria 0,5 ml), attraverso il naso. Il tubo di polietilene veniva marcato a 40 cm dall’estremità del palloncino.17 Il
catetere veniva poi collegato ad un trasduttore di pressione differenziale (Validyne Engineering, Northridge, CA USA). La pressione esofagea più alta (segnale più negativo) ottenuta durante
una manovra sniff (Pessn) è stata valutata a FRC durante una
manovra massimale,15,18 che è stata ripetuta fino ad ottenere tre
misurazioni con variabilità inferiore al 5%. Il più alto valore di
Pssn è stato poi utilizzato per l’analisi successiva. La pressione
esofagea (Pes) è stata misurata anche durante respirazione a
volume corrente e l’oscillazione della Pes (Pessw) è stata calcolata come la differenza tra la Pes misurata alla fine dell’espirazione e la Pes misurata alla fine dell’inspirazione;14 la Pessw è
stata espressa sia in valori assoluti sia come percentuale della
Pessn. Il rapporto tra la Pessw e la %Pssn rappresenta la forza
richiesta per compiere l’atto respiratorio in relazione alla massima forza inspiratoria possibile, che rappresenta lo sforzo inspiratorio. Dallo spirogramma abbiamo ottenuto il tempo inspiratorio (TI), tempo espiratorio (TE), tempo totale del ciclo respirato-
Tabella 1—Dati antropometrici e funzione polmonare*
MATERIALI E METODI
Pazienti
Abbiamo studiato venti pazienti consecutivi con BPCO in fase
stabile, di grado moderato-severo, che venivano avviati ad un
*Dalla Fondazione Don C. Gnocchi, IRCCS, Pozzolatico,
Firenze.
Lo studio è stato finanziato dalla Fondazione Don C. Gnocchi
ONLUS (IRCCS).
Manoscritto ricevuto il 21 dicembre 2001; revisione accettata il
20 novembre 2002.
Corrispondenza: Francesco Gigliotti, MD, Section of Pulmonary Rehabilitation, Fondazione Don C. Gnocchi, IRCCS, Via
Imprunetana 124, 50020 Pozzolatico, Firenze, Italy; e-mail:
[email protected]
(CHEST 2003; 123:1794-1802)
Variabile
Età, anni
Maschio/femmina, N.
Altezza, cm
Peso, kg
VC, L
VC, %pv
FEV1, L
FEV1, %pv
FEV1/VC, %
TLC, L
TLC, %pv
FRC, L
FRC, %pv
MIP, cm H2O
PaCO2, mm Hg
PaO2, mm Hg
Pre-EXT
Post-EXT
64,0 ± 8,40
18/2
170,5 ± 6,61
73,7 ± 14,00
3,3 ± 0,66
3,3 ± 0,69
84,1 ± 12,48 84,2 ± 13,94
1,3 ± 0,39
1,2 ± 0,39
42,4 ± 11,76 41,6 ± 10,72
40,2 ± 10,69 38,5 ± 11,26
8,0 ± 0,70
7,8 ± 0,61
115,4 ± 9,29 113,0 ± 7,16
4,7 ± 1,08
4,6 ± 1,31
139,0 ± 33,70 136,0 ± 35,00
64,2 ± 17,92 67,7 ± 16,79
43,5 ± 5,50
42,8 ± 4,20
71,0 ± 9,00
72,4 ± 6,00
*Dati espressi come media ± SD, se non diversamente indicato.
MIP = Massima pressione inspiratoria; % pv= percento dei valori
predetti.
45
Tabella 2—Risposte all’esercizio massimo prima e dopo la riabilitazione*
Dopo il controllo
WR, W
V̇E, L/min
V̇CO2, L/min
V̇O2, L/min
HR, bat/min
O2Pmax mL/bat
ED, a.u.
LE, a.u.
IC, L
V̇E/V̇CO2
V̇E/V̇O2
RR, respiri/min
Prima del controllo
Pre-EXT
Post-EXT
Valori di p†
67,6 ± 26,50
36,0 ± 11,67
1,1 ± 0,28
1,2 ± 0,32
126 ± 17,0
9 ± 2,0
6,5 ± 2,83
6,2 ± 2,23
1,8 ± 0,49
32,1 ± 12,6
31,0 ± 9,30
27,7 ± 8,73
69,6 ± 28,03
37,0 ± 8,52
1,1 ± 0,34
1,2 ± 0,29
126 ± 14,4
9 ± 2,0
6,6 ± 2,56
6,2 ± 2,64
1,8 ± 0,51
32,7 ± 6,60
31,9 ± 7,41
28,5 ± 8,16
85,7 ± 27,44
41,0 ± 10,08
1,3 ± 0,34
1,3 ± 0,36
135 ± 14,0
9 ± 2,0
6,0 ± 2,54
4,8 ± 2,03
1,9 ± 0,50
32,5 ± 4,90
32,0 ± 7,00
29,3 ± 7,46
< 0,001
< 0,007
< 0,003
< 0,001
< 0,005
NS
NS
NS
NS
NS
NS
NS
*Dati espressi come media ± SD. ED = dispnea da sforzo; LE = sforzo delle gambe; au = unità arbitrarie.
†Post-EXT vs pre-EXT.
metro (ergo-Metrics 800s; SensorMedics), che interrompevano
alla comparsa dei sintomi. Ai pazienti veniva raccomandato di
continuare a pedalare quanto più a lungo possibile. La pedalata
veniva mantenuta tra i 50 e i 60 giri al minuto. Nei giorni precedenti al test i pazienti si esercitavano a pedalare, per acquisire
familiarità con il cicloergometro. Il gas espirato è stato analizzato
per calcolare il V̇E, il consumo di ossigeno (V̇O2) e la produzione
di anidride carbonica (V̇CO2) respiro per respiro con il sistema
Vmax. La V̇CO2 e la V̇O2 venivano espressi a temperature e pressioni standard come percentuale del valore di V̇O2 massimo predetto.19 Sono stati calcolati anche l’equivalente ventilatorio per
l’ossigeno (V̇E/V̇O2), l’efficienza ventilatoria (V̇E/V̇CO2) e il polso
massimo di ossigeno (O2Pmax). Durante ciascun test sono stati
rio (TTOT), il volume corrente VT, il flusso inspiratorio medio
(VT/TI) e il ciclo di lavoro (TI/TTOT). Sono state calcolate anche
la frequenza respiratoria (RR) (l/TTOT x 60) e la ventilazione
minuto (V̇E) (VT x RR). Il segnale di flusso, il segnale di flusso
integrato e la Pessw sono stati registrati per un periodo di 10
minuti sull’hard disk di un personal computer usando un sistema
di acquisizione analogico/digitale a otto canali ad una frequenza
di campionamento di 50 hz.
Prova da sforzo
Durante la prova da sforzo i pazienti effettuavano un esercizio
incrementale (incremento di 10 W al minuto), su un cicloergo10
9
8
7
Borg (a.u.)
6
5
4
3
2
1
0
10
15
20
25
30
35
40
45
V̇E (L/min)
FIGURA 1. Cambiamento della slope (punteggio di Borg) relativa alla dispnea e alla ventilazione in
risposta all’EXT (p < 0,0005). I simboli aperti indicano il pre-EXT; i simboli chiusi indicano il postEXT; i cerchi indicano il respiro tranquillo; i triangoli indicano il WR standardizzato. Vedi Tabella 2
per la definizione delle abbreviazioni.
46
Studi clinici
Tabella 3—Slope che correlano la dispnea da sforzo, lo sforzo delle gambe e il V̇ E con i cambiamenti di V̇ O2 e V̇ CO2*
Dopo il controllo
Slopes
∆ED/∆V̇O2, a.u./% V̇O2max
∆ED/∆V̇CO2, a.u./L/min
∆ED/∆V̇E, a.u./L/min
∆LE/∆V̇E, a.u./L/min
∆V̇E/∆V̇CO2
∆V̇E/∆V̇O2, L/min/%V̇O2max
∆V̇CO2/∆V̇O2, L/min/%V̇O2max
Prima del controllo
Pre-EXT
Post-EXT
0,2 ± 0,17
7,9 ± 5,12
0,3 ± 0,16
0,3 ± 0,14
27,9 ± 5,44
0,6 ± 0,21
0,1 ± 0,28
0,2 ± 0,12
8,1 ± 0,16
0,3 ± 0,14
0,3 ± 0,15
28,6 ± 5,59
0,6 ± 0,18
0,1 ± 0,26
0,1 ± 0,11
5,0 ± 4,19
0,2 ± 0,13
0,2 ± 0,23
26,8 ± 4,32
0,6 ± 0,16
0,02 ± 0,004
Valori di p†
< 0,00001
< 0,004
< 0,0005
< 0,05
NS
NS
NS
*Dati espressi come media ± SD. V̇O2max = V̇O2 massimale; vedi Tabella 2 per la definizione delle altre abbreviazioni.
registrate in continuo le modificazioni del V̇E, VT, del pattern
respiratorio (RR, TI, TE, TTOT) e della Pes. La soglia anerobica
è stata calcolata con il metodo della V-Slope.20
Inoltre sono stati monitorati in continuo l’ECG, con dodici
elettrodi, e le saturazione di ossigeno con la pulsossimetria (NPB
290; Nellcor Puritan Bennet; Pleasanton, CA USA). La pressione arteriosa veniva monitorata a riposo e ogni due minuti
durante l’esercizio fisico e dopo il ritorno ai livelli basali.
La percezione della dispnea e dello sforzo delle gambe venivano valutate ogni minuto, durante l’esercizio, attraverso una
scala di Borg da 0 a 10. Ai pazienti veniva spiegato che la dispnea
consisteva nella sensazione di respiro laborioso o difficoltoso. Lo
sforzo delle gambe veniva descritto come il livello di difficoltà a
pedalare. La scala di Borg consiste in un asse verticale marcato
da 0 a 10 corrispondente all’aumento di intensità della dispnea.
Ai pazienti veniva chiesto di fornire una valutazione globale della
sensazione di dispnea e dello sforzo delle gambe attribuendo un
punteggio nella scala di Borg da 0 (nessuna difficoltà) a 10 (massima difficoltà). Ai pazienti veniva spiegato che il punteggio 0
doveva essere attribuito quando si pedalava senza alcuna difficoltà mentre il punteggio di 10 corrispondeva al maggiore
discomfort mai provato.
Protocollo
Questo è uno studio controllato, condotto in un singolo centro
in due diversi periodi. In un primo periodo di controllo di sei
settimane i pazienti arruolati non venivano sottoposti ad alcun
intervento mentre, per altre sei settimane, venivano avviati ad un
programma di riabilitazione che consisteva nel praticare regolarmente esercizio fisico. Durante lo screening iniziale, in ciascun
paziente veniva valutata la funzione polmonare, gli scambi gassosi e la pressione esofagea (pleurica). I pazienti, inoltre, acquisivano familiarità con le procedure relative all’esercizio fisico e
con le varie scale per valutare l’intensità dei sintomi e si sottoponevano a un test incrementale su cicloergometro, che terminava
appena insorgevano i sintomi. Venivano effettuate tre diverse
visite ad intervalli di sei settimane immediatamente prima del
periodo di controllo, dopo il periodo di controllo (visita preEXT) e dopo EXT; pertanto ciascun paziente rappresentava il
controllo di se stesso. Per ciascun paziente tutte le visite venivano effettuate alla stessa ora del giorno.
Tutti i pazienti partecipavano ad un programma di riabilitazione respiratoria ambulatoriale di 6 settimane. Il programma
includeva l’educazione del paziente, esercizi di riadattamento
respiratorio e l’EXT. Il training fisico includeva l’esercizio al
Tabella 4—Risposte durante l’esercizio fisico a WR standardizzato (70,5 ± 22,30 W)*
Dopo il controllo
Variabili
V̇E, L/min
VT, L
RR, respiri/min
TI, s
TE, s
VT/TI, L/s
TI/TTOT
RR/VT respiri/min/L
HR, bat/min
V̇CO2, L/min
V̇O2, L/min
O2 polso, mL/bat
ED, a.u.
LE, a.u.
IC, L
V̇E/V̇CO2
V̇E/V̇O2
Prima del controllo
36,3 ± 8,00
1,3 ± 0,36
27,7 ± 8,50
0,9 ± 0,24
1,3 ± 0,36
1,6 ± 0,30
0,4 ± 0,10
25,3 ± 18,50
126 ± 17,0
1,1 ± 0,34
1,2 ± 0,31
9 ± 2,1
6,4 ± 2,52
6,0 ± 2,65
1,8 ± 0,50
31,5 ± 7,24
32,7 ± 5,60
Pre-EXT
Post-EXT
37,0 ± 8,52
1,3 ± 0,36
28,0 ± 8,66
0,9 ± 0,25
1,3 ± 0,33
1,6 ± 0,30
0,4 ± 0,04
25,2 ± 18,65
125 ± 14,4
1,1 ± 0,34
1,2 ± 0,30
9 ± 2,0
6,6 ± 2,56
5,9 ± 2,73
1,8 ± 0,49
31,8 ± 7,38
32,5 ± 6,6
33,8 ± 7,39
1,4 ± 0,36
23,5 ± 6,59
1,0 ± 0,29
1,6 ± 0,45
1,5 ± 0,50
0,4 ± 0,05
19,2 ± 14,80
117 ± 12,2
1,0 ± 0,30
1,1 ± 0,34
9 ± 3,1
3,3 ± 1,73
2,8 ± 1,50
2,0 ± 0,49
30,8 ± 7,88
32,9 ± 5,60
Valori di p†
< 0,0014
< 0,001
< 0,002
< 0,0009
< 0,004
NS
NS
< 0,0002
< 0,01
< 0,001
NS
NS
< 0,0001
< 0,0002
< 0,007
NS
NS
*Dati espressi come media ± SD. Vedi tabella 2 per la definizione delle abbreviazioni.
47
1,8
1,6
V̇CO2 (L/min)
1,4
1,2
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
media pre
PRE
POST
media post
media pre
PRE
POST
media post
60
50
RR (s-1)
40
30
20
10
FIGURA 2. Cambiamenti individuali di V̇CO2 ed RR dopo EXT a WR standardizzato. Pre/PRE = preEXT; POST/post = post-EXT.
cicloergometro, ad andatura tranquilla e gli esercizi per le braccia. Per stabilire l’intensità dell’esercizio con il cicloergometro,
veniva calcolato un carico di lavoro pari all’80% del picco di
lavoro (WR) registrato durante il test incrementale effettuato nel
periodo precedente al training. Le sessioni venivano attentamente supervisionate da un terapista della riabilitazione; durante
ciascuna sessione venivano monitorate la frequenza cardiaca
(HR) e la saturazione arteriosa dell’ossigeno. Lo studio è stato
approvato dal comitato etico dell’istituzione e il consenso informato è stato ottenuto da tutti i pazienti.
Analisi dei dati
Per paragonare le risposte fisiologiche a livelli uguali di esercizio, prima e dopo il programma di riabilitazione, abbiamo selezionato il valore più alto di WR tollerato da un dato paziente
durante il pre-EXT test (WR standardizzato). Per paragonare le
48
risposte a livelli uguali di ventilazione, abbiamo selezionato il più
alto valore di V̇E tollerato da un dato paziente durante il preEXT test (V̇E standardizzato). I valori sono espressi come media
± (SD). I valori non parametrici relativi alla dispnea da sforzo
sono stati paragonati prima e dopo l’intervento attraverso il test
di Wilcoxon. Tutte le altre misurazione effettuate prima e dopo
l’EXT sono state analizzate usando un t-test per dati appaiati.
Per valutare l’associazione tra le variabili misurate abbiamo usato
i coefficienti di correlazione di Pearson; è stata considerata significativa una p < 0,05.
RISULTATI
I dati antropometrici e funzionali ottenuti in condizioni basali in 20 pazienti sono mostrati in Tabella 1.
I pazienti presentavano ostruzione al flusso e iperinStudi clinici
Tabella 5—Risposte durante l’esercizio fisico a V̇ E standardizzato (36,7 ± 8,50 L/min)*
Dopo il controllo
Variabili
Prima del controllo
Pre-EXT
Post-EXT
Valori di p†
67,6 ± 26,5
1,8 ± 0,51
6,5 ± 2,80
5,8 ± 2,70
1,3 ± 0,36
28,5 ± 9,23
1,2 ± 0,30
1,1 ± 0,40
69 ± 28,0
1,8 ± 0,52
6,6 ± 2,56
5,8 ± 2,76
1,3 ± 0,36
28,0 ± 8,66
1,2 ± 0,29
1,1 ± 0,34
77 ± 26,0
1,9 ± 0,51
4,2 ± 2,20
3,2 ± 1,70
1,4 ± 0,40
26,5 ± 8,35
1,1 ± 0,33
1,1 ± 0,28
< 0,0007
NS
< 0,005
< 0,001
NS
NS
NS
NS
WR, W
IC, L
ED, a.u.
LE, a.u.
VT, L
RR, respiri/min
V̇O2, L/min
V̇CO2, L/min
*Dati espressi come media ± SD. V̇O2max = V̇O2 massimale; vedi Tabella 2 per la definizione delle altre abbreviazioni.
flazione di grado moderato-severo, ipossia di grado
lieve-moderato e lieve ritenzione di anidride carbonica. I dati sono rimasti immodificati per tutto il
periodo dello studio.
Esercizio incrementale
È stato osservato un aumento significativo della
capacità di effettuare esercizio fisico dopo il periodo
di EXT ma non dopo il periodo di controllo: (1) il
picco di WR (p < 0,001), la V̇e (p < 0,007), la V̇CO2
(p < 0,003), la V̇ O2 (p < 0,001) e l’HR (p < 0,005)
aumentavano, mentre l’RR, l’O2Pmax, la dispnea da
sforzo, lo sforzo delle gambe, l’IC, il V̇ E/V̇ CO2 e il
V̇ E/V̇ O2 non si modificavano significativamente
(Tabella 2); (2) i rapporti dispnea da sforzo/V̇O2 (p <
0,00001), dispnea da sforzo/V̇CO2 (p < 0,004), dispnea da sforzo/V̇E (p < 0,0005) [Fig. 1] e il rapporto
sforzo delle gambe/V̇E (p < 0,05) diminuivano, mentre i rapporti V̇E/V̇CO2, V̇CO2/V̇O2 e V̇E/V̇O2 rimanevano immodificati (Tabella 3).
Modificazione dei parametri a WR standardizzato
La diminuzione del V̇E (p < 0,0014) veniva ottenuta principalmente attraverso un aumento del VT
(p < 0,001), TI (p < 0,0009) e TE (p < 0,004) e una riduzione di RR (p < 0,002) ed RR/VT (p < 0,0002), mentre i rapporti VT/TI e TI/TTOT rimanevano immodificati (p = non significativo [NS]). L’HR (p < 0,01),
la V̇CO2 (p < 0,001), la dispnea da sforzo (p < 0,0001)
e lo sforzo delle gambe (p < 0,0002) diminuivano
mentre l’IC aumentava (p < 0,007) dopo il periodo
di EXT ma non dopo il periodo di controllo (Tabella
4). All’analisi della varianza i cambiamenti di V̇ O2,
V̇E/V̇O2, V̇E/V̇CO2 e O2Pmax dopo il periodo di EXT
non risultavano significativi. I cambiamenti individuali di V̇CO2 ed RR dopo il periodo di EXT a WR
standardizzato sono mostrati in Fig. 2.
Modificazione dei parametri a V̇E standardizzato
Con l’EXT il WR aumentava (p < 0,0007) e la
dispnea da sforzo e lo sforzo delle gambe diminuivano (p < 0,005 e 0,001, rispettivamente), mentre
l’IC, il pattern ventilatorio, il V̇O2, il V̇CO2, il V̇E/V̇O2
e il V̇E/V̇CO2 rimanevano immodificati (Tabella 5).
Modificazioni della pressione esofagea
Come mostrato in Tabella 6, la Pessw (p < 0,001)
e la Pessw (% Pessn)/VT (p < 0,03) si modificavano
significativamente a VR standardizzato, mentre gli
altri cambiamenti non erano significativi. A V̇E standardizzato, per un dato VT, la Pessw era più bassa
dopo EXT (Fig. 3).
DISCUSSIONE
Ad un valore di WR standardizzato il training
fisico aumenta l’IC, diminuisce la dispnea da sforzo,
il V̇E, il V̇CO2 e la Pessw e migliora (riduce) la Pessw
(% Pessn)/VT, un indice di anormalità dell’accoppiamento neuromuscolare della pompa ventilatoria. La
Tabella 6—Cambiamenti della Pessw, CMO e NMC*
WR standardizzato
Variabile
Pessw, cm H2O
Pessw, %Pessn
Pessw/VT,cm H2O/L
Prima del controllo Pre-EXT
28.5 ± 7.74
37.8 ± 9.80
21.8 ± 8.10
29.0 ± 8.65
38.5 ± 10.80
22.1 ± 8.35
V̇E standardizzato
Post-EXT Valori di p†
22.6 ± 8.27
37.0 ± 12.60
15.8 ± 4.28
< 0.01
NS
< 0.03
Prima del controllo
Pre-EXT
30.0 ± 11.51
38.6 ± 11.42
22.1 ± 6.43
30.4 ± 11.03
38.5 ± 10.76
23.0 ± 8.84
Post-EXT Valori di p†
27.9 ± 12.70
40.7 ± 15.51
21.0 ± 7.94
NS
NS
NS
*Dati espressi come media ± SD.
49
40
35
Pessw/VT (cmH2O/L)
30
25
20
15
10
5
Pre EXT
Post EXT
FIGURA 3. Effetto dell’EXT sul NMC; cambiamenti nel rapporto Pessw/VT dopo EXT.
diminuzione del V̇E si ottiene attraverso un diminuzione della frequenza respiratoria, sia in termini di
valori assoluti sia in termini di cambiamenti per
unita di VT. A valori standardizzati di V̇E la dispnea
da sforzo e lo sforzo delle gambe sono più bassi
dopo training fisico, mentre l’IC, il pattern ventilatorio, la Pessw (%Pssn), un indice di output respiratorio centrale motorio e di accoppiamento neuromuscolare, non si modificano significativamente.
Sebbene i meccanismi fisiologici implicati nella
riduzione della dispnea dopo training fisico siano
complessi, i seguenti meccanismi sembrano giocare
un ruolo importante: (1) fattori cardio-vascolari, (2)
diminuita richiesta ventilatoria, (3) diminuita impedenza all’azione dei muscoli ventilatori e (4) fattori
non fisiologici.
Fattori cardiovascolari
Morrison et al22 hanno messo in relazione, in
maniera specifica, le alterazioni cardiovascolari con
quelle della meccanica polmonare. Lo stesso hanno
fatto Montes de Oca et al23 che hanno dimostrato
che la quantità di ossigeno ceduta dal cuore per battito cardiaco (polso di ossigeno) era il fattore che
prediceva meglio il V̇ O2 massimo nei pazienti con
BPCO. Ciò indica che una cessione di ossigeno inadeguata è un fattore importante nella limitazione
all’esercizio fisico. Gli studi di Denami et al24 e di
Nery et al25 hanno evidenziato una bassa soglia anerobica nei pazienti con scompenso cardiaco cronico
e BPCO, dovuta alla disfunzione del ventricolo
destro che produce una ischemia relativa dei
50
muscoli attivati durante l’esercizio fisico. Se questi
fattori avessero giocato un ruolo nel migliorare la
performance fisica dei nostri pazienti, dopo EXT
avremmo dovuto osservare un aumento della O2Pmax,
parametro che ci fornisce una stima non invasiva
della gittata sistolica.26 Poiché ciò non si è verificato,
pensiamo che nel nostro studio gli effetti cardiovascolari non rivestano un ruolo importante nel
miglioramento della performance fisica dopo EXT.
Diminuita la richiesta ventilatoria
Le alterazioni documentate a livello del muscolo
scheletrico,27 quali la ridotta capacità ossidativa,
contribuiscono alla limitazione all’esercizio fisico nei
pazienti con BPCO. Oelberg et al28 hanno suggerito
che, nei BPCO, una precoce produzione di lattato
potrebbe essere correlata ad una diminuita capacità
dei muscoli scheletrici coinvolti nell’esercizio fisico
di estrarre ossigeno. Diversamente dalla mancanza
di cambiamenti nelle slope che correlano V̇ E con
V̇O2 o CO2, la diminuzione del V̇E e del V̇CO2 a WR
standardizzato indica una diminuita richiesta ventilatoria (Tabella 4). Un’aumentata capacità aerobica
con l’EXT è in accordo con la ridotta produzione di
lattato dimostrata in giovani pazienti con BPCO29 di
grado lieve e in pazienti più anziani con ostruzione
severa.30 La variabilità che abbiamo osservato nei
cambiamenti individuali di V̇ CO2 a WR standardizzato (Fig. 2) riflette verosimilmente una variabilità
nella richiesta ventilatoria, nella capacità aerobica e
nella produzione di lattato.
Studi clinici
Tabella 7—Risposte all’esercizio fisico a WR standardizzato in due sottogruppi di pazienti*
Dispnea (50%)
Altri (50%)
Variabile
Pre-EXT
Post-EXT
Valori di p†
Pre-EXT
Post-EXT
Valori di p†
V̇E, L
ED, a.u.
LE, a.u.
O2Pmax, mL/beat
36,5 ± 10,35
7,5 ± 2,42
5,3 ± 2,53
9 ± 2,1
34,1 ± 6,72
3,7 ± 1,87
2,6 ± 1,60
8 ± 2,0
NS
< 0,002
< 0,01
NS
38,3 ± 6,39
5,4 ± 2,40
6,8 ± 2,76
10 ± 2,2
34,0 ± 8,64
3,1 ± 1,65
3,1 ± 1,56
12 ± 3,0
NS
< 0,004
< 0,003
NS
*Dati espressi come media ± SD.
Ridotta impedenza all’azione dei muscoli ventilatori
Malgrado un equivalente ventilatorio inalterato
per l’anidride carbonica, dopo l’esercizio fisico i
cambiamenti del punteggio di Borg, per cambiamento unitario di V̇ E, erano inferiori. Ciò suggerirebbe un miglioramento della meccanica ventilatoria, che solitamente viene ottenuto attraverso una
riduzione dell’elastanza dinamica unitamente ad una
riduzione dell’iperinflazione dinamica. Nei pazienti
con BPCO, fino a quando la capacità polmonare
totale (PLC) non si modifica apprezzabilmente
durante l’esercizio fisico,31 un cambiamento dell’IC
riflette accuratamente un cambiamento nel volume
polmonare di fine espirazione dinamico. Il ruolo
dell’iperinflazione dinamica sulla dispnea è stato
ampiamente studiato.1,32 L’iperinflazione diminuisce
la capacità massima di generare forza (Pessn)2,33,34
aumentando pertanto il CMO ad un muscolo indebolito. La diminuzione della Pessn e l’aumento della
pressione operativa inspiratoria (Pessw) incrementano il rapporto Pessw/Pessn ed aumentano pertanto la sensazione di sforzo inspiratorio.32 Inoltre,
l’aumento concomitante del CMO e dell’impedenza
del sistema respiratorio incrementa il carico dei
muscoli respiratori e può influenzare l’accoppiamento tra sforzo inspiratorio e volume, per esempio
l’accoppiamento neuromuscolare;1 pertanto, in questi casi ci si può aspettare una sensazione di dispnea
superiore al normale. Secondo quanto detto l’EXT
riduce la slope che correla il V̇ E con il punteggio
Borg (Tabella 3, Fig. 1); inoltre a WR standardizzato
l’EXT riduce la dispnea sia attraverso una diminuzione dello sforzo respiratorio, del volume polmonare di fine espirazione e della frequenza respiratoria, sia attraverso un miglioramento dell’accoppiamento neuromuscolare (Fig. 3). In questo contesto
Casaburi et al,29 hanno postulato che l’EXT migliora
la resistenza dei muscoli respiratori causando una
riduzione della iperinflazione dinamica e ciò spiegherebbe il pattern respiratorio più lento e profondo osservato nei pazienti con ostruzione severa
che praticano esercizio fisico; tuttavia, il miglioramento della forza e della resistenza dei muscoli
scheletrici dopo EXT non sembra essere associato
con cambiamenti del pattern respiratorio e non
sembra correlato ad un miglioramento della dispnea
e dello sforzo delle gambe.6 In questo studio abbiamo dimostrato che per uno stesso carico di lavoro,
l’output inspiratorio massimo (Pessn) non si modifica mentre l’output respiratorio centrale, o sforzo,
(Pessw:%Pessn) diminuisce. Inoltre, la riduzione del
V̇E, ottenuta attraverso la riduzione di RR e l’allungamento di TE, permette l’esalazione di un volume
maggiore e la riduzione dell’iperinflazione dinamica.
Fattori non fisiologici
La tolleranza o la desensibilizzazione alla dispnea
possono far sì che i pazienti avvertano una minore
sensazione di dispnea e possano affrontare un livello
di esercizio più intenso con meno sintomi.35,36 La
nostra opinione è che un’aumentata tolleranza alla
dispnea possa aver giocato un ruolo importante nella
ridotta sensazione di dispnea riferita dai pazienti a
V̇E standardizzato (Fig. 1). Inoltre l’allenamento dei
muscoli respiratori potrebbe aver migliorato il pattern ventilatorio riducendo la frequenza respiratoria.29 Tuttavia, è stato evidenziato che l’allenamento
dei muscoli respiratori non migliora la tolleranza
all’esercizio fisico,37 né, per quello che ci risulta
modifica di per se la dispnea da sforzo nei pazienti
con BPCO, anche se questo fattore potrebbe aver
contribuito ad aumentare la variabilità nel decremento di RR a WR standardizzato (Fig. 2).
In linea con precedenti studi, anche nel nostro
caso la dispnea o lo sforzo delle gambe (o entrambi i
fattori) hanno limitato l’esercizio fisico. I parametri
ventilatori e cardio-circolatori non erano significativamente diversi nei pazienti limitati della dispnea
(50%), dallo sforzo delle gambe (27,5%) o dalla
combinazione dei due fattori (22,5%) [Tabella 7].
Ciò supporta il concetto che la percezione dello
sforzo, guidando i muscoli respiratori e scheletrici
periferici, gioco un ruolo importante nel limitare la
performance muscolare.38 In questo ambito è stato
postulato che, durante esercizio sub-massimale di
moderata intensità, quando la gittata cardiaca è
bassa e il lavoro ventilatorio è alto, l’effetto del carico dei muscoli respiratori sulla performance fisica
massima potrebbe essere dovuto alla riduzione del
flusso sanguigno alle gambe, che aumenta sia la
fatica delle gambe sia l’intensità con la quale lo
sforzo delle gambe e lo sforzo dei muscoli respiratori (dispnea) sono percepiti.39 I nostri dati, che
dimostrano che dopo l’EXT la diminuzione consensuale della dispnea e dello sforzo delle gambe è
51
associata con uno sforzo inspiratorio ed una O2Pmax
immodificati, indicano che nel caso dei nostri
pazienti ci sono altri fattori che determinano una
ridotta percezione degli sforzi.
Noi riconosciamo che, anche se i cambiamenti di
molte variabili erano statisticamente significativi, la
consistenza, per alcune di esse (es. V̇ CO2, RR), era
limitata. Ciò può rendere le nostre evidenze meno
convincenti, anche se non contraddice necessariamente le nostre conclusioni.
In conclusione una ridotta impedenza meccanica
unitamente ad un aumento della capacità aerobica
possono essere dei fattori che aiutano a spiegare,
anche se non definitivamente, la riduzione della dispnea da sforzo dopo EXT. Ciò nonostante fattori
diversi da quelli fisiologici, come per esempio una
aumentata tolleranza agli stimoli che generano dispnea e possibilmente l’allenamento dei muscoli respiratori, possono contribuire verosimilmente a migliorare la dispnea e lo sforzo delle gambe dopo EXT.
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Studi clinici
Lo sforzo durante il test del cammino dei 6 minuti
per valutare la capacità funzionale in pazienti
con BPCO*
Rick Carter, PhD, MBA, FCCP; David B. Holiday, PhD; Chiagozie Nwasuruba, MD;
James Stocks, MD; Carol Grothues, PhD; Brian Tiep, MD
Il test del cammino 6-minuti (6MW) è comunemente usato per stimare la capacità all’esercizio
in pazienti con BPCO ed individuare le variazioni funzionali dovute alla malattia o ad un intervento terapeutico. Non stupisce che la distanza percorsa è stata il parametro preferito per questa prova. Comunque, la distanza percorsa non spiega le differenze di peso corporeo che, come
noto, influenzano invece la capacità all’esercizio.
Obiettivo: Lo scopo di questo studio è di valutare il prodotto della distanza percorsa in 6 min x
peso corporeo (6MWORK) come parametro di miglioramento con solide basi fisiologiche.
Pazienti e metodi: Centoventiquattro uomini e donne con BPCO da moderata a severa si sono
sottoposti al test volontariamente e hanno completato una serie di test preliminari che includevano la funzionalità polmonare, test da sforzo cardiopolmonare con scambi gassosi ed il 6MW.
Media e SD sono state utilizzate per descrivere le variabili considerate. Le differenze sono
state valutate con l’analisi delle varianze. I coefficienti di correlazione e le curve ROC sono
state calcolate per la distanza percorsa in 6 min (6MWD) e il 6MWORK con gli indici di funzione polmonare, performance e scala di Borg per dispnea e sforzo.
Risultati: Uomini e donne avevano un’anamnesi per fumo significativa con differenza tra i due
sessi (48 vs 66 pacchi-anno, rispettivamente; p < 0,01). I valori medi di FEV1 (± SD) erano
rispettivamente 45 ± 12,6% e 48 ± 12,1% (non significativo), mentre la capacità di diffusione
del monossido di carbonio (DLCO) era rispettivamente per uomini e donne 14,7 ± 6,1 vs
10,3 ± 3,9 mL/min/mm Hg, (p < 0,001). I valori della 6MWD erano in media 416,8 ± 79,0 per gli
uomini e 367,8 ± 78,6 per le donne e queste differenze erano significative (p < 0,002). Quando
il 6MWD è stato confrontato con il percento del predetto dei valori normali, entrambi i sessi
presentavano una riduzione simile rispettivamente di 78,6 ± 14,5% vs 79,9 ± 17,5% (p > 0,05).
Con il 6MWORK la media era di 35,370 ± 9,482 kg/m e 25,643 ± 9,080 kg/m (p < 0,0001) per
uomini e donne. Il 6MWORK dava coefficienti di correlazione più alti del 6MWD quando correlati con la DLCO, diffusione polmonare per ventilazione alveolare, FEV1, rapporto di
FEV1/FVC, watt, consumo massimo di ossigeno, picco di ventilazione minuto ed picco di volume
corrente. La curva ROC dimostrava che il 6MWORK aveva un’area significativamente più
grande sotto la curva (p < 0,05) [plot di 100-sensibilità alla specificità per ciascuna variabile di
interesse per tutti i soggetti] rispetto al 6MWD quando si differenziava tra bassa e alta capacità
di lavoro (lavoro con cicloergometro, < 55 vs > 55 W, rispettivamente).
Conclusioni: Concludiamo che il lavoro calcolato come prodotto della distanza x peso corporeo
è un parametro di miglioramento del 6MW. Il 6MWORK può essere usato ogni qualvolta il
6MW deve valutare la capacità funzionale di un paziente. Questa misura è anche una misura
comune che può essere convertita in indici di spesa calorica con confronti diretti incrociati.
Parole Chiave: BPCO, capacità funzionale, qualità della vita, test del cammino 6-min, capacità al lavoro
Abbreviazioni: θ = angolo di pendenza della pedana; DLCO = capacità di diffusione del polmone per il monossido di
carbonio; K = coefficiente di lavoro; ROC = receiver operating characteristic; 6MW=cammino di 6-min; 6MWD = distanza percorsa in 6 min; 6MWORK = distanza in 6 min per peso corporeo; SpO2 = saturazione di ossigeno con pulsossimetro; T = tempo impiegato; V = la velocità di cammino; V̇E = ventilazione minuto; V̇O2 = consumo di ossigeno; VT =
volume corrente; WHO = lavoro su un piano orizzontale
*Università del Texas Health Center at Tyler (Dr. Carter, Holiday, Nwasuruba, Stocks, e Grothues), Tyler, TX; Pulmonary
Care Continuum (Dr. Tiep), Irwindale, CA.
Questo progetto è stato sostenuto dalla concessione N.ro R01
HS08774 dall’Agenzia per la ricerca della Cura e della Qualità
della Salute.
Manoscritto ricevuto il 25 febbraio 2002; revisione accettata
l’11 ottobre 2002.
Corrispondenza: Rick Carter, PhD, MBA, FCCP, Professore di
Medicina and Fsiologia, Center for Clinical Research, Università
del Texas Health Center at Tyler, 11937 US Hwy 271, Tyler, TX
75708; e-mail: [email protected]
(CHEST 2003; 123:1408–1415)
53
della capacità funzionale ha un ruoL alovalutazione
importante nel capire l’impatto della malattia
e lo sviluppo di metodiche per la gestione di pazienti con BPCO. Lo sviluppo di misure standardizzate
di laboratorio per valutare la capacità all’esercizio e
la qualità di vita in pazienti con BPCO riflette la
percezione crescente della loro importanza in questi
pazienti. Comunque, gli esami di laboratorio per la
performance all’esercizio sono spesso lunghi e costosi. Inoltre, queste prove non sono sempre accettate dal paziente specialmente quando sono richieste prove multiple durante lo studio. Perciò, negli
ultimi venti anni, sono stati sviluppati test alternativi
e questi sono stati applicati per valutare l’abilità funzionale con gradi diversi di successo.
Nel 1976, McGavin et al1 presentarono il test del
cammino di 12 min per valutare l’incapacità all’esercizio in pazienti con BPCO. Da allora in poi, questo
fu cambiato da Guyatt et al2 nella distanza percorsa
in 6 min (6MWD). La misura di conseguenza riportata comunemente è la distanza percorsa in 6 min. Il
6MWD ha dimostrato buona affidabilità e validità
come misura di capacità funzionale,3 4 5 e la sua utilità è stata migliorata dalla disponibilità di tabelle normative pubblicate.6,7 Comunque il 6MWD quando
confrontato con altre misure di funzione era discordante sia per morbilità che per mortalità.
Molti fattori possono spiegare queste discordanze.
L’altezza del soggetto determina un passo più lungo.
Questo può influenzare potenzialmente la distanza
coperta e la capacità di deambulazione. Il peso del
paziente influenza direttamente il rapporto lavoro/
energia richiesto per compiere il test. Nella misurazione del 6MWD, ci siamo interessati alle modifiche
fisiologiche determinate dalla malattia, amplificate
dalle esacerbazioni e migliorate da interventi terapeutici incluso l’allenamento all’esercizio. Per 6MWD si
intende la spesa di lavoro (spesa di energia) che è
data dalla forza x la distanza percorsa, perciò, sembrerebbe logico includere la forza (peso corporeo)
così come la distanza percorsa quando valutiamo l’abilità di un soggetto a camminare.
Chuang et al8 valutarono l’uso del prodotto peso
corporeo per distanza percorsa (cioè, peso corporeo
x distanza percorsa) come un metodo alternativo per
stimare la capacità funzionale a camminare. Questo
calcolo è influenzato dalle differenze del peso corporeo e valuta lavoro e spesa energetica espresse
come forza x distanza. Il test presume che camminare su una piattaforma inclinata è equivalente a
camminare su un piano. Cavagna e Margaria9 hanno
determinato che il lavoro orizzontale (WHO) su
piano inclinato può essere approssimato con la formula WHO ≅ K x m x V x T x cosθ, dove K è il
coefficiente di lavoro in chilocalorie/chilogrammi/
chilometri, m è la distanza in metri, V è la velocità di
cammino, T è il tempo impiegato e θ è l’angolo di
54
pendenza della pedana. Poiché θ è zero quando il
cammino è in piano e K è quasi costante per una
distanza da 50 a 100 m al minuto (questo in correlazione con la lunghezza del passo, l’efficienza contrattile del muscolo e le proprietà elastiche dei tessuti connettivi), e T è la costante di 6 min, l’equazione si riduce a questa forma semplificata: WHO ≅
m x V. Questa equazione può essere espressa come
il prodotto della distanza percorsa per il peso corporeo. L’equazione semplificata è perciò l’equazione
del lavoro che è W = F x D, dove W è lavoro, F è la
forza e D è la distanza. Un altro vantaggio del calcolo del lavoro proposto è la facilità con cui si può
convertire in indici standard di spesa calorica.
Basandosi su queste osservazioni abbiamo ipotizzato
che esprimendo il test del cammino di 6 min (6MW)
in unità di lavoro questo migliorerà la sua accuratezza e ne estenderà l’utilizzo della metodica. Perciò, lo scopo di questo lavoro è quello di determinare l’utilità del peso corporeo per il prodotto della
distanza percorsa (lavoro calcolato) durante il 6MW.
Inoltre, dato che gli uomini sono più alti, pesano di
più ed hanno un’abilità funzionale maggiore delle
donne, abbiamo deciso di analizzare e presentare
dei dati specifici per sesso e combinati per gruppo.
MATERIALI E METODI
Popolazione studiata
Cento ventiquattro pazienti (90 uomini e 34 donne) tra 45 e
81 anni con BPCO da moderato a molto severo. Questo lavoro è
stato approvato dal consiglio istituzionale di sorveglianza locale.
Tutti i pazienti sono stati valutati per l’eleggibilità allo studio da
uno pneumologo. Tutti i partecipanti hanno soddisfatto i seguenti criteri di inclusione: (1) FEV1 da 35 a 70% del predetto, rapporto FEV1/FVC tra 30 e 60% ed una capacità polmonare totale
> 90% del predetto; (2) capacità di eseguire il test da sforzo al
picco massimo; (3) PaCO2 tra 35 a 60 mm Hg; (4) una risposta
pre e post bronchodilatatore < 20%; (5) almeno un livello di
istruzione di grado medio-inferiore; (6) ipossiemia che si corregge con somministrazione di ossigeno a basso flusso (ossigeno
con cannule nasali ad un flusso sufficiente a mantenere una saturazione (SpO2)> 90%); e (7) tutti i partecipanti erano in una fase
di stabilità della loro malattia e stavano assumendo un terapia
medica in modo stabile. I soggetti non avevano co-patologie in
grado di interferire con gli esami fisiologici o con l’abilità a completare questionari scritti. I criteri di esclusione includevano la
presenza di malattia cardiaca, renale, o endocrina, claudicatio
che limita la capacità all’esercizio, dolori muscoloscheletrici, sincope, significativo sottoslivellamento del tratto ST-T o aritmia
cardiaca durante il test o patologie di tipo restrittivo. La media
(± SD) delle caratteristiche demografiche del gruppo sono riportate in Tabella 1.
Funzione polmonare
La spirometria è stata eseguita utilizzando uno spirometro a
secco (V̇max 20C; SensorMedics; Yorba Linda, CA USA). I
volumi polmonari sono stati misurati con metodo pletismografiStudi clinici
Tabella 1—Caratteristiche demografiche per i pazienti
studiati con BPCO*
Variabile
Età, anni
Peso, kg
Altezza, cm
BMI
Fumo, pacchi-anno
Combinata
66,8 ± 7,3
81,0 ± 17,2
171,8 ± 9,3
27,1 ± 5,2
61,9 ± 33,6
Uomini
Donne
66,9 ± 6,9
66,5 ± 8,3†
85,2 ± 14,7 69,3 ± 18,2‡
175,5 ± 7,4 161,7 ± 5,9‡
27,3 ± 4,6
26,4 ± 6,7†
66,4 ± 30,9 47,9 ± 37,7§
*Valori espressi come media ± SD. BMI=body mass index.
†Non significativo.
‡p < 0,001.
§p < 0,01.
co (V̇max 22, AutoBox; SensorMedics). La capacità di diffusione
del monossido di carbonio (DLCO) è stato misurato con la metodica del singolo respiro di Jones e Mead10 (V̇max 22, AutoBox;
SensorMedics). Per le misurazioni spirometriche sono stati presi
come valori normali quelli di Crapo et al.11 I volumi predetti
normali sono stati ricavati dalle equazioni di Goldman e Becklake12 (per le donne) e da quelle di Boren et al13 (per gli
uomini). I valori predetti per la DLCO sono stati ricavati secondo
i dati di Make et al.14 Tutti i valori riportati per la funzione polmonare da esaminare sono stati ottenuti dopo che il paziente ha
assunto albuterolo tramite un inalatore con dose di farmaco
nota. Tutti i pazienti erano stati precedentemente istruiti sull’uso
dell’inalatore e ci siamo accertati che assumessero effettivamente il broncodilatatore. Il protocollo del dosaggio era il
seguente: si somministra 1 puff; si aspettano 10 min; si somministra un altro puff; si aspettano altri 10 min, prima di compiere la
spirometria post broncodilatatore. Le prove funzionali sono state
eseguite in base alle linee guida fornite dall’American Thoracic
Society.15 La miglior curva flusso-volume è stata usata per l’analisi finale dei dati. Tutti i calcoli sono stati eseguiti con microprocessori automatizzati interfacciati con gli strumenti misuratori.
La gravità è stata definita secondo le linee guida dell’American
Thoracic Society.16
trice. Ogni paziente è stato preparato al test dopo un chiarimento particolareggiato della procedura. Gli elettrodi ECG sono
stati posizionati sul torace usando una configurazione standard di
12 lead. Il paziente si è poi sistemato sul cicloergometro e l’altezza del sedile è stata adattata in base alla massima estensione
del ginocchio. Al paziente sono stati applicati un boccaglio e una
clip nasale che hanno impedito perdite d’aria. Il tecnico ha
osservato l’end-tidal dei valori di CO2, e quando si era stabilizzato è stato misurato il valore dei 3 min di base rimasti. Ogni
soggetto è stato istruito ad usare segni della mano specifici
durante la prova. I dati degli scambi gassosi sono stati analizzati
(CPX-D sistema di scambio gassoso; Medical Graphies; San
Paul, MN, USA). Il sistema era precalibrato prima di ogni prova
con concentrazioni note di gas, è stata usata una siringa di
volume per assicurare l’accuratezza del pneumotach. Successivamente, i dati sono stati analizzati, una copia dei dati è stata stampata ed i dati sono stati memorizzati. I valori predetti e normali
sono stati calcolati secondo il metodo di Wasserman et al.19
Ciclo ergometro a rampa
È stato usato un protocollo di rampa per il cicloergometro per
ciascuno paziente. Incrementi di carico di lavoro si basavano sull’età del paziente, le attività quotidiane riferite e la funzione polmonare misurata.19 La capacità di picco ventilatorio è stata
determinata secondo il metodo di Carter et al.20 Questo criterio
è stato selezionato per massimizzare l’equilibrio tra i dati raccolti
e la performance di lavoro, e minimizzando la fatica. Una volta
selezionato il carico di lavoro (solitamente, tra 10 e 30 W), il
computer è stato programmato per fornire un carico di lavoro di
rampa specifico per ogni paziente dopo 3 min dalla registrazione
dei dati a riposo e 1 min di cicloergometro a carico zero. Ogni
paziente ha pedalato fino allo sforzo massimo possibile. Se un
paziente veniva fermato dal tecnico, veniva rivalutato successivamente o escluso dallo studio. I criteri per interrompere il test
erano i seguenti: un’aritmia che controindica il proseguimento
del test; le alterazioni del tratto ST-T che suggeriscono ischemia;
un calo significativo di pressione sanguigna (cioè > 20 mm Hg);
confusione; o problemi di attrezzatura. I dati sullo scambio dei
gas sono stati ottenuti come spiegato sopra.
6MWD
Abbiamo eseguito la prova del 6MWD come descritto da
Guyatt e collaboratori,17,18 che è una modifica del test del cammino di 12 min descritta da McGavin et al.1 È stato utilizzato e
contrassegnato alle due estremità un corridoio dell’ospedale di
100 piedi (30,5 m). I pazienti sono stati istruiti a camminare
lungo tutto il tragitto con il proprio ritmo, tentando di coprire la
maggior distanza possibile in 6 min. Un assistente ha calcolato il
percorso e ha registrato la distanza, ha evidenziato con la scala di
Borg l’entità della dispnea e la fatica muscolare, così come la frequenza cardiaca ad ogni minuto di tragitto effettuato. Abbiamo
monitorato la SpO2 per ciascun paziente. Per i pazienti che
hanno richiesto ossigeno supplementare (nove pazienti), l’assistente ha fornito uno stroller portatile durante il test. L’ossigeno
supplementare è stato somministrato ad un flusso sufficiente a
mantenere SpO2 > 90%. L’assistente ha incoraggiato verbalmente ciascun paziente. Ai pazienti era permesso fermarsi e
riposare per il tempo necessario ma sono stati incoraggiati a procedere con il test dopo la fase di recupero. Alla fine dei 6MW, la
distanza totale coperta è stata registrata al metro più vicino.
Scambi gassosi durante l’esercizio
Le misurazioni sono state ottenute usando un cicloergometro
elettronico 30 min dopo l’assunzione della terapia broncodila-
Analisi statistica
Tutti i dati statistici, ad eccezione delle analisi sulle curve ROC,
sono state effettuate usando un computer personale (PC-SAS,
versione 8e; SAS Institute; Cary, NC, USA). Le statistiche demografiche sono state eseguite per le variabili di interesse e sono
state espresse come la media ± SD. Tecniche di correlazione
sono state usate per valutare le relazioni fra le variabili in studio.
Per valutare le differenze statisticamente significative sono stati
usati il t test o l’analisi delle varianze. Un programma di computer (MedCalc, versione 6.15; MecCalc; Mariakerke, Belgio) è
stato usato per confrontare le curve ROC, per stimare la sensibilità e la specificità di varie definizioni attraverso l’analisi dell’area
sotto la curva.21-23 Il livello di significatività è stato posto a 0,05.
RISULTATI
Tutti i 90 uomini e le 34 donne hanno completato
la prova del 6MW test ed il cicloergometro con
scambio di gas. Gli uomini erano lievemente più alti
e più pesanti delle donne (Tabella 1). Sia gli uomini
che le donne avevano una lunga storia di fumo
(uomini 66 pacchetti all’anno; donne, 48 pacchetti
55
Tabella 2—Indici di funzionalità polmonare per i
pazienti BPCO valutati*
Variabile
Combinata
Uomini
Donne
FEV1
L
1,33 ± 0,43 1,43 ± 0,44
% del predetto
45,9 ± 12,5 44,9 ± 12,6
FVC
L
3,25 ± 0,91 3,59 ± 0,81
% del predetto
82,9 ± 15,5 83,9 ± 16,3
FEV1/FVC
41,9 ± 10,2 40,2 ± 9,3
% del predetto
56,2 ± 13,9 54,3 ± 13,1
VC, L
3,44 ± 0,93
3,8 ± 0,81
IC, L
2,58 ± 0,77 2,83 ± 0,70
RV, L
3,77 ± 0,92 3,91 ± 0,94
TLC, L
7,21 ± 1,40 7,70 ± 1,22
% del predetto
129,4 ± 4,0 131,4 ± 20,5
DLCO, mL/min/mm Hg 13,6 ± 5,9
14,7 ± 6,1
2,03 ± 1,25 1,87 ± 1,19
DLVA, L/min/mm Hg
1.08 ± 0.26†
48.4 ± 12.1‡
2,35 ± 0,44†
80,1 ± 12,7‡
46,5 ± 11,0§
61,1 ± 15,2||
2,49 ± 0,44†
1,89 ± 0,51†
3,39 ± 0,73†
5,88 ± 0,89†
123,0 ± 16,1¶
10,34 ± 3,9§
2,49 ± 1,36¶
*Valori espressi come media ± SD. VC=capacità vitale; IC=capacità
inspiratoria; RV=volume residuo; TLC=capacità polmonare totale;
DLVA=diffusione corretta per volume alveolare.
†p < 0,0001.
‡Non significativo.
§p < 0,001.
|| p < 0,01.
¶p < 0,05.
all’anno; p <. 01). Come presentato in Tabella 2, la
gravità di malattia variava da moderata a severa
ostruzione delle vie aeree, come determinato dai
relativi indici di funzionalità polmonare. Le donne
hanno presentato un valore medio di DLCO significativamente più basso rispetto agli uomini (10,34 ±
3,9 vs 14,7 ± 6,1 mL/min/mm Hg, rispettivamente;
p < 0,001). Questo risultato ha suggerito una maggiore componente enfisematosa nelle donne studiate.
Tutti i pazienti hanno presentato una capacità di
lavoro significativamente ridotta. In generale, il
valore medio di consumo di ossigeno massimo (V̇O2)
durante il cicloergometro è stato 1095,6 ± 323,5
mL/min ad un carico di lavoro medio di 63,4 ± 25,3
W. Questo rappresentava 60,5 ± 13,3% del V̇O2 predetto. Sono state osservate riduzioni simili in altri
indici di scambio di gas (Tabella 3).
Ogni paziente ha eseguito il test 6MW nel corridoio dell’ospedale. La distanza media percorsa da
tutti i pazienti esaminati è stata 403,0 ± 81,6 m.
Solamente due pazienti hanno avuto bisogno di un
supplemento di ossigeno per mantenere una SpO2
> 90%. Se valutati come percentuale dei valori normali previsti per sesso ed età, sia gli uomini che le
donne hanno presentato una riduzione equivalente
nella distanza percorsa totale (78,6 ± 14,6% vs 79,9
± che 17,5% del predetto; p > 0,05). La dispnea e la
sensazione di fatica muscolare per tutti i pazienti
sono aumentate durante il corso del cammino, raggiungendo il massimo alla fine. La dispnea percepita
e i valori di fatica alle gambe sono stati equivalenti
per entrambi i sessi alla fine del 6MW test (p > 0,05)
(Tabella 3). Il lavoro per il 6MW test è stato calcolato come il prodotto della distanza percorsa (in
metri) per il peso corporeo (in chilogrammi), col
lavoro risultante espresso in chilogrammi per metro
di lavoro portato a termine per il 6MW test. Il
valore medio di lavoro totale per l’intero gruppo è
stato 32637,0 ± 10314,8 kg/m.
Tabella 3—Indici di scambio di gas durante ciclo-ergometro*
Ciclo-ergometro
Variabili
Lavoro, W
V̇O2
mL/min
% del predetto
V̇CO2, mL/min
V̇E
L/min
% predetto
RR, atti respiratori/min
VT, mL/atto respiratorio
SpO2, %
HR, battiti/min
Scala di Borg
Fatica
Dispnea
Combined
Maschi
Femmine
63,4 ± 25,4
69,0 ± 25,3
48,7 ± 18,9†
1095,6 ± 323,5
60,5 ± 13,3
1065,3 ± 361,4
1184,0 ± 302,1
57,5 ± 11,4
1153,0 ± 349,8
860,3 ± 256,5†
68,2 ± 14,8†
830,5 ± 281,2†
39,5 ± 12,1
79,9 ± 19,1
31,4 ± 6,2
1294,3 ± 398,8
95,6 ± 3,5
117,0 ± 18,1
42,6 ± 11,9
80,8 ± 19,6
30,7 ± 5,8
1425,0 ± 370,3
95,5 ± 3,6
118,3 ± 19,4
31,1 ± 8,1†
77,4 ± 17,41‡
33,4 ± 7,0§
946,9 ± 229,1†
95,8 ± 3,3‡
113,5 ± 14,4‡
5,5 ± 2,9
4,5 ± 2,8
5,5 ± 2,9
4,3 ± 2,8
5,6 ± 2,6‡
5,1 ± 2,9‡
*Valori espressi come media ± SD. V̇CO2=produzione di CO2; RR=frequenza respiratoria; HR=frequenza cardiaca.
†p < 0,0001.
‡Non significativo.
§p < 0,05.
56
Studi clinici
Tabella 4—Coefficienti di correlazione per 6MWD e
6MWORK con gli indici di funzionalità polmonare
considerati per l’intero gruppo*
6MWD
6MWORK
Variabili
r Value
p Value
r Value
p Value
DLCO, mL/min/mm Hg
FEV1 L
FVC, L
VC, L
0,46
0,38
0,38
0,40
0,0001
0,0001
0,0001
0,0001
0,60
0,52
0,48
0,48
0,0001
0,0001
0,0001
0,0001
*Vedi la Tabella 2 per le abbreviazioni non usate nel testo.
Per studiare le relazioni fra funzionalità polmonare, scambio di gas e indici di cammino sono state
usate tecniche di correlazione. La Tabella 4 presenta
i coefficienti di correlazione per 6MWD e il prodotto della distanza percorsa x il peso corporeo
(6MWORK) a quelli per gli indici di funzionalità
polmonare considerati. La Tabella 5 presenta i coefficienti di correlazione del confronto della 6MWD e
del 6MWORK con gli indici di scambio di gas
durante il cicloergometro. Tutti i coefficienti di correlazione sono risultati estremamente significativi. I
coefficienti di correlazione più degni di nota sono
quelli ottenuti per il picco di V̇ O2 e 6MWD
(r = 0,54) confrontati con il picco di V̇ O2 e
6MWORK (r = 0,81). Pertanto il 29% della varianza
nel picco di V̇ O2 è stata influenzata dalla distanza
percorsa in 6 minuti, mentre, quando è stato applicato il calcolo del 6MWORK, è stato influenzata il
66% della varianza. Questo è un miglioramento del
37% nella varianza spiegata per gli stessi pazienti
che hanno usato l’indice del 6MWORK. Miglioramenti simili sono stati osservati per il picco di V̇O2, il
picco di ventilazione (V̇E), e il picco di volume corrente (VT) confrontati con il 6MWORK. Le Figure
1 e 2 presentano i punti di scarto e i coefficienti di
correlazione per 6MWD e 6MWORK confrontati
con i valori di V̇O2 durante il cicloergometro.
La Figura 3 rappresenta le curve di ROC per
6MWORK e 6MWD, dove la categoria per determi-
Tabella 5—Coefficienti di correlazione for 6MWD and
6MWORK con gli indici di scambio di gas durante il
ciclo-ergometro
6MWD
Variabili
Lavoro, W
V̇O2, mL/min
V̇CO2, mL/min
V̇E, L
VT, mL
6MWORK
r Value
p Value
r Value
p Value
0,59
0,54
0,56
0,46
0,43
0,0001
0,0001
0,0001
0,0001
0,0001
0,79
0,81
0,77
0,59
0,57
0,0001
0,0001
0,0001
0,0001
0,0001
nare la sensibilità e la specificità è stata fisiologicamente determinata capacità di lavoro di esercizio
bassa (cioè, lavoro del cicloergometro, < 55 W)
verso capacità di lavoro di esercizio alta (cioè, > 55
W). [Nota: questo criterio è stato determinato obiettivamente all’inizio dello studio ed è stato usato per
stratificare la randomizzazione, sebbene non fosse
rilevante per gli scopi di queste analisi incrociate].
L’area sotto la curva era 0,782 per 6MWORK e
0,708 per 6MWD, una differenza in aree di 0,073
(p < 0,05). Questo dato ha rivelato che esiste un
punto di taglio per 6MWORK che raggiunge > 60%
di sensibilità e 80% di specificità. La differenza nelle
due variabili indipendenti è più evidente sul lato
sinistro del grafico, relativamente più importante.
DISCUSSIONE
I nostri risultati indicano un vantaggio nell’usare il
calcolo del lavoro su una semplice distanza percorsa
durante 6 minuti di cammino per pazienti con
BPCO (analisi della correlazione con il minore
scarto interosservazione e analisi delle curve ROC).
Il calcolo del lavoro prende in considerazione la
massa corporea e l’energia richiesta per muovere
quel corpo attraverso lo spazio. Siccome il peso corporeo varia per ciascun individuo, il lavoro atteso
per il cammino/ambulazione varierà di conseguenza.
Includendo il calcolo del lavoro per il 6MW, si
spiega una maggiore fonte di variazione (cioè minore dispersione dei dati). Così, la misurazione che ne
risulta è da considerare più precisa (Figure 1, 2).
Nel 1955, Passmore e Durnin24 dimostrarono gli
effetti dell’aumento del peso corporeo sulla spesa di
energia durante il cammino a diverse velocità. Documentarono che i cambiamenti di peso possono
significativamente influenzare le richieste di energia, e, di conseguenza, l’ammontare di lavoro svolto.
Poiché il lavoro è strettamente correlato alle richieste di energia, dovrebbe produrre un indice di outcome migliore per il 6MW se paragonato alla
distanza percorsa. Anche il calcolo del 6MWORK
può essere utile nello spiegare le differenze in distanza percorsa per variazioni nel solo peso corporeo.
Un altro vantaggio nell’usare unità di lavoro come
misura riportata si concentra sull’utilità della misura
attraverso diversi esercizi. La misura del lavoro può
essere convertita facilmente ad equivalenti calorici o
potenza, che è definito come lavoro per unità di
tempo. Gli equivalenti calorici sono usati comunemente in calcoli nutrizionali e di performance. Pertanto, l’utilità di questa conversione è sostanziale.
Infine, se il tempo della performance sta cambiando, il calcolo della potenza può offrire qualche
vantaggio.
57
2000
1800
1600
V̇O2 (ml/min)
1400
1200
1000
800
R = .58
600
400
200
100
200
300
400
500
600
700
6MWD (M)
FIGURA 1. Correlazione tra 6MWD e V̇O2.
Come in studi precedenti,25,26 la capacità di lavoro
si è ridotta in entrambi i sessi. I dati riguardanti gli
scambi di gas fisiologici suggeriscono una limitazione ventilatoria all’esercizio nel gruppo in studio.26-28 Questo è sostenuto dalle correlazioni estremamente significative tra 6MWORK e FEV1, FVC,
DLCO, e DLVA, con relazioni meno significative
notate per 6MWD. Ognuno di questi indici è riferito all’abilità del paziente a ventilare e compiere
esercizi o attività di vita quotidiane.
Un risultato supplementare ed importante è che i
punteggi relativi alla stanchezza muscolare era maggiore di quelli per la percezione di dispnea, suggerendo che la fatica alle gambe contribuisce a limi-
tare il rendimento dell’esercizio. Questo risultato è
in accordo con quello di Leblanc e al.,29 ma contrasta con i risultati di altri studi.30,31 La mancanza di
accordo può essere spiegata in parte con le differenze nelle popolazioni studiate, nelle dimensioni
del campione, nei programmi di esercizio precedenti o nei metodi di esecuzione dei test.
Il 6MW test è stato usato ampiamente in tutto il
mondo per valutare la capacità funzionale e la sensazione di dispnea in molti gruppi di pazienti, e si è
dimostrato valido nel tempo.3,32-34 Il 6MW test è
semplice da eseguire, non richiede un’attrezzatura
costosa o sofisticata, ed è stato standardizzato. Il
6MW test ha dimostrato buona affidabilità e validità,
2000
1800
1600
V̇O2 (ml/min)
1400
1200
1000
800
600
R = .81
400
200
0
10000
20000
30000
40000
50000
60000
70000
6MWORK (kg-m)
FIGURA 2. Correlazione tra 6MWORK e V̇O2.
58
Studi clinici
100
Sensibilità
80
60
6M WORK
6MWD
40
20
0
0
20
40
60
80
100
100-Specificità
FIGURA 3. Curve ROC che confrontano il 6MWORK con 6MWD, con riferimento alla sensibilità e specificità del cicloergometro nel valutare la capacità ad un esercizio di grado lieve (< 55 W di carico) contro esercizio di grado elevato (> 55 W di carico).
ed è considerato un test di esercizio sottomassimale.8
La principale misura considerata fino ad ora è la
distanza percorsa durante il periodo di 6 min. Inoltre, sono state riportate solo modeste correlazioni
con gli agli altri indici di capacità di lavoro.35
Chuang et al.,8 basandosi sulle loro conoscenze di
fisica e fisiologia dell’esercizio, hanno concluso che
il migliore indice di misura per il 6MW test è il prodotto del peso corporeo (in chilogrammi) per la
distanza percorsa (in metri) come indice di lavoro.
Noi abbiamo confermato ed esteso i loro risultati
in diversi modi. In primo luogo, abbiamo confermato che c’è un minore scarto nei dati plottando e
correlando il picco di V̇O2 con il 6MWORK, e questo concorda coi dati ottenuti per 33 uomini studiati
precedentemente.8 Poi abbiamo dimostrato uno
scarto minore tra 6MWORK e gli indici di funzionalità polmonare e picco di scambio di gas nelle donne
rispetto agli uomini. Infine, e soprattutto, usando
l’analisi di ROC (Figura 3), abbiamo dimostrato che
l’area sotto la curva è significativamente maggiore
per il 6MWORK rispetto al 6MWD per gli stessi
individui. Questa analisi compara i risultati della
6MWD a quello del calcolo del 6MWORK. Lo spostamento a sinistra della curva sulla figura ha dimostrato una migliore sensibilità e specificità per la
misura del 6MWORK se paragonata a quella per la
6MWD. Pertanto, il calcolo e la considerazione del
6MWORK sembra essere una scelta da valutare per
ricercatori e clinici. Inoltre, usando questa conven-
zione per esprimere i risultati del 6MW, ricercatori
e clinici saranno facilitati nel confrontare i risultati
ad altri indici standardizzati in fisiologia e medicina.
Se utilizziamo la distanza percorsa (in metri) e il
peso (in chilogrammi), il prodotto sarà espresso in
unità di chilogrammi/metro. Questa unità di misura
è convertita facilmente ad altri indici utilizzati in
fisiologia così classici come piedi/libbra, chilogrammi/metro, chilocalorie o chilojoules. Inoltre, la potenza è definita come lavoro/unità di tempo ed è rappresentata comunemente da indici come cavallimotore, chilogrammi/metro/minuto, piedi/libbra/minuto, watt, chilocalorie/minuto e chilojoules/minuto.
Di conseguenza, energia e lavoro sono inseparabili,
e, usando il 6MWORK per riportare i risultati del
6MW test, confronti incrociati con dati esistenti
divengono più facili e diretti.
SOMMARIO
Abbiamo dimostrato che il prodotto del peso corporeo per la distanza o lavoro è una buona misura
per riportare la capacità di esercizio per il 6MW test
in pazienti con BPCO. Il calcolo del lavoro comporta
un miglioramento nei coefficienti di correlazione con
gli indici di funzionalità polmonare e di scambio di
gas nei pazienti studiati. Attraverso l’analisi delle
ROC, l’area sotto la curva era significativamente
maggiore per il 6MWORK rispetto al 6MWD. Questo suggerisce una maggiore sensibilità e specificità
59
per il 6MWORK. Perciò, il calcolo del lavoro sembra essere una misura accurata del livello di abilità
di cammino ed estende l’utilità del 6MW test. Poiché il lavoro è correlato meglio alla spesa metabolica, e poiché la spesa metabolica è strettamente
associata a variazioni di ventilazione, alla performance cardiaca, e ad altri parametri metabolici, il calcolo
del lavoro come risultato del 6MW test risulta vantaggioso. Raccomandiamo che il calcolo del 6MWORK
sia usato insieme alla 6MWD in studi futuri al fine
di caratterizzare meglio la capacità funzionale di
pazienti con BPCO.
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Studi clinici
Studio clinicopatologico di 12 tumori
neuroendocrini che originano dal timo*
Olivier Tiffet MD; Andrew G. Nicholson DM; George Ladas MD;
Mary N. Sheppard MD; Peter Goldstraw MB ChB
Oggetto dello studio: Determinare se il nuovo sistema di classificazione per i carcinoidi
timici/carcinomi neuroendocrini fornisca dei dati prognostici e studiare l'insorgenza, la diagnosi, il trattamento e i fattori prognostici di questi rari tumori.
Modello: Analisi retrospettiva.
Luogo: Royal Brompton Hospital, Londra, UK.
Risultati: Otto uomini e quattro donne con una età media di 58 anni. In nove pazienti è stata
possibile una exeresi radicale. La stadiazione postoperatoria ha rivelato due tumori in I stadio,
due in II stadio, tre in III stadio, uno in stadio IVA e quattro tumori in stadio IVB. Tutti i tumori
presentavo le caratteristiche istopatologiche dei tumori neuroendocrini, che sono state confermate dalla colorazione immunoistochimica per la cromogranina A in 11 su 12 tumori e per
CD56 in 12 su 12 tumori, e la presenza all’analisi ultrastrutturale di una parte centrale di granuli densi in nove su nove tumori. Tutti i tumori erano negativi alla colorazione per i recettori
della somatostatina. Tre tumori erano di grado I, sei casi di grado 2, e tre casi di grado 3. Tutti i
pazienti hanno avuto un follow-up. Un paziente è deceduto ad un mese dall'intervento. In
9 pazienti sono comparse metastasi a distanza (82%). In 6 pazienti si è evidenziata una recidiva
locale, 5 di questi non avevano ricevuto una radioterapia postoperatoria. Sette pazienti sono
deceduti per le metastasi a distanza (22-83 mesi dopo chirurgia). Due pazienti sono vivi e liberi
da malattia (a 67-81 mesi) e 2 sono vivi con presenza di malattia (a 60 e 86 mesi).
Conclusioni: Né il grado di tumore neuroendocrino, né alcun parametro individuale istologico
ha dimostrato una associazione significativa con la prognosi. Un trattamento iniziale aggressivo,
inclusa una exeresi chirurgica radicale e una terapia adiuvante, sembrano offrire la migliore
speranza per una sopravvivenza prolungata. La terapia adiuvante deve esser considerata anche
per l'alta incidenza di metastasi a distanza.
Parole chiave: mediastino; carcinoma neuroendocrino; tumore carcinoide timico
Abbreviazioni: CA = carcinoide atipico; ACTH = ormone adrenocorticotropo; LCNEC = carcinoma neuroendocrino
a grandi cellule; MEN-1 = neoplasia endocrina multipla, tipo 1; SCC = carcinoma a piccole cellule; RS = recettori per
la somatostatina; CT = carcinoide tipico
neuroendocrini che originano nel timo
I tumori
sono estremamente rari. Nel 1972, Rosai e Higa
1
li hanno differenziati da altri tumori quali i timomi e
i tumori della ghiandola paratiroide ectopica. In seguito, ci sono stati pochi studi2-5 che riportano un
*Dai Departments of Thoracic Surgery (Dr. Tiffet, Ladas e
Goldstraw) and Histopathology (Dr. Nicholson e Sheppard),
Royal Brompton Hospital, London, UK.
Manoscritto ricevuto il 15 gennaio 2002; revisione accettata il
24 gennaio 2003.
Corrispondenza: Peter Goldstraw, MB ChB, Department
of Thoracic Surgery, Royal Brompton Hospital, Sydney St,
London, SW3 6NP, United Kingdom; e-mail: p.goldstraw@rbh.
nthames.nhs.uk
(CHEST 2003; 124:141-146)
numero sostanziale di casi, gran parte dei quali concludono che questi tumori si comportano in modo
maligno e hanno caratteristiche istopatologiche di
malignità quando valutati con i criteri utilizzati per
valutare i tumori neuroendocrini primitivi polmonari. Molte serie hanno utilizzato il termine carcinoide per descrivere questi tumori, notando, quando
presenti, delle caratteristiche atipiche, nonostante
De Montpreville et al.3 abbiano suggerito che dovrebbero essere trattati tutti come appartenenti allo
spettro dei carcinomi neuroendocrini. Ci sono anche
state relazioni occasionali di carcinomi a piccole cellule (SCC)6-8 e, più recentemente, carcinomi neuroendocrini a grandi cellule (LCNEC),9 originanti
in questa sede. A causa della apparente differenza
nell’atteggiamento e nella prognosi dei tumori timici
neuroendocrini e quelli che originano nel polmone,
61
è stato proposto un sistema di classificazione alternativo di carcinoma neuroendocrino ben differenziato, moderatamente e scarsamente differenziato
basato sul conto mitotico, quantità di necrosi, preservazione dell’architettura neuroendocrina, e grado
di atipia citologica,10 che è stato riportato come correlato con il comportamento biologico.11 Quindi
abbiamo revisionato retrospettivamente una serie di
12 pazienti, alcuni dei quali erano stati riportati in
passato,6 per determinare se questo sistema di classificazione fornisca dati prognostici, e per osservare
l'insorgenza, la diagnosi e il trattamento di questi
rari tumori.
Tabella 2—Comparazione dei vari termini proposti per
i tumori neuroendocrini timici*
Rosai e Sobin13
CT
CA
Carcinoma neuroendocrino
a grandi cellule
Carcinoma a piccole cellule
Klemm e Moran10
Carcinoma neuroendocrino ben
differenziato (basso grado)
moderatamente differenziato
(grado intermedio)
scarsamente differenziato
(alto grado)
scarsamente differenziato
(alto grado)
*Adattato da Klemm e Moran10 e Rosai e Sobin.13
MATERIALI E METODI
Sono stati studiati i dati di 12 casi di tumori timici neuroendocrini diagnosticati tra il 1977 e il 1994. Due pazienti provenivano
dall’Hospital Nord di Saint-Etienne, 10 provenivano dal Royal
Brompton Hospital di Londra, dove durante lo stesso periodo
sono stati resecati 135 tumori timici epiteliali. I tumori timici
neuroendocrini rappresentavano il 7,4% del numero totale dei
tumori. I dati clinici e il follow-up sono stati ottenuti dalle cartelle dei pazienti, dai medici di riferimento, o dai pazienti e dalle
loro famiglie. Per la stadiazione postoperatoria è stata utilizzata
la classificazione di Masaoka et al12 (Tabella 1).
Sono stati revisionati i vetrini di tutti e 12 i pazienti ed è stata
effettuata l’immunoistochimica usando MNF116 (diluizione 1:80;
Dako; Cambridge, UK), enolasi neurone-specifica (diluizione
1:1.000; Dako), cromogranina (diluizione 1:20; Dako), sinaptofisina (diluizione 1:200; Dako), CD56 (diluizione 1:200; Novocastra; Newcastle upon Tyne, UK), somatostatina (diluizione 1:400;
Dako), proteina p53 usando l’anticorpo DO7 (diluizione 1:500;
Dako); e Ki67 (diluizione 1:100; Dako) usando un colorante immunoistochimico (Horizon; Dako). I vetrini colorati per la proteina p53, Ki67 e CD56 sono stati pretrattati mediante cottura a
pressione, ed i vetrini colorati per MNF116 sono stati pretrattati
con tripsinizzazione per facilitare il prelievo degli epitopi. Gli
studi ultrastrutturali sono stati effettuati utilizzando un microscopio a trasmissione elettronica (modello 7000; Hitachi; Tokyo,
Japan), come descritto precedentemente.6 Sono state valutate le
seguenti caratteristiche istopatologiche, così come l'immunofenotipo: tasso mitotico (numero per 2 mm quadri), presenza o
assenza di necrosi, architettura, presenza di invasione locale, caratteristiche di differenziazione timica (linfociti di accompagna-
Tabella 1—Stadiazione postchirurgica dei timomi*
Stadio
Definizione
I
Macroscopicamente, completamente incapsulato;
microscopicamente, assenza di infiltrazione capsulare
Macroscopicamente infiltrazione del tessuto lasso
circostante o della pleura mediastinica
Infiltrazione microscopica della capsula
Infiltrazione macroscopica degli organi circostanti
(es. pericardio, grossi vasi, polmone)
Disseminazione pleurica o pericardica
Metastasi linfatiche o ematogene
IIA
IIB
III
IVA
IVB
*Adattato da Masaoka e coll.12
62
mento e lacune perivascolari). Quindi i tumori sono stati classificati inizialmente in carcinoidi tipici (CT), carcinoidi atipici (CA),
SCC, o LCNEC, secondo i criteri della World Health Organization per i tumori timici neuroendocrini,13 e in seguito secondo il
sistema di classificazione proposto da Klemm e Moran10 (Tabella 2).
RISULTATI
Le caratteristiche cliniche sono riassunte nella
Tabella 3. L’età media era di 58 anni (intervallo 3578 anni). Otto dei 12 pazienti (66,6%) erano uomini.
Quattro pazienti erano asintomatici e hanno avuto
un riscontro occasionale del loro tumore ad una
radiografia del torace di routine. Sette pazienti presentavano dei sintomi locali dovuti alla massa mediastinica che andavano dalla tosse e dolore toracico
alla sindrome della vena cava e disfonia. Un paziente
(caso 8) si è presentato con letargia, perdita di peso
e poliuria dovuta alla secrezione ectopica di ormone
adrenocorticotropo (ACTH), che è stata diagnosticata per via della presenza di elevati livelli di cortisolo urinario nelle 24 ore, elevati livelli di cortisolo
nel sangue e elevati livelli di ACTH nel siero (livello
di cortisolo nelle urine, 32.000 nmol per 24 ore
[livello normale, 110-440 nmol per 24 ore]; livello di
cortisolo nel siero, 1.700 nmol/L [livello normale,
165-660 nmol/L alle 8.00]; e livello di ACTH 242
pg/mL [livello normale, 9-52 pg/mL alle 8.00]).
I riscontri dell’ipofisi alla RM e la TC delle ghiandole surrenali in questi pazienti erano normali. La cortisolemia che era stata notata nel periodo preoperatorio, si è risolta con la completa exeresi chirurgica
del tumore. Due casi erano associati con una neoplasia endocrina, tipo 1 (MEN-1) [16,6%]. Il caso 3,
una donna di 78 anni, aveva un iperparatiroidismo
asintomatico (livello di ormone paratiroideo, 92
ng/L [livello normale, 10-68 ng/L]). Il caso 2 era un
membro malato di una famiglia affetta da MEN-1
del Bangladesh. Uno dei fratelli aveva un iperparatiStudi clinici
Tabella 3—Presentazione, Trattamento e Follow-up*
Caso
Età;
N° anni/sesso; Presentazione;
Stadio
(Istologia);
Chirurgia;
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
I (LC)
I (AC)
II (AC)
II (AC)
III (LCNEC)
III (TC)
III (AC)
IVA (TC)
IVB (AC)
IVB (TC)
IVB (AC)
IVB (SC)
R0
R0
R0
R1
R0
R0
R0
R0
R0
R0
R1
R2 (Bx)
58/M
35/F
78/F
60/M
75/M
67/M
56/M
43/M
68/M
49/F
35/M
62/F
A
SL x MEN-1
SL + MEN-1
SL
A
SL
A
Cushing
SL
A
SL
SL
Dimensioni
del tumore;
Terapia
Recidiva
Adiuvante; (mesi);
Terapia per
la recidiva;
Stato di sopravvivenza (mesi)
10 x 7 x 6
7x5x3
9x7x5
8x6x6
17 x 13 x 7
4,5 x 3
9x7x7
13 x 8 x 5
7x7x2
7x7x4
18 x 15 x 5
N
N
N
N
RT
N
RT
N
N
RT
RT + CT
CT
C x XRT
CT + XRT
VLM (81)
DMC (83)
DMN (1)
DMC (76)
VLM (67)
VCM (86)
DMC (58)
DMC (27)
DMC (22)
DMC (52)
VCM (60)
DMC (26)
RL (46)
RL + MD (40)
N
RL + MD (37)
N
MD (63)
MD (28)
RL + MD (13)
RL + MD (7)
MD (27)
RL + MD (29)
EL + MD
CT + XRT
CT
CT
CT
CT + XRT
CT + XRT
CT + XRT
CT
*A = asintomatico; SL = sintomi locali; Cushing = sindrome di Cushing; R0 = exeresi radicale; R1 = residuo microscopico di malattia; R2 = residuo macroscopico di malattia; Bx = biopsia; N = nessuna; C = chirurgia; RT = radioterapia; CT = chemioterapia; RL = recidiva locale, MD =
metastasi a distanza; EL = evoluzione locale; VLM = vivo libero da malattia; VCM = vivo con malattia; DMN = deceduto malattia non-correlata;
DMC = deceduto malattia correlata; SC = piccole cellule; M = maschio; F = femmina.
roidismo ed un tumore secernente prolattina, e un
parente di primo grado aveva un iperparatioidismo e
un carcinoma del surrene. La TC del torace (9 scansioni) mostrava una massa del mediastino anteriore
che appariva essere omogenea in 5 pazienti e eterogenea con necrosi centrale e degenerazione cistica
in 4 pazienti. Soltanto 3 tumori erano ben circoscritti, con gli altri 9 tumori che mostravano infiltrazione
del tessuto circostante. Nessun tumore presentava
calcificazioni. In 8 pazienti è stata effettuata una broncoscopia con riscontro normale in 7 pazienti. Nel caso 5 la broncoscopia aveva mostrato la compressione
estrinseca del bronco principale di sinistra. Nel caso
11, utilizzando 123I-MIBG, si osservava una localizzazione densa di captazione del tumore primitivo.
Le biopsie dei pezzi (nel casi 3 e 11) erano risultate tumori carcinoidi del timo, mentre un agoaspirato
della lesione (caso 8) aveva inizialmente posto diagnosi di timoma. Tre delle quattro biopsie chirurgiche, ottenute mediante mediastinotomia anteriore
(nei casi 4, 6, 10 e 12), avevano mostrato un tumore
neuroendocrino, mentre il caso 7 era stato inizialmente identificato come un timoma.
Per ottenere una completa pulizia macroscopica,
in 4 casi è stato resecato parte del pericardio, e in 3
casi è stata resecata la vena anonima (uno con ricostruzione). In 5 pazienti è stata necessaria una resezione del parenchima polmonare, mediante una
resezione atipica in 3 casi e una lobectomia in 2 casi.
La resezione è stata microscopicamente incompleta
Tabella 4—Dati istopatologici e immunoistochimici vs prognosi nei carcinoidi timici*
Caso N.
Architettura
MR/2 mm2
Necrosi
Grado*
Ki67,†
Sopravvivenza
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
Solido
Solido
Misto
Misto
Organoide
Organoide
Organoide
Solido
Organoide/fusato
Nastriforme
Solido
A lastre
11,0
3,4
1,0
1,0
17,0
0,2
3,8
1,0
2,5
0,2
5,1
28,7
Ind
None
Ind
Isl
Ind
None
Isl
None
Isl
None
Ind
Geo
3 (LCNEC)
2 (AC)
2 (AC)
2 (AC)
3 (LCNEC)
1 (TC)
2 (AC)
1 (TC)
2 (AC)
1 (TC)
2 (AC)
3 (SCC)
9
4
7
2
7
1
6
1
7
1
7
52
100
60
1–2
100
100
10–20
40–50
100
100
100
100
100
VLM
VCM
DMN
DMC
VLM
VCM
DMC
DMC
DMC
DMC
VCM
DMC
*Differenziazione secondo Klemm e Moran10 con i termini tra parentesi che indicano la classificazione secondo i criteri della World Health Organization per i tumori timici neuroendocrini.13 MR/2 mm = tasso di mitosi per 2 mm; Ind = cellule individuali; Isol = isole; Geo = geografiche.
Vedi la Tabella 3 per altre abbreviazioni non utilizzate nel testo.
*I valori sono riportati come percentuale di cellule tumorali colorate positivamente.
63
Tabella 5—Evidenza di Differenziazione Neuroendocrina nei Carcinoidi Timici*
Caso
N.
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
NSE
CD56
Cromogranina A
Sinaptofisina
Somatostatina
EM
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
++
+
+++
+
+++
++
++f
+
+++
+++
+++
+++
+
+
+
+
+
±
–
+
+
+
+
+
+
+
+
+
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
DCG
DCG
ND
DCG
ND
ND
DCG
DCG
DCG
DCG
DCG
DCG
+
–
+
+
+
+
+
*f = focale; ME = microscopio elettronico; NE = non effettuato; GDC = granuli densi centrali; ENS = enolasi neurone-specifica; + = intensità di
colorazione modesta; ++ = intensità di colorazione moderata; +++ = intensità di colorazione marcata; – = nessuna colorazione.
in 2 casi. Un paziente (caso 12) non è stato sottoposto a chirurgia perché l’estensione locale ha escluso
completamente l’exeresi del tumore.
Istopatologia
Tutti e 12 i tumori mostravano caratteristiche citologiche e architettoniche di differenziazione neuoendocrina (Tabelle 4 e 5), supportate dalla positività
per CD56 (12 su 12 tumori), cromogranina (11 su
12 tumori) e sinaptofisina (10 su 12 tumori) [Tabella
5]. La colorazione era solitamente diffusa e di forte
intensità, nonostante il tumore del caso 7 mostrasse
solo una focale colorazione per il CD56. L’analisi
ultrastrutturale confermava la presenza di granuli
densi centrali in nove su nove tumori. Solo due tumori erano masse singole con una capsula riconoscibile al microscopio, e solo una di queste non mostrava evidenza di infiltrazione capsulare. Quattro tumori non mostravano evidenza di necrosi, quattro tumori avevano una necrosi cellulare individuale, tre
tumori mostravano isole discrete di necrosi, e un tumore aveva delle aree geografiche di necrosi. Al di
là del tumore con aree geografiche di necrosi, non
c'era correlazione con il tasso mitotico. I numeri di
linfociti non erano evidenti in associazione con le
cellule del tumore, e tutti i tumori ad eccezione di
uno mancavano delle caratteristiche lacune perivascolari viste nei timomi. La colorazione con Ki67
mostrava una correlazione approssimativa tra la percentuale di cellule positive e il tasso mitotito. La
colorazione con p53 mostrava un’ampia variazione
di entrambe le colorazioni nucleari e citoplasmatiche, indipendenti dagli altri parametri (Tabella 4).
Secondo quello sopra riportato, tre tumori sono stati
classificati come carcinomi neuroendocrini di grado 1
(ie, CT), sei tumori sono stati classificati come tumo64
ri neuroendocrini di grado 2 (ie, CA) e tre tumori
sono stati classificati come tumori neuroendocrini di
grado 3 (due LCNEC e uno SCC). La valutazione di
tutti i parametri istopatologici e la classificazione
generale del grado e del sottotipo di tumore neuroendocrino non hanno mostrato associazione con la
sopravvivenza.
Il follow-up è stato disponibile per tutti i pazienti.
Una paziente (caso 3) è morta un mese dopo l’intervento per emopericardio. La paziente, prima di essere sottoposta a semplice timectomia, era in trattamento con anticoagulanti orali per fibrillazione atriale e aritmia, e una alterazione dell’emostasi può aver
contribuito alla sua morte. In 9 dei rimanenti 11 pazienti (82%) si sono sviluppate metastasi (polmone e
pleura, 6 pazienti; ossa, 5 pazienti; fegato 4 pazienti;
cervello, 1 paziente). Una TC del paziente 8 mostrava metastasi polmonari bilaterali a 13 mesi, ma il
reperto della scintigrafia con octreotide era negativo. In 6 pazienti si è verificata una recidiva locale,
cinque dei quali non avevano effettuato radioterapia
postoperatoria (Fig. 1). Il trattamento della recidiva
includeva chemioterapia e radioterapia, eccetto per
il paziente del caso 1, che è stato sottoposto a chirurgia di completamento più radioterapia. Questo
paziente era ancora vivo e libero da malattia 35 mesi
dopo la chirurgia di completamento. Nell’arco del
periodo di raccolta dati di 18 anni, sono state utilizzate diverse combinazioni di chemioterapia, con progressione di malattia vista in alcuni pazienti nonostante il trattamento (es., cisplatino-etoposide, isofosfamide, ciclofosfamide-adriamicina-vincristina-prednisone e interferone-α) e risposta parziale vista in altri
(es., terapia con infusione continua di 5-fluorouracile, 5-fluorouracile-cisplatino, o cisplatino-VP16).
Sette pazienti sono morti per metastasi a distanza (soStudi clinici
0 RL (1 VLM)
9 RO
3 RT
2 MD (DMC)
1 morte post-op.
1 RL (1 VLM)
5 senza tratt.
adiuvante
3 RL + MD (3 DMC)
1 MD (1 VCM)
12 pazienti
2 RT + CT
1 RL + MD, 1 EL + MD (1 VCM)
(1 DMC)
3 R1-R2
1 senza tratt.
adiuvante
1 RL + MD (1 DMC)
FIGURA 1. Risultati del trattamento. Adiuv = adiuvante; post-op = postoperatorio; trat = trattamento.
Vedere la Tabella 3 per altre abbreviazioni non usate nel testo.
pravvivenza media 52 mesi; intervallo 22-83 mesi), 2
pazienti sono vivi e liberi da malattia (a 67 e 81 mesi), e due pazienti sono vivi con presenza di malattia
(a 60 e 86 mesi). La sopravvivenza media è stata di
82 mesi per i pazienti con malattia in stadio I (due
pazienti), 76 mesi per i pazienti con malattia in stadio II (due pazienti), 67 mesi per i pazienti con malattia in stadio III (tre pazienti), 27 mesi per i pazienti con malattia in stadio IV-A (un paziente) e 39
mesi per pazienti con stadio IV-B (quattro pazienti)
[p = 0,015].
DISCUSSIONE
I carcinomi primitivi neuroendocrini del timo (in
precedenza chiamati CT) sono rari tra tutti i tumori
del mediastino anteriore, rappresentando il 7,4% dei
tumori trovati nel nostro studio. Wick et al.14 nel
1980 identificarono 7 tumori neuroendocrini primitivi del timo tra 173 tumori primitivi del mediastino
anteriore (4%). Una ricerca della letteratura ha indicato che ad oggi sono stati riportati approssimativamente 200 casi di tumori neuroendocrini del timo, e
molti di questi sono case reports. L’età media alla
diagnosi variava tra 40 e 58 anni, e gli uomini predominavano in tutte le serie (67-91%).2-6,14 C’è una
associazione frequente con i disordini endocrini. Primo esiste una associazione con la sindrome di Cushing dovuta alla produzione ectopica di ACTH, che
è stata riportata in 20-35% dei pazienti,5 nonostante
sia stata trovata soltanto nell’8,3% dei pazienti del
nostro studio. Secondo, la sindrome MEN-1 è stata
riportata nel 25% dei tumori neuroendocrini timici,15 con 2 dei nostri 12 pazienti con una storia di
malattia delle paratiroidi. È interessante che MEN-1
e sindrome di Cushing siano state viste associate
solo con CT e CA e non con tumori di grado maggiore. Tuttavia questo studio enfatizza l’importanza dello
screening per questi disordini una volta che è stata fatta la diagnosi di carcinoma neuroendocrino timico.
Da un punto di vista istopatologico, i tumori comprendono uno spettro che va dal carcinoma neuroendocrino ben differenziato allo scarsamente differenziato (ie, CT a SCC), in base al sistema di classificazione che viene usato. Tuttavia, nessun sistema
ha mostrato una associazione con lo stadio della
malattia al momento dell’exeresi o con la sopravvivenza. Questo è in contrasto con la serie più ampia
di Moran e Suster,11 che hanno dimostrato una correlazione inversa tra la sopravvivenza e la differenziazione del tumore. Inoltre, nessuno dei parametri
individuali macroscopici (ie, dimensioni del tumore), o parametri microscopici (ie, tasso mitotico, la
presenza di necrosi, la colorazione con Ki67 o con
p53) sono stati di potenziale valore riguardo la prognosi e l’associazione con la sopravvivenza, che è
consistente con i riscontri degli altri gruppi che hanno analizzato i tassi di proliferazione in questi
tumori.16
Abbiamo riscontrato che la sopravvivenza media è
stata 82 mesi per i pazienti con malattia in stadio I,
76 mesi per i pazienti con malattia in stadio II, 67
mesi per i pazienti con malattia in stadio III, 27 mesi per i pazienti con malattia in stadio IVA e 39 mesi
65
per i pazienti con stadio IVB, il che suggerisce che
lo stadio può essere importante per la sopravvivenza.
Gal et al,17 rivedendo i loro casi e alcuni pubblicati
precedentemente, hanno mostrato che la non resecabilità e lo stadio clinico avanzato erano fattori prognostici indipendenti statisticamente significativi
associati con uno scarso risultato. In letteratura,2,3,17
il tasso complessivo di sopravvivenza a 5 anni varia
da 31 a 82% paragonato al 50% del nostro studio.
Dai nostri risultati, il fattore prognostico maggiore
rimane la radicalità della exeresi. L’unico paziente
vivo e libero da malattia a 5 anni è stato sottoposto
ad una resezione radicale indipendentemente dallo
stadio, alcune volte richiedendo anche l’exeresi di
una recidiva locale.2 Inoltre, la radioterapia adiuvante sembra prevenire la recidiva locale dopo exeresi
radicale. In 6 degli 11 pazienti sottoposti a chirurgia
si è verificata una recidiva locale. Cinque di questi 6
pazienti non hanno ricevuto una radioterapia postoperatoria e il sesto paziente presentava un residuo
microscopico di malattia dopo chirurgia, mentre 3
pazienti che erano stati sottoposti ad exeresi radicale
e radioterapia postoperatoria non hanno avuto recidive locali. L’alta percentuale di metastasi a distanza
(82%; 9 su 11 pazienti) suggerisce che anche la chemioterapia deve essere considerata, ma le modalità
rimangono ancora da definire.
Visto che numerosi Autori hanno sottolineato l’accuratezza della scintigrafia con indio-111-dietilenetriamine pentaacetico acido-D-Phel-octreotide per
l’evidenziazione del tumore neuroendocrino timico,18-21 abbiamo valutato i nostri pazienti anche per
la presenza di recettori per la somatostatina (SR).
Questo è stato fatto per determinare se lo stato SR
possa fornire dati utili, sia per la stadiazione utilizzando la scintigrafia con octreotide, sia come trattamento adiuvante per selezionare quei pazienti che
possano beneficiare del trattamento con octreotide.
Tuttavia, in un caso con una metastasi polmonare più
grande di 1,5 cm, l’octreotide ha fallito nel dimostrare ogni recidiva. Inoltre, nessuno dei tumori si colorava positivamente per la somatostatina. Quindi, questo studio non fornisce evidenza che lo studio per
SR possa aiutare nella stadiazione preoperatoria dei
tumori neuroendocrini del timo.
Concludendo, i tumori neuroendocrini del timo
presentano un cattiva prognosi e non sembrano avere in questa piccola serie una relazione prognostica
con la dimensione del tumore o il grado istologico.
La migliore possibilità per una cura sembra essere la
rimozione chirurgica completa più la radioterapia
adiuvante. Deve essere considerata anche la chemioterapia adiuvante in considerazione dell’alta incidenza di metastasi a distanza.
66
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Studi clinici
Valutazione prospettica della chirurgia di
riduzione del volume polmonare in 200 pazienti
consecutivi*
Roger D. Yusen, MD, MPH, FCCP; Stephen S. Lefrak, MD, FCCP;
David S. Gierada, MD; Gail E. Davis, RN; Bryan F. Meyers, MD, FCCP;
G. Alexander Patterson, MD, FCCP; Joel D. Cooper, MD, FCCP
Obiettivi: Mentre numerosi studi hanno dimostrato l’efficacia a breve termine della chirurgia di
riduzione del volume polmonare (LVRS) in pazienti enfisematosi selezionati, gli studi di followup a lungo termine sono ancora in corso di pubblicazione. Gli obiettivi primari di questo studio
erano di valutare a lungo termine la qualità della vita relativa allo stato di salute, il grado di
soddisfazione, lo stato fisiologico e la sopravvivenza dei pazienti dopo LVRS.
Disegno dello studio: Abbiamo condotto uno studio prospettico di coorte per valutare i primi
200 pazienti sottoposti a LVRS bilaterale (dal 1993 al 1998), con un follow-up fino all’anno
2000. Ogni paziente è servito da controllo per se stesso, ricevendo inizialmente un trattamento
medico ottimale che comprendeva la riabilitazione prima di essere sottoposto all’intervento.
I dati preoperatori dopo la riabilitazione sono stati utilizzati come dati basali per il confronto
con i dati postoperatori. Gli end point primari erano gli effetti della LVRS sulla dispnea (Scala
di dispnea del Medical Research Council modificata), qualità della vita generale relativa allo
stato di salute (Medical Outcomes Study 36-Item Short-Form Health Survey [SF-36]), soddisfazione dei pazienti, e sopravvivenza. Gli end point secondari erano gli effetti della LVRS sulla
funzione polmonare, capacità di esercizio e necessità di ossigeno supplementare.
Sede: Un centro urbano di cura terziario universitario.
Pazienti: I criteri di eleggibilità per la LVRS includevano dispnea invalidante da ostruzione
respiratoria marcata, iperinsufflazione toracica ed enfisema distribuito in maniera eterogenea
con aree bersaglio per la resezione. I pazienti sono stati valutati a 6 mesi, 3 anni e 5 anni dopo
la chirurgia.
Interventi: Riabilitazione polmonare preoperatoria e LVRS bilaterale.
Misurazioni e risultati: I 200 pazienti reclutati hanno complessivamente costituito 735 personeanno di follow-up (media ± DS, 3,7 ± 1,6 anni; mediana, 4,0 anni). Ai tre periodi di follow-up
una media superiore al 90% dei pazienti esaminabili ha completato la valutazione. A 6 mesi,
3 anni e 5 anni dopo la chirurgia, i punteggi di dispnea erano migliorati rispettivamente
nell’81%, 52% e 40% dei pazienti. I punteggi di dispnea erano uguali o migliorati nel 96%
(6 mesi), 82% (3 anni), e 74% (5 anni) dei pazienti. Miglioramenti della funzione fisica al test
SF-36 sono stati dimostrati nel 93% (6 mesi), 78% (3 anni) e 69% (5 anni) dei pazienti. Una soddisfazione relativa ai risultati buona o eccellente è stata riportata dal 96% (6 mesi), 89%
(3 anni), e 77% (5 anni) dei pazienti. Il FEV1 era migliorato nel 92% (6 mesi), 72% (3 anni) e
58% (5 anni) dei pazienti. Le variazioni della dispnea, dei punteggi della qualità della vita
generale relativa allo stato di salute e dei punteggi relativi alla soddisfazione dei pazienti si correlavano in maniera significativa con il FEV1. Dopo la chirurgia, la degenza mediana in ospedale nei sopravvissuti è stata di 9 giorni. La mortalità postoperatoria a 90 giorni è stata del
4,5%. La sopravvivenza calcolata con il metodo Kaplan-Meier durante i cinque anni dopo la
chirurgia è stata rispettivamente del 93%, 88%, 83%, 74% e 63%. Durante il follow-up, 15
pazienti sono stati successivamente sottoposti a trapianto polmonare.
Conclusioni: In pazienti accuratamente selezionati, la LVRS ha portato ad un sostanziale beneficio, superiore a quello ottenuto da una terapia medica ottimale. La durata del miglioramento
è stata di almeno 5 anni nella maggior parte dei sopravvissuti.
Parole chiave: ostruzione respiratoria; bullectomia; BPCO; dispnea; enfisema; riduzione di volume polmonare; risultati della ricerca; soddisfazione personale; pneumonectomia; qualità della vita; chirurgia toracica
Abbreviazioni: ANOVA=analisi della varianza; DLCO=diffusione alveolare del monossido di carbonio; LVRS=chirurgia di riduzione del volume polmonare; MRC=Medical Research Council; PCS=sommario della componente fisica;
PF=funzione fisica; RV=volume residuo; SF-36=Medical Outcomes Study 36-Item Short-Form Health Survey
67
ed altre patologie ad essa associate
L asonoBPCO
la quarta principale causa di mortalità negli
Stati Uniti d’America.1 Circa 2 milioni di americani
sono affetti da enfisema polmonare.2 Quando è in
fase avanzata, l’enfisema è causa di grave dispnea e
di una significativa riduzione della qualità della vita.3
Nonostante la terapia medica, l’evoluzione della
malattia in fase avanzata è lentamente ma inesorabilmente progressiva.
Negli anni ’50, Brantigan e Mueller4 hanno ipotizzato che l’exeresi delle aree maggiormente insufflate
e distrofiche del parenchima enfisematoso potesse
migliorare il ritorno elastico polmonare, ridurre le
resistenze al flusso e migliorare la meccanica della
gabbia toracica. Tuttavia, la riduzione di volume parziale monolaterale associata alla dissezione radicale
dell’ilo fu associata ad una elevata mortalità, ad un
risultato clinico limitato e ad una generale assenza di
consenso. Sulla base del lavoro di Brantigan e Mueller,4 abbiamo sviluppato ed iniziato ad effettuare nel
1993 un intervento di riduzione di volume polmonare bilaterale (LVRS) al Barnes-Jewish Hospital.
I risultati della LVRS pubblicati negli anni ’90 sono
stati incoraggianti. L’efficacia a breve termine della
LVRS in pazienti selezionati è stata dimostrata, e i
relativi meccanismi di miglioramento sono stati
descritti.5-22 Tuttavia, il ruolo della LVRS non è stato
completamente definito per la variabilità della selezione dei pazienti, l’uso incostante della riabilitazione preoperatoria, differenze nella tecnica chirurgica, dati di follow-up incompleti, entità di risultato
variabile e carenza di risultati a lungo termine pubblicati.23,24 Questo articolo descrive i risultati a lungo
termine di una valutazione prospettica dei primi 200
pazienti sottoposti a LVRS nel nostro programma.
MATERIALI E METODI
Uno studio prospettico di coorte è stato utilizzato per valutare
i primi 200 pazienti sottoposti a LVRS dall’inizio del nostro pro*Dalle Divisions of Pulmonary and Critical Care Medicine (Dr.
Yusen e Lefrak), e Cardiothoracic Surgery (Dr. Meyer, Patterson, Cooper, e Sig.na Davis), e Mallinckrodt Institute of Radiology (Dott. Gierada), Washington University School of Medicine
e Barnes-Jewish Hospital, St. Louis, MO. Parzialmente supportato dal National Heart, Lung, Blood Institute dei National
Institutes of Health con la borsa di studio numero 5K23
HL04236-02 (Dr. Yusen).
Il Dr. Cooper riceve un contributo dalla Biovascular Inc. per lo
sviluppo del rinforzo della linea di sutura Peristrip.
Il Dr. Yusen è consulente della Spiration, Inc.
Manoscritto ricevuto il 16 ottobre 2001; revisione accettata il
12 agosto 2002.
Corrispondenza: Roger D Yusen, MD, MPH, FCCP, Washington
University School of Medicine, Box 8052, 660 S Euclid ve, St.
Louis, MO 63110; e-mail: [email protected]
(CHEST 2003; 123:1026-1037)
68
gramma. I dati operatori vanno dal 1993 al 1998. Il follow-up
dello studio è stato completato nel 2000. Data la variabilità del
follow-up in base alla data dell’intervento, abbiamo deciso di
analizzare e riportare i risultati in tre punti del follow-up: il più
vicino ai 6 mesi, il più vicino ai 3 anni dall’intervento e a 5 anni
dalla chirurgia. Lo studio ha utilizzato controlli interni (ogni
paziente era il controllo di se stesso), e i dati preoperatori dopo
la riabilitazione sono stati utilizzati come dati di base per la comparazione con i dati postoperatori. Gli end point primari erano
gli effetti della LVRS sulla dispnea, sulla qualità della vita generale relativa allo stato di salute, la soddisfazione del paziente e la
sopravvivenza. Gli end point secondari erano gli effetti della
LVRS sulla funzione polmonare, sulla capacità di esercizio e
sulla richiesta di ossigeno supplementare.
Sede dello studio
Tutti i pazienti sono stati sottoposti a valutazione e a LVRS
presso il Barnes-Jewish Hospital, una struttura terziaria affiliata
alla Washington University School of Medicine. Tutti i test e protocolli di ricerca sono stati approvati dal comitato per gli studi
umani, e tutti i pazienti hanno dato consenso informato all’intervento e allo studio.
Pazienti e valutazione per la LVRS
Abbiamo seguito i nostri metodi precedentemente riportati
per la valutazione e la selezione per la LVRS dei pazienti con
BPCO, a cui il lettore può fare riferimento per ulteriori informazioni.5,20,25 In generale, la LVRS è stata proposta a pazienti con
significativa compromissione nonostante una terapia medica ottimale, con un profilo clinico e fisiologico adeguato e un quadro
radiologico dell’enfisema favorevole.26 Criteri di selezione essenziali includevano la presenza di dispnea inabilitante da marcata
ostruzione respiratoria, iperinsufflazione del torace, e distribuzione eterogenea dell’enfisema con aree bersaglio per la resezione. I pazienti con caratteristiche anatomiche accettabili solo a
livello di un emitorace o con una controindicazione all’esecuzione della LVRS a livello di uno degli emitoraci non sono stati
selezionati per la LVRS bilaterale, anche se sono stati considerati
per l’intervento monolaterale. Abbiamo escluso i pazienti con
una prevalente componente di patologia delle vie aeree, una
quota di parenchima non interessato dall’enfisema eccessivamente ridotta alla TC del torace, o in presenza di grave comorbilità. I pazienti con sospetta ipertensione polmonare sono stati
sottoposti a cateterismo cardiaco destro. I pazienti con una pressione polmonare sistolica superiore a 45 mmHg o media superiore a 35 mmHg sono stati esclusi. I pazienti sottoposti a LVRS
monolaterale o a bullectomia sono stati esclusi dallo studio.
Interventi
In preparazione all’intervento, la terapia medica è stata ottimizzata, e i pazienti sono stati arruolati in programmi di riabilitazione supervisionati della durata minima di 6 settimane
(mediana, 97 giorni) come precedentemente descritto.25 Le tecniche chirurgiche, anestesiologiche, la terapia del dolore e il trattamento perioperatorio di questi pazienti sono stati descritti in
precddenza.5,20,27 Tutti gli interventi di riduzione di volume polmonare sono stati eseguiti attraverso una sternotomia mediana,
tranne uno che è stato effettuato attraverso una toracotomia bilaterale con risparmio muscolare per un pregresso intervento di
rivascolarizzazione miocardica per via sternotomica. Le aree bersaglio identificate sulla base degli esami di imaging preoperatori
e dell’esame visivo e palpatorio intraoperatorio sono state asportate applicando molteplici cariche di suturatrice meccanica.
Studi clinici
Test e variabili
Questionari: La dispnea, la qualità della vita generale relativa
alla salute, e la soddisfazione del paziente sono state valutate utilizzando questionari forniti in loco o inviati per posta. Tutti i questionari sono stati completati durante periodi di stabilità clinica.
Dispnea: La dispnea è stata quantificata utilizzando la Scala di
Dispnea del Medical Research Council (MRC) della Gran Bretagna.28,29 La scala ha cinque gradi integrali da 0 a 4, che descrivono il livello di attività che causa dispnea; numeri più bassi indicano un minor grado di dispnea. Una variazione di 1 punto nella
scala di dispnea viene considerata clinicamente rilevante. L’impiego formale preoperatorio del questionario MRC è stato iniziato con il paziente numero 75 (dal paziente 75 al paziente 200,
totale 126 pazienti).
Qualità della vita generale associata allo stato di salute: La
qualità della vita generale relativa allo stato di salute è stata valutata con un questionario autosomministrato, il Medical Outcomes Study Short-Form Health Survey di 36 item (SF-36).30,31
Abbiamo riportato i punteggi della scala di funzione fisica (PF) e
del sommario della componente fisica (PCS).32 I punteggi possono variare da 0 (peggiore) a 100 (migliore). Il punteggio PCS è
standardizzato così che la popolazione generale abbia una media
± DS di 50 ± 10. Una variazione di 10 punti nel punteggio PF e
una variazione di 3 punti nel punteggio PCS vengono considerate clinicamente rilevanti. Otto pazienti sono stati esclusi dalla
valutazione del questionario SF-36. La valutazione SF-36 è iniziata dopo che i quattro pazienti in questa serie sono stati operati. Altri 4 pazienti residenti al di fuori degli Stati Uniti d’America che non utilizzavano l’inglese come prima lingua sono stati
esclusi dalla valutazione. Il questionario SF-36 è stato somministrato inavvertitamente ad alcuni pazienti prima della chirurgia e
non dopo la riabilitazione (N° = 33). Le analisi del SF-36 sono
state pertanto basate su quei pazienti che hanno completato la
valutazione di base preoperatoria postriabilitazione (N° = 159).
Quelli che hanno e quelli che non hanno completato il test SF36 preoperatorio postriabilitazione avevano profili demografici e
fisiologici preoperatori simili.
Soddisfazione dei pazienti con l’intervento: La soddisfazione
postoperatoria complessiva è stata valutata con una domanda,
“Per favore valuti la sua soddisfazione complessiva dell’intervento sulla base di come si sente adesso”. I pazienti dovevano
scegliere una delle cinque possibili risposte: insufficiente, discreto, buono, molto buono e eccellente.
Funzione polmonare, scambio gassoso alveolare, tolleranza
all’esercizio e necessità di ossigeno supplementare: Tutti i test
sono stati eseguiti durante periodi di stabilità clinica. Una serie
completa di test di funzione polmonare è stata eseguita presso il
nostro Istituto al momento della valutazione iniziale, dopo il
completamento del programma di riabilitazione preoperatoria
richiesto e durante i periodi di follow-up postoperatorio. Anche i
risultati di una batteria di test ridotta (FEV1 e Volume Residuo
[VR]) eseguiti in altre sedi sono stati utilizzati durante i periodi
di follow-up. Tecnici esperti hanno valutato la funzione respiratoria secondo gli standard della American Thoracic Society.33 È
stata eseguita anche una valutazione spirometrica e pletismografica dei volumi polmonari, e sono riportati esclusivamente i
valori post-test di broncodilatazione (valutazione eseguita 15
minuti dopo la somministrazione di due puff di albuterolo tramite dosatore).34,35 La tecnica del singolo respiro è stata utilizzata per misurare la diffusione alveolare del monossido di carbonio (DLCO).36 Campioni di sangue arterioso, prelevati a paziente seduto ed in aria ambiente, sono stati misurati con un analizzatore di gas ematici (Modello BG3; Insrumentation Laboratory;
Lexington, MA). Durante il test del cammino di 6 minuti standardizzato,37 tecnici di funzione respiratoria hanno utilizzato una
ossimetria continua (modello N10; Nellcor; Pleasanton, CA
USA) per valutare la saturazione di ossigeno dell’emoglobina,
come precedentemente descritto.5,20,25 Ai pazienti è stato richiesto di riferire il loro usuale fabbisogno di ossigeno supplementare a riposo e sotto sforzo.
Degenza ospedaliera postoperatoria, complicanze e sopravvivenza: La degenza ospedaliera postoperatoria e le complicanze
insorte durante l’ospedalizzazione sono state valutate mediante
la revisione delle cartelle cliniche subito dopo la dimissione.
Riportiamo la mortalità a 90 giorni e durante i 5 anni dall’intervento.
Analisi statistica: I dati di statistica descrittiva sono riportati
come media ± DS se non altrimenti specificato. I dati continui
distribuiti normalmente sono stati valutati con il t-test di Student
a dati appaiati e non appaiati a due code, e misure ripetute dell’analisi della varianza (ANOVA). Il test di Wilcoxon per la
somma dei ranghi o il test dei ranghi con segno sono stati utilizzati per i dati non distribuiti normalmente. I dati categorici sono
stati valutati con il test di Pearson (o con il test esatto di Fisher)
o con il χ2 di McNemar. Le variazioni di tutte le variabili sono
state calcolate come il dato postoperatorio meno quello preoperatorio (postriabilitazione). Le correlazioni sono state valutate
con il ρ di Spearman. Per ogni analisi postoperatoria non relativa
alla sopravvivenza, lo status di follow-up dei pazienti valutabili
(vivo, non trapiantato ed eleggibile per il follow-up) è stato
descritto come presente o assente. I pazienti non erano valutabili
per decesso, trapianto polmonare o fine del follow-up (ineleggibile per il follow-up per un intervello troppo breve dopo la
LVRS). L’analisi di Kaplan-Meier è stata utilizzata per caratterizzare la sopravvivenza. L’analisi dei dati è stata condotta utilizzando il programma SPSS (versione 6.1 per MacIntosh; SPSS;
Chicago, IL USA).
RISULTATI
Selezione dei pazienti
I pazienti inclusi nello studio sono stati reclutati
mediante revisione di circa 3000 plichi di documentazione clinica inviati per posta (dal 1992 al 1997).
Sulla base di un’analisi collegiale della documentazione clinica, circa due terzi dei pazienti non sono
stati selezionati per una valutazione in loco, prevalentemente a causa di una insufficiente eterogeneità
dell’enfisema o per una limitazione funzionale insufficiente. Dei 517 pazienti valutati in loco durante il
reclutamento per lo studio, 206 pazienti (40%) sono
stati selezionati per una LVRS bilaterale, 41 pazienti
(8%) per una LVRS monolaterale e 19 per un intervento di bullectomia (4%). Sei pazienti selezionati
per l’intervento di LVRS bilaterale hanno rifiutato
l’intervento per varie ragioni, da cui deriva un
numero di 200 pazienti reclutati per lo studio.
I restanti 251 pazienti (48%) sono stati esclusi dal
nostro centro da interventi di LVRS o bullectomia.
I pazienti esclusi avevano un’età media di 64 ± 7 anni,
e 38% erano di sesso femminile. Le più frequenti
cause di esclusione, considerando la possibilità di
più di una causa di esclusione per paziente, sono
state una insufficiente eterogeneità dell’enfisema
(140 pz., 56%), una funzione polmonare eccessivamente compromessa (39 pz., 16%) o conservata (24 pz.,
10%), la prevalenza di una malattia delle vie aeree
(21 pz., 8%), una limitazione funzionale troppo limitata (8 pz., 3%), ipercapnia (PaCO2 > 55 mgHg) in
associazione con altri problemi [8 pz., 3%], e ipertensione polmonare (4 pz., 2%). Altre cause di
69
esclusione erano presenti in un piccolo gruppo di
pazienti (31 pz., 12%). Undici percento (n = 28) dei pazienti sono stati selezionati per il trapianto di polmone.
Caratteristiche dei pazienti
Tutti i pazienti selezionati per la LVRS erano stati
fumatori e affetti da dispnea invalidante causata da
enfisema di grado marcato evidente alla TC. Tutti i
pazienti avevano le caratteristiche funzionali di un
deficit respiratorio ostruttivo di grado severo, con
intrappolamento d’aria e iperinsufflazione e una
compromissione degli scambi gassosi alveolari
(Tabella 1).
Riabilitazione polmonare preoperatoria
Come prevedibile, la funzione polmonare è rimasta sostanzialmente invariata dopo la riabilitazione
polmonare preoperatoria, fatta eccezione per un
lieve incremento nel numero di pazienti con necessità di ossigeno supplementare. Come prevedibile,
la distanza percorsa al test del cammino dei 6 minuti
è aumentata in maniera significativa (194 pz., preriabilitazione 273 ± 101 m; postriabilitazione 347 ± 87
m; p < 0,001), verosimilmente per la combinazione
di un migliore allenamento e dell’effetto di apprendimento. Dopo la riabilitazione, gli indici di dispnea
MRC si sono ridotti in maniera significativa, con un
miglioramento nel 39% dei pazienti, un’assenza di
variazione nel 52% ed un peggioramento nel 9% dei
pazienti (Tabella 2). In media, i punteggi dei que-
Tabella 1—Risultati basali riferiti a dati demografici,
di funzione polmonare, necessità di ossigeno
supplementare e test da sforzo*
Variabili
Età (anni)
Pacchi di sigarette/anno
Sesso femminile, %
FEV1, L
FEV1/FVC
RV, L
Capacità polmonare totale, L
DLCO, mL/min/mmHg
PaCO2, mmHg
PaO2, mmHg
Ossigeno supplementare,%
Richiesto continuativamente‡
Richiesto sotto sforzo§
Test del cammino di 6 minuti, m
Valore†
(N° = 200)
61,4 ± 8,2
59 ± 29
48,5
0,71 ± 0,26
0,29 ± 0,07
5,8 ± 1,3
8,3 ± 1,6
9,0 ± 3,9
43 ± 7
62 ± 9
% del
normale predetto
Decorso ospedaliero
Centosettantasette pazienti (88,5%) sono stati sottoposti ad una resezione bilaterale localizzata prevalentemente ai lobi superiori. Raramente, sono state
eseguite lobectomie in pazienti in cui intraoperatoriamente è stata riscontrata una distruzione completa di un lobo in presenza di scissure complete
(19 pz., 9,5%), in associazione ad una riduzione di
volume controlaterale tradizionale.
Tutti i pazienti sono stati estubati entro alcune ore
dall’intervento. Nove pazienti sono stati rioperati:
7 (3,5%) per perdite aeree e due (1%) per emorragia. Queste complicanze, eccetto una, sono avvenute
nei primi due anni della nostra esperienza. Altri
interventi chirurgici sono stati eseguiti in 7 pazienti
(3,5%): 6 pazienti (3%) per complicanze gastrointestinali e 1 paziente (0,5%) per un intervento di rivascolarizzazione miocardica. Tredici altri pazienti
(6,5%) sono stati reintubati per insufficienza respiratoria. Dieci di questi pazienti sono stati sottoposti
a tracheostomia. Due pazienti (1%) sono stati sottoposti con successo a rinimazione cardiopolmonare
per arresto cardiaco con dissociazione elettromeccanica, e due altri pazienti (1%) hanno avuto un
infarto miocardico. Questi 4 pazienti si sono ripresi
senza difficoltà. Non sono state osservate deiscenze
di sternotomia o infezioni della ferita sternale. Due
pazienti (1%) sono stati nuovamente ricoverati entro
30 giorni dalla dimissione.
La mediana della degenza postoperatoria dei
pazienti sopravvissuti è stata di 9 giorni (mediana
± DS, 14 ± 16 giorni, intervallo da 4 a 168 giorni).
La mortalità postoperatoria a 90 giorni è stata del
4,5%, sempre dovuta a insufficienza respiratoria.
Follow-up, sopravvivenza e trapianto di polmone
successivo
25 ± 7
282 ± 57
133 ± 19
29 ± 11
39
93
345 ± 87
*I dati sono riportati come medie ± DS se non diversamente indicato.
†Dopo il completamento di un programma di riabilitazione polmonare (N° = 200, ad eccezione di N° = 199 per FEV1, FVC, RV e
capacità polmonare totale, e N° = 197 per PaCO2 e PaO2).
‡PaO2 a riposo ≤ 59 mmHg.
§Saturimeria sotto sforzo ≤ 89 %
70
stionari SF-36 PF e PCS sono lievemente migliorati
dopo la riabilitazione (Tabella 3).
Su 200 pazienti, abbiamo ottenuto lo status vitale
del 99,5% dei pazienti (1 paziente è stato perso al
follow-up) fino alla fine dello studio, pari a 735 persone-anno, o una media di 3,7 ± 1,6 anni (mediana,
4,0 anni) di follow-up. La sopravvivenza calcolata
con il metodo Kaplan-Meier durante i 5 anni successivi all’intervento è stata rispettivamente del
93%, 88%, 83%, 74% e 63% (Figura 1). Quindici
pazienti (7,5%; età media, 53,9 anni) sono stati in
seguito sottoposti a trapianto polmonare 3,6 ± 1,2
anni (intervallo, 2,1 a 6,0 anni) dopo la LVRS.
Dispnea
Rispettivamente a sei mesi, tre e cinque anni dopo
la chirurgia (Tabella 2, Figura 2), 97%, 95% e 83%
dei pazienti valutabili hanno risposto al questionario
Studi clinici
Tabella 2—Scala di dispnea MRC modificata pre- e postoperaoria*
Preoperatorio
Punteggi
Media ± DS
Mediana
Postoperatorio
Preriabilitazione
(N° = 116)
Postriabilitazione
(N° = 119)
6 mesi†
(N° = 109)
3 anni†
(N° = 92)
5 anni ‡
(N° = 35)
2,8 ± 0,9
3
2,4 ± 0,8
2
1,2 ± 1,0
1
1,9 ± 1,1
2
2.1 ± 1.1
2
*Il punteggio del MRC varia da 0 (migliore) a 4 (peggiore); i dati MRC preoperatori postriabilitazione sono simili in tutte le coorti; il MRC è stato
somministrato dopo il completamento della riabilitazione preoperatoria ai pazienti 75-200 (119 pz. hanno completato il test basale preoperatorio
dopo la riabilitazione; in 7 pz. il test basale non era disponibile). Nella coorte a 6 mesi (0,6 ± 0,2 anni dopo la chirurgia), 109 su 112 pazienti valutabili (97%) hanno risposto al questionario MRC (N° = 7 [6%] non valutabili per decesso). Nella coorte a 3 anni (2,8 ± 0,5 anni dopo la chirurgia,
92 dei 97 pazienti valutabili (95%) hanno risposto (N° = 15 [13%]non valutabili per decesso). Nella coorte a 5 anni (4,4 ± 0,8 anni dopo la chirurgia), 35 dei 42 pazienti valutabili (83%) hanno risposto (N° = 23 [35%] non valutabili per decesso, e 1 [1,5%] non valutabile perché trapiantato).
†Test di Wilcoxon per ranghi con segno p < 0,001, punteggi postriabilitazione postoperatori vs. preoperatori.
‡Test di Wilcoxon per ranghi con segno p < 0,121, punteggi postriabilitazione postoperatori vs. preoperatori.
MRC modificato sulla dispnea. Un miglioramento
dei punteggi di dispnea è stato dimostrato nell’81%,
52% e 40% dei pazienti che hanno risposto al questionario nei tre rispettivi periodi di follow-up.
Rispettivamente a 3 e 5 anni dopo l’intervento, 82%
e 74% dei pazienti che hanno risposto hanno
descritto una dispnea migliore o uguale a quella
riferita prima dell’intervento.
Qualità della vita generale relativa allo stato di salute
A 6 mesi, 3 e 5 anni dopo l’intervento (Tabella 3),
rispettivamente il 98%, 94% e 91% dei pazienti
valutabili hanno risposto al questionario SF-36. A
tutti e tre gli intervalli di tempo dopo l’intervento, i
punteggi PF e PCS hanno avuto un significativo
miglioramento sia dal punto di vista clinico che statistico rispetto ai valori di base preoperatori.
La scala PF potrebbe avere una maggiore rilevanza per i pazienti con enfisema, in cui la funzionalità si riduce a causa della progressione della limita-
zione fisica. Preoperatoriamente, i pazienti descrivevano una PF molto compromessa. Miglioramenti di
PF sono stati dimostrati nel 93%, 78% e 69% dei
pazienti che hanno risposto al questionario ai rispettivi periodi di follow-up (Tabella 3). Variazioni clinicamente rilevanti, definite come una variazione di
PF di per lo meno il 10% sono stati dimostrati nel
90%, 69% e 57% dei pazienti che hanno risposto nei
rispettivi periodi di follow-up.
Incrementi dei punteggi di PCS sono stati dimostrati nell’86%, 74% e 63% dei pazienti che hanno
risposto al questionario ai tre rispettivi periodi di
follow-up (Tabella 3). Variazioni clinicamente significative, definite come una variazione di PCS superiore a per lo meno 3 punti, sono state dimostrate
nell’81%, 65% e 54% dei pazienti che hanno risposto nei tre rispettivi periodi di follow-up.
Nella coorte di pazienti con un follow-up di 5 anni
(N° = 67; Figura 3), il PF è migliorato nel 97%, 87%
e 69% dei pazienti che hanno risposto rispettiva-
Tabella 3—Punteggi SF-36 prima e dopo la chirurgia*
Preoperatorio
Scala SF-36
PF
PCS
Postoperatorio
Preriabilitazione
(N° = 126)
Postriabilitazione
(N° = 159)
6 mesi
(N° = 150)
3 anni
(N° = 122)
5 anni
(N° = 67)
15 ± 14†
26 ± 6‡
18 ± 5
28 ± 7
54 ± 25§
40 ± 10§
41 ± 26§
35 ± 11§
32 ± 24§
31 ± 10‡
*Dati espressi come media ± DS; i punteggi basali preoperatori successivi alla riabilitazione sono gli stessi per tutte le coorti eccetto che per la
coorte a 5 anni, dove il punteggio basale PF era 17 ± 14 e il punteggio PCS 27 ± 7; il punteggio PCS non è stato calcolato per N° = 2 (preriabilitazione), N° = 5 (6 mesi), N° = 5 (3 anni), e N° = 2 (5 anni) pazienti. Nella coorte a 6 mesi (0,6 ± 0,2 anni dopo la chirurgia) su 159 pazienti
(200 sono stati operati per lo meno 6 mesi prima della fine dello studio, con 33 pazienti senza punteggi basali postriabilitazione preoperatori e
8 pazienti esclusi), 6 pazienti (4%) sono deceduti e 3 pazienti (2%) non hanno risposto al questionario, lasciando N° = 150 pazienti per l’analisi.
Nella coorte a 3 anni (2,8 ± 0,3 anni dopo la chirurgia) su 152 pazienti (192 pazienti sono stati operati per lo meno 3 anni prima della fine dello
studio, mentre 33 pazienti non avevano i punteggi basali postriabilitazione preoperatori, e 8 pazienti sono stati esclusi), 21 pazienti (14%) sono
deceduti, 1 paziente (0,6%) è stato trapiantato, e 8 pazenti (5%) non hanno risposto al questionario, con N° = 122 pazienti rimanenti per l’analisi.
Nella coorte a 5 anni (4,6 ± 0,4 anni dopo l’intervento) su 111 pazienti (144 pazienti sono stati operati per lo meno 5 anni prima della fine dello
studio, con 25 pazienti senza punteggi basali postriabiltazione preoperatori, e 8 pazienti esclusi), 31 pazienti (28%) sono deceduti, 6 pazienti
(5%) sono stati trapiantati, e 7 pazienti (6%) non hanno risposto al questionario, con un numero di 67 pazienti per l’analisi.
†p < 0,05 nei confronti di postriabilitazione preoperatorio.
‡p < 0,01 nei confronti di postriabilitazione preoperatorio.
§p < 0,001 nei confronti di postriabilitazione preoperatorio.
71
1,0
Proporzione di pazienti vivi
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0
0
1
2
3
4
5
Anni dopo la LVRS
n
200
185
168
139
98
33
vivi
100%
93%
88%
83%
74%
63%
FIGURA 1. Grafico di sopravvivenza con metodo Kaplan-Meier che dimostra la sopravvivenza
predetta dopo LVRS. I pazienti sono stati censorizzati dall’analisi di sopravvivenza per dati mancanti (1 paziente), trapianto polmonare (15 pazienti), o fine del follow-up. I dati censorizzati
sono identificati da segni + lungo la curva. I contenuti del rettangolo dimostrano il numero di
pazienti a rischio e la probabilità di sopravvivenza stimata ad ogni intervallo di un anno.
Percentuale di pazienti
mente a 6 mesi, 3 e 5 anni dopo la chirurgia. Anche
se la storia naturale dell’enfisema è quella di un progressivo peggioramento, 97% dei pazienti che hanno
risposto stavano meglio o nella stessa condizione di
prima dell’intervento a 3 anni dalla chirurgia, e 85%
dei pazienti che hanno risposto stavano meglio o
nella stessa condizione a 5 anni dall’intervento.
100
peggiore
90
invariato
Soddisfazione dei pazienti con l’intervento
A 6 mesi, 3 e 5 anni dopo la chirurgia, rispettivamente il 98%, 95% e 86% dei pazienti valutabili
hanno risposto ai questionari sulla soddisfazione del
paziente. Una soddisfazione buona o eccellente è
stata riportata nel 96%, 89% e 77% dei pazienti che
peggiore
peggiore
80
70
invariato
60
invariato
50
migliorato
40
30
migliorato
migliorato
20
10
0
6 mesi
3 anni
5 anni
Tempo dopo la chirurgia
n = 109
Dimensioni della coorte
n = 92
n = 35
FIGURA 2. Grafico a barre delle categorie di variazione dei punteggi della scala MRC modificata
dopo LVRS. Le variazioni dei punteggi MRC (punteggio postoperatorio meno punteggio preoperatorio) sono raggruppate in migliorate (barra bianca piena), invariate (barra a linee orizzontali), o peggiore (barra a linee angolate). Vedi il commento alla tabella 2 per il calcolo dei
pazienti valutabili e non valutabili.
72
Studi clinici
100
Punteggio SF-36
80
97% migliorati
media = 62
60
87% migliorati
media = 44
69% migliorati
media = 32
40
20
Punteggio
basale
Media = 17
0
Preoperatorio
6 mesi
postoperatorio
3 anni
postoperatorio
5 anni
postoperatorio
Tempo
FIGURA 3. Grafico a barre dei punteggi SF-36PF trasformati in una coorte a 5 anni (media ± SEM) tra
prima della chirurgia (preop.) e dopo la chirurgia (postop.) [N° = 67 a tutti i tempi; misure ripetute
ANOVA, p < 0,001 per tutti i confronti]. Zero è il peggior punteggio PF possibile. La percentuale di
pazienti responsivi che dimostrano un miglioramento postoperatorio nei confronti del preoperatorio, e i
punteggi medi di ogni tempo postoperatorio, sono riportai sopra le barre. Novanta percento dei pazienti
valutabili hanno risposto al questionario a tutti i tempi (28% censorizzati per decesso e 5% censorizzati
per trapianto).
hanno risposto ai tre rispettivi periodi di follow-up
(Figura 4).
Funzione polmonare, necessità e uso di ossigeno
supplementare
6 mesi dopo la chirurgia: Centoottantotto pazienti
erano valutabili al follow-up 6 mesi dopo l’intervento. Una batteria completa di test di funzionalità
respiratoria è stata eseguita presso il nostro centro
nel 90% dei pazienti valutabili (Tabella 4). Quasi
tutti i pazienti hanno avuto un incremento di FEV1
e una riduzione di RV.
Anche una batteria di test più ridotta (FEV1 e RV)
proveniente da altri centri è stata utilizzata durante
il follow-up quando la valutazione in sede non era
possibile. Combinando i dati raccolti presso il nostro
centro con quelli provenienti da altre sedi, abbiamo
ottenuto un follow-up nel 96% dei pazienti (180 su
188 pazienti valutabili; Tabella 5, Figura 5). Miglioramenti di FEV1 e RV erano simili a quelli osservati
utilizzando i dati raccolti solo presso il nostro centro.
La quota di pazienti in questa coorte che riportava
l’uso di ossigeno supplementare a riposo prima della
chirurgia era del 53%, e del 15% sei mesi dopo l’intervento (N° = 186, p < 0,001). La quota di pazienti
che riportava l’uso di ossigeno supplementare durante lo sforzo era del 93% prima dell’intervento, e
del 46% 6 mesi dopo la chirurgia (N° = 186, p < 0,001).
3 anni dopo la chirurgia: Centocinquantatrè
pazienti erano valutabili al follow-up tre anni dopo
l’intervento, e risultati sono stati ottenuti nell’83%
dei pazienti (127 su 153 pazienti). Tre anni dopo
l’intervento, il 72% dei pazienti aveva ancora un
miglioramento del FEV1 (Tabella 5, Figura 5). Il RV
(N° = 107) era migliorato nei confronti de valori
preoperatori nel 92% dei pazienti. La quota di
pazienti in questa coorte che riportava l’uso di ossigeno supplementare a riposo prima della chirurgia
era del 48%, mentre 3 anni dopo l’intervento era del
34% (N° = 151, p = 0,011). La quota di pazienti che
riportava l’uso di ossigeno supplementare durante lo
sforzo era del 91% prima della chirurgia, e del 69%
tre anni dopo la chirurgia (N° = 151; p = 0,023).
5 anni dopo la chirurgia: Ottantuno pazienti erano
valutabili al follow-up 5 anni dopo l’intervento, e
risultati sono stati ottenuti nel 79% dei pazienti (4 su
81 pazienti). Cinque anni dopo l’intervento, il 58%
dei pazienti aveva ancora un miglioramento del
FEV1 (Tabella 5, Figura 5). Il RV (N° = 55) era
migliorato nei confronti dei valori preoperatori
nell’82% dei pazienti, una quota di pazienti significativamente maggiore della quota di pazienti in cui
era presente un miglioramento del FEV1. La quota
di pazienti in questa coorte che riportava l’uso di
ossigeno supplementare a riposo prima della chirurgia era del 40%, mentre 5 anni dopo l’intervento era
73
100
90
soddisfazione
insufficientediscreta
soddisfazione
soddisfazione
soddisfazione
buonaeccellente
soddisfazione
buonaeccellente
soddisfazione
buonaeccellente
Percentuale di pazienti
80
70
60
50
40
30
20
10
0
6 mesi
3 anni
5 anni
Tempo dopo l’intervento
n = 184
Dimensioni della coorte
n = 159
n = 82
FIGURA 4. Grafico a barre del grado di soddisfazione dei pazienti dopo LVRS. I gradi di soddisfazione
sono stati raggruppati da buono a eccellente (barra bianca piena) e da insufficiente a discreto (barra con
linee angolate). Nella coorte a 6 mesi (0,7 ± 0,5 anni dopo la chirurgia), 184 (98%) dei 188 pazienti valutabili hanno risposto al questionario sulla soddisfazione dei pazienti (N° = 12 [6%] non valutabili per
decesso). Nella coorte a 3 anni (2,8 ± 0,4 anni dopo la chirurgia), 159 dei 167 pazienti valutabili (95%)
hanno risposto (N° = 25 [13%] non valutabili per decesso e N° = 1 [0,5%] non valutabili perché trapiantati). Nella coorte a 5 anni (4,5 ± 0,4 anni dopo la chirurgia), 82 dei 95 pazienti valutabili (86%) hanno
risposto (N° = 41 [28%] non valutabili per decesso e N° = 8 [6%] non valutabili perché trapiantati).
del 46% (N° = 82, p = 0,002). La quota di pazienti
che riportava l’uso di ossigeno supplementare
durante lo sforzo era dell’87% prima della chirurgia,
e del 71% cinque anni dopo la chirurgia (N° = 82;
p = 0,072).
Correlazioni tra i risultati riportati dai pazienti e
variazioni di FEV1
A 6 mesi, 3 e 5 anni dopo la chirurgia, la variazione assoluta di FEV1 e la variazione percentuale di
Tabella 4—Risultati di funzione polmonare, necessità di ossigeno supplementare e test da sforzo
prima e 6 mesi dopo la chirurgia*
Variabili
FEV1, L
FEV1/FVC
RV, L
Capacità polmonare totale, L
RV/capacità polmonare totale
DLCO, mL/min/mmHg
PaCO2, mmHg
PaO2, mmHg
Ossigeno supplementare,%
Richiesto continuativamente§
Richiesto sotto sforzo||
Test del cammino di 6 minuti, m
Variazione
assoluta
Pazienti
migliorati ‡
%
N°
Pazienti
Preoperatorio
(–5 ± 5 g)
Postoperatorio†
(203 ± 55 g)
165
165
168
168
168
167
167
167
0,70 ± 0,23
29 ± 6
5,8 ± 1,3
8,2 ± 1,6
70 ± 7
9,1 ± 3,9
42 ± 7
62 ± 9
1,06 ± 0,42
36 ± 10
4,0 ± 1,2
7,1 ± 1,6
57 ± 9
10,6 ± 4,5
39 ± 5
71 ± 11
0,36 ± 0,30
7±8
– 1,7 ± 1,1
– 1,1 ± 1,0
– 14 ± 8
1,5 ± 3,6
–3±6
9 ± 10
93
76
96
89
92
67
73
83
170
178
171
39
93
348 ± 87
14
49
401 ± 107
– 25
– 14
53 ± 90
71
*I dati sono riportati come medie ± DS se non altrimenti indicato. Tutti i test sono stati condotti al Washington University/Barnes-Jewish Hospital.
†p < 0,001 per tutte le analisi (appaiati).
‡Il miglioramento è definito come un punteggio postoperatorio superiore a quello preoperatorio.
§PaO2 a riposo ≤ 59 mmHg.
|| Saturimeria sotto sforzo ≤ 89%.
74
Studi clinici
Tabella 5—Funzione polmonare (FEV1) prima e dopo la chirurgia*
Coorte
N°
pazienti
L, FEV1
properatorio
L, FEV1
postoperatorio†
Variazione
assoluta, L
Variazione
percentuale
% Pazienti
migliorati‡
Pazienti
migliorati
≥ 12%, %
6 mesi
3 anni
5 anni
180
127
64
0,70 ± 0,23
0,73 ± 0,27
0,74 ± 0,24
1,05 ± 0,42
0,91 ± 0,48
0,81 ± 0,39
0,34 ± 0,30
0,18 ± 0,30
0,08 ± 0,25
51 ± 43
23 ± 39
9 ± 32
92
72
58
83
58
52
*I dati sono presentati come media ± DS tranne che dove differentemente indicato. Nella coorte a 6 mesi (0,5 ± 0,2 anni dopo la chirurgia), dei
200 pazienti operati per lo meno 6 mesi prima della fine dello studio, 180 sono stati studiati, 12 sono deceduti, 8 non erano rintracciabili. Nella
coorte a 3 anni (2,8 ± 0,4 anni dopo la chirurgia), dei 193 pazienti operati per lo meno 3 anni prima della fine dello studio, 127 sono stati studiati,
38 sono deceduti, 2 sono stati trapiantati, e 26 non erano rintracciabili. Nella coorte a 5 anni (4,9 ± 0,6 anni dopo la chirurgia), dei 144 pazienti
operati per lo meno 5 anni prima della fine dello studio, 64 sono stati studiati, 50 sono deceduti, 13 sono stati trapiantati, e 17 non erano rintracciabili.
†p < 0,001 per tutte le analisi (appaiate) entro la coorte.
‡Miglioramento definito come punteggio postoperatorio migliore di quello preoperatorio.
DISCUSSIONE
I pazienti con enfisema di grado severo cercano
nella LVRS sollievo dalla dispnea, una migliore funzionalità e una miglior qualità della vita. Studi a breve termine sulla LVRS hanno dimostrato un miglioramento dei parametri fisiologici dopo la chirurgia.5-22
Anche un numero inferiore di studi a breve termine
che valutavano la dispnea e la funzionalità fisica percepita dal paziente ha dimostrato un miglioramento
di questi parametri dopo la LVRS, ma la maggior
parte degli studi ha dato enfasi alla valutazione dei
parametri fisiologici. Non siamo a conoscenza di
altri studi che abbiano valutato la soddisfazione del
paziente dopo la chirurgia. Questo studio prospettico ha dimostrato che solo una minoranza dei
pazienti valutati per l’intervento sono candidabili
alla chirurgia. I 200 pazienti consecutivi sottoposti a
LVRS bilaterale avevano un miglioramento significativo della funzione polmonare, dei livelli arteriosi di
FEV1 avevano una correlazione statisticamente
significativa di entità simile con la variazione della
scala di dispnea MRC modificata, con la variazione
del punteggio del questionario SF-36 PF e con i
punteggi relativi alla soddisfazione del paziente con
l’intervento. Aumenti di FEV1 erano associati ad
una riduzione degli indici di dispnea, ad un aumento
dei punteggi PF, e a più alti punteggi di soddisfazione dei pazienti. Le correlazioni statisticamente
significative di maggiore entità sono state osservate
tra la variazione di FEV1 e la variazione dei punteggi
del questionario SF-36 PF (tutti con p < 0,001). Le
variazioni di RV avevano una scarsa correlazione con
la variazione della scala MRC modificata, con la
variazione dei punteggi del SF-36 PF, e con i punteggi di soddisfazione del paziente a tutti e tre i
periodi di follow-up.
Coorte a 3 anni
Coorte a 6 mesi
Coorte a 5 anni
FEV1 postoperatorio (L)
2,5
2,0
1,5
1,0
0,5
0
0
0,5
1,0
1,5
2,0
FEV1 preoperatorio (L)
2,5 0
0,5
1,0
1,5
2,0
2,5 0
0,5
1,0
1,5
2,0
2,5
FIGURA 5. Grafico a dispersione di punti del FEV1 che dimostra la relazione tra i valori preoperatori e
postoperatori per ogni paziente a 6 mesi (N° = 180), 3 anni (N° = 127) e 5 anni (N° = 64) dopo la chirurgia. I segni che cadono lungo la linea di identità rappresentano i pazienti che non anno avuto variazioni
del FEV1 dopo la chirurgia. I segni che cadono al di sotto della linea di identità rappresentano i pazienti
che hanno avuto un peggioramento del FEV1 dopo la chirurgia. I cerchi vuoti rappresentano i pazienti
che i pazienti che hanno avuto miglioramenti al di là dei limiti della figura. Vedi la spiegazione della
Figura 5 per i numeri dei pazienti valutabili e non valutabili.
75
ossigeno, e della capacità di esercizio. Inoltre,
i pazienti avevano un miglioramento della dispnea,
della qualità della vita generale correlata alla salute,
e un alto livello di soddisfazione dopo l’intervento.
Dopo la LVRS, la maggior parte dei pazienti sopravvissuti aveva un beneficio sia fisiologico che soggettivo per 5 anni dopo l’intervento.
I dati che descrivono risultati a lungo termine
dopo LVRS sono scarsi. Uno studio recente ha posto
l’attenzione sulla durata della LVRS: Flaherty e collaboratori22 all’Università del Michigan hanno descritto una coorte di 89 pazienti consecutivi sottoposti a LVRS bilaterale nell’intervallo di tempo dal
1994 al 1998. La mortalità postoperatoria a 30 giorni
è stata del 5,6%, e un totale di 16 pazienti è deceduto durante il periodo di follow-up di tre anni.
Tutti i sopravvissuti che hanno completato la valutazione hanno avuto inizialmente un miglioramento
della dispnea, (Indice di Dispnea Transizionale di
Mahler) dopo la LVRS, nei confronti dei loro valori
di base dopo la riabilitazione, anche se il miglioramento è andato in media scemando con il tempo. La
maggioranza dei pazienti aveva un miglioramento
del FEV1, e il FEV1 medio era migliorato in maniera
significativa durante il follow-up, anche se il FEV1
tendeva a ridursi con il tempo. Dei 46 pazienti eleggibili per il follow-up a tre anni dopo la LVRS, 34
pazienti (74%) hanno completato la valutazione.
Dieci dei 34 pazienti avevano un FEV1 per lo meno
di 200 mL superiore al valore basale preoperatorio,
e metà di essi avevano un FEV1 > 400 mL rispetto
al valore di base. La distanza percorsa al test del
cammino di 6 minuti è aumentata in media durante
il periodo di follow-up. Questi miglioramenti significativi nella dispnea, funzione polmonare e capacità
di esercizio suggeriscono che pazienti selezionati
hanno risultati di rilievo per lo meno fino a tre anni
dopo l’intervento.
Un altro recente studio di Gelb e collaboratori38
ha descritto il follow-up di una coorte di pazienti in
un periodo di 4 anni dopo LVRS bilaterale eseguita
nel 1995, con dati maggiormente dettagliati riferiti
ad un follow-up di tre anni. Il gruppo di 26 pazienti
non consecutivi inclusi nello studio era stato in
grado di completare studi fisiologici preoperatori
rigorosi, mentre altri 56 pazienti sottoposti a LVRS,
ma che non avevano completato la valutazione, sono
stati esclusi dallo studio. I pazienti inclusi e quelli
esclusi avevano una funzione polmonare preoperatoria simile. La sopravvivenza attuariale era del 96%
a 1 anno dall’intervento e del 69% a 3 anni. Lo studio ha riscontrato che il 46% dei pazienti sopravvissuti avevano un punteggio della scala di dispnea
MRC modificata migliorato a tre anni dall’intervento. Tuttavia, lo studio non ha specificato che la
valutazione basale della dispnea era stata effettuata
dopo il completamento di un programma di riabilitazione polmonare preoperatorio. Dato che la tera76
pia medica può migliorare gli indici di dispnea,
alcuni dei miglioramenti potevano essere dovuti alla
terapia medica. Diciannove dei 26 pazienti sono
stati considerati responsivi a breve termine (1 anno
dopo la LVRS) dal punto di vista fisiologico (FEV1
migliorato > 200 mL o FVC migliorata > 400 mL
rispetto ai valori di base), e 9 di questi pazienti avevano mantenuto i criteri di risposta per un periodo
di per lo meno 3 anni dopo l’intervento. Miglioramenti nel flusso espiratorio massimale erano stati
accompagnati da aumenti del ritorno elastico polmonare e della conduttanza delle vie aeree. Questo
studio ha fornito un razionale fisiologico per i
miglioramenti a lungo termine delle resistenze al
flusso espiratorio.
I benefici fisiologici associati alla LVRS forniscono
un razionale per il miglioramento della dispnea,
della qualità della vita generale relativa allo stato di
salute e all’alta soddisfazione riferita dai pazienti. I
pazienti presentavano quasi certamente cambiamenti fisiologici complessi al di là dell’aumento di
FEV1. Perciò, i miglioramenti misurati nella qualità
della vita e nella dispnea dopo la chirurgia possono
essere probabilmente giustificati in parte da altre
variazioni fisiologiche che non sono state misurate
nell’ambito di questo studio.39
Definire che cosa costituisca un risultato favorevole dopo LVRS è complesso. La complessità deriva
in parte dalla nostra limitata capacità di comprendere la dispnea e la qualità della vita, e le interazioni
enigmatiche che avvengono tra interventi medici
maggiori e percezioni del paziente. I miglioramenti
sostenuti della funzione fisica e della dispnea oltre
che una alta soddisfazione da parte dei pazienti definiscono in parte il successo della LVRS in questo
gruppo di pazienti. L’uso della valutazione della funzione respiratoria come solo parametro per valutare
la LVRS è inadeguato.15,22,40,41 Anche se parametri
fisiologici come il FEV1 sono relativamente semplici
da seguire, essi sono solo indici surrogati del miglioramento della dispnea, dello status funzionale, e
della qualità della vita che i pazienti affetti da enfisema di grado severo ricercano. Troppo spesso, il
successo o il fallimento di un intervento è incentrato
su parametri surrogati (es. FEV1). Crediamo che i
parametri di valutazione utilizzati in questo studio,
quando utilizzati in associazione con i dati di sopravvivenza, siano di grande importanza nella valutazione della LVRS. Nonostante questo parametri surrogati, come i parametri fisiologici, dovrebbero essere
utilizzati per validare i risultati basati sulla percezione del paziente. Per esempio, la variazione assoluta
e la variazione percentuale del FEV1 a tutti periodi
di follow-up si correlava con la variazione dei punteggi di dispnea, con la qualità della vita generale
correlata allo stato di salute e con la soddisfazione
del paziente, fornendo dati fisiologici per supportare
i dati basati sulla percezione del paziente.
Studi clinici
Questo studio include la ribilitazione polmonare,
uno dei fondamenti della terapia per molti dei pazienti con enfisema avanzato,42 come un intervento
preoperatorio importante. La riabilitazione preoperatoria ha migliorato la funzionalità e ha consentito
ai pazienti di confermare il loro desiderio di essere
sottoposti alla chirurgia sulla base del loro nuovo
stato basale. In maniera simile ad altri studi su
pazienti sottoposti a LVRS, il nostro studio dimostra
che la riabilitazione preoperatoria non ha comportato variazioni significative della funzione polmonare.12,13,20,21 Tuttavia, la distanza percorsa al test
dei sei minuti, la dispnea e la funzionalità fisica percepita sono migliorate con la riabilitazione, in accordo con altri studi. I dati preoperatori ottenuti dopo
la riabilitazione in tutti i parametri sono stati utilizzati come valori di base per il confronto con i dati
postoperatori. Pertanto, ogni paziente è servito come
controllo per se stesso in questo studio prospettico
di coorte. Nei confronti della riabilitazione preoperatoria, i pazienti dimostravano un miglioramento
significativamente maggiore in tutti i parametri valutati dopo la chirurgia, e i benefici persistevano per 5
anni nella maggior parte dei sopravvissuti.
I pazienti con enfisema vanno incontro ad una
significativa morbilità e mortalità.43-45 Perciò, l’incidenza di complicanze postoperatorie non era né inaspettata né proibitiva. Se consideriamo l’età e la funzione polmonare preoperatoria dei pazienti, la mortalità a 90 giorni del 4,5% per interventi toracici
bilaterali è comparabile con la mortalità operatoria
osservata dopo interventi resettivi maggiori in
pazienti con tumore polmonare di età analoga, e che
hanno una funzione polmonare nettamente migliore.46 Le complicanze a lungo termine dopo LVRS
non sono risultate evidenti.
L’impatto della LVRS sulla mortalità dei pazienti
con enfisema di grado avanzato non può essere definita con accuratezza senza utilizzare un gruppo esterno di controllo. I quattro studi randomizzati controllati finora pubblicati che confrontano la LVRS con la
terapia medica hanno dimostrato, come previsto,
una mortalità a breve termine più elevata nel braccio chirurgico nei confronti della mortalità nel braccio medico.12,13,21,47 Tuttavia, questi studi dimostravano una funzione polmonare postoperatoria, una
capacità di esercizio e uno stato soggettivo di salute
significativamente migliore nei gruppi sottoposti a
chirurgia nei confronti dei gruppi sottoposti a trattamento medico. I quattro studi pubblicati non hanno
inoltre valutato i risultati a lungo termine.
La storia naturale dell’enfisema di grado avanzato
è stata ben documentata ed è quella di un progressivo e inarrestabile declino nonostante una terapia
medica ottimale.43-45,48 Questa storia naturale, anche
se precedentemente documentata in maniera meno
accurata in pazienti enfisematosi selezionati, è stata
confermata nei quattro studi clinici randomizzati
sulla LVRS.12,13,21,47 Sulla base di questa storia naturale e sul nostro utilizzo dei valori basali per il confronto postoperatorio, questo studio può stabilire
l’entità e la durata del beneficio della LVRS nei confronti dell’evoluzione prevista in una coorte di
pazienti con caratteristiche simili non sottoposti
all’intervento. Le nostre precedenti pubblicazioni su
questo tipo di coorte49,50 supportano questa ipotesi.
Questo studio aveva molti limiti. I risultati sono
basati sull’esperienza di un singolo centro. Tuttavia,
l’inclusione di 200 pazienti consecutivi con un
ampio spettro di caratteristiche rinforza la possibilità
di generalizzare questi risultati. Alcuni pazienti non
avevano i dati di follow-up. Tuttavia, ai tre periodi di
follow-up, una media di pazienti valutabili superiore
al 90% aveva completato la valutazione. Anche se si
potrebbe ipotizzare un effetto placebo o una dissonanza cognitiva per spiegare i miglioramenti dopo la
chirurgia, la grande entità dei miglioramenti a lungo
termine osservata nella maggioranza dei pazienti in
tutte le variabili valutate suggerisce che questi benefici erano dovuti alla LVRS. Questo studio dimostra
che la LVRS bilaterale, in pazienti con enfisema di
grado severo accuratamente selezionati, produce
miglioramenti significativi e prolungati nella dispnea
e nella qualità della vita generale relativa allo stato
di salute.
RINGRAZIAMENTI: I risultati del nostro programma di LVRS
dipendono dall’assistenza di una équipe di professionisti. Ringraziamo lo staff di anestesia cardiotoracica; i servizi infermieristici
della sala operatoria cardio-toracica, della recovery room postoperatoria, e delle sale operatorie di chirurgia toracica; i dipartimenti di fisioterapia (fisioterapia toracica) e terapia respiratoria;
l’infermiera professionale Dottie Biggar, e lo staff del programma di riabilitazione polmonare; la Sig.na Mary Vogel per
l’assistenza nel follow-up dei pazienti; le infermiere professionali
Mary Pohl, Tracey Guthrie, RN, e gli assistenti di ricerca di chirurgia toracica; la Sig.na Sherri Austin per l’assistenza di segreteria; il Dott. Richard Slone e lo staff della radiologi; il Dott.
Elbert P. rulock per la revisione del manoscritto; e i membri del
gruppo clinico per la cura e il supporto a questi pazienti.
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Studi clinici
studi clinici in critical care
Valutazione di linee guida cliniche sull’uso
della ventilazione non-invasiva a pressione
positiva nell’insufficienza respiratoria acuta*
Tasim Sinuff, MD; Deborah J. Cook, MD, MSc (Epi), FCCP; Jil Randall, RRT;
Christopher J. Allen, BM, FCCP
Obiettivi: Le linee guida di pratica clinica sono state concepite per cambiare il comportamento
del medico e migliorare il metodo di cura ed il suo risultato. L’obiettivo di questo studio era di
determinare se il rispetto di linee guida pratiche sull’uso della ventilazione noninvasiva a pressione positiva (NPPV) per il trattamento di pazienti con insufficienza respiratoria acuta (ARF)
cambiasse il comportamento del medico e l’utilizzazione delle risorse, e migliorasse il modo di
utilizzare la NPPV e la prognosi dei pazienti.
Disegno dello studio: Utilizzando un team multidisciplinare abbiamo sviluppato, applicato e
valutato delle linee guida pratiche per la NPPV nella ARF. Abbiamo misurato l’incidenza dell’intubazione endotracheale (ETI) e la mortalità prima e dopo l’applicazione delle linee guida.
Gli outcome secondari erano le caratteristiche relative alla tecnologia utilizzata (impostazioni e
durata della NPPV) ed alla sua applicazione clinica (monitoraggio cardiopolmonare, trasferimento in terapia intensiva e durata del ricovero, consulenza pneumologica).
Partecipanti: Abbiamo incluso 189 pazienti, 91 nella fase precedente l’introduzione delle linee
guida e 98 in quella successiva. I pazienti erano simili in entrambe le fasi per quanto riguardava la diagnosi all’ammissione in ospedale e la severità della malattia.
Risultati: Nel periodo successivo all’introduzione delle linee guida, il 67,3% dei pazienti con
ARF trattati con NPPV rispettava i criteri di inclusione stabiliti dalle linee guida stesse, rispetto
al 62,6% nel periodo precedente alle linee guida (p = 0,543). Rispetto al periodo precedente
all’introduzione delle linee guida, più pazienti furono trasferiti in terapia intensiva nel periodo
successivo alle linee guida (14,7% vs 33,7%, rispettivamente; p = 0,003), trascorsero la maggior
parte del periodo di ricovero in Terapia Intensiva (30,9% vs 62,4%, rispettivamente; p < 0,0001),
e furono visitati da uno pneumologo (28,4% vs 49%; p = 0,004). Non c’erano variazioni nelle
impostazioni tecniche. L’applicazione delle linee guida si associava ad un miglior monitoraggio
cardiopolmonare. C’era un corretto uso delle cartelle infermieristiche e fisioterapiche durante
la fase di adozione delle linee guida. Non c’erano differenze nell’incidenza di ETI e nel tasso di
mortalità prima e dopo l’applicazione delle linee guida.
Conclusioni: In questo studio prima-e-dopo, abbiamo trovato che linee guida multidisciplinari
sull’uso della NPPV per il trattamento di pazienti con ARF erano associate a cambiamenti nel
processo terapeutico, con maggior utilizzazione della NPPV in ambiente intensivo, e con un
aumento delle consulenze da parte del medico pneumologo, senza variazioni significative nella
prognosi (incidenza di ETI, tasso di mortalità).
Parole chiave: insufficienza respiratoria acuta; ventilazione noninvasiva a pressione positiva; linee guida di pratica clinica
Abbreviazioni: ABG = gas ematici arteriosi; ARF = insufficienza respiratoria acuta; CCU = unità coronarica; CHF =
insufficienza cardiaca congestizia; CPAP = pressione positiva continua applicata alle vie aeree; CTU = unità clinica di
insegnamento; ED = dipartimento di emergenza; EPAP = pressione positiva espiratoria applicata alle vie aeree; ETI =
intubazione endotracheale; FIO2 = frazione di ossigeno nell’aria inspirata; IPAP = pressione positiva inspiratoria applicata alle vie aeree; IQR = range interquartile; LOC = perdita di coscienza; NPPV = ventilazione noninvasiva a pressione positiva; RCT = trial randomizzato controllato; RCU = unità di terapia respiratoria
ventilazione non invasiva a pressione positiva
L a(NPPV)
è stata accettata come metodo di trattamento di pazienti con insufficienza respiratoria
acuta (ARF) dovuta a BPCO riacutizzata1 e insuffi-
cienza respiratoria congestizia (CHF).2 I risultati di
una recente meta-analisi3 riguardante l’uso della
NPPV nel trattamento di pazienti con ARF sono in
accordo con quelli di Keenan et al.1 Dopo la pubbliCHEST / Edizione Italiana / V / 3 / LUGLIO-SETTEMBRE, 2003
79
cazione di due lavori di revisione sistematica della
letteratura, anche diversi trial controllati (RCT)
hanno suggerito che i benefici della NPPV possono
essere estesi a pazienti con polmonite,4 sottoposti ad
interventi di chirurgia toracica5 e ad interventi di
chirurgia cardiaca,6 per la prevenzione ed il trattamento dell’insufficienza respiratoria acuta post-estubazione,7,8 come adiuvante dello svezzamento,9,10 in
pazienti immunocompromessi con neoplasie ematiche11 e nei trapiantati.12 Tuttavia, non vi è evidenza
definitiva dell’efficacia della NPPV in queste altre
indicazioni. L’utilizzo della NPPV in pazienti con
asma13 e con riacutizzazione nell’ambito di una
fibrosi cistica14 rimane controverso, mentre l’evidenza induce a confutare l’uso della pressione positiva continua applicata alle vie aeree (CPAP) nei
pazienti con insufficienza respiratoria ipossiemica
dovuta ad ARDS.15
In uno studio retrospettivo16 condotto su 75
pazienti con ARF ricoverati in una Terapia Intensiva
ospedaliera trattati con NPPV, il tasso di mortalità
era maggiore di quello riportato in trial randomizzati
controllati. In quello studio, la percentuale di intubazione endotracheale (ETI) era del 37% (28
pazienti su 75), con un tasso di mortalità del 65%
(18 pazienti su 28) nei pazienti che non rispondevano alla NPPV. Tuttavia, 15 dei 18 pazienti deceduti avevano rifiutato ulteriori trattamenti di tipo
invasivo qualora non avessero risposto alla ventilazione non invasiva a pressione positiva. In uno studio sull’utilizzazione della tecnica nel nostro ospedale,17 abbiamo anche osservato che i tassi di intubazione e di mortalità nei pazienti trattati con NPPV
erano più elevati che nei RCT (tasso di mortalità:
23,1% nella nostra popolazione di BPCO; 8,9%
nella popolazione di BPCO di Keenan et al;1 50,0%
nella nostra popolazione con CHF; 10,1% nella
popolazione con CHF di Pang et al2). Abbiamo stabilito che le cause degli aumentati tassi di intubazione e di mortalità erano dipendenti da vari fattori.
Nella metà dei pazienti il trattamento con NPPV
veniva iniziato da specializzandi, con training ed
esperienza limitata nella tecnica, ed il monitoraggio
*Dal Department of Medicine (Dr. Sinuff, Cook, e Allen),
McMaster University, Hamilton, ON, Canada; e Department of
Respiratory Services (Ms. Randall), St. Joseph’s Hospital, Hamilton, ON, Canada.
Il Dr. Cook è Professore di Terapia Intensiva al Canadian Institute of Health Research. Il Dr. Sinuff ha ricevuto una borsa di
studio dal Canadian Institute of Health Research.
Manoscritto ricevuto il 23 gennaio 2002; revisione accettata il
7 ottobre 2002.
Corrispondenza: Deborah J. Cook, MD, MSc (Epi), FCCP,
Department of Clinical Epidemiology and Biostatistics,
McMaster University, Health Sciences Centre, Room 2C12,
1200 Main St West, Hamilton, ON, Canada L8N 3Z5; e-mail:
[email protected]
(CHEST 2003; 123:2062-2073)
80
cardiaco era praticamente inesistente. Inoltre, gli
apparecchi per ventilazione a doppio livello di pressione utilizzati non disponevano della possibilità di
monitorizzare il volume corrente, non avevano
allarmi di disconnessione, né sistemi di backup della
batteria determinando perciò una carenza in termini
di sicurezza.
Alcuni autori hanno diffidato dall’utilizzo della
NPPV per il trattamento dei pazienti con ARF al di
fuori delle TI e di protocolli di ricerca a causa del
monitoraggio attento e della preparazione multidisciplinare necessari per applicare in tutta sicurezza
tale tecnica.18 A tutt’oggi, l’unico studio che ha
dimostrato un chiaro beneficio in termini di mortalità con l’utilizzo della NPPV al di fuori di un
ambiente intensivologico è quello di Plant et al,19
nel quale la NPPV è stata usata seguendo un protocollo per pazienti BPCO in un reparto specialistico
di pneumologia (tasso di mortalità, 20% [24 pazienti
su 118] vs 10% [12 pazienti su 118], rispettivamente
in pazienti trattati con terapia standard vs NPPV;
p = 0,05). Mentre questo studio dimostra che la
NPPV può essere applicata con successo al di fuori
della TI, si deve essere cauti nel generalizzare i
risultati data l’alta specializzazione del reparto di
pneumologia in oggetto e l’utilizzo di un protocollo
per l’applicazione della NPPV. Inoltre, lo staff del
reparto riceveva una formazione continua sull’utilizzo della NPPV. L’analisi dei sottogruppi suggeriva
anche che i pazienti con riacutizzazioni più gravi,
evidenziate da un pH < 7,30, mostravano una percentuale di fallimenti ed una mortalità più elevate di
quelli con pH > 7,30.
Linee guide di pratica clinica possono ottimizzare
il processo di cura,20 diminuire l’utilizzazione delle
risorse,21 minimizzare le variazioni non necessarie
nelle procedure cliniche,22 e risolvere il problema
del ritardo nell’applicazione pratica dei trial randomizzati.23 Lo sviluppo di linee guida di pratica clinica comporta che venga chiarito lo scopo per il
quale le linee guida vengono create, che se ne stabilisca l’appropriatezza clinica per le popolazioni alle
quali si indirizzano, che si svolga un’analisi critica
dell’evidenza clinica, che si includa l’opinione di
esperti, e che, idealmente, ci si impegni a valutarne
l’impatto.23-25 Lo scopo di questo studio era di
determinare se il rispetto di linee guida di pratica
clinica sulla NPPV nel trattamento della ARF cambiasse il comportamento dei medici e l’utilizzazione
delle risorse, e migliorasse l’uso della NPPV e la
prognosi dei pazienti.
MATERIALI E METODI
Ambito dello studio
Lo studio è stato condotto al St. Joseph Hospital, un ospedale
situato ad Hamilton, ON, Canada. L’ospedale ha 386 letti, di cui
28 in una Unità Clinica di insegnamento (CTU), 15 in una TI
Studi clinici in critical care
mista medico-chirurgica, e 10 in una Unità di Terapia Respiratoria (RCU). Il personale della CTU è suddiviso in due team composti ciascuno da un internista, da tre a cinque specializzandi in
medicina interna e medicina di famiglia, e da tre a cinque studenti di medicina. Il personale della TI è composto da un intensivista e da tre o quattro specializzandi in medicina interna, chirurgia o anestesia. Il personale della RCU è composto da uno
pneumologo e da uno staff infermieristico dedicato. Nel nostro
ospedale i fisioterapisti respiratori non fanno parte integrante di
nessun team; ci sono invece due gruppi indipendenti di fisioterapisti respiratori, uno dei quali risiede nella TI, mentre l’altro
copre i fabbisogni del resto dell’ospedale.
Questo studio è stato condotto in tre fasi. La fase precedente
all’introduzione delle linee guida consisteva in un periodo di 18
Se non risposta al trattamento medico standard considerare trattamento con NPPV
Criteri di inclusione
Criteri clinici (devono essere tutti presenti)
Riacutizzazione di BPCO o CHF
Età > 18 anni
Vie aeree protette
Capacità di rimuovere le secrezioni
RR > 30 atti/minuto
Criteri relativi allo scambio gassoso
(possibilmente presenti)
pH < 7,35
PaCO < 50 mm Hg
2
PaO < 60 mm Hg con
2
FIO2 0,21 o PaO2/FIO2 < 200
Criteri radiologici (devono essere presenti)
Assenza di pneumotorace
VALUTAZIONE
MEDICA
Valutazione clinica
CXR
ABG
ECG
Controindicazioni
Arresto cardiaco
Aritmie cardiache
Sindrome coronarica acuta
Instabilità emodinamica (SBP < 90 mmHg)
Immediata necessità di ETI1
Apnea
Ostruzione delle vie aeree superiori
Diminuzione mederatamente
severa o severa del LOC
Sanguinamento UGI attivo
Trauma facciale
Vomito
Gravidanza
Mancato consenso del paziente
VALUTAZIONE
FISIOTERAPICA
Valutazione clinica
ABG se non già fatto
Spirometria
Controllo dell’apparecchio
VALUTAZIONE
INFERMIERISTICA
Valutazione clinica
Rassicurazione del paziente
Rapporto infermiere-paziente 1:1
Stabilità del paziente
Continuare l’ottimizzazione della terapia medica
Prescrizione iniziale ed applicazione della NPPV
CPAP per CHF
BiPAP per BPCO
RT per impostare l’apparecchio
Consulenza pneumologica per i parametri della NPPV ed il follow up
Maschera facciale seguita da maschera nasale
Valutazione clinica successiva
Trasferire il paziente in trattamento con NPPV se non disponibile monitoraggio cardiopolmonare
Rapporto infermiere-paziente 1:1 per l’applicazione iniziale
e la fase di stabilizzazione
RT disponibile
Monitoraggio della NPPV
Monitorizzare i parametri vitali (HR, BP, RR, SaO2, stato clinico)
ogni 5 minuti fino alla stabilità, poi quando necessario clinicamente
ABG quando il paziente è stabile durante NPPV, poi quando
necessario clinicamente
CXR ogni giorno e secondo giudizio del medico
Valutazione clinica successiva
Stabilità del paziente
ABG dopo 3 ore
FIGURA 1. Linee guida di pratica clinica per l’uso della NPPV nel trattamento di pazienti con ARF in
corso di riacutizzazione di BPCO e CHF. RR = frequenza respiratoria; UGI = GI superiore; SBP =
pressione arteriosa sistolica; CXR = radiografia del torace; RT = fisioterapia respiratoria; BiPAP =
ventilazione a doppio livello di pressione; HR = frequenza cardiaca; SaO2 = saturazione arteriosa.
81
mesi dal giugno 1997 al settembre 1998. Questa prima fase
includeva un’analisi retrospettiva dell’utilizzo della NPPV per il
trattamento di pazienti con ARF nella nostra istituzione, che
abbiamo già pubblicato.17 I successivi 12 mesi dal settembre
1998 al settembre 1999 comprendevano la fase di sviluppo delle
linee guida. In questo secondo periodo, abbiamo presentato i
risultati dei dati raccolti nella fase precedente circa l’uso della
NPPV nel trattamento di pazienti con ARF ai medici ed agli
amministratori dell’ospedale. Successivamente, abbiamo sviluppato le linee guida, preparato materiale educazionale sulla
NPPV, e stabilito la fattibilità dell’applicazione delle linee guida
durante un periodo di prova. Nessun dato è stato raccolto
durante la fase di sviluppo delle linee guida. I successivi 18 mesi
dal settembre 1999 al marzo 2001 erano la fase post linee guida.
In questo terzo periodo, abbiamo applicato in maniera prospettica e valutato le linee guida sulla NPPV. Lo studio è stato approvato dal comitato etico del St. Joseph Hospital, che non ha ritenuto necessario il consenso informato.
Sviluppo delle linee guida
Abbiamo sviluppato linee guida multidisciplinari di pratica clinica per l’uso della NPPV in pazienti con BPCO e CHF che sviluppano ARF (Fig 1). Le linee guida sono state elaborate da un
team composto da un intensivista, uno pneumologo, un fisioterapista respiratorio, ed uno specializzando in pneumologia/terapia
intensiva. Prima di tutto abbiamo analizzato i risultati dello studio sull’uso della NPPV realizzato nel nostro ospedale prima
dello sviluppo delle linee guida.17 In secondo luogo, abbiamo
sollecitato suggerimenti da parte di intensivisti, pneumologi, cardiologi, e medici del dipartimento di emergenza (ED), dei direttori di dipartimento e divisione, dei dirigenti infermieristici della
CTO, della TI, dell’unità di emergenza (CCU), della RCU e del
ED, del direttore del Dipartimento di Terapia Respiratoria.
Infine, abbiamo rivisto criticamente gli RCT, le review sistematiche e le metanalisi concernenti l’uso della NPPV nei pazienti
con BPCO e CHF con ARF, così come la letteratura sulla NPPV
in pazienti con ARF e patologie diverse dalla BPCO e dalla
CHF.
I pazienti arruolabili nello studio secondo le linee guida per la
NPPV erano i seguenti: (1) 18 anni di età; (2) con riacutizzazione
di BPCO o CHF; (3) rispettavano criteri clinici specifici (capacità di proteggere le vie aeree, capacità di rimuovere le secrezioni, frequenza respiratoria < 30 atti al minuto); (4) rispettavano
criteri relativi agli scambi gassosi (pH < 7,35, PaCO2 > 50 mm
Hg, PaO2 < 60 mm Hg con una frazione di O2 nell’aria inspirata
(FIO2) di 0,21 o un rapporto PaO2/FIO2 < 200) e (5) rispettavano
criteri radiologici (non pneumotorace). Le controindicazioni alla
NPPV erano ben specificate ed includevano condizioni quali
l’arresto cardiaco, la necessità immediata di ETI, la presenza di
emorragia del tratto GI superiore ed il trauma facciale (Fig. 1).
Durante questo studio, nella fase successiva alle linee guida
alcuni pazienti con ARF sono stati trattati con NPPV al di fuori
dei criteri stabiliti dalle linee guida. Questi pazienti avevano una
ARF secondaria ad asma, ipoventilazione alveolare cronica,
malattie restrittive del polmone, malattie neuromuscolari, fibrosi
cistica, interventi di chirurgia toracica, insufficienza respiratoria
acuta ipossiemica, distress o insufficienza respiratoria post-estubazione, o ricevevano il trattamento NPPV come adiuvante dello
svezzamento. Sia nel caso che i criteri di eleggibilità delle linee
guida venissero rispettati o meno, tutti i pazienti consecutivi trattati con NPPV per ARF venivano identificati ed osservati e la
loro evoluzione clinica era valutata compiutamente.
Prima dell’inizio della NPPV, le linee guida raccomandavano
una valutazione clinica globale da parte del medico (anamnesi,
esame obiettivo, valutazione dell’eleggibilità in base alle linee
giuda) e del personale infermieristico (anamnesi ed esame obiettivo), ed una valutazione clinica e tecnica da parte del fisioterapista respiratorio. La valutazione medica richiedeva di stabilire se
il paziente rispettava i criteri di eleggibilità per lo studio (Fig. 1).
82
Prima dell’inizio della NPPV venivano raccomandati l’esecuzione di una radiografia del torace, l’analisi dei gas ematici
(ABG) ed un ECG. Per l’inizio e il mantenimento della NPPV le
linee giuda raccomandavano che il paziente venisse trasferito in
un reparto con un rapporto infermiere/paziente di 1:1, un monitoraggio cardiopolmonare adeguato ed il supporto di un fisioterapista respiratorio. Nel nostro ospedale solo la TI e la CCU (per
pazienti con edema polmonare) rispondono a questi criteri.
Durante il periodo acuto precedente al trasferimento in TI o in
CCU, le linee guida prevedevano che la NPPV potesse essere
iniziata in reparto, ammesso che ci fosse un rapporto infermiere/
paziente di 1:1. Le linee guida raccomandavano l’uso di una
maschera facciale come interfaccia iniziale durante la fase acuta
di applicazione della NPPV. Era raccomandata la consulenza di
uno pneumologo per aiutare a determinare l’eleggibilità secondo
le linee guida, per stabilire i parametri di inizio della NPPV e per
seguire il paziente nel trattamento.
Non veniva fornito un protocollo per la regolazione dei livelli
di pressione, la durata del trattamento con NPPV e lo svezzamento dalla NPPV. Invece, le decisioni riguardo alla regolazione
dei parametri ventilatori, alla durata di applicazione della NPPV
ed allo svezzamento dalla NPPV una volta che il paziente si era
stabilizzato erano lasciati alla discrezione del medico curante e
del fisioterapista respiratorio. Le nostre raccomandazioni erano
di regolare le pressioni al livello più alto tollerato dal paziente e
di continuare la NPPV per il periodo necessario per il paziente,
fino a quando c’erano miglioramenti nello stato clinico e nei
valori di ABG.
Venivano fornite cartelle mediche apposite per l’inizio della
terapia con NPPV. Per documentare i parametri tecnici relativi
al ventilatore, la risposta fisiologica ed il tipo di monitoraggio
impiegato venivano utilizzate cartelle infermieristiche e fisioterapiche standardizzate. Anche il trattamento medico era lasciato
alla discrezione del medico, con la raccomandazione di effettuare valutazioni cliniche successive e di ottimizzare la terapia
medica standard. La terapia medica standard comprendeva,
come minimo, broncodilatatori, steroidi per via sistemica o per
inalazione, antibiotici, per i pazienti con ARF secondaria a
BPCO, e diuretici per i pazienti con CHF. Le linee guida definivano anche i criteri per l’ETI.26 Le indicazioni assolute per l’ETI
comprendevano: arresto respiratorio; pause respiratorie con perdita di coscienza (LOC); agitazione psicomotoria; frequenza cardiaca < 50 battiti al minuto con pressione sistolica < 90 mm Hg,
e deterioramento del livello di coscienza. Le indicazioni relative
alla ETI includevano: frequenza respiratoria ≥ 35 atti al minuto
all’ammissione in ospedale; pH arterioso ≤ 7,30 all’ammissione
in ospedale; e PaO2 < 50 mm Hg nonostante la somministrazione
di ossigeno.
Applicazione delle linee guida
Introduzione delle linee guida: Un comitato multidisciplinare
composto da due fisioterapisti respiratori, due insegnanti di
materie infermieristiche ed uno pneumologo/intensivista svilupparono ed in seguito applicarono un programma educazionale
strutturato e standardizzato sulla NPPV. Abbiamo fornito corsi
interattivi per infermieri (provenienti da ED, TI, CCU e CTU),
fisioterapisti respiratori e specializzandi di medicina interna e
TI. Le lezioni per gli specializzandi in TI sono proseguite
durante le fasi di applicazione e di valutazione ogni due mesi ad
ogni cambio del personale. Abbiamo anche presentato le linee
guida ai seminari clinici della medicina interna e della pneumologia. Ognuna di queste lezioni teoriche era costituita da una
revisione delle caratteristiche tecniche della NPPV e dei trial clinici randomizzati pubblicati a supporto del suo utilizzo, e da una
descrizione dei criteri di eleggibilità secondo le linee guida, delle
modalità per l’inizio della NPPV, il monitoraggio e la valutazione
dell’efficacia, con contenuti specifici adattati al gruppo professionale al quale era rivolta la specifica lezione.
Durante lo svolgimento dello studio abbiamo impiegato vari
promemoria. Abbiamo spedito una copia delle linee guida a tutti
i medici. Abbiamo esposto poster sulle linee guida per la NPPV
nell’ED, in TI, CCU, CTU e RCU. Nei poster abbiamo mostrato la parte pratica delle linee guida in dettaglio indicando i criteri
di eleggibilità e le controindicazioni alla NPPV, descrivendo le
valutazioni cliniche da effettuare da parte dei medici, degli infermieri e dei fisioterapisti, e la radiografia del torace, l’analisi dei
gas ematici e l’ECG da effettuare prima dell’inizio della NPPV.
Utilizzazione continuativa delle linee guida: Durante il processo di sviluppo, applicazione e valutazione delle linee guida, la
letteratura riguardante l’uso della NPPV per il trattamento dei
pazienti con ARF veniva continuamente rivista criticamente e
aggiornata da uno degli autori dello studio in modo da mantenere aggiornate le linee guida. Non ci sono state variazioni nei
criteri di inclusione dei pazienti dato che i nuovi dati a sostegno
dell’uso della NPPV nel trattamento di pazienti con ARF da
cause diverse dalla BPCO e dalla CHF, sebbene in aumento e
convalidati, non sono stati definitivamente accettati dalla Consensus Conference sulla NPPV dell’American Thoracic SocietyEuropean Society of Intensive Care Medicine.27
Dopo 6 mesi di applicazione abbiamo condotto un’ampia verifica ed ascoltato le impressioni riguardo l’utilizzo della NPPV in
questo periodo da parte dei medici dell’ED, della TI e degli
pneumologi. Abbiamo rivisto le cartelle mediche in base alle raccomandazioni fatte dai team della TI e respiratorio. La cartella
medica è stata modificata per razionalizzare la prescrizione del
tipo di interfaccia (maschera facciale vs maschera nasale), la
quantità di tempo per la quale era concesso al paziente di interrompere la NPPV, il monitoraggio della saturazione di ossigeno
durante la NPPV e durante i periodi di respiro spontaneo, ed i
livelli di pressione iniziali (pressione positiva inspiratoria [IPAP]
e pressione positiva espiratoria [EPAP] applicate alle vie aeree).
I fisioterapisti respiratori venivano incoraggiati con promemoria
verbali e scritti a far ratificare le prescrizioni mediche (se non
effettuate da intensivisti o pneumologi) con una consulenza da
parte del team respiratorio. I corsi di formazione sono stati ripetuti ogni 2 mesi per gli specializzandi in TI. Non abbiamo introdotto incentivi, disincentivi, sistemi computerizzati di supporto
alle decisioni, o altre strategie per l’applicazione delle linee
guida durante la fase post linee guida.
Valutazione delle linee guida
Abbiamo raccolto prospetticamente in doppia copia i dati di
tutti i pazienti consecutivi ammessi in ospedale e trattati con la
NPPV per ARF. Ogni paziente era quindi classificato come in
possesso o meno dei requisiti per l’eleggibilità stabiliti dalle linee
guida.
Gli outcome primari includevano i tassi di ETI e di mortalità.
Gli outcome secondari comprendevano le variazioni nelle procedure durante l’applicazione della NPPV (monitoraggio cardiopolmonare, pulsiossimetria, e l’abilità di ottenere un prelievo per
ABG), il trasferimento in TI ed il tempo di degenza in tale
reparto, la consulenza pneumologica, e le impostazioni tecniche
(cioè le impostazioni della NPPV e la sua durata). Tutti i pazienti
consecutivi con ARF trattati con NPPV durante i 36 mesi delle
fasi pre e post linee guida venivano seguiti fino al decesso o alla
dimissione dall’ospedale.
Analisi statistica
Abbiamo presentato i risultati come media ± SD, o come
mediana e range interquartile (IRQ) se i dati sono asimmetrici.
Per quanto riguarda gli outcome primari e secondari, quelli dicotomici venivano analizzati con il test del χ2 di Pearson con correzione di Yates o con il test esatto di Fisher con correzione per i
campioni di piccole dimensioni. Abbiamo analizzato le variabili
continua con il t test di Student. Abbiamo considerato significa-
tivo un valore di p a due code < 0,05. Abbiamo riportato i tassi di
ETI, di mortalità in TI e intraospedaliera da qualsiasi causa.
Inoltre abbiamo riportato i tassi di mortalità intraospedaliera
escludendo i pazienti trattati con NPPV in seguito alla decisione
di limitare l’entità delle cure (per evitare la rianimazione cardiopolmonare, o per fornire trattamenti palliativi o di supporto).
L’inclusione di questi pazienti nell’analisi della mortalità avrebbe
altrimenti aumentato l’associazione fra NPPV e mortalità. Le
analisi erano condotte utilizzando un software appropriato
(SPSS; SPSS Inc.; Chicago, IL USA).
RISULTATI
Ogni paziente trattato con NPPV per ARF nelle
fasi pre e post linee guida era incluso nello studio.
Nella fase precedente l’applicazione delle linee
guida, 91 pazienti hanno ricevuto 95 trattamenti con
NPPV. Nella fase successiva all’applicazione delle
linee guida, 95 pazienti hanno ricevuto 104 trattamenti con NPPV. Le caratteristiche dei pazienti
(Tabella 1) erano simili per quanto riguarda età,
sesso, diagnosi principale di ammissione in ospedale, stato neurologico e valori di ABG (Tabella 2).
Non c’erano differenze significative per quanto
riguardava le diagnosi di ammissione di sindrome
coronarica acuta, insufficienza respiratoria ipossiemica, pneumotorace e malattia cardiaca in fase di
pre-scompenso (Tabella 1). Le diagnosi di ammissione in ospedale erano principalmente di tipo cardiorespiratorio in entrambe le fasi. Un totale di 6
pazienti nella fase pre linee guida e di 15 pazienti
nella fase post linee guida che riportavano nelle loro
cartelle indicazione di non procedere ad intubazione
o a rianimazione cardiopolmonare, o che ricevevano
cure palliative sono stati trattati con NPV per ARF.
Nella fase post linee guida, 66 dei 98 pazienti che
hanno iniziato il trattamento con NPPV corrispondevano ai criteri presenti nelle linee guida. Quando
gli stessi criteri di inclusione erano applicati ai
pazienti compresi nello studio realizzato nella fase
precedente l’introduzione delle linee guida,16 57 di
quei 91 pazienti (62,6%) soddisfacevano i criteri
presenti nelle linee guida (p = 0,543). Se non altrimenti specificato, i risultati sono presentati per l’intero gruppo di pazienti nelle fasi pre e post linee
guida, rispettivamente, piuttosto che per i sottogruppi di coloro che rispondevano o meno ai criteri
di inclusione. Il numero di pazienti ammessi nei singoli reparti prima e dopo l’applicazione delle linee
guida era simile, con la maggioranza dei pazienti
ammessi nei reparti di medicina interna, pneumologia, o cardiologia. L’applicazione delle linee guida
non ha comportato aumenti nella prescrizione della
NPPV, come documentato dalle cartelle. Nella fase
successiva all’applicazione delle linee guida, un
numero di prescrizioni di NPPV significativamente
maggiore è stato effettuato dagli specializzandi in
medicina interna (26,4% vs 45,8%, rispettivamente;
p=0,001) con meno prescrizioni da parte dei medici
83
Tabella 1—Caratteristiche dei pazienti in condizioni di base*
Caratteristiche
Età, anni
Sesso†
Diagnosi di ammissione
CHF
Riacutizzazione di BPCO
CHF e riacutizzazione di BPCO
Polmonite
Insufficienza coronarica acuta
Insufficienza respiratoria ipossiemica dndd
Attacco d’asma
Pneumotorace
Ipoventilazione centrale
Altre‡
Patologia polmonare preesistente
BPCO
CHF
Cardiopatia ischemica
Asma
Sindromi restrittive
Stato di coscienza
Vigile
Leggermente deteriorato
Gravemente deteriorato
Non valutato
Spirometria in fase di stabilità clinica§
FEV1, L/min
FVC, L
Pre linee guida (n = 91)
Post linee guida (n = 98)
Valore di p
72,4 ± 11,3
54 (59,3)
71,7 ± 11,5
54 (55,1)
0,641
0,659
45 (49,5)
11 (12,1)
3 (3,3)
14 (15,4)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
2 (2,2)
1 (1,1)
15 (16,5)
29 (29,6)
11 (11,2)
4 (4,1)
17 (17,3)
8 (8,2)
6 (6,1)
3 (3,1)
0 (0,0)
1 (1,0)
19 (19,4)
0,007
1,000
1,000
0,845
0,007
0,029
0,247
0,231
1,000
0,706
46 (50,5)
25 (27,5)
14 (15,4)
6 (6,6)
6 (6,6)
39 (39,8)
29 (29,6)
33 (33,4)
14 (14,3)
6 (6,1)
0,782
0,872
0,004
0,101
1,000
60 (65,9)
25 (27,5)
6 (6,6)
0 (0,0)
67 (68,3)
23 (23,3)
5 (5,1)
3 (3,1)
0,758
0,616
0,761
0,247
0,77 ± 0,27
1,55 ± 0,65
0,96 ± 0,63
1,53 ± 0,68
0.164
0,951
*Valori presentati come N. (%) o media ± SD, se non altrimenti specificato. dndd = di natura da determinare.
†Valori presentati come N. (% di sesso femminile).
‡Nella fase pre linee guida, “altre” include cifoscoliosi (1), neuropatie periferiche (2), sepsi da pseudomonas (2), insufficienza multiorgano (1),
embolia polmonare (1), trombosi venosa profonda (1), gangrena su ischemia (1), emorragia del tratto GI superiore (1), diverticolite (1), tempesta
tiroidea (1), anasarca (1), anemia (1) e insufficienza renale acuta (1). Nella fase post linee guida, “altre” include emorragia del GI inferiore (2),
cellulite dell’arto inferiore (2), accidente cerebrovascolare (1), frattura di femore (1), debolezza dei muscoli respiratori (1), acidosi metabolica
(1), perforazione intestinale da ischemia (1), linfoma (1), disidratazione (1), carcinoma epatocellulare inoperabile (1), lnfangite carcinomatosa
(1), trapianto renale da cadavere (1), peritonite (1), occlusione intestinale (1), sindrome conulsiva (1), fase postoperatoria di resezione di condrosarcoma (1) e di resezione di tumore di Pancoast (1).
§Fase pre linee guida, 30 pazienti; fase post linee guida, 27 pazienti.
pneumologi ed intensivisti (17,3% vs 4,8%, rispettivamente; p = 0,004). La percentuale di consulenze
pneumologiche era significativamente maggiore
nella fase post linee guida (28,4% vs 49,0%, rispettivamente; p = 0,004).
Presentiamo i dati relativi all’utilizzazione della
NPPV nella Tabella 2. Nella fase post linee guida un
numero significativamente inferiore di pazienti con
valori di ABG nella norma iniziarono il trattamento
con NPPV (18,9% vs 3,8%, rispettivamente; p = 0,001).
Per quanto riguarda i pazienti con valori anormali di
ABG, un numero significativamente inferiore di essi
nella fase post linee guida era ipercapnico (13,7% vs
1,9%, rispettivamente; p = 0,002). La mediana della
durata del trattamento con NPPV era la stessa nella
fase pre linee guida (4,9 ore; IQR, da 1,8 a 15,5)
rispetto alla fase post linee guida (4,5 ore; IQR, da
2,1 a 15,7). L’introduzione delle linee guida per la
NPPV era associata a notevoli cambiamenti nel pro84
cesso di cura. Abbiamo evidenziato nella Figura 2 il
luogo nel quale aveva inizio il trattamento con
NPPV. Nella maggior parte dei casi il trattamento
con NPPV veniva iniziato nel dipartimento di emergenza. Tuttavia, dopo l’applicazione delle linee
guida, l’inizio del trattamento con NPPV avveniva
con frequenza significativamente maggiore nella TI
(5,3% vs 23,1%, rispettivamente; p < 0,001). Nella
Figura 3 abbiamo mostrato la durata del trattamento
con NPPV suddivisa proporzionalmente rispetto alle
varie strutture nelle quali il trattamento veniva
svolto. Abbiamo notato che, rispetto alla durata
totale del trattamento, la NPPV veniva applicata per
un tempo significativamente più lungo all’interno
della TI durante la fase post linee guida che durante
la fase pre linee guida (30,9% vs 62,4%, rispettivamente; p < 0,0001). Durante la fase post linee guida
l’uso della NPPV diminuiva nella CTU (20,2% vs
3,1%, rispettivamente; p < 0,0001). Nella fase sucStudi clinici in critical care
Tabella 2—Utilizzo della NPPV*
Variabili
Indicazioni fisiologiche†
Ipossiemia‡
Ipercapnia§
Ipossiemia e ipercapnia
Normossia e normocapnia
Dati ABG non disponibili
Indicazioni cliniche
Pazienti che rispettavano i criteri di inclusione
CHF
Riacutizzazione di BPCO
CHF e riacutizzazione di BPCO
Pazienti che non rispettavano i criteri di inclusione
Ipoventilazione alveolare cronica
Apnee indotte dal sonno
Insufficienza respiratoria cronica riacutizzata
Insufficienza respiratoria in patologie neuromuscolari
Polmonite
Attacco d’asma
Altre
Decisione di limitare le cure||
Insufficienza respiratoria post estubazione
Non definita
Valori di ABG iniziali¶
pH
PaCO2
PaO2#
Durata della NPPV, ore
Cause dell’interruzione del trattamento**
Miglioramento
ETI
Decisione di limitare le cure
NPPV non tollerata
NPPV rifiutata
NPPV rifiutata e ETI
Ipossiemia persistente, non ETI
Pneumotorace iperteso
Prescrizione di NPPV alla dimissione dall’ospedale
Pre linee guida
Post linee guida
Valore di p
19 (20,0)
13 (13,7)
36 (37,9)
18 (18,9)
10 (10,5)
28 (26,9)
2 (1,9)
52 (50,0)
4 (3,8)
18 (17,3)
0,240
0,002
0,089
0,001
0,221
42 (44,2)
23 (24,2)
5 (5,3)
40 (38,5)
23 (22,1)
11 (10,6)
0,470
0,740
0,199
5 (5,3)
5 (5,3)
3 (3,2)
2 (2,1)
0 (0,0)
2 (2,1)
0 (0,0)
0 (0,0)
7 (6,7)
1 (1,0)
6 (5,8)
2 (1,9)
0,023
0,023
0,336
0,350
0,283
0,499
2 (2,1)
0 (0,0)
5 (5,3)
4 (3,8)
5 (4,8)
0 (0,0)
0,685
0,061
0,023
7,28 (7,20–7,34)
65,0 (47,5–76,5)
58,0 (48,0–70,5)
4,9 (1,8–15,5)
7,30 (7,23–7,37)
55,5 (42,0–71,5)
68,0 (53,8–85,0)
4,5 (2,1–15,7)
0,156
0,134
0,022
0,512
44 (48,3)
23 (25,6)
9 (9,9)
6 (6,6)
4 (4,4)
3 (3,3)
1 (1,1)
1 (1,1)
5 (5,5)
55 (56,1)
31 (31,6)
7 (7,1)
7 (7,1)
4 (4,1)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
3 (3,1)
0,310
0,421
0,604
1,000
1,000
0,110
0,482
0,482
0,485
*Valori dati come N. (%) o mediana (IQR), se non altrimenti specificato.
†Fase pre linee guida, 95 trattamenti; fase post linee guida, 104 trattamenti.
‡PaO2 < 60 mmHg con FIO2 > 0,21, o PaO2/FIO2 < 200, pulsiossimetria < 90%.
§PaCO2 > 45 mm all’emogasanalisi.
||Decisione di evitare la rianimazione cardiopolmonare, adozione di misure palliative o di conforto.
¶Fase pre linee guida, 73 pazienti; fase post linee guida, 98 pazienti.
#FIO2 mediana 35% (IQR, 26-100%).
**Fase pre linee guida, 91 pazienti; fase post linee guida, 98 pazienti.
cessiva all’applicazione delle linee guida meno
pazienti effettuavano l’intero trattamento con NPPV
al di fuori dell’area critica (73,7% vs 35,6%, rispettivamente; p < 0,0001), e, nella stessa fase, più
pazienti trattati con NPPV venivano trasferiti in TI
(14,7% vs 33,7%, rispettivamente; p = 0,003).
Abbiamo trovato una diminuzione significativa nel
numero di prelievi per determinazione dei valori di
ABG dopo l’inizio del trattamento con NPPV nella
fase post linee guida (47,4% vs 70,2%, rispettivamente; p = 0,001). Mentre non c’erano variazioni
significative nelle impostazioni tecniche della NPPV,
nella fase post linee guida in un maggior numero di
trattamenti veniva scelta la maschera facciale come
interfaccia iniziale (12,6% vs 49,0%, rispettivamente; p = 0,007), come raccomandato dalle linee guida.
Come risultato, dopo l’applicazione delle linee
guida, un numero significativamente inferiore di
pazienti erano trattati con entrambe le maschere,
nasale e facciale (17,9% vs 8,7%, rispettivamente;
p < 0,0001). Sia nella fase pre che in quella post
linee guida, nella maggior parte dei pazienti nei
quali venivano applicati entrambe i tipi di interfaccia, la maschera utilizzata inizialmente era quella
85
100
Percentuale
80
60
Pre
40
Post
20
0
ER
CTU
CCU
RCU
TI
Altri
Collocazione all’interno dell’ospedale
FIGURA 2. Viene mostrata la sistemazione dei pazienti all’interno dell’ospedale all’inizio del trattamento con NPPV prima e dopo l’applicazione delle linee guida. Altre = reparto chirurgico, terapia
subintensiva coronarica, reparto di nefrologia, unità di cure geriatriche, stanza di risveglio postoperatorio; * = p < 0,001.
Percentuale del tempo totale
di utilizzo
nasale, seguita dalla facciale quando la prima non
dava risultati. I livelli massimi di IPAP ed EPAP non
erano diversi sia prima che dopo l’applicazione delle
linee guida, rispettivamente (IPAP, 10 mm Hg [IQR
da 10 a 12 mm Hg] vs 12 mm Hg [IQR da 10 a 14
mm Hg]; EPAP, 5 mm Hg [IQR da 4 a 6 mm Hg] vs
6 mm Hg [IQR da 5 a 6 mm Hg]; p = 1,00.
Nella fase post linee guida, sono state spesso utilizzate le cartelle approntate per gli infermieri ed i
fisioterapisti respiratori (43 su 104 cartelle [41,3%] e
52 su 104 cartelle [50,0%], rispettivamente). Tuttavia, in solo 27 dei 104 trattamenti (26,0%) sono state
utilizzate le cartelle mediche standardizzate. Una
percentuale simile di trattamenti con NPPV ha
avuto inizio senza la prescrizione del medico sia
nella fase pre che in quella post linee guida (14 trattamenti su 95 [14,7%] vs 15 trattamenti su 104
[14,4%] p = 1.00).
Abbiamo riportato i risultati clinici ottenuti con il
trattamento con NPPV dell’ARF nella Tabella 3. La
durata del trattamento con ventilazione invasiva a
pressione positiva, la durata del ricovero in TI, e la
durata del ricovero in ospedale erano simili nelle
due fasi. Complessivamente, il tasso di ETI (34,1%
vs 43,2%, rispettivamente; p = 0,182) non variava
prima e dopo l’applicazione delle linee guida. Non
c’era differenza nella percentuale di ETI fra i sottogruppi di pazienti con riacutizzazione di BPCO
(38,7% vs 25,6%, rispettivamente; p = 0,309) o CHF
(45,2% vs 23,3%, rispettivamente; p = 0,077). Il
tasso di mortalità da qualsiasi causa era lo stesso in
entrambe le fasi nell’insieme dei pazienti (28,6% vs
22,4%, rispettivamente; p = 0,390). Il tasso di mortalità non differiva fra i pazienti con riacutizzazione
di BPCO (23,1% vs 30,4%, rispettivamente; p =
0,747) o CHF (50,0% vs 26,1%, rispettivamente; p =
0,142). Il tasso di mortalità in TI era significativamente più alto dopo l’introduzione delle linee guida
(6% vs 12,2%, rispettivamente; p = 0,037) e riguardava pazienti nei quali le cure intensive venivano
evitate a favore di terapie di supporto o palliative.
Quando, in entrambe le fasi pre e post linee guida,
si escludevano i pazienti che venivano trattati con
NPPV in seguito alla decisione di limitare i tratta-
100
80
60
Pre
40
Post
20
0
TI
CTU
ER
CCU
RCU
Altri
Collocazione all’interno dell’ospedale
FIGURA 3. Percentuale del tempo totale di utilizzazione della NPPV prima e dopo l’applicazione delle
linee guida. Vedere la legenda della Figura 2 per la terminologia usata nel testo. * = p < 0,0001.
86
Tabella 3—Risultati del trattamento con NPPV*
Risultati
Pre linee guida Post linee guida Valore
(n = 91)
(n = 98)
di p
Intubazione†
CHF
14 (45,2)
BPCO
12 (38,7)
CHF e BPCO
0 (0,0)
Altri
5 (16,1)
Totale
31 (34,1)
Tempo all’intubazione, ore 3,0 (0,8–12,3)
Durata dell’intubazione, giorni
5 (1–11)
Ammissioni in TI‡
CHF
16 (41,0)
BPCO
15 (38,5)
CHF e BPCO
1 (2,6)
Altri
7 (17,9)
Totale
39 (42,9)
Permanenza in TI, giorni
6 (2, 13)
Permanenza in ospedale, giorni 11 (6, 27)
Mortalità
Mortalità in TI
6 (6,6)
Mortalità intraospedaliera 26 (28,6)
Mortalità intraospedaliera 20 (21,9)
escludendo i pazienti con
decisione a limitare le cure
10 (23,3)
11 (25,6)
6 (14,0)
16 (37,2)
43 (43,2)
2,3 (0,7–7,1)
5 (2–17)
0,077
0,309
0,037
0,067
0,182
0,311
0,585
20 (30,8)
15 (23,1)
8 (12,3)
22 (33,8)
65 (66,3)
4 (2, 13)
12 (7, 28)
0,712
0,845
0,036
0,008
0,001
0,675
0,178
12 (12,2)
22 (22,4)
7 (7,1)
0,037
0,507
0,006
*Valori espressi come N° (%) o mediana (IQR), se non altrimenti
specificato.
†Percentuale rispetto al totale dei pazienti intubati.
‡Percentuale rispetto al totale dei pazienti ammessi in TI.
menti di tipo intensivo, il tasso di mortalità intraospedaliera era significativamente più basso nella fase
successiva all’applicazione delle linee guida (21,9%
vs 7,1%, rispettivamente; p = 0,006). Abbiamo anche riportato i risultati sull’ETI e la mortalità considerando sia nella fase pre che in quella post linee
guida due sottogruppi in base alla corrispondenza o
meno con i criteri di inclusione presenti nelle linee
guida. Come presentato nella Tabella 4, nel gruppo
che rispettava i criteri di inclusione, meno pazienti
richiesero l’ETI (24,3% vs 66,7%, rispettivamente;
p < 0,0001), con nessuna differenza nel tasso di mortalità (24,3% vs 27,2%, rispettivamente; p = 0,73).
Inoltre, un numero maggiore di pazienti veniva intubato nella fase post linee guida, rispetto alla fase pre
linee guida, se non possedevano i criteri di inclusione richiesti (100,0% vs 35,2%, rispettivamente;
p < 0,0001).
DISCUSSIONE
In seguito all’introduzione di linee guida di pratica
clinica per l’applicazione della NPPV nel trattamento dell’ARF, abbiamo riscontrato variazioni significative nel processo di cura inclusi un aumento del numero di pazienti trattati in TI, un miglior monitoraggio cardiopolmonare ed un aumento delle consulenze pneumologiche. Nel complesso, non abbiamo
rilevato differenze nel tasso di ETI o nella mortalità
in TI o intraospedaliera. Abbiamo tuttavia trovato
una tendenza verso un minor ricorso all’ETI nei
pazienti con CHF trattati con NPPV. Quando i
pazienti sono stati raggruppati in base alla loro corrispondenza ai criteri di inclusione richiesti dalle linee
guida, abbiamo riscontrato una diminuzione significativa del tasso di ETI nella fase post linee guida.
Nella fase successiva l’applicazione delle linee
guida, tutti i pazienti non in possesso dei criteri di
inclusione richiesti dalle linee guida hanno richiesto
l’ETI.
Il tasso più elevato di ETI nei pazienti che non
rispettavano i criteri di inclusione richiesti dalle
linee guida riflette il fatto che le linee guida costituivano un valido aiuto nel ridurre il tasso di ETI nel
nostro ospedale. Il fatto che nella fase post linee
guida tutti i pazienti che non rispettavano i criteri di
inclusione richiedessero l’ETI conferma la nostra
ipotesi che le linee guida aiutavano i medici ad utilizzare in modo più appropriato l’intubazione nei
pazienti che non rispondevano alla NPPV. Inoltre, la
percentuale del 100% di intubazione nei pazienti
che nella fase post linee guida non possedevano i
criteri di inclusione richiesti, dimostra ulteriormente
la validità dei criteri di inclusione presenti nelle
linee guida.
A causa del fatto che si tratta di uno studio non
randomizzato, non è possibile trarre conclusioni
riguardo al perché le linee guida per la NPPV nell’ARF non abbiano determinato variazioni nei risultati clinici, sebbene si siano verificati cambiamenti
nel processo di cura. Un ampio, rigoroso RCT sull’applicazione delle linee guida potrebbe valutare
con più attenzione la comparabilità dei gruppi in
condizioni basali, e determinare se l’uso di linee
guida migliori significativamente la prognosi dei
pazienti. È utile valutare se le linee guida possono
cambiare o, ancora meglio, decisamente migliorare
il processo di cura; tuttavia, cambiamenti nel processo di cura non implicano necessariamente miglioramenti prognostici. Dato che il processo di sviluppo e di applicazione delle linee guida è complesso ed i suoi risultati possono essere influenzati
da numerosi fattori, le fonti di errore presenti in uno
studio non randomizzato come questo limitano la
possibilità di determinare nessi causali.
Dato che non abbiamo osservato differenze significative nella mortalità intraospedaliera complessiva
dopo l’introduzione delle linee guida, questi risultati
meritano di essere interpretati tenendo conto di un
inaspettato incremento dell’uso della NPPV in pazienti le cui aspettative di cura erano limitate. Nella
fase post linee guida, 15 pazienti che stavano ricevendo cure palliative o avevano nelle loro cartelle
cliniche direttive relative al divieto di trattamenti
intensivi (intubazione e rianimazione cardiopolmoCHEST / Edizione Italiana / V / 3 / LUGLIO-SETTEMBRE, 2003
87
Tabella 4—Risultati espressi secondo la presenza dei criteri di inclusione nelle fasi pre e post linee guida*
Rispetto delle linee guida
Non rispetto delle linee guida
Risultati
Pre
Post
Valore di p
Pre
Post
Valore di p
Valore di p†
ETI
Mortalità
19/57 (33.3)
19/57 (33.3)
11/66 (16.7)
11/66 (16.7)
0.037
0.037
12/34 (35.2)
7/34 (20.5)
32/32 (100.0)
11/32 (34.3)
< 0.0001
0.272
< 0.0001
0.7267
*Valori espressi come N° di pazienti con tale risultato/N° totale dei pazienti (%), se non altrimenti specificato. Pre = fase pre linee guida; Post =
fase post linee guida.
†Pazienti che possiedono i criteri di inclusione vs pazienti che non possiedono i criteri di inclusione.
nare) sono stati trattati con NPPV rispetto a 6
pazienti nella fase pre linee guida. Quando questi
pazienti con obiettivi di trattamenti limitati sono
stati esclusi dall’analisi della mortalità, la mortalità
intraospedaliera nella fase successiva all’applicazione delle linee guida era significativamente più
bassa (21,9% vs 7,1%, rispettivamente; p = 0,003).
Allo stesso modo, abbiamo identificato una mortalità
in TI significativamente più alta dopo l’applicazione
delle linee guida ed abbiamo riscontrato che ciò era
dovuto principalmente al fatto che alcuni dei
pazienti erano trattati con NPPV in seguito alla decisione di limitare i trattamenti di tipo invasivo. Questi risultati sono in accordo con la mancata riduzione
della percentuale di intubazione nella fase successiva all’applicazione delle linee guida, dato che gli
RCT realizzati in questo campo confermano il fatto
che diminuzioni della morbilità e della mortalità
sono dovute ad una riduzione del tasso di ETI.
Quindi, la cosa più probabile è che un maggior
numero di pazienti abbiano scelto di rinunciare a
trattamenti di tipo intensivo rispetto ai 18 mesi precedenti lo sviluppo e l’applicazione delle linee guida.
Inoltre, questo riflette un aumento dell’uso della
NPV dopo l’introduzione delle linee guida in
pazienti con ARF che possedevano direttive relative
al divieto di trattamenti intensivi (intubazione e
rianimazione cardiopolmonare) o ricevevano cure
palliative, senza tener conto dei criteri di inclusione
o di esclusione indicati dalle linee guida. Le ragioni
di tale aumento non sono chiare e sono attualmente
oggetto di uno studio separato condotto nel nostro
ospedale.
Quando i pazienti erano raggruppati in base alla
corrispondenza ai criteri di inclusione indicati dalle
linee guida, trovavamo una significativa diminuzione
nella percentuale di ETI nella fase post linee guida.
Nella fase post linee guida tutti i pazienti che non
rispettavano i criteri di inclusione richiesero l’ETI.
La più alta percentuale di ETI in pazienti che non
rispettavano i criteri di inclusione dettati dalle linee
guida riflette il fatto che le linee guida costituivano
un valido aiuto nel ridurre la percentuale di ETI nel
nostro ospedale. Inoltre, il fatto che nella fase post
linee guida tutti i pazienti che non rispettavano i criteri di inclusione richiedessero l’ETI, conferma la
88
nostra ipotesi che le linee guida aiutavano i medici
ad utilizzare in modo più appropriato l’intubazione
nei pazienti che non rispondevano alla NPPV.
Le nostre linee guida sulla NPPV raccomandavano il trasferimento in TI dei pazienti con ARF che
avevano iniziato il trattamento con NPPV per poter
effettuare il monitoraggio cardiopolmonare e l’ETI
quando necessario. In accordo con ciò, abbiamo
rilevato un aumento significativo nell’utilizzo della
TI nella fase post linee guida, sebbene la durata
totale del ricovero in ospedale sia rimasta invariata,
come riflesso dell’aumentata aderenza alle raccomandazioni presenti nelle linee guida. Queste raccomandazioni erano state inserite nelle linee guida per
adeguarsi alle risorse del nostro ospedale che possiede una terapia subintensiva chirurgica, ma non
un’unità di terapia subintensiva di tipo medico. Inoltre, trial randomizzati effettuati in precedenza
hanno mostrato che l’applicazione della NPPV in
ambiente intensivo è associata ad una minore incidenza di ETI4,11,12,26 e ad una ridotta percentuale di
polmoniti11,12,28 nonché ad una minore mortalità.4,11,12,26 Tuttavia non sempre sono disponibili
letti di TI e CCU per pazienti ricoverati che hanno
bisogno di un trattamento con NPPV. Per esempio,
in uno studio multicentrico condotto in Gran Bretagna,19 in pazienti con BPCO riacutizzata, la NPPV
veniva applicata con successo in reparti di pneumologia secondo un protocollo condotto da infermieri
specializzati di pneumologia. Così, sistemazioni
alternative come le unità di terapia subintensiva o le
unità specialistiche di pneumologia possono fornire
un trattamento ottimale ai pazienti con ARF che
necessitano della NPPV, e possono far consumare
meno risorse.
Le linee guida di pratica clinica possono essere
uno strumento per aiutare a migliorare l’utilizzo
delle varie tecnologie. Le nostre linee guida raccomandavano che nei pazienti nei quali i valori dei gas
ematici o lo stato clinico non miglioravano o peggioravano dopo 3 ore di trattamento con NPPV si valutasse la possibilità di interrompere la NPPV e di
procedere alla ETI. Queste linee guida sono state
concepite per pazienti con riacutizzazione di BPCO
o CHF che rispettavano determinati criteri di inclusione e per i quali è più forte l’evidenza dell’utilità
della NPPV. Tuttavia, durante questo studio,
abbiamo rilevato i dati di tutti i pazienti che hanno
iniziato il trattamento con NPPV, inclusi quelli che
non rispettavano i criteri di inclusione richiesti dalle
linee guida. Le nostre raccomandazioni per l’applicazione della NPPV costituivano un incoraggiamento più che un obbligo al trattamento di quei
pazienti che non rispettavano i criteri di inclusione
per la carenza di risultati sperimentali definitivi.27
Mentre non si avevano variazioni nel tasso di ETI
fra i pazienti con BPCO e CHF dopo l’applicazione
delle linee guida, un maggior numero di pazienti
che non possedevano i requisiti di inclusione richiesti venivano intubati nella fase post linee guida.
Abbiamo ipotizzato che le linee guida aiutassero i
medici ad utilizzare in modo più appropriato l’intubazione in pazienti di questo tipo che non rispondevano al trattamento con NPPV.
Non ci sono state variazioni nelle impostazioni
della NPPV nelle due fasi dello studio; tuttavia, un
maggior numero di trattamenti con NPPV sono stati
effettuati nella fase post linee guida utilizzando la
maschera facciale come interfaccia iniziale, come
raccomandato dalle nostre linee guida. Sia la review
sullo stato dell’arte29 che la Consensus Conference
Internazionale sulla NPPV27 hanno concluso che
non c’erano prove evidenti per raccomandare l’uso
di interfaccia, modalità ventilatoria, o tipo di ventilatore particolari nell’applicazione della NPPV in
pazienti con ARF. Perciò, non abbiamo incluso nelle
nostre linee guida raccomandazioni specifiche per la
maggior parte degli aspetti tecnici relativi alla
NPPV. Fino a quando ricerche specifiche relative
alle impostazioni tecniche non ci daranno maggiori
informazioni in questo campo, i medici dovranno
basarsi sulla loro esperienza e discernimento clinico
per ottimizzare questi aspetti potenzialmente importanti della terapia con NPPV.27,30
Questo studio solleva l’importante questione dell’uso di linee guida di pratica clinica per l’utilizzazione delle tecnologie di supporto alle funzioni
vitali. Con tecnologie quali la NPPV che possono
essere utilizzate da medici con vari livelli di esperienza e conoscenza, delle linee guida di pratica clinica fanno di più che “assistere il medico ed il
paziente nelle decisioni relative alle cure mediche
appropriate per determinate circostanze cliniche.”31
Linee guida relative agli aspetti tecnici non dovrebbero mai rimpiazzare il giudizio clinico, ma possono
rendere più appropriata l’applicazione della tecnica.
Linee guida di tipo tecnico possono ridurre le variabili nell’utilizzazione di una tecnologia ed incoraggiare una pratica clinica basata sull’evidenza. Le
nostra linee guida sulla NPPV sono state sviluppate
con un approccio multidisciplinare. Anche il loro
processo di valutazione rifletteva una visione multidisciplinare della cura del paziente con ARF che
necessita del trattamento con NPPV e la consapevolezza, presente nella nostra istituzione, del bisogno
di un attento monitoraggio del paziente critico con
ARF. Infine, linee guida relative ad una particolare
tecnologia possono servire come supporto educazionale per insegnanti con diversi livelli di esperienza e
capacità.
Inoltre, per garantire un rispetto ottimale delle
linee guida, è generalmente necessario un ampio
processo educazionale.32,33 Se il processo di sviluppo
ed applicazione delle linee guida è complesso, ancora di più lo è cambiare i comportamenti clinici per
massimizzare il loro successo.34,35 In questo studio,
prima dell’applicazione delle linee guida sulla NPPV,
infermieri, fisioterapisti respiratori e specializzandi
che avevano probabilità di essere coinvolti nell’utilizzazione della NPPV partecipavano a corsi di formazione della durata di 2 mesi. Durante tutto lo
svolgimento dello studio abbiamo fornito corsi successivi per gli specializzandi di TI. Nel corso dello
studio non abbiamo usato promemoria verbali o
scritti, né promemoria o supporti decisionali computerizzati, sebbene le verifiche, le critiche da parte
degli utilizzatori ed i sistemi promemoria,32,33 così
come i sistemi computerizzati di supporto decisionale,36 possano efficacemente influenzare i singoli
comportamenti ed incoraggiare al rispetto delle
linee guida. Le linee guida per la NPPV sono state
concepite per pazienti con ARF secondaria a BPCO
e CHF, per i quali esiste una forte e motivata evidenza dell’utilità di tale tecnica. Si deve notare che
le nostre linee guida non hanno proibito l’uso della
NPPV in pazienti per i quali non esistono in letteratura dati sufficienti. In questo studio il 32,7% dei
pazienti nella fase post linee guida non rispettavano
i criteri di inclusione, indice della libertà d’azione
dei singoli medici e della convinzione che delle linee
guida di pratica clinica debbano guidare la selezione
dei pazienti piuttosto che imporre un determinato
comportamento clinico.
Infine, l’aggiornamento delle linee guida è un fattore chiave di tutto il processo. Le nostre linee guida
sulla NPPV sono state tenute aggiornate durante
tutti i 18 mesi di valutazione. “Le linee guida di pratica clinica basate sull’evidenza sono documenti vivi.
Per qualificarsi come basate sull’evidenza devono
evolversi via via che compaiono nuovi dati; altrimenti ne soffre la loro credibilità.”34 L’aggiornamento delle linee guida è complesso e presenta
molti aspetti diversi, e può essere il fattore chiave
alla base dei risultati positivi in termini di prognosi
che la NPPV può fornire nella pratica clinica. Dato
che sempre nuovi dati sull’uso della NPPV in
pazienti con ARF si rendono disponibili, dobbiamo
considerare l’NPPV come una tecnologia in continua evoluzione, le cui linee guida necessitano di un
continuo aggiornamento e miglioramento al fine di
poter raggiungere pienamente il proprio obiettivo di
migliorare la qualità e l’efficacia delle cure.
89
RINGRAZIAMENTI: Ringraziamo gli infermieri, i fisioterapisti
respiratori, i medici e gli specializzandi del St. Joseph Hospital
per il loro contributo allo studio. Siamo grati al Dr. S.P. Keenan
per la sua revisione critica del manoscritto, Barbara Hill per il
supporto amministrativo, Michelle Stilton per il suo aiuto nella
raccolta dei dati ed al comitato per la formazione sulla NPPV
(Barb Fiorino, Karl Weiss, Gail MacKenzie e Darlene Saratsiosis).
17
18
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90
20
21
22
23
24
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critical care review
Cattiva medicina*
Dopamina a basse dosi in terapia intensiva
Cheryl L. Holmes, MD; Keith R. Walley, MD
La somministrazione di dopamina a basse dosi (cioè, < 5 µg\kg\min) è stata utilizzata per circa
30 anni come terapia nei pazienti oligurici sulla base del meccanismo d’azione della dopamina
sui recettori renali. Di recente, in un ampio trial, multicentrico, randomizzato e controllato, è
stato dimostrato che la dopamina a basso dosaggio somministrata in pazienti critici che sono a
rischio di insufficienza renale non conferisce una protezione clinicamente significativa dalla
disfunzione renale. In questa review, noi presentiamo la evidenza migliore e riassumiamo gli
effetti dell’infusione di dopamina a basse dosi in pazienti critici. Abbiamo rivisto la storia e la
fisiologia della somministrazione di dopamina a basse dosi e discusso le ragioni per le quali la
dopamina non è clinicamente efficiente nei pazienti critici. In aggiunta alla diminuita efficienza
renale, presentiamo l’evidenza che la somministrazione di dopamina a bassi dosi peggiora
l’ossigenazione del circolo splancnico, influenza negativamente la funzione gastroenterica, danneggia il sistema endocrino ed immunologico, e sopprime il drive ventilatorio. Si può concludere che la somministrazione di dopamina a basse dosi non è giustificata nei pazienti critici.
Parole chiave: acuto; malato critico; dopamina; insufficienza renale; insufficienza multiorgano; circolazione renale;
sindrome sepsigena; circolazione splancnica
Abbreviazione: DHEAS=deidroepiandrosterone solfato; RCT= trial randomizzato controllato
i definisce come dopamina a basse dosi la dose
Se ß-adrenergici,
che produce preferibilmente effetti dopaminergici
anziché α-adrenergici (< 5 µg/kg/
min),1 e perciò causa vasodilatazione splancnica e
renale in animali e umani sani. Sino alla sua applicazione clinica circa 40 anni fa in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia,2 c’è stata una confusa
diffusione di evidenze sperimentali a favore e contro
l’utilizzo di dopamina a basse dosi nel trattamento di
pazienti oligurici con patologie critiche. Le opinioni
a favore citano a loro vantaggio l’incremento del
flusso renale, splancnico e la natriuresi.3 I contro
citano una diminuzione dei benefici e sempre l’evi-
*Dalla University of British Columbia, McDonald Research
Laboratories, Vancouver, BC, Canada.
La ricerca è stata supportata dalla Heart and Stroke Foundation
of British Columbia. Il Dr. Walley è un medico della British
Columbia Lung/St. Paul’s Hospital Foundation Scientist.
Manoscritto ricevuto il 22 aprile 2002; revisione accettata il 16
luglio 2002.
Corrispondenza: Keith R. Walley, MD, McDonald Research
Laboratories, 1081 Burrard St, Vancouver, BC, Canada V6Z
1Y6; e-mail: [email protected]
(CHEST 2003; 123:1266–1275)
denza di danno.4-7 Come riconciliare questo paradosso? Qual è l’attuale evidenza per l’utilizzo della
dopamina a basse dosi in pazienti critici oligurici o a
rischio? Noi riteniamo che c’è una chiara evidenza
che la somministrazione di dopamina a basse dosi
non è efficace nei pazienti critici e può indurre
danno. In questa review, presenteremo evidenza di
tipo I, una metanalisi, e si riesaminerà la storia dell’utilizzo della dopamina a basse dosi. Noi inoltre
presentiamo le ragioni per cui la dopamina a basse
dosi non è clinicamente efficace e può indurre
effetti dannosi nei pazienti critici. Noi concludiamo
che la dopamina a basse dosi non ha un ruolo nell’armamentario delle patologie critiche e che
dovrebbe essere riservata ai pazienti che ventilano
con alti volumi tidali e che necessitano di cospicua
terapia infusionale.
L’EVIDENZA MIGLIORE: NON È TERAPEUTICA LA
SOMMINISTRAZIONE DI DOPAMINA A BASSE DOSI
IN PAZIENTI OLIGURICI CON SINDROME SEPSIGENA
Nonostante l’utilizzo diffuso della somministrazione di dopamina a basse dosi in pazienti oligurici,8-10 ci sono solo due trial randomizzati e controllati (RCT) che esaminano l’efficacia della dopaCHEST / Edizione Italiana / V / 3 / LUGLIO-SETTEMBRE, 2003
91
92
1.0
0.8
Sopravvivenza
mina nel trattamento dell’insufficienza renale acuta
in pazienti critici,11-12 e solo uno aveva un campione
ampio ed era multicentrico.12
Nel primo lavoro,11 furono studiati gli effetti sulla
funzione renale della furosemide e della furosemide
con dopamina in 23 pazienti con insufficienza renale
dovuta a malaria falciparum in cui i livelli di creatinina sierica oscillavano tra 230 a 947 µmol/L (2,6 a
10,7 mg/dL). La furosemide endovenosa alla dose di
200 mg ogni 6 ore per un periodo di quattro giorni
non alterava il corso clinico dell’insufficienza renale.
La somministrazione endovenosa di furosemide
(200 mg ogni 6 ore) con dopamina (1 µg/kg/min) per
quattro giorni incrementava la concentrazione sierica di creatinina e arrestava la progressione di
insufficienza renale quando il livello sierico di creatinina era < 400 µmol/L (4,5 mg/dL) ma non era
capace di arrestare la progressione dell’insufficienza
renale quando i livelli sierico di creatinina oltrepassavano i 600 µmol/L (6,8 mg/dL). I risultati di questo trial sono stati incoraggianti ma avevano bisogno
di essere ripetuti su un campione più ampio e in
soggetti senza sepsi malarica.
Olson e collaboratori13 condussero un RCT con
dopamina a basse dosi versus la somministrazione di
placebo in sedici pazienti con sepsi, non oligurici e
in ventilazione meccanica, per valutare gli effetti
della dopamina a basse dosi attraverso marcatori
derivati dalla perfusione renale e gastrica. In questo
studio, ben condotto, una infusione di dopamina per
2 ore (3 µg/kg/min) aumentava il volume di urina,
ma non modificava in modo significativo la clerance
della creatinina, il pH gastrico, la portata cardiaca o
il gradiente gastrico-arterioso di PaCO2. La sensibilità dello studio era > 95% per rilevare una differenza di queste variabili identificate prospettivamente ad un livello di p < 0,05. Gli autori conclusero che nei pazienti gravemente compromessi l’uso
di dopamina a basse dosi migliora la diuresi ma non
gli altri marcatori di perfusione renale o intestinale.
Un RCT multicentrico rigorosamente controllato
con l’utilizzo di dopamina a basso dosaggio in
pazienti con un iniziale disfunzione renale fu pubblicato a dicembre del 200012 (Figura 1). In questo
trial si randomizzarono 328 pazienti, che avevano i
sintomi di una sindrome infiammatoria sistemica e
una insufficienza renale acuta, con infusione di
dopamina a 2 µg/kg/min o con placebo. L’insufficienza renale era definita come segue: la produzione
media di urina inferiore di 0,5 mL/kg/h per più di
quattro ore; la concentrazione sierica di creatinina
> 150 µmol/L (1,7 mg/dL) in assenza di precedenti
patologie renali; un innalzamento della concentrazione sierica di creatinina > 80 µmol/L (0,9 mg/dL)
in meno di 24 ore in assenza di un livello di creatinin-chinasi > 5000 UI/L o di mioglobina nelle urine.
I criteri per sospendere l’infusione erano la morte
del paziente, la dialisi, un miglioramento della sindrome infiammatoria sistemica e della funzione
renale o la dimissione dalla terapia intensiva. Dopo
la randomizzazione, la dopamina fu infusa per una
Dopamina
Placebo
Log-rank p = 0,88
0.6
0.4
0.2
0
0
Numero
a rischio
Dopamine 97
Placebo
87
200
400
600
800
1000
1200
1400
1
2
1
2
0
0
Tempo (h)
16
16
4
5
2
2
2
2
FIGURA 1. Trial randomizzati e controllati sulla dopamina a
basse dosi in pazienti con iniziale disfunzione renale. La curva di
Kaplan-Meier del tempo di ricomparsa della normale funzione renale per i pazienti nei quali il trial farmacologico era interrotto per l’evidenziarsi di iniziale disfunzione renale.
Ripresa da Bellomo et al.12
durata media di 4,7 giorni e un placebo fu infuso
per una durata media di 5,2 giorni. L’obiettivo principale fu il picco del livello sierico di creatinina raggiunto durante l’esperimento e gli obiettivi secondari furono la durata dell’ossigenazione meccanica, la durata del ricovero ospedaliero, la durata
delle aritmie cardiache, il tempo di sopravvivenza
dopo la dimissione ospedaliera e il tempo di recupero renale. Lo studio fu ampliato per rilevare una
diminuzione del 20% del livello sierico di creatinina,
ma dopo due analisi ad interim fu ampliato a più di
300 pazienti per incrementarne il peso statistico.
Questo trial non evidenziò alcuna differenza tra i
gruppi di dopamina e quelli placebo nell’aumento
della concentrazione dei livelli di creatinina nel
siero durante il trattamento (gruppo dopamina
245 ± 144 µmol/L [2,8 ± 1,6 mg/dL]; quello di controllo 249 ± 147 µmol/L [2,8 ± 1,7 mg/dL]; p = 0,93),
nell’incremento dal valore basale al più alto valore
durante il trattamento (gruppo dopamina 62 ± 107
µmol/L [0,7 ± 1,2 mg/dL], gruppo di controllo 66 ± 108
µmol/L [0,75 ± 1.2 mg/dL]; p = 0,82), o nel numero
di pazienti che presentavano una concentrazione
sierica di creatinina superiore a 300 µmol/L o 3,4
mg/dL (gruppo dopamina, 56 pazienti; gruppo controllo, 56 pazienti: p = 0,92) o il numero di pazienti
che richiesero dialisi (gruppo dopamina, 35 pazienti;
gruppo di controllo, 40 pazienti; p = 0,55). Anche la
durata del ricovero in ICU (gruppo dopamina 13 ± 14
giorni; gruppo di controllo 14 ± 15 giorni; p = 0,67)
e la durata del ricovero ospedaliero (gruppo dopamina 29 ± 27 giorni; gruppo di controllo 33 ± 39
giorni; p = 0,29) sono state simili. Ci sono stati 69
morti nel gruppo dopamina e 66 morti nel gruppo
placebo. Gli autori conclusero: “la somministrazione
di dopamina a basse dosi in infusione endovenosa
Critical care review
continua in pazienti gravemente compromessi, con
rischio di insufficienza renale, non dà protezione clinicamente significativa della funzione renale”. Restano le tre seguenti domande: Come questo RCT si
paragona ai precedenti studi? Perché questa terapia
è divenuta così diffusamente utilizzata? Perché la
dopamina a basse dosi non funziona nei pazienti
gravi?
Riesamineremo l’unica metanalisi sull’utilizzo di
dopamina a basse dosi in pazienti con insufficienza
renale acuta e effettueremo una revisione sistematica di dopamina a basse dosi nell’insufficienza
renale acuta neonatale e pediatrica.
0.1
1
10
Morte
Tutti
A
B
IRC
Tutti
A
LA METANALISI: LA DOPAMINA A BASSE DOSI NON
PREVIENE NÉ CURA LA DISFUNZIONE RENALE
B
Letteratura relativa agli adulti
Kellum e Decker6 condussero una importante metanalisi sull’utilizzo della dopamina in pazienti con
insufficienza renale acuta, per valutare l’impatto
della dopamina su prevenzione, sviluppo e decorso
dell’insufficienza renale, sulla mortalità e sulle richieste di emodialisi in pazienti critici. Questi autori
analizzarono 58 studi (2149 pazienti) pubblicati per
più di trentatré anni. Soltanto 24 studi (1019 pazienti) riportarono dei risultati e soltanto 17 studi (854
pazienti) erano trial multicentrici controllati. La
dopamina non previene la mortalità, l’inizio di insufficienza renale acuta né la necessità di emodialisi
(Figura 2). C’è stata una sufficiente forza statistica
per escludere qualsiasi efficace effetto della dopamina sul rischio di insufficienza renale acuta o di
necessità di dialisi. Gli autori conclusero: “non c’è
alcuna evidenza per sostenere l’utilizzo di dopamina
a basse dosi per prevenire o trattare l’insufficienza
renale acuta, e, perciò, la dopamina dovrebbe essere
eliminata dall’uso clinico di routine per questa indicazione”.
In questa metanalisi6 tutti gli studi mancavano di
un numero di pazienti sufficienti per escludere l’errore tipo II (falso negativo) e nessuno degli studi
soddisfaceva i requisiti di uno studio di livello I
(cioè, trial randomizzato, ampio, con risultati chiari
e netti; e basso rischio di errore falso positivo [α] o
errore falso negativo [ß]). Per esempio, ci sono stati
11 studi che esaminavano l’utilizzo di dopamina in
pazienti con oliguria acuta o insufficienza renale
acuta, ma soltanto quattro sono stati studi di livello
II (trial randomizzati di piccola ampiezza con risultati incerti o a rischio di moderato o alto errore falso
positivo e/o errore falso negativo), e i rimanenti erano singoli casi clinici. Dei tre studi che coinvolgevano pazienti setticemici, due erano studi di livello
II e uno era una segnalazione di un caso clinico.
In questa metanalisi, Marik ed Iglesias14 riportarono uno studio più vasto sull’utilizzo della dopamina a basse dosi in un sottogruppo di pazienti nello
C
Emodialisi
Tutti
A
B
C
Miglioramento dopamina Miglioramento controllo
FIGURA 2. Una metanalisi sull’utilizzo della dopamina nell’insufficienza renale acuta. Il grafico di Forrest mostra il rischio relativo (losanga) e il 95% degli intervalli di confidenza per tutti gli
studi e per i sottogruppi A,B,C. Sottogruppo A: 14 studi e
arruolati 661 pazienti, ma esclusi dallo studio quei pazienti a cui
era stato somministrato radiocontrasto. Sottogruppo B: quattro
studi analizzati e arruolati 271 pazienti e limitato a pazienti con
patologia cardiaca. Sottogruppo C: esclusi gli estremi statistici
in termini sia di eventi fatali nel gruppo di controllo sia di
importanza di effetti per ciascuno dei risultati, come determinato dall’analisi della varianza. ARF = insufficienza renale acuta.
Ripresa da Kellum e Decker.6
studio NORASEPT II che avevano una insufficienza
renale acuta associata a shock settico. Di 395
pazienti che all’inizio dello studio presentavano oliguria il 44% ricevette una dose bassa di dopamina, il
32% ricevette un’alta dose di dopamina e il 24% non
ricevette dopamina. Sebbene la dopamina fosse
somministrata a discrezione del medico curante, l’unica differenza significativa tra i tre gruppi era l’utilizzo di agenti vasopressori, che poi era lo scopo
dello studio. La norepinefrina era il vasopressore
più comunemente usato invece dalla dopamina. I
principali dati emersi furono: nessuna differenza
significativa nell’incidenza dell’insufficienza renale
acuta, nella necessità di dialisi o nella sopravvivenza
93
Tabella 1—Insufficienza renale acuta, necessità di
dialisi e sopravvivenza a 28 giorni al dosaggio di dopamina in 395 pazienti oligurici con shock settico*
Variabili
Insufficienza renale
acuta
Dialisi
Sopravvivenza a
28 giorni
Dopamina
a bassa dose
(n=174)
Dopamina
ad alta dose
(n=127)
No
dopamina
(n=94)
51 (29)
39 (31)
27 (29)
23 (13)
112 (64)
18 (14)
74 (58)
12 (13)
62 (66)
*Valori espressi come N° (%). Non ci sono state differenze significative tra i gruppi (p > 0.05). Ripresa da Marik e Iglesias.14
di 28 giorni fra i tre gruppi di pazienti (Tabella 1).
Questi autori conclusero: “in questi pazienti la dopamina non ha alcun ruolo nel prevenire l’insufficienza renale acuta, e l’uso di routine a basse dosi
per prevenire o attenuare l’insufficienza renale
acuta non può essere raccomandata”.
Letteratura pediatrica
Prins e collaboratori10 esaminarono tutte le diciannove terapie intensive neonatali e pediatriche nei
Paesi Bassi nel 1999 e scoprirono che tutte tranne
una, usavano più o meno regolarmente dopamina a
basse dosi. In due terapie intensive la dopamina a
basse dosi era invece usata regolarmente. Gli autori
allora intrapresero un sistematico riesame dell’uso di
dopamina a basse dosi in pediatria e identificarono
undici studi che incontravano i loro criteri di inclusione. Soltanto uno studio era un RCT e il metodo
esatto di distribuzione del trattamento non era ben
specificato. In questo particolare RCT15 gli effetti
della dopamina a basse dosi sul volume di urina
furono negativi. Tutti gli altri studi che sono stati
identificati nella loro ricerca estensiva erano non
randomizzati e inconcludenti. Poiché gli studi differivano notevolmente nella selezione dei pazienti, nell’obiettivo, nella classificazione dell’obiettivo
finale, nei regimi di trattamento e soprattutto nella
validità, non era realizzabile una metanalisi significativa. Gli autori conclusero che “l’evidenza clinica per
sostenere l’uso di dopamina a basse dosi nei neonati
e nei bambini critici è fondamentalmente insufficiente”.
STORIA DELLA DOPAMINA A BASSE DOSI
La dopamina fu descritta nel 1910 da Barger e
Dale.16 Le proprietà uniche vasodilatatrici della dopamina furono suggerite per primo da Gurd17 nel
1937 (l’infusione di dopamina nei maiali e nei conigli causò una diminuzione di BP) ed erano in contrasto con i noti effetti pressori della norepinefrina e
dell’epinefrina.
Gli anni ’60 furono testimoni di un grande inte94
resse rispetto agli effetti fisiologici della dopamina,
particolarmente nei pazienti con insufficienza cardiaca. Uno dei primi report sugli effetti renali della
dopamina fu la descrizione di un marcato aumento
dell’escrezione del sodio trattando con dopamina
quattro pazienti affetti da insufficienza cardiaca congestizia all’ultimo stadio.2 La dopamina sembrava
incrementare la portata cardiaca (e accelerare l’angina) in ciascuno di questi pazienti alle dosi che
variavano da 100 a 1000 µg/min., ma fu notato che
avvenivano aumenti considerevoli nell’escrezione
del sodio a dosi più basse con cambiamenti cardiovascolari minimi. Questi ricercatori continuarono
negli esperimenti per dimostrare che la dopamina
aumentava il flusso plasmatico-renale efficace, la filtrazione glomerulare e l’escrezione di sodio nei soggetti normali.18 La dose che fu usata in ciascun
paziente fu la maggiore che poteva essere infusa,
senza che aumentasse la pressione arteriosa media,
e in questo gruppo di pazienti oscillava da 2,6 a 7,1
µg/Kg/min. Il rendimento cardiaco aumentò in tutti
i pazienti, ma la frazione renale della portata cardiaca non cambiava in modo significativo. Gli autori
conclusero che gli effetti renali della dopamina sono
diversi da quelli riportati dalle altre amine simpaticomimetiche.
Gli stessi ricercatori19 continuarono lo studio per
determinare il meccanismo degli effetti renali della
dopamina. Effettuarono un insieme di esperimenti
infondendo in cani anestetizzati dopamina e norepinefrina nei vasi renali e femorali. La dopamina infusa endovena ad una dose media di 7,5 µg/Kg/min
aumentava il flusso sanguigno renale e diminuiva la
resistenza renale vascolare di circa il 30%. Gli animali denervati risposero alla dopamina allo stesso
modo. La norepinefrina diminuiva il flusso sanguigno renale e aumentava la resistenza vascolare renale. La dopamina intra-arteriosa a 1,2 µg/Kg/min
causava un aumento del flusso sanguigno renale
troppo rapido per essere attribuito ad effetti sistemici. Dosi maggiori causarono la vasocostrizione renale in maniera altamente variabile perfino durante
condizioni come queste controllate sperimentalmente, formulando l’ipotesi della variabilità individuale nella risposta vasocostrittrice. La vasodilatazione indotta dalla dopamina non era antagonizzata
da agenti bloccanti ß-adrenergici, perciò essi ipotizzarono che la dopamina doveva aver agito su un
recettore del rene non conosciuto. Scoperte simili
che riguardavano l’effetto della dopamina nel letto
vascolare mesenterico sono state riportate da un
altro gruppo di ricercatori.20 La dopamina infusa nel
letto vascolare femorale produceva soltanto vasocostrizione,19 effetto che poteva essere totalmente bloccato da agenti bloccanti α-adrenergici. Conclusero
che la dopamina “può favorire una ridistribuzione
della portata cardiaca in favore degli organi viscerali” e che “sarebbe stato interessante anche evidenziare l’effetto della dopamina nelle condizioni in cui
le resistenze vascolari renali e mesenteriche sarebbero patologicamente alte da provocare sperimenCritical care review
talmente uno shock”. Queste scoperte inaugurarono
un’era di ricerca sull’utilizzo della dopamina in vari
stati patologici come insufficienza renale acuta,
shock settico, insufficienza cardiaca congestizia, chirurgia cardiaca, chirurgia vascolare, trapianto del fegato,
ostetricia e ginecologia, pediatria e nefropatie secondarie a somministrazione di contrasto radiologico.3
FISIOLOGIA DELLA DOPAMINA A BASSE DOSI
Nel 1984, D’Orio e collaboratori1 stilarono una
serie di curve di risposta alla dose basate sugli effetti
emodinamici e renali in pazienti trattati con varie
dosi di dopamina (Figura 3). Sulla base di queste
osservazioni “la dose soppressore” di dopamina, che
fu definita come la dose a cui la combinazione di stimolazione dopaminergica e ß-adrenergica predominava su una stimolazione α-adrenergica, corrisponde ad un tasso di somministrazione inferiore a 5
µg/Kg/min. Il termine “dose bassa” o “dose renale”
di dopamina quindi è usato quando l’effetto desiderato dall’infusione di dopamina stimola il recettore
della dopamina (e possibilmente i ß-recettori) senza
nessun cambiamento della BP.
Negli animali e nei soggetti sani una bassa dose di
dopamina aumenta il flusso sanguigno renale, la
escrezione di sodio e la filtrazione glomerulare, inoltre, limitano l’utilizzazione di ATP e la richiesta di
ossigeno nei tubuli del nefrone a rischio di danno
ischemico.21 Questi effetti fisiologici che sono
mediati primariamente dai recettori D1, D2 e D4,
(Tabella 2) hanno reso la dopamina a basse dosi una
interessante candidata per la prevenzione ed il trattamento dell’insufficienza renale acuta.
Nel 1996, Denton e collaboratori7 riassunsero l’evidenza animale per la dopamina a basse dosi nell’insufficienza renale acuta sperimentale e conclusero che: “i benefici a breve termine della dose
renale di dopamina sul flusso sanguigno renale, sulla
filtrazione glomerulare e sulla escrezione di sodio
osservati sotto queste condizioni sperimentali, con-
trollate, suggeriscono che la dose renale di dopamina può essere utile nel trattamento di insufficienza
renale acuta”. Essi poi riassunsero gli studi verificando l’efficacia della dose renale di dopamina per
prevenire l’insufficienza renale acuta nei pazienti ad
alto rischio. Essi conclusero che i risultati di questi
studi non sostenevano il suo uso, ma citarono una
mancanza di potere statistico per scoprire una differenza significativa. Essi continuarono a valutare gli
studi sui pazienti della dose renale di dopamina in
soggetti con insufficienza renale acuta sia con, sia
senza terapia diuretica. Nuovamente, la maggior
parte degli studi erano numericamente esigui e consistevano o di una serie di casi non controllati o di
una serie di misurazioni non controllate di creatinina sierica, di filtrazione glomerulare, di volume
delle urine e di escrezione di sodio dalle urine. Essi
sottolinearono che persino quando la dopamina
sembrava indicare un significativo miglioramento il
flusso sanguigno renale, nella filtrazione glomerulare o nella escrezione di sodio, questi benefici di
solito non erano provati. Essi citarono anche una
mancanza di informazioni sull’influenza della dopamina sul corso della insufficienza renale acuta,
richieste di dialisi, sopravvivenza a lungo termine o
prognosi del paziente. Essi conclusero che sebbene
ci sia un’evidenza forzata che la dopamina a basse
dosi aumenti il flusso sanguigno renale, la filtrazione
glumerulare e la natriuresi nei soggetti sani e negli
animali sperimentali, tale rilievo nei casi umani di
insufficienza renale erano insufficienti. Chiaramente, era richiesto un RCT con un numero sufficiente
di pazienti utilizzando risultati clinici significativi.
Tale esperimento fu completato nel 1999 e i dati
furono completamente negativi. Come possiamo
spigare ciò? Ora presentiamo le ragioni per cui gli
effetti renali in seguito alla somministrazione di
basse dosi di dopamina non producono beneficio clinico nei soggetti severamente compromessi e l’evidenza di danno in altri organi.
LE PRINCIPALI NOVE RAGIONI PER CUI LA
Effetto massimo %
β
δ
100
α
DOPAMINA A BASSE DOSI NON È EFFICACE NEL
MALATO GRAVE
80
60
40
20
0
0
0.5
1
3
5
10
15
20
30
Dopamina (µg/kg/min)
FIGURA 3. Effetti negli uomini correlati con la dose di dopamina. δ = recettori dopaminergici; ß = recettori ß; α = recettori α.
Ripresa da D’Orio et al.1
La dose renale di dopamina in pazienti critici
non è predittibile
La stimolazione selettiva dei recettori renali per la
dopamina si suppone avvenga alla dose di < 5
µg/Kg/min,1 e questa è definita come dose renale di
dopamina. Comunque, è stato dimostrato nei neonati e nei bambini severamente compromessi che
una grande variazione individuale esiste nella clerance della dopamina e che livelli plasmatici di
dopamina non possono essere predetti accuratamente dal dosaggio di infusione.22 Anche Juste e
collaboratori23 hanno dimostrato che c’è una scarsa
correlazione fra il livello plasmatico di dopamina e il
tasso di infusione in 48 ammalati critici adulti emoCHEST / Edizione Italiana / V / 3 / LUGLIO-SETTEMBRE, 2003
95
Tabella 2—Effetti della dopamina nella fisiologia umana*
Struttura
Rene in toto
Emodinamica glomerulare
Apparato iuxaglomerulare
Tubulo prossimale
Parte spessa dell’ansa di Henle
Dotto collettore
Terminazioni nervose presinaptiche
Vasi sistemici
Cuore
Ipotalamo
Effetti
Recettori
Incremento flusso sanguigno; incremento filtrazione glomerulare;
natriuresi; diuresi
Vasodilatazione arteriosa afferente; effetto vario sulle diverse
arteriose; inibizione del rilascio di renina
Inibizione del Na+/K+ ATPasi; inibizione della pompa Na+-H+;
inibizione del cotrasporto Na+-PO4; antagonismo della
angiotensina II
Inibizione del Na+/K+ -ATPasi
Inibizione del Na+/K+ -ATPasi, antagonismo azione dell’ADH,
produzione PGE2
Vasodilatazione renale attraverso il rilascio di noradrenalina
Incremento BP, decremento BP
Riduzione frequenza cardiaca; incremento frequenza cardiaca;
incremento contrattilità
Facilitazione rilascio di vasopressina
D1 e α1 adrenorecettori
D1
D1 e D2
D1 e D2
D4
D4
D2
α-adrenorecettori
D2
ß1-adrenorecettori
ß1-adrenorecettori
D2
*ADH: ormone antidiuretico, PGE2 = prostaglandine E2; ATPasi = adenosin trifosfatasi. Modificata da Power et al.5
dinamicamente stabili. Questa correlazione successivamente è peggiorata quando sono stati considerati soltanto quei pazienti che ricevevano una dose
renale di 2 a 5 µg/Kg/min. Gli autori conclusero che
“il concetto di un’infusione selettiva reno-vascolare
(Tabella 2) di dopamina a basse dosi, è nullo in
pazienti severamente compromessi”.
L’aumentata attività della renina plasmatica
agisce antagonizzando gli effetti della dopamina
nel malato grave
Marik24 propose che la risposta renale alla dopamina a basse dosi potrebbe dipendere dall’equilibrio
fra effetti vasodilatatore natriuretico della dopamina
e gli effetti anti-netriuretici vasocostrittori del
sistema renina angiotensina. A nove pazienti oligurici criticamente ammalati che avevano ricevevano
una terapia vasospressiva, fu somministrata dopamina a basse dosi (2 µg/Kg/min). Cinque pazienti
ebbero l’aumento della produzione renale di 58 ml/h
(responders), e 4 pazienti non ebbero un aumento
del volume di urina (non responders). L’attività media della renina plasmatica fu 5,7 ng/Kg/h nei
responders paragonato a 26,8 ng/Kg/h nei non
responders (p < 0,05). Una significativa correlazione
inversa esisteva fra l’attività della renina plasmatica
e l’incremento della produzione urinaria. Marik concluse che la risposta alla “dopamina renale” nei pazienti severamente compromessi era negata ai
pazienti con alta attività della renina plasmatica.
Esiste isteresi nell’effetto della dopamina sul flusso
sanguineo renale nella sepsi grave
Diversi studi hanno valutato gli effetti renali della
infusione di dopamina per brevi periodi (cioè, da 1 a
4 ore). La infusione prolungata di dopamina a basse
dosi induce un miglioramento transitorio della fun96
zione renale, sebbene si raggiunga tolleranza dopo
2-48 ore. In modello canino di insufficienza cardiaca25 è stato dimostrato che l’iniziale vasodilatazione
renale diminuisce dopo 2 ore di infusione di dopamina. Simili dati sono stati riportati in adulti ipertesi26 e pazienti critici.27 Leherm e collaboratori27 scoprirono che gli effetti renali della dopamina a basse
dosi di nei pazienti con sepsi diminuivano dopo 24
ore di infusione. Essi proposero che “questi dati suggerivano una desensibilizzazione dei recettori renali
dopaminergici”. Ichai e collaboratori28, similmente
scoprirono che in pazienti severamente compromessi gli effetti renali (cioè diuresi, aumento della
clerance della creatinina ed escrezione di sodio)
della dopamina a basse dosi raggiungeva un massimo in 8 ore e scompariva dopo 48 ore. Fu nuovamente ipotizzata l’inibizione dei recettori dopaminergici.
In un elegante studio, Day e collaboratori,29 misurarono gli effetti della dopamina a basse dosi (cioè
da 2,5 a 5 µg/Kg/min) sul flusso sanguigno renale
misurato con un catetere collocato nella vena renale
in 19 pazienti con malaria falciparum e sepsi grave.
Sebbene il flusso sanguigno renale in toto e il flusso
sanguigno renale come una frazione di portata cardiaca aumentava ad una concentrazione di infusione
di dopamina di 2,5 e 5,0 µg/Kg/min, a 10 µg/Kg/min
diminuiva ad un livello che non era significativamente diverso dal valore basale e non aumentava nuovamente quando la dose era ridotta a dose renale. Gli
autori supposero che questa isteresi nella curva di
risposta alla dose era dovuta alla tolleranza della
dopamina, o che l’agonista α-adrenergico della dopamina in qualche modo rendeva il rene refrattario
in termini di risposta emodinamica ad ulteriori dosi
di dopamina “unicamente dopaminergici”. Essi conclusero che qualsiasi siano le ragioni patologiche alla
base dell’isteresi “non c’è alcuna evidenza di effetto benefico prolungato della dopamina in termini
sia di emodinamica renale che di trasporto di ossigeno renale in pazienti gravemente compromessi”.
La disoxia midollare è un problema “di domanda”
non un problema di flusso sanguigno renale
La midollare renale ha un limitato apporto di sangue30 e le richieste di alta energia sono dovute all’attività di trasporto tubulare. L’estrazione di ossigeno
midollare raggiunge il 90%31 e per tale motivo si
afferma che la midollare renale è sempre sull’orlo di
una dioxia dovuta all’alta richiesta e al basso apporto di ossigeno.6 Questo può spiegare perché gli agenti vasodilatatori, come il contrasto radiologico, possono causare un danno renale. L’alto peso ionico provoca nella midollare renale una domanda di ossigeno
che supera l’apporto. È stato ipotizzato che la dopamina33 possa veramente incrementare la domanda
di ossigeno midollare, attraverso l’inibizione di riassorbimento prossimale di soluti eliminando un più
alto quantitativo di soluti dalle cellule distali tubulari, aumentando il rischio di ischemia. A sostegno di
questa ipotesi è stato provato che la dopamina33
aumenta il flusso sanguigno midollare, ma non modifica la disoxia midollare renale negli animali ipovolemici. Negli uomini è stato dimostrato che la dopamina peggiora il danno tubulare dovuto agli agenti del
radiocontrasto.34 Perciò, gli agenti (come la dopamina a basse dosi) che aumentano il flusso sanguigno renale non possono essere “renoprotettivi” se
peggiorano la domanda di ossigeno midollare e
inclinano il precario equilibrio a favore della disoxia.
La diuresi può essere dannosa nel paziente critico
oligurico
Chiaramente, l’effetto predominante delle bassi
dosi di dopamina nei pazienti criticamente ammalati
sembra essere la diuresi.13,28,35-37 Comunque, la diuresi in se stessa non ha alcun apparente beneficio
negli importanti trial clinici.12,18 Poiché il ripristino
di fluidi è la pietra angolare della terapia nei pazienti con sepsi, non dovrebbe sorprendere che la diuresi, nei pazienti settici oligurici, non risulta di alcun
beneficio clinico e in verità potrebbe causare danno.
È interessante notare che in uno studio di pazienti
oligurici criticamente ammalati,24 200 furono studiati e soltanto 9 presero parte allo studio. Molti
pazienti oligurici non furono ammessi per un miglioramento della loro produzione urinaria dopo carichi
di fluidi. Ecco perché la diuresi inappropriata di
dopamina a basse dosi di può dare una impressione
clinica falsa di un adeguato volume intravascolare e
potrebbe peggiorare sensibilmente una grave insufficienza renale.
La dopamina a basse dosi danneggia la
circolazione splancnica nel malato critico
Molti studi sia sugli animali che sugli uomini hanno dimostrato che la dopamina aumenta il flusso sanguigno splancnico eppure, paradossalmente, peggiora l’ischemia mucosale splancnica. L’ischemia muco-
sale gastroenterica porta alla traslocazione di endotossine e microrganismi nella circolazione portale, e
l’ischemia epatica porta a fatica ad una aumentata
produzione e ad una diminuita chiarificazione delle
citochine proinfiammatorie. Questa sequenza di
eventi conduce alle manifestazioni cliniche di sepsi
e all’inevitabile sviluppo di insufficienza multiorgano.38,39 Perciò è stato proposto che “l’intestino è il
motore dell’insufficienza multiorgano”40 e la terapia
della sepsi è focalizzata sa una adeguata ripresa della
circolazione splancnica. In questa sezione riesamineremo l’evidenza che la dopamina danneggia la circolazione splancnica.41
Se la dopamina è un vasodilatatore splancnico come può essere deleterio per la circolazione splancnica? Ebbe20 per primo descrisse nel 1964 le proprietà vasodilatatrici della dopamina sulla circolazione splancnica, una scoperta che fu confermata da
molti altri ricercatori.42–44 Giraud e MacCannell45
continuarono a dimostrare che la somministrazione
di dopamina si traduceva in un netto aumento del
flusso sanguigno splancnico ma che avveniva anche
la ridistribuzione lontano dalla mucosa intestinale,
concludendosi in una diminuita estrazione di ossigeno dal territorio splancnico. In aggiunta, l’endotossiemia può peggiorare il bilancio tra il trasporto di
ossigeno splancnico e domanda di ossigeno, e la aumentata domanda di ossigeno nella regione splancnica può essere il principale fattore del rischio per
ipossia dei tessuti splancnici in pazienti con shock
settico.44
La dopamina a basse dosi in effetti affretta l’inizio
dell’ischemia intestinale come dimostrato da Segal e
collaboratori46 che paragonarono l’assorbimento e il
rilascio total-body e intestinale di ossigeno e ci riuscirono usando una flebotomia progressiva in maiali
anestetizzati. Negli animali trattati con dopamina a
una dose di 2 µg/kg/min, l’inizio della ischemia intestinale avviene prima dell’ischemia del corpo intero,
e questo fu associato con una diminuita capacità dell’intestino ad estrarre ossigeno. Gli autori proposero
che “la bassa dose di dopamina, usata frequentemente per trattare l’oliguria in pazienti collassati, sta
causando di gran lunga importanti effetti nocivi sul
trasporto e utilizzo di ossigeno nell’intestino che
potrebbe condurre allo sviluppo di ischemia intestinale occulta e insufficienza multiorgano”.
L’effetto deleterio della dopamina ad alte dosi sulla circolazione splancnica fu dimostrata in pazienti
con sepsi iperdinamica da Marik e Mohedin47 che
utilizzarono un tonometro gastrico come sostituto di
perfusione della mucosa splancnica. Venti pazienti
furono randomizzati per ricevere infusioni di norepinefrina (concentrazione di infusione media 0,18
µg/kg/min) o dopamina (concentrazione di infusione
media, 26 µg/kg/min), e furono registrate misurazioni emodinamiche e del pH mucosale gastrico. Sia
la norepinefrina che la dopamina, aumentarono il
trasporto e l’assorbimento di ossigeno, ma il pH gaCHEST / Edizione Italiana / V / 3 / LUGLIO-SETTEMBRE, 2003
97
strico aumentò significativamente nei pazienti che
erano stati trattati con norepinefrina e diminuì significativamente nei pazienti che erano stati trattati
dopamina. Essi conclusero che “la dopamina può
aumentare la necessità di ossigeno della mucosa
intestinale e nello stesso tempo ridistribuire il flusso
sanguigno all’interno dell’intestino causando un ridotto flusso sanguigno mucosale”.
L’effetto nocivo della dopamina a basse dosi (cioè
5 µg/kg/min) sulla perfusione mucosale gastrica in
pazienti con sepsi fu confermato da Nevière e collaboratori48 nel 1996. L’infusione di dopamina fu associata ad una significativa diminuzione del flusso sanguigno mucosale gastrico (– 28 ± 8% del valore basale; p < 0,05), contro un significativo aumento nel
trasporto di ossigeno in tutto il corpo. Di contro, essi
scoprirono che la dobutamina (5 µg/kg/min) aumentava il flusso di sangue della mucosa gastrica
(32 ± 14% del valore basale; p < 0,05), suggerendo
che nonostante un aumento nel trasporto sistemico
di ossigeno, la dobutamina e la dopamina possono
avere effetti diversi sulla perfusione della mucosa
gastrica in pazienti settici.
Infine, la dopamina a basse dosi (4 µg/kg/min) ha
mostrato effetti avversi nella motilità gastroduodenale in pazienti critici in ventilazione meccanica sia
durante il digiuno che la nutrizione nasogastrica.49
Concludiamo che la dopamina a basse dosi ha un
effetto nocivo sul sistema splancnico in malati critici
e con stato settico, e che questo effetto negativo non
è necessariamente condiviso da altri agenti vasoattivi
come la norepinefrina e la dobutamina.
La dopamina a bassi dosaggi nel paziente critico
danneggia il sistema endocrino
Lo stato critico di malattia è un disadattamento
endocrino e metabolico caratterizzato da deperimento muscolare e insufficienza multiorgano. Basse dosi
terapeutiche di dopamina in infusione (da 2 a 5
µg/kg/min) risultano in livelli plasmatici ormonali da 40
a 100 volte maggiori di quelli generati dalla secrezione endogena50 e mostrano di indurre parziale ipopituitarismo in neonati,51 bambini,52 e adulti critici.53–56 Van de Berghe e collaboratori54 studiarono
l’effetto della dopamina a bassi dosaggi sul sistema
endocrino in 12 pazienti politraumatizzati e in condizioni critiche. Gli autori misurarono (su siero)
concentrazioni notevolmente basse dell’ormone stimolante la tiroide in pazienti critici che avevano
ricevuto brevi o prolungate infusioni di dopamina, e
un forte incremento si verificò immediatamente
dopo la sospensione della dopamina. Allo stesso
modo, l’infusione prolungata di dopamina (3 giorni)
fu associata a livelli più bassi di tiroxina e triiodiotironina, che incrementarono a valori quasi normali
entro 24 ore dopo la sospensione della dopamina. I
risultati suggeriscono che l’infusione di dopamina a
bassi dosaggi possa indurre o aggravare la sindrome
98
eutiroidea nell’ammalato critico, sopprimendo la secrezione dell’ormone stimolante la tiroide e diminuendo le concentrazioni di tiroxina e di triiodiotironina.
Gli stessi ricercatori analizzarono l’effetto dell’infusione di dopamina a basse dosi sulla secrezione
dell’ormone della crescita in un gruppo di malati critici adulti.56 Essi scoprirono che la secrezione pulsatile dell’ormone della crescita è bassa in pazienti con
malattie critiche e che l’infusione di dopamina attenua ulteriormente la secrezione dell’ormone della
crescita da modulazione dell’ampiezza. Essi postularono che questa soppressione iatrogena dell’ormone
della crescita potrebbe aggravare ulteriormente lo
stato catabolico osservato nei pazienti critici.
La dopamina a basse dosi mostrava sopprimere la
concentrazione sierica di deidroepiandrosterone
sodico (DHEAS) e i livelli di prolattina circolante in
20 pazienti adulti politraumatizzati e critici.53 Nelle
24 h successive la sospensione della dopamina si evidenziò un aumento medio del 25% della concentrazione sierica di DHEAS, con incremento deciso anche
dei livelli di prolattina. I livelli di cortisolo non furono intaccati, suggerendo nei pazienti critici una regolazione differente del DHEAS e del metabolismo
del cortisolo. Gli autori ipotizzarono che la soppressione di DHEAS indotta dalla dopamina potrebbe
essere mediata dalla ipoprolattinemia o dall’ipotiroidismo. Altri autori57 hanno confermato che la infusione di dopamina era associata con una riduzione di
10 volte dei livelli di prolattina sierica. Il DHEAS
sierico e i livelli di prolattina possono intaccare il
sistema immune (vedi sotto), che ulteriormente
prende sostegno dall’ipotesi che la somministrazione
di dopamina a basse dosi provochi l’ipopituarismo
nei malati critici.
Infine, l’effetto della dopamina a basse dosi sulla
secrezione dell’ormone luteinizzante fu studiato in
15 pazienti critici di sesso maschile.53 Bassa secrezione di ormone luteinizzante e basse concentrazioni di testosterone sierico furono evidenziate in
questi uomini. L’infusione di dopamina a basso
dosaggio (cioè, 5 µg/kg/min) abbassa ulteriormente
la secrezione dell’ormone luteinizzante. La sospensione della terapia con dopamina fu associata con un
significativo aumento dei livelli di ormone luteinizzante a 3 h e da un insufficiente effetto di rimbalzo
del testosterone. Gli autori conclusero che è ulteriormente evidente che la dopamina a basso dosaggio contribuisce alla disfunzione endocrino metabolica dei pazienti critici.
La dopamina danneggia il sistema immune nel
malato critico
La disfunzione immune delle malattie critiche è
caratterizzata da anergia, da una insufficienza della
risposta dell’ipersensibilità ritardata, da una chemiotassi neutrofilica primaria e da una disfunzione del
linfocita T.58 La presenza di recettori della dopamina
è stata dimostrata sui timociti,59 e la dopamina interagisce con i linfociti.60 Gli agonisti della dopamina
sopprimono la funzione linfocitaria T,61 e la dopamina produce cellule T difettate62 in modelli animali in vivo. In vitro, la dopamina inibisce la trasformazione dei linfociti da mitogeni.63 Devins e collaboratori57 dimostrarono una riduzione in sensibilità delle
cellule T in sei pazienti critici che ricevevano infusione di dopamina paragonandoli con 20 pazienti
critici che ricevevano dopamina. È stato suggerito
che la soppressione del DHEAS sierico indotta dalla
dopamina poteva aggravare la disfunzione del linfocita T helper 1.53 La prolattina è anche un importante
ormone immuno-regolatore, e l’ipoprolattinemia indotta dalla dopamina potrebbe essere un altro meccanismo di iporesponsività delle cellule T.53,57 Perciò, la dopamina intacca i linfociti direttamente attraverso recettori di superficie e indirettamente attraverso un ambiente ormonale endocrino alterato.
La dopamina a bassi dosaggi attenua lo stimolo
ventilatorio
L’infusione di dopamina a basse dosi (cioè, 3
µg/kg/min) sembra diminuire lo stimolo ventilatorio
in individui sani riducendo la sensibilità chemioriflessa del nodo al biossido di carbonio.64 La dopamina a bassi dosaggi è anche un potente sedativo della
risposta ventilatoria.64,65 L’effetto della dopamina a
basso dosaggio sullo stimolo ventilatorio in pazienti
critici non è noto, ma si ipotizza che una diminuzione della risposta del chemiocettore potrebbe
ritardare lo svezzamento dalla ventilazione meccanica nei pazienti con residuo stimolo ventilatorio.
CONCLUSIONI
In conclusione, sebbene la dopamina a basse dosi
aumenti il flusso di sangue renale e il volume di urina e l’escrezione del sodio in animali e uomini sani,
questa terapia non altera il corso dell’insufficienza
renale in pazienti critici. Sia la fisiopatologia renale
che gli effetti extra renali della dopamina possono
spiegare questo paradosso. Primo, nei pazienti critici la dose renale di dopamina non può essere predetta. Secondo, la dopamina a basse dosi provoca la
down-regulation di recettore dopaminergico ed
effetto isteresi. Terzo, l’attivazione del sistema del
renina-angiotensina in pazienti con malattie critiche
contrasta gli effetti della stimolazione dopaminergica. Quarto, la disoxia midollare renale appare essere un problema di domanda e non di fornitura di
ossigeno e la dopamina può aumentare la domanda
di ossigeno della midollare. Quinto, l’effetto predominante della dopamina in pazienti critici appare
essere la diuresi che è controindicata nei pazienti
che sono in più stati dell’oliguria nel corso di uno
stato critico di malattia. Infine, c’è una evidenza forzata che nei pazienti critici la dopamina è dannosa al
sistema gastroenterico, ai sistemi endocrinologici,
immunologici e respiratori. Concludiamo che non
c’è più giustificazione ad usare dopamina a basse
dosi nel trattare i pazienti critici.
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etica in medicina cardiopolmonare
Morire in Terapia Intensiva*
L’opinione dei familiari
Daren K. Heyland, MD, MSc; Graeme M. Rocker, MHSc, DM;
Christopher J. O’Callaghan, DVM, MSc, PhD; Peter M. Dodek, MD, MHSc;
Deborah J. Cook, MD, MSc
Obiettivi: Descrivere l’opinione dei familiari sull’assistenza prestata ai pazienti critici che
muoiono in Terapia Intensiva (TI).
Disegno di studio: Studio multicentrico, prospettico osservazionale.
Partecipanti: Sei TI universitarie canadesi.
Metodi: Sono stati reclutati nello studio i pazienti di TI in ventilazione meccanica per più di 48
ore e poi deceduti. Dopo tre o quattro settimane dalla morte dei pazienti è stato inviato, tramite posta, un questionario ad un membro prescelto della famiglia che avesse fatto visita
almeno una volta al paziente durante la degenza in TI. Sono stati ottenuti diversi livelli di soddisfazione per quanto riguarda i seguenti aspetti: assistenza del malato terminale, comunicazione, processo decisionale ed esperienza globale in TI.
Risultati principali: I questionari sono stati inviati a 413 familiari; ci sono pervenuti 256 questionari completi (percentuale di risposta, 62%). Nelle ore precedenti alla morte, le condizioni
del paziente sono state definite “assolutamente confortevoli” dal 34,8% dei familiari, “molto
confortevoli” dal 23,8% “abbastanza confortevoli” dal 32%. I familiari hanno inoltre dichiarato
di aver ricevuto “molto sostegno” (57,7%) o “abbastanza sostegno” (30,7%) da parte del personale della TI. La maggior parte (82,2%) ha asserito che la vita del paziente non è stata né prolungata né abbreviata inutilmente. La maggior parte dei familiari (90,4%) ha preferito essere in
qualche modo compartecipe al processo decisionale. Nel complesso, il 52% delle famiglie ha
definito l’assistenza prestata “eccellente”, il 31% “molto buona”, il 10% “buona”, il 4% “discreta” ed il 2% “scarsa”. Complessivamente, il grado di soddisfazione per l’assistenza prestata
al malato terminale si è associata in modo significativo alla completezza d’informazione, al
rispetto e alla compassione nei confronti sia del paziente che della famiglia. Il grado di soddisfazione per l’assistenza è risultato associato, inoltre, al livello qualitativo e quantitativo delle
cure ricevute.
Conclusione: La maggior parte delle famiglie dei pazienti deceduti in TI si dichiara soddisfatta
delle cure prestate negli ultimi giorni di vita del proprio congiunto. L’adeguata comunicazione,
il corretto processo decisionale, il rispetto e la compassione mostrati nei confronti sia del
malato in agonia che della famiglia, si sono rivelati determinanti nel contribuire alla soddisfazione delle famiglie.
Parole chiave: cure intensive; soddisfazione familiare; qualità delle cure
Abbreviazioni: IC = intervallo di confidenza; OR = odds ratio
internazionale si sta progressivamente
A livello
diffondendo la convinzione che i malati, negli
ultimi giorni di vita, preferirebbero ricevere un’assistenza domiciliare e morire a casa.1-3 Da alcuni studi
inoltre è emerso che i pazienti più anziani, potendo
scegliere prima di morire, opterebbero per cure
meno istituzionalizzate e meno intensive di un supporto tecnologicamente più avanzato.4,5 Negli ultimi
mesi di vita inoltre viene spesso mantenuto il sup-
porto delle condizioni vitali,4 nonostante i pazienti e
i familiari preferiscano cure palliative. Circa il 50%
dei pazienti terminali ricoverati in TI prova dolore,
da moderato a severo, negli ultimi 3 giorni di vita.5
Inchieste condotte in TI statunitensi documentano
notevoli variazioni,6 errori medici7 e profonda frustrazione del personale infermieristico in corso di
assistenza a malati terminali.8 Visti i risultati, non c’è
da sorprendersi di episodi conflittuali riportati tra
101
medici e famiglie e di bassi livelli di soddisfazione
riferiti da familiari di pazienti ricoverati in TI.9,10
È stato recentemente documentato che il 73% dei
canadesi muore in ospedale e circa il 20% dei
decessi avviene in reparti specialistici.11 Da dati
registrati nella provincia dell’Ontario emerge che è
in aumento il numero dei pazienti, di età superiore
o uguale ai 65 anni, deceduti per patologie non tumorali in ospedale e in reparti specialistici.12 Questi
dati fanno sorgere la domanda se la modalità con cui
avviene un così elevato numero di morti in ospedale
sia percepita in modo adeguato. Si ritiene che le probabili preoccupazioni per le cure fornite al malato
terminale riguardino soprattutto quelle morti “istituzionalizzate” e “tecnologicamente supportate” della TI.
L’obiettivo di questo studio è quello di descrivere
l’esperienza della morte in TI vissuta dalle famiglie.
In uno studio precedente è stato descritto, per tutti i
pazienti di TI, il grado generale di soddisfazione per
il processo decisionale.13 Questo articolo focalizza
l’attenzione sul livello di soddisfazione per le cure
prestate a pazienti agonici in TI ed include dati
unici riguardo il punto di vista delle famiglie sulla
qualità delle cure nelle ore precedenti la morte del
proprio congiunto.
MATERIALI E METODI
Lo studio è consistito in un’indagine prospettica multicentrica
che ha coinvolto le TI di sei ospedali terziari canadesi. Le sei TI,
con pazienti post-chirurgici e medici, erano universitarie e a
tipologia amministrativa indipendente. Le TI partecipanti, caratterizzate da un rapporto medio infermiere-paziente di 1:1, avevano da 8 a 24 posti letto occupati in media dal 77 al 98%. Le
cure cliniche erano assicurate dai medici della TI, con numero
variabile di medici strutturati e di medici in formazione. La maggior parte delle TI partecipanti disponeva di servizi di supporto
offerti da assistenti sociali (cinque su sei TI), sacerdoti ed assistenti spirituali (sei su sei TI), esperti in etica clinica (quattro su
sei TI) ed un comitato etico (sei su sei TI).
Sono stati selezionati i parenti dei pazienti deceduti in TI, sottoposti a ventilazione meccanica per più di 48 ore e con un
minimo di 48 ore di degenza. La scelta di pazienti con una
degenza minima di 48 ore è stata dettata dalla necessità di selezionare solo i familiari con un contatto con la TI di durata sufficientemente adeguata. I familiari che hanno completato il questionario hanno fatto visita al paziente almeno una volta durante
la degenza in TI. Nel caso di più familiari in visita allo stesso
*Dal Department of Medicine (Dr. Heyland), Kingston General
Hospital, Kingston, ON; Department of Community Health and
Epidemiology (Dr. O’Callaghan), Queen’s University, Kingston,
ON; Department of Medicine (Dr. Rocker), Queen Elizabeth
Health Sciences Center and Dalhousie University, Halifax, NS;
Program in Critical Care Medicine and Center for Health Evaluation and Outcome Sciences (Dr. Dodek), St. Paul’s Hospital
and University of British Columbia; Departments of Medicine
and Clinical Epidemiology (Dr. Cook), McMaster University,
Hamilton, ON, Canada.
Il Dr. Heyland è un Career Scientist dell’Ontario Ministry of Health.
Il Dr. Cook è Presidente del Canada Research.
102
paziente, il parente prossimo nominato dal paziente stesso rappresentava il nostro punto di riferimento. Abbiamo escluso il
parente prossimo incapace di comprendere il questionario per
motivi di tipo linguistico, cognitivo o culturale.
Il questionario
Abbiamo formulato un questionario volto a quantificare il
grado di soddisfazione dei familiari relativamente alle cure prestate in TI. I metodi di formulazione del questionario e le prove
di validità ed attendibilità a cui è stato sottoposto sono stati pubblicati in altri articoli.14,15 Il questionario era costituito da tre
sezioni. La prima sezione riguardava in modo specifico gli argomenti correlati alla qualità dell’assistenza al paziente terminale
in TI. Le definizioni sono state riportate da articoli sulla qualità
della vita pubblicati in passato.16-19 Tre di queste definizioni sono
state ricavate dall’opinione di esperti in campo medico17-19 mentre una è basata su una ricerca di tipo qualitativo in pazienti con
patologie croniche.16 Da come si può dedurre, è molto importante definire l’assistenza terminale dal punto di vista del paziente stesso. Singer et al16 hanno ricavato da questionari relativi ad
un gruppo selezionato di pazienti in dialisi, HIV positivi e ricoverati in istituti per lungo degenti, cinque temi principali apparentemente correlati alla qualità di vita del paziente terminale: ricevere una terapia adeguata per il dolore e per i sintomi della
malattia, evitare un inutile prolungamento dell’agonia, mantenere il controllo di se stessi, alleviare parenti e amici dal peso
delle responsabilità, rinforzare il legame d’affetto con i propri
cari. Abbiamo formulato delle domande, riadattate all’ambiente
della TI, per poter descrivere le opinioni delle famiglie in relazione a tali importanti aspetti dell’assistenza al malato terminale.
La sezione successiva è stata finalizzata a dare una valutazione
generale sulla qualità delle cure ed è stata modellata sulla falsa
riga del “Patient Judgements of Hospital Quality questionnaire”,
valido e ben collaudato strumento di valutazione messo a punto
negli Stati Uniti alla fine degli anni Ottanta.20 Sono state mantenute sia l’impostazione delle domande che le stesse opzioni di
risposta, anche se con alcune modifiche apportate in conformità
al nuovo contesto di TI e alle opzioni relative al processo decisionale. La terza parte del questionario affronta in modo più dettagliato il grado di soddisfazione per i processi decisionali, dato
che una cura di scadente qualità può derivare da una scarsa
comunicazione e/o da un inadeguato processo decisionale.21,22
Raccolta dati
In ciascuna delle TI partecipanti, un assistente di ricerca identificava i possibili pazienti reclutabili. Alla morte del paziente,
venivano richiesti i recapiti del parente prossimo. Da tre a quattro settimane dopo la morte del congiunto, veniva inviato al
parente il questionario, firmato dal direttore dell’ospedale. In
caso di mancata risposta, il questionario veniva inviato nuovamente quattro settimane più tardi. In tutte le TI è stata ottenuta
l’approvazione del comitato etico mentre non è stato richiesto il
consenso informato.
Il Canadian Intensive Care Foundation e il Queen Elizabeth II
Health Sciences Center Research Foundation hanno fornito un
supporto economico parziale per questo studio.
Manoscritto ricevuto il 27 agosto 2002; revisione accettata il
12 novembre 2002.
Corrispondenza: Daren K. Heyland, MD, MSc, Angada 3,
Kingston General Hospital, Kingston, ON, K7L 2V7, Canada;
e-mail: [email protected]
(CHEST 2003; 124:392-397)
Special report
Tabella 2—Caratteristiche dei pazienti deceduti in TI
Analisi dei dati
Sono state ottenute medie, DS, tavole di frequenza, percentuali, proporzioni, per descrivere i pazienti, i membri della famiglia e le loro risposte. È stato sviluppato un modello di regressione lineare confrontando l’entità (proporzione) delle risposte
“assolutamente soddisfatti” (in relazione ad ogni altro livello di
soddisfazione), per determinare quali variabili fossero correlate
al livello di soddisfazione globale riguardante l’assistenza dei
pazienti terminali in TI. Le variabili indipendenti includevano
risposte a quesiti relativi ai membri della famiglia, al paziente e
alle caratteristiche del luogo. La maggior parte delle co-variate
indipendenti ha avuto una scarsità di risposte finali tale da
richiedere una riduzione del numero delle categorie da 5 a 3.
Queste ed altre variabili modificate sono state introdotte nel
modello statistico come variabili fantasma. Solo l’età delle persone che hanno risposto al questionario ed il valore del punteggio APACHE II del paziente sono state considerate delle variabili distribuite in modo continuo.
RISULTATI
I questionari sono stati inviati ad un familiare selezionato per ciascuno dei 413 pazienti critici eleggibili deceduti; ci sono pervenuti 256 questionari
completi (percentuale di risposta del 62%). Nelle
Tabelle 1 e 2 vengono descritte rispettivamente le
caratteristiche della popolazione dei pazienti deceduti e il livello delle cure prestate al momento della
morte. La maggior parte dei familiari che ha risposto al questionario è rappresentata dai coniugi (45%)
e secondariamente dai figli (32%).
Caratteristiche
N°
Morte
Improvvisa
Preceduta da graduale peggioramento
Livello di supporto alla morte
Assenza di supporto
Tentativo di rianimazione
Morte cerebrale
Rianimazione effettiva
Mantenimento delle funzioni vitali
Cause di morte
Cardiovascolare/vascolare
Respiratoria
GI
Neurologica
Sepsi
Trauma
Altre
255
Risposte, N° (%)
85 (33,3)
170 (66,7)
255
206 (80,79)
26 (10,20)
8 (3,14)
8 (3,14)
7 (2,75)
255
Le opinioni dei familiari sulla morte in TI
I parenti, in relazione alle domande del questionario, hanno definito le condizioni del parente in fin di
vita come “assolutamente soddisfacenti” (34,4%),
“molto soddisfacenti” (23,8%), “quasi sempre soddiTabella 3—Opinioni dei familiari sull’esperienza della
morte in TI
Variabili
Tabella 1—Caratteristiche demografiche della
popolazione dello studio (n = 256)*
Caratteristiche
Età media, anni (DS)
Sesso, N° (%)
Femmine
Maschi
Razza, N° (%)
Bianca
Altre
Diagnosi d’ingresso, N° (%)
Cardiovascolare
Respiratoria
Neurologica
Sepsi
Trauma
Gastrointestinale
Altre
Condizioni di comorbidità, N°
Nessuna
Una
Due
Tre
Punteggio medio APACHE II (DS)
Durata media di degenza in TI, gg (DS)
Valori
66,0 (15,5)
106 (41,4)
150 (58,6)
238 (93,0)
18 (7,0)
65 (25,4)
85 (33,2)
27 (10,5)
31 (12,1)
9 (3,5)
31 (12,1)
8 (3,1)
26 (10,2)
46 (18,0)
73 (28,5)
111 (43,4)
25,41 (8,07)
12,39 (16,48)
*APACHE = acute physiology and chronic health evaluation.
71 (27,8)
48 (18,8)
15 (5,9)
34 (13,3)
71 (27,8)
7 (2,7)
9 (3,5)
Ritieni di aver avuto la possibilità di controllare
l’assistenza del tuo familiare?
Nessuna
Poca
Né tanta né poca
Discreta
Buona
Quali delle seguenti affermazioni descrive meglio il tuo
punto di vista riguardo l’agonia del tuo familiare?
Prolungata più del necessario
Lievemente prolungata più del necessario
Né allungata né accorciata
Lievemente accorciata
Accorciata inutilmente
Quali delle seguenti affermazioni descrive meglio
le ultime ore di vita del tuo familiare?
Molto insoddisfacenti
Leggermente insoddisfacenti
Piuttosto soddisfacenti
Molto soddisfacenti
Assolutamente soddisfacenti
Quali delle seguenti affermazioni descrive meglio
le tue opinioni riguardo le ore precedenti la morte
del tuo familiare?
Completamente abbandonato dal personale sanitario
Abbandonato a se stesso dal personale sanitario
Né abbandonato né assistito
Assistito dal personale sanitario
Decisamente assistito dal personale sanitario
N° (%)
18 (7,4)
19 (7,8)
39 (16)
70 (28,8)
97 (39,9)
9 (3,7)
17 (7,0)
200 (82,0)
9 (3,7)
9 (3,7)
10 (4,1)
13 (5,3)
78 (32,0)
58 (23,8)
85 (34,8)
3 (1,2)
10 (4,1)
17 (7,0)
75 (30,7)
139 (57,0)
103
Grado di soddisfazione dei familiari riguardo all’esperienza vissuta in TI
Attenzione e sostegno per la famiglia
Attenzione e sostegno per il paziente
Eccellente
Controllo del dolore
Molto buono
Controllo della dispnea
Controllo dell’agitazione
Buono
Facilità ad ottenere informazioni
Comprensione delle informazioni
Discreto
Onestà delle informazioni
Completezza delle informazioni
Scarso
Coerenza delle informazioni
Soddisfazione complessiva
0%
20%
40%
60%
80%
100%
FIGURA 1. Soddisfazione della famiglia riguardo all’esperienza in TI.
sfacenti” (32%) [Tabella 3]. La maggioranza dei parenti ha considerato il controllo della sintomatologia
“eccellente” (Fig. 1). La maggior parte dei familiari
ha definito “buona” (39,9%) o “discreta” (28,8%) la
possibilità di controllare l’assistenza prestata al proprio caro, sebbene il 15,2% abbia dichiarato di non
avere avuto tale controllo. La maggior parte dei
familiari (82%) ha ritenuto che la vita del paziente
non sia stata né prolungata né accorciata inutilmente, sebbene il 10,7% ha ritenuto invece che ci
sia stato un inutile prolungamento. La maggior parte
dei familiari (57%) ha ritenuto di essere stato “molto
assistito” e il 30,7% di essere stato “assistito” dal
personale medico.
Grado di soddisfazione per le cure prestate
Le risposte del questionario relative al grado di
soddisfazione per le cure e le attenzioni prestate al
paziente e al familiare stesso sono mostrate nella
Figura 1. Complessivamente, il 52% delle famiglie
ha ritenuto tale grado di soddisfazione “eccellente”,
il 31% “molto buono”, il 10% “buono”, il 4% “discreto” ed il 2% “scarso”.
Le opinioni dei familiari sulla comunicazione e sul
“processo decisionale”
La maggior parte dei familiari ha ritenuto di essere stata adeguatamente coinvolta nelle strategie clinico-decisionali (84,2%), di essere stata coinvolta al
momento opportuno (88,5%), di aver ricevuto soddisfacenti informazioni (88,1%) e di avere avuto a
disposizione tempo sufficiente per esporre preoccupazioni e domande (73,9%). La maggior parte dei
familiari ha ritenuto di avere avuto informazioni
facilmente, in modo comprensibile e ha giudicato
eccellenti le informazioni fornite con onestà e completezza (Figura 1). Nella stragrande maggioranza
104
dei casi, i familiari (85,7%) hanno riferito un buon
accordo inter-familiare sulle scelte terapeutiche e si
sono ritenuti “molto” o “del tutto” soddisfatti (83,3%)
delle cure ricevute sia da un punto di vista qualitativo che quantitativo.
Dato che il paziente in fase terminale si trova nell’impossibilità e nell’incapacità di partecipare alle decisioni riguardanti il percorso terapeutico, sono stati
coinvolti, a tale scopo, i familiari: 21 familiari (8,4%)
hanno preferito lasciare tutte le decisioni all’intensivista, 39 (15,6%) hanno espresso la loro opinione
lasciando al medico la decisione finale, 107 (42,8%)
hanno condiviso le responsabilità decisionali, 80 (32%)
hanno preso la decisione finale tenendo conto del parere medico, mentre 3 familiari (1,2%) hanno preferito decidere da soli. La maggior parte dei familiari
(167 su 243 familiari, 69,3%) ha specificato che il
loro ruolo reale era conforme alle decisioni prese.
Elementi predittivi del grado di soddisfazione per
le cure intensive del paziente terminale
I familiari propensi a dare una valutazione del
tutto soddisfacente della loro esperienza di TI (odds
ratio [OR], 7,14; 95% intervallo di confidenza [IC]
da 2,77 a 18,41) hanno valutato eccellenti la cortesia, la compassione (“pietas”) e il rispetto mostrato
dallo staff intensivistico rispetto a quelli che non
hanno ritenuto l’esperienza così eccellente. I familiari che hanno definito completamente soddisfacente il livello quantitativo e qualitativo delle cure
erano più propensi a dare una valutazione globale
del tutto soddisfacente sull’esperienza in TI (OR,
5,83; 95% IC, da 2,71 a 12,54) rispetto a quelli che
hanno valutato meno soddisfacente il livello di tali
cure. I familiari che hanno valutato eccellente la
completezza dell’informazione fornita dallo staff
intensivistico erano più propensi a dare una valutazione completamente soddisfacente della loro espeSpecial report
rienza di TI (OR, 5,02; 95% IC, da 2,27 a 11,12)
rispetto a quelli che non hanno ritenuto la completezza d’informazione molto buona, buona e cattiva. I
familiari che hanno valutato essere eccellente la cortesia, la compassione e il rispetto dimostrati dallo
staff intensivistico nei confronti del paziente erano
più propensi a dare una valutazione completamente
soddisfacente della loro esperienza in TI (OR, 3,26;
95% IC, da 1,28 a 8,26) rispetto a quelli che hanno
ritenuto la cortesia, il rispetto e la compassione
meno eccellenti. Nel modello di regressione finale
non c’erano altre variabili significativamente associate con il grado di soddisfazione complessiva per
le cure e attenzioni verso il paziente, i familiari e le
caratteristiche della sede (Tabelle 1 e 2).
DISCUSSIONE
Il presente studio rientra in un programma di ricerca sul grado di soddisfazione per le cure prestate
in TI e rappresenta la prima valutazione sistematica
sul trattamento dei pazienti agonici nelle TI canadesi. La maggior parte (67%) dei 256 pazienti sono
deceduti dopo un graduale declino delle condizioni
cliniche, nel 90% dei casi le cure di sostegno vitale
sono state sospese o non effettuate del tutto. Contrariamente a quanto si potesse pensare sulle opinioni espresse dei familiari, non si sono evidenziati
problemi significativi per le cure ricevute dai
pazienti terminali delle TI canadesi partecipanti.
Nella stragrande maggioranza dei casi, i familiari dei
pazienti deceduti si sono ritenuti soddisfatti delle
cure prestate. In particolare, relativamente alla qualità delle cure intensive del malato in fase terminale,
la maggior parte dei familiari ha ritenuto eccellente
il controllo della sintomatologia, sereni i loro cari
nelle ultime ore di vita e l’agonia non prolungata né
accorciata più del necessario. Molti familiari ritengono di essere stati supportati psicologicamente e di
non essere stati abbandonati dal servizio assistenziale e sanitario nel momento critico. Dall’analisi si
evidenzia che una corretta informazione, il rispetto
e la compassione sia nei confronti del paziente agonico che dei familiari siano fattori determinanti per
un buon livello di soddisfazione. Il grado di soddisfazione dei familiari non è correlato all’età del
paziente, alle caratteristiche della morte (improvvisa
o dopo graduale declino) oppure alla caratteristiche
del Centro.
Mentre la maggior parte delle famiglie riporta
delle percezioni positive delle cure somministrate ai
pazienti in TI, c’è ancora spazio per un miglioramento, dato che una minoranza riporta una insoddisfazione per le cure oppure gli aspetti della qualità
assistenziale-sanitaria. Alcuni familiari (> 15%) non
hanno potuto controllare le cure ricevute dai congiunti, alcuni (11%) hanno ritenuto non necessario il
prolungamento delle cure, mentre altri (9%) hanno
ritenuto non confortevoli le ultime ore di vita.
È importante sottolineare che durante questi mo-
menti ad alto impatto emotivo il grado di soddisfazione per le cure era più correlato al trattamento dei
familiari da parte dello staff assistenziale-sanitario
(OR, 7,14), rispetto al trattamento del paziente
stesso (OR, 3,26). In un nostro precedente studio
sul grado di soddisfazione per le attenzioni per i
familiari di pazienti di TI (458 sopravvissuti e 166
deceduti),15 il fatto di avere trattato la famiglia ed il
paziente con rispetto e compassione era associato in
modo significativo al livello di soddisfazione complessivo. Comunque, l’entità dell’associazione era
differente. Nella precedente analisi,15 i parenti
erano decisamente più soddisfatti se il personale
riservava piuttosto che alla famiglia un trattamento
rispettoso e compassionevole per il congiunto (OR,
4,9). Il corollario di questa osservazione è che per il
raggiungimento di un alto livello di cura, nel
momento del trapasso, lo staff di TI dovrebbe prestare più attenzione al supporto psicologico e essere
più compassionevole verso i familiari.
Nonostante le segnalazioni di interazioni conflittuali e di confusione tra i parenti di pazienti in TI,21-22
i nostri dati evidenziano che la maggior parte dei
familiari era soddisfatta del tipo e della frequenza
della comunicazione e del ruolo da essi svolto nelle
decisioni cliniche. Si è inoltre evidenziato che i familiari hanno preferito o essere compartecipi nelle
decisioni cliniche oppure lasciare al medico la completa responsabilità decisionale. Solo pochi parenti
hanno voluto giocare un ruolo decisionale attivo o
indipendente sulla somministrazione o sulla sospensione di farmaci per il sostegno delle funzioni vitali.
In base a questi dati, gli intensivisti dovrebbero fare
attenzione alla comunicazione verbale e non verbale
per non caricare i parenti di responsabilità decisionali eccessive. Per esempio, quando un intensivista
presenta ai familiari delle opzioni terapeutiche (inclusa la sospensione delle funzioni vitali) e quindi
poi domanda ai familiari (o al paziente stesso),
“Cosa volete fare?”, aumenta la responsabilità decisionale di quei parenti che preferirebbero avere un
ruolo di compartecipazione o maggiormente passivo. La precedente ricerca dimostra che i parenti
compartecipi delle scelte decisionali in T1 avvertono
in modo considerevole il peso della responsabilità.23
Parecchi studi documentano che i pazienti in fin
di vita o ad alto rischio di morte sperimentano alti
livelli di dolore, dispnea, disagi psicologici e fisici.24
Al contrario, nel nostro studio abbiamo evidenziato
che meno del 10% dei parenti intervistati ha percepito un disagio del parente in agonia. Meno del 5%
dei familiari ha considerato il controllo dei sintomi
(dolore, dispnea ed agitazione) “discreto” o “insoddisfacente”. Nonostante si sappia che la percezione
da parte dei parenti relativa al comfort dei pazienti
agonici sia poco obbiettiva ed accurata, quello che
più conta è la loro percezione di comfort e qualità.
Dato il breve intervallo temporale dalla morte del
paziente alla raccolta dati, è poco probabile che i
105
ricordi fossero così lontani da spiegare la discrepanza tra i nostri risultati e gli studi precedentemente pubblicati. Abbiamo considerato la nostra
valutazione del controllo della sintomatologia come
un test di “screening” e riteniamo però sia necessaria una valutazione più dettagliata mediante strumenti di misura convalidati, per meglio definire l’entità e la natura dei problemi potenziali relativi al
controllo sub-ottimale dei sintomi. Tuttavia, non abbiamo avuto segnali di problemi relativi al controllo
della sintomatologia dei pazienti critici in fase terminale; d’altra parte è plausibile che le nostre ricerche
rappresentino soltanto “le ore finali”, e che nei giorni precedenti la morte i pazienti possano aver provato dei sintomi rilevanti. In effetti, alcune differenze nella popolazione oggetto di studio, nei campioni d’indagine e nelle schermate del tempo di valutazione possono spiegare perché i nostri risultati sono
discrepanti rispetto a precedenti pubblicazioni.1,21,22
Il nostro studio, nonostante sia il primo trial canadese multicentrico sull’esperienza dei familiari di
pazienti deceduti in TI, non può essere esteso a tutte le TI canadesi. Nello studio è stata analizzata una
vasta popolazione di razza bianca curata in TI “terziarie” ed universitarie. I risultati possono variare in
altre razze o gruppi etnici, in altre situazioni e in
particolare nelle comunità ospedaliere. Inoltre, mentre la percentuale di risposte del 62% è probabilmente relativa ai familiari che hanno seguito la
morte del congiunto, non si hanno informazioni su
quelli che non hanno risposto e la cui opinione
potrebbe alterare sostanzialmente i risultati.
CONCLUSIONI
La maggior parte delle famiglie di pazienti deceduti nelle TI partecipanti allo studio era soddisfatta
delle cure. Una comunicazione adeguata, un processo decisionale professionale ed il rispetto e la “pietas” dimostrati nei confronti di tutti i pazienti deceduti e dei loro familiari sono la chiave determinante
per una soddisfazione complessiva.
RINGRAZIAMENTI: Si ringrazia il Dr. Joan Tranmer e il
Gruppo di Ricerca di TI del Kingston General Hospital per i
validi consigli offerti nello sviluppo del questionario. Si ringrazia
inoltre i Dr. Sharon Peters, Jim Kustogiannis e il personale infermieristico dei sei centri di TI arruolati nella raccolta dei dati.
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Special report
la radiografia del mese
Diagnosi telefonica di una strana voce*
Yoav Yanir, MD; Amir Abramovich, MD; Nira Beck-Razi, MD;
Avi Shupak, MD
uomo di 25 anni, precedentemente in buona
U nsalute,
telefona al nostro ospedale tre ore dopo
il rientro da una immersione subacquea con autorespiratore. Nel corso della immersione, il paziente
aveva effettuato una seduta di pesca utilizzando una
bombola ad aria compressa, ad una profondità massima di 9 metri per circa due ore. Immediatamente
dopo la risalita, egli aveva notato una modificazione
significativa nel timbro della sua voce, ed aveva
cominciato a lamentare dispnea e dolore toracico di
tipo pleurico. Durante la conversazione telefonica,
la voce appariva distorta con un insolito timbro
nasale, tanto da rendere già possibile una prima diagnosi. Gli venne quindi riferito di recarsi al pronto
soccorso, dove l’esame obbiettivo mise in evidenza
la presenza di enfisema sottocutaneo a livello della
porzione anteriore del collo. L’auscultazione toracica
e cardiaca era nella norma, così come anche l’esame
neurologico.
Vennero praticate una radiografia del torace
(Figura 1), ed una radiografia del collo in proiezione
laterale (Figura 2) e antero-posteriore (Figura 3).
FIGURA 1. Radiografia del torace eseguita all’arrivo in pronto
soccorso. È visibile enfisema sottocutaneo e pneumomediastino
rispettivamente rappresentati da sottili strie lucenti nel tessuto
sottocutaneo a livello del collo ed entrambi i lati del mediastino.
Qual è la diagnosi?
*Dall’Israel Naval Medical Institute (Dr. Yanir, Abramovich e
Shupak), Israel Defense Forces Medical Corps; e Department
of Radiology (Dr. Beck-Razi), Rambam Medical Center, Haifa,
Israel.
Manoscritto ricevuto il 25 settembre 2001; revisione accettata il
30 gennaio 2002.
Corrispondenza: Yoav Yanir, MD, Israel Naval Medical
Institute, PO Box 8040, 31 080 Haifa, Israel; e-mail: shupak@
internet-zahav.net
(CHEST 2003; 123:2112-2114)
107
FIGURA 2. Radiografia del collo in proiezione laterale che mette
in evidenza l’enfisema sottocutaneo e la presenza di aria nel
retrofaringe.
108
FIGURA 3. Radiografia dei tessuti molli del collo in proiezione
antero-posteriore che mette in evidenza l’enfisema sottocutaneo.
La radiografia del mese
Diagnosi: Pneumomediastino secondario a
barotrauma polmonare
DISCUSSIONE
Durante un’immersione subacquea la pressione
atmosferica aumenta di 1 unità ATA (Atmospheric
Absolute) ogni dieci metri. Per effettuare immersioni
subacquee a profondità superiori di pochi centimetri,
si utilizzano autorespiratori che contengono aria compressa. Infatti, diventerebbe impossibile respirare
aria atmosferica attraverso un tubo, a causa della differenza tra la pressione negativa intrapleurica e
quella atmosferica, che costringerebbe il soggetto ad
aumentare considerevolmente la pressione intrapleurica allo scopo di mantenere pervie le vie aeree.
I subacquei che utilizzano autorespiratori ad aria
compressa sono esposti al rischio di barotrauma polmonare. Infatti, secondo la legge di Boyle, se la temperatura rimane costante, il volume di un gas è
inversamente proporzionale alla sua pressione. Pertanto, l’aria compressa introdotta all’interno del
nostro organismo aumenta considerevolmente il suo
volume, con rischio di barotrauma. Durante l’immersione, il gas contenuto nel nostro organismo, a
causa della pressione elevata, può determinare le
lesioni a carico dell’orecchio medio, delle cavità
sinusali, ecc.1 Sebbene durante la respirazione in
profondità sia il volume corrente che la capacità
vitale non si modificano rispetto a condizioni normobariche, secondo la legge di Boyle, i medesimi
volumi contengono maggiore quantità di gas. Ne
consegue che, durante la risalita, il gas contenuto
nella cavità toracica se non viene messo nelle condizioni di dissolversi all’esterno, tende ad espandersi
con potenziale danno polmonare. Pertanto, i subacquei sono istruiti a respirare con una maggiore frequenza ed un maggiore volume corrente durante la
risalita. Se un subacqueo trattenesse il fiato durante
la risalita, oppure presentasse una zona di intrappolamento aereo regionale, il polmone potrebbe andare incontro ad una acuta iperdistensione, fino alla
possibile rottura. Le conseguenze di ciò possono
essere rappresentate da pneumotorace, pneumomediastino, enfisema sottocutaneo, danno tissutale polmonare, embolia gassosa e, in casi rari, pneumopericardio.1,2 Nel caso del pneumomediastino, a seguito della rottura alveolare il gas penetra nel tessuto
interstiziale, causando enfisema mediastinico e cervicale. Il gas libero tende a raggiungere il distretto
laringeo, causando disfagia o alterazione della voce.3
Le alterazioni della voce sono state riportate sotto
forma di raucedine, o rinolalia.4,5 Tali alterazioni
della voce vengono attribuite a “enfisema sottomucoso” delle vie aeree superiori, oppure ad un danno
a carico del nervo laringeo ricorrente.1 Braverman e
coll.5 suggeriscono che il restringimento delle cavità
rinofaringee potrebbe spiegare la rinolalia.
Nel nostro caso, il subacqueo utilizzava un fucile
ad aria compressa il cui arpione veniva caricato grazie ad una vigorosa pressione contro il proprio petto.
Durante questa azione egli tendeva a trattenere il
respiro, eseguendo una sorta di manovra di Valsalva.
Probabilmente, nel praticare la manovra di caricamento del fucile, il subacqueo potrebbe essere salito
senza accorgersene per una distanza considerevole,
causando quindi il barotrauma polmonare. Il segno
clinico classico rappresentato dalla modificazione
della voce fu notato durante la telefonata, rendendo
quindi possibile una sorta di “esame clinico” per via
telefonica.
I medici non specialisti in medicina subacquea
credono erroneamente che gli incidenti non si verifichino in acque superficiali. Viceversa, a parità di
gradiente pressorio, vi è una maggiore probabilità di
avere problemi durante immersioni in acque superficiali rispetto alle profondità maggiori. Immergendosi fino ad una profondità di 10 m (passando quindi da 1 a 2 ATA) si verifica un aumento della pressione del 100% ed una conseguente riduzione pari
al 50% del volume del gas presente nella gabbia
toracica. Il contrario si verifica durante la risalita.
Invece, nel caso in cui si scenda da 20 a 30 m (passando da 2 a 3 ATA e, quindi, per il medesimo gradiente pretorio di 1 ATA) si verifica una riduzione di
volume di solo il 25%. Per questo motivo, il rischio
di barotrauma risulta essere maggiore in acque poco
profonde. A tale proposito, sono stati riportati casi di
embolia gassosa in subacquei all’interno di piscine.6
Il trattamento del pneumomediastino associato a
enfisema sottocutaneo consiste in somministrazione
di ossigeno via maschera facciale ed osservazione
clinica.3 Nel caso del nostro paziente, una nuova
radiografia eseguita 12 ore dopo il ricovero mostrò
la completa risoluzione della patologia, con riassorbimento dell’aria fuoriuscita.
CONCLUSIONE
Allo scopo di evitare l’insorgenza di barotrauma, i
subacquei dovrebbero essere istruiti a respirare a
volume frequente aumentato ed evitare di trattenere
il respiro. I medici dovrebbero essere al corrente dei
rischi che si corrono anche in acque poco profonde.
BIBLIOGRAFIA
1 Edmonds C, Lowry C, Pennefather J. Diving and subaquatic
medicine. 3rd ed. Oxford, UK: Butterworth-Heinemann,
1992; 95–114
2 Schaefer KE, McNulty WP Jr, Carey C, et al. Mechanisms in
development of interstitial emphysema and air embolism on
decompression from depth. J Appl Physiol 1958; 13:15–29
3 Holmes KD, McGuirt WF. Spontaneous pneumomediastinum: evaluation and treatment. J Fam Pract 1990; 31:422,
425–426,429
4 Hoover LR, Febinger DL, Tripp HF. Rhinolalia: an underappreciated sign of pneumomediastinum. Ann Thorac Surg
2000; 69:615–616
5 Braverman I, Vromen A, Shapira MY, et al. Hyponasality
caused by retronasopharyngeal air as a symptom of pneumomediastinum. Otolaryngol Head Neck Surg 1998; 118:903–904
6 Weiss LD, Van Meter KW. Cerebral air embolism in asthmatic
scuba divers in a swimming pool. Chest 1995; 107:1653–1654
109

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