Relazione di Benilde Cosmi et al

“Prevenzione delle complicanze trombotiche associate all’uso di estro-progestinici
nelle donne in età riproduttiva”,
“Efficacia e limiti dei possibili criteri personali e familiari: presenza/assenza di fattori di
rischio aggiuntivi”.
Cosmi B.
UO Angiologia e Malattie della Coagulazione M. Golinelli
Azienda Universitario-Ospedaliero S.Orsola-Malpighi
Via P. Albertoni 15
40138 Bologna
Allais G.B.
Dipartimento di Discipline Ginecologiche ed Ostetriche
Università di Torino, ASO OIRM - S. Anna
Via Ventimiglia 3
10126 Torino
Benedetto C.
Direttore Dipartimento di Discipline Ginecologiche ed Ostetriche
Direttore SCDU Ginecologia e Ostetricia C
Università di Torino, ASO OIRM - S. Anna
Via Ventimiglia 3
10126 Torino
Marietta M.
SS Malattie della Coagulazione
Azienda Ospedaliero-Universitaria Policlinico
Via del Pozzo 71
41100 Modena
1
1. Introduzione
La trombosi, sia arteriosa che venosa, è l’effetto collaterale serio più frequente associato
con l’uso degli estroprogestinici (EP), che nella maggioranza dei casi sono impiegati a
scopo contraccettivo. Tuttavia, l’uso degli EP può aumentare il numero di eventi
cardiovascolari arteriosi e venosi soprattutto nelle donne portatrici di fattori di rischio per
queste patologie.
La trombosi è una malattia multi-fattoriale in cui interagiscono sia cause congenite che
acquisite. Il rischio di tromboembolismo venoso (TEV), infarto del miocardio (IMA) e ictus
cerebrale, associati all’uso degli EP, è fortemente influenzato da altri fattori di rischio per
eventi cardiovascolari, diversi per la trombosi arteriosa e per quella venosa. Mentre il
tromboembolismo venoso è un evento acuto che interessa vasi per lo più sani, gli eventi
arteriosi si verificano soprattutto su vasi con preesistente malattia aterosclerotica e i fattori
di rischio per l’aterosclerosi possono interagire in maniera significativa con gli EP nel
determinare il rischio di eventi trombotici.
Le osservazioni cliniche che hanno associato l’uso degli EP con TEV, IMA e ictus
ischemico sono emerse subito dopo la loro introduzione negli anni ‘60. Negli anni
successivi la mortalità per eventi cardiovascolari associata agli EP risultò 5 volte maggiore
rispetto a quella delle donne che non ne avevano mai fatto uso (1). Nel tentativo di ridurre
il rischio di tali complicanze, la composizione degli EP è stata modificata nel tempo: è
stata ridotta la dose di estrogeno da 150 µg di mestranolo o 80-100 µg di etinilestradiolo ai
20-30 µg di etinilestradiolo delle formulazioni odierne. Attualmente sono disponibili anche
formulazioni a contenuto ancora più basso della componente estrogenica (≤ 20 µg). Il
rischio di TEV è infatti influenzato dalla dose di estrogeno somministrata. Con la riduzione
del dosaggio di etinilestradiolo il rischio relativo (RR) di trombosi venosa profonda (TVP) si
è abbassato, pur rimanendo ancora 3-4 volte maggiore rispetto a quello delle non
utilizzatrici (2). Anche la componente progestinica è cambiata, per cui si è passati dai
progestinici di prima generazione degli anni ’60, quali noretisterone e linestrolo, a quelli di
seconda generazione degli anni ‘70: levonorgestrel, norgestrel, norgestimate. Dagli anni
‘80 in Europa e dagli anni ‘90 in USA sono stati poi introdotti, al fine di ridurre gli effetti
androgenici, i cosiddetti progestinici di terza generazione, quali desogestrel e gestodene.
2
La norelgestromina, presente nei cerotti contraccettivi, è il metabolita attivo del
norgestimate. Il ciproterone acetato, il clormadinone acetato e il drospirenone,
progestinico derivato dello spironolattone recentemente introdotto in commercio, non sono
inseriti in tale classificazione. I progestinici di terza generazione, pur avendo un minor
effetto sfavorevole sul profilo lipidico e sui carboidrati, sono stati associati con un aumento
del rischio di TEV di circa 1.7 (intervallo di confidenza al 95% - 95% IC -: 1.4-2.0), ma non
di quello arterioso, rispetto a quelli di seconda generazione (1). Nelle non utilizzatrici di EP
il rischio assoluto di TEV è di 5 casi/100.000 donne/anno, nelle utilizzatrici di EP con
levonorgestrel e noretisterone è di 15 casi/100.000 donne/anno e raggiunge i 25
casi/100.000 donne/anno per le utilizzatrici di EP con desogestrel e gestodene. Tale
aumento di rischio resta comunque molto inferiore a quello che si osserva in gravidanza,
che è di 60 casi/100.000 donne/anno (1). Dati epidemiologici evidenziano inoltre che il
rischio di TEV è più elevato nei primi 6 mesi di trattamento, suggerendo l’influenza di
fattori predisponenti. Un significativo avanzamento nella conoscenza della patogenesi
della TEV si è verificato con l’osservazione dell’interazione tra trombofilie e uso di EP,
specie per ciò che riguarda i polimorfismi più comuni quali il Fattore V Leiden e la
mutazione G20210A del gene della protrombina (1). Oltre alle trombofilie, fattori di rischio
aggiuntivi personali e familiari possono interagire con gli EP nell’aumentare il rischio di
complicanze trombotiche nelle donne in età fertile. Tali fattori sono rappresentati da: età,
storia personale e/o familiare per eventi tromboembolici che aumentano il rischio di eventi
trombotici sia venosi che arteriosi e da fattori di rischio per aterosclerosi quali, oltre all’età,
familiarità per eventi cardiovascolari, obesità, fumo di sigaretta, dislipidemia, diabete
mellito, ipertensione arteriosa, vita sedentaria. Anche l’emicrania, in particolare con aura,
è un fattore di rischio indipendente per ictus e l’uso di EP può interagire con essa
nell’aumentare ulteriormente il rischio di eventi cerebrovascolari (3).
2. Descrizione quantitativa e qualitativa degli studi disponibili
Non sono disponibili studi clinici randomizzati né revisioni sistematiche della letteratura
che valutino l’interazione dei fattori di rischio aggiuntivi personali e familiari (sopra
descritti) sul rischio di complicanze trombotiche associati con l’uso di EP nelle pazienti in
età fertile nell’intervallo di tempo 2003 - maggio 2008. Due studi trasversali hanno valutato
il ruolo della storia familiare per TEV (4,5) e sette studi caso-controllo hanno invece
3
valutato l’effetto di fattori di rischio per l’aterosclerosi quali età, familiarità per eventi
cardiovascolari, fumo di sigaretta, obesità e emicrania sul rischio di complicanze
trombotiche nelle donne che assumono EP (7-10, 12,13,15).
In generale gli studi sono eterogenei per selezione di casi e controlli; i metodi per la
diagnosi di eventi trombotici nei casi sono peraltro obiettivi nella maggioranza degli studi.
La correzione degli odds ratio per fattori confondenti (età, familiarità, fumo, obesità,
ipertensione, dislipidemia, diabete mellito, trombofilia) non è uniforme. Gli studi sono stati
condotti in Europa e negli Stati Uniti e solo tre sono stati condotti in Italia (4, 5,13). In
generale, non sono riportati i dati relativi ai tipi di contraccettivi utilizzati per ciò che
riguarda la componente progestinica, ma in tutti i casi si trattava di contraccettivi a basso
contenuto di estrogeni (≤ 50 µg). Anche se sono stati considerati gli studi pubblicati più di
recente (ultimi 5 anni), lo spazio temporale in cui sono stati condotti riguarda gli anni ‘90 e
i primi anni del 2000 e pertanto potrebbero non rispecchiare l’uso corrente degli EP
soprattutto per ciò che riguarda l’introduzione degli EP con drospirenone o con
clormadinone acetato, il cerotto e l’anello vaginale. Nella maggioranza degli studi gli Autori
menzionano come possibile limite il “recall bias” (ovvero la possibilità di non riferire o
ricordare accuratamente l’esposizione a fattori di rischio come il fumo o l’uso di EP).
Peraltro tale bias è inevitabile in relazione al disegno sperimentale di tipo caso-controllo,
in quanto la raccolta dei dati è svolta attraverso l’invio di questionari sia ai casi che ai
controlli o, in caso di mancata risposta, con intervista telefonica. Un problema rilevante
nell’accuratezza della raccolta dati è legato alla mancata validazione dei questionari
impiegati nella maggioranza degli studi per ciò che riguarda l’esposizione ai fattori di
rischio.
a) Effetto della storia personale e familiare per eventi trombotici.
I dati disponibili circa l’effetto di una storia personale e familiare per eventi trombotici (venosi
o arteriosi) in termini di aumento del rischio di complicanze trombotiche (espresso come odds
ratio o rischio relativo) in corso di assunzione di EP in donne in età fertile sono estremamente
scarsi e non ci sono dati chiari che indichino la natura additiva o sinergica di questa
interazione.
La strutturazione delle domande in questionari per la raccolta della storia personale e/o
familiare di eventi trombotici è in generale un problema metodologico rilevante in tutti gli studi,
4
poiché tali questionari sono diversi da studio a studio e pertanto non standardizzati né
validati. Per ciò che riguarda la storia personale e familiare per TEV è disponibile un
questionario standardizzato sviluppato da Frezzato e coll. (6) che è stato impiegato in due
studi riguardanti la storia personale e familiare per TEV in relazione all’uso dei EP (4,5).
La storia personale di eventi trombotici pregressi (arteriosi e/o venosi) è empiricamente
considerata una controindicazione all’uso di EP e pertanto sono molto pochi gli studi in cui
siano state arruolate donne con pregressi eventi trombotici che in corso di esposizione agli
EP abbiano avuto una nuova complicanza trombotica.
Nello studio caso-controllo di Siritho e coll. (7) nell’ambito del MERFS (The Melbourne Risk
Factor Study) che aveva l’obiettivo di valutare il rischio di ictus ischemico in corso di EP, sono
state arruolate 234 donne tra 15 e 55 anni con ictus ischemico, delle quali solo 35 (15%)
assumevano EP al momento dell’ictus e 234 donne che non avevano avuto ictus cerebrale, di
età comparabile +/- 5 anni, selezionate nello stesso quartiere di provenienza dei casi e delle
quali solo 28 (12%) assumevano EP. In tutti i casi si trattava di EP a basso contenuto di
estrogeni senza alcuna indicazione sul tipo di progestinico. Un questionario strutturato su
fattori di rischio cardiovascolari e storia familiare per malattie cardiovascolari è stato
somministrato circa 7 mesi dopo l’ictus nei casi e, nei controlli, 2.5 mesi dopo l’intervista ai
casi. In questo studio risulta che l’odds ratio (corretto per tutte le variabili valutate, tra cui l’uso
di EP) per ictus è risultato significativo in caso di pregresso IMA (5.64 – 95% IC: 1.04-30.61;
p=0.045), di pregresso attacco ischemico transitorio (TIA) (8.17; 95% IC: 1.69–39.6; p=
0.009), di storia familiare di ictus (2.22; 95% IC: 1.12–4.43; p= 0.023), ma non storia familiare
di cardiopatia ischemica cronica o di ipertensione. In questo studio, tuttavia, il numero di
soggetti che facevano uso di EP sia tra i casi che i controlli è troppo basso per poter fornire
dati circa l’interazione tra EP e fattori di rischio aggiuntivi per lo sviluppo di ictus. Il piccolo
numero di casi e controlli che facevano uso di EP può giustificare anche l’assenza di effetto
degli EP da soli sul rischio di ictus rilevato in questo studio, il cui titolo “Risk of Ischemic
Stroke Among Users of the Oral Contraceptive Pill” non sembra pienamente congruente con i
risultati ottenuti.
Un problema rilevante per ciò che riguarda la storia familiare è la definizione variabile nel
numero minimo di familiari (solo uno o più; di primo ma anche di secondo grado) con eventi
tromboembolici richiesto per definire la storia familiare come positiva o negativa. Peraltro
oggi, in Italia, le famiglie numerose sono rare e perciò definire positiva la storia familiare solo
5
in presenza di due o più individui affetti può portare alla sottostima della familiarità per rischio
trombotico. Nello studio di Tosetto e coll. (4), basato su uno studio di popolazione eseguito a
Vicenza (Italia) su 15.055 soggetti caucasici tra 18 e 65 anni nell’ambito del VITA Project
(anni 1993-1997), sono stati valutati 116 soggetti con almeno un episodio di TEV non fatale:
fra questi solo il 14% delle donne con TEV aveva fatto uso di EP. Analogamente, solo il 13%
delle donne nel gruppo di controllo aveva assunto EP. In questo studio è stato utilizzato il
questionario di Frezzato e coll. (6) per la storia familiare di TEV che è stata considerata
positiva in caso di eventi in un solo familiare di primo grado.
L’aumento del numero dei fattori di rischio era associato con l’aumento del rischio di TEV, in
particolare considerando separatamente o in combinazione: uso di EP, fumo, indice di massa
corporea (BMI) maggiore di 25 kg/m2, storia pregressa di trombosi venosa superficiale (SVT),
storia familiare positiva per TEV. Il rischio relativo per TEV non fatale era 2.5 in caso di
presenza di uno solo dei fattori sopra menzionati, di 6.2 in caso di presenza di 2 fattori, di
20.1 in caso di presenza di 3 fattori, di 63.8 in caso di presenza di 4 fattori di rischio. In questo
studio non sono disponibili dati relativi al grado di interazione tra EP e altri fattori di rischio
personali e familiari (BMI, fumo di sigaretta, storia precedente di SVT, storia familiare positiva
per TEV) per il basso numero di donne che assumevano EP al momento dell’evento
trombotico.
In uno studio trasversale (5) per valutare sensibilità e specificità della storia familiare di TEV
nell’identificare la presenza di trombofilia congenita, sono state valutate 479 donne, tra 15 e
49 anni, con storia personale negativa per TEV prima di assumere EP e 189 donne, tra 15 e
49 anni, con TEV in corso di EP. Tutte sono state sottoposte a questionario standardizzato
per storia familiare per TEV (3), e la storia familiare era considerata positiva in caso di eventi
in un parente di primo o secondo grado con TEV. Nei due gruppi di donne la storia familiare
per TEV aveva una bassa sensibilità e specificità (< 50%) per la presenza di trombofilia.
Peraltro il questionario per la storia familiare non era validato e non era stata valutata la
variabilità inter-osservatore. Non sono stati valutati altri fattori di rischio aggiuntivi.
Nello studio caso-controllo di Sidney e coll. (8), svoltosi negli USA tra il 1998 e il 2000, in
donne tra 15 e 44 anni, partecipanti al Kaiser Permanente Medical Care Program (KPMCP,
Northern and Southern California), la storia familiare per TEV (anche se non era specificato il
criterio per definirla positiva) era associata con un odds ratio corretto per età pari a 1.69 (95%
6
IC: 1.06–2.70). In questo studio si era fatto uso soltanto di EP (40% nei casi e 18% nei
controlli) di seconda generazione.
b)Effetto dell’età
L’aumento dell’età si associa con un maggior rischio di eventi trombotici sia venosi che
arteriosi e pertanto l’età può interagire con l’uso di EP nell’aumentare il rischio di complicanze
trombotiche. Fino all’età di 40 anni la trombosi venosa è la forma più comune. Tuttavia, dopo i
30 anni, la mortalità è maggiore sia per gli eventi arteriosi che per quelli venosi e aumenta
esponenzialmente per il resto dell’età riproduttiva (1).
Nello studio caso-controllo di Sidney e coll. (8), l’età maggiore o uguale a 35 anni nei soggetti
che assumevano EP era associata in maniera significativa con un odds ratio per TEV
(corretto per BMI, etnia e status economico) pari a 4.56 (95% IC: 2.73-7.63) rispetto alle
donne che non facevano uso di EP.
Nello studio di Siritho e coll. (7) l’età non è invece risultata associata con un aumento
significativo del rischio di ictus ischemico, né è stata valutata l’interazione con EP. Ciò può
essere giustificato dall’età media più avanzata (50% delle pazienti era di età ≥ 45 anni).
c) Effetto dell’ obesità
L’interazione tra obesità e uso di EP sul rischio di eventi tromboembolici venosi è stata
valutata in tre studi caso-controllo (8,9,10).
Nello studio caso-controllo di Sidney e coll. (8), l’obesità (BMI ≥ 30 kg/m2) risulta avere un
effetto sinergico con gli EP sul rischio di TEV: odds ratio (corretto per età, etnia, status
economico) di 6 (95% IC: 3.11-11.72). Peraltro il peso e l’altezza erano stati riferiti dalle
pazienti e non misurati dagli investigatori. Questo risultato riflette l’effetto della prevalenza
dell’obesità negli USA in quanto metà dei soggetti con TEV durante l’uso di EP erano obesi.
In una sottoanalisi dello studio caso-controllo LETS (Leiden Thrombophilia Study), Abdollahi
e coll. (9) in pazienti con TEV, verificatasi tra il 1988 e il 1992, seguiti dai Centri di
Sorveglianza degli anticoagulanti a Leiden e Rotterdam (Olanda), hanno valutato 113 su 170
donne tra 15 e 44 anni che avevano usato EP al momento della TEV e 62 su 170 donne di
controllo che avevano usato EP ma non avevano sofferto di TEV. Il sovrappeso (BMI ≥ 25 e <
30 kg/m2) e l’obesità (BMI ≥ 30 kg/m2) hanno dimostrato un effetto sinergico con gli EP sul
7
rischio di TEV con odds ratio (corretto per età, sesso, Fattore VIII; Fattore IX, D-dimero e
fibrinogeno) rispettivamente di 10.2 (95% IC: 3.8-27) e 9.8 (95% IC: 3.0-32). Peraltro in
questo sottostudio non ci sono dati sul tipo di progestinico.
Più recentemente in un sottostudio del MEGA Study (Multiple Environmental and Genetic
Assessment of Risk factors for venous thrombosis) (10), l’interazione tra obesità e EP in
donne tra 18 e 39 anni è risultata ugualmente sinergica. Per BMI ≥ 25 e < 30 kg/m2 e non uso
di EP, l’odds ratio corretto per età è 2.5 (95% IC: 1.38-4.57); per BMI ≥ 30 kg/m 2 e non uso di
EP, l’odds ratio è risultato pari a 3.04 (95% IC: 1.66-5.57) , ma per BMI ≥ 25 e < 30 kg/m 2 e
uso di EP, l’odds ratio corretto per età è risultato pari a 11.6 (95% IC: 7.4-18.1) e per BMI ≥
30 kg/m2 e uso di EP, l’odds ratio è risultato pari a 23.8 (95% IC: 13.3-42.3). Peraltro il peso e
l’altezza erano riferiti dai soggetti (non rilevati dallo sperimentatore e potenzialmente
sottostimati dai pazienti) e quindi potrebbero essere imprecisi e non sono forniti dati sul tipo di
progestinico.
Per quanto riguarda il rischio di IMA, una meta-analisi di tutti gli studi pubblicati tra il 1980 e il
2002 ha calcolato che l’uso degli EP a basso dosaggio, rispetto al non uso, è associato ad un
odds ratio di 1.75 (95% IC 1.28-2.38) nelle donne non obese e di 2.05 (95% IC 1.09-3.85)
nelle obese (11).
d) Effetto del fumo di sigaretta
L’interazione tra fumo di sigaretta e uso di EP sul rischio di eventi trombotici è stata valutata
in un studio caso-controllo (12) che è un sottostudio del MEGA Study. In tale studio l’effetto
tra il fumo di sigaretta e l’uso di EP per il rischio di TEV è risultato sinergico. L’odds ratio
(corretto per età, BMI e gravidanza) associato al fumo di sigaretta è risultato di 2.0 ( 95% IC:
1.33-3.11) in chi non fa uso di EP, 3.90 ( 95% IC:2.63-3.79) nelle non fumatrici che usano EP
e 8.79 ( 95% IC: 5.73-13.49) nelle fumatrici che fanno uso di EP. La definizione di fumatrice
era abbastanza ampia con inclusione dei soggetti che avevano smesso di fumare nell’anno
precedente, con una possibile sottostima dei rischi in questa categoria. Nel piccolo studio di
Ciccone e coll. (13) il fumo non presentava un effetto significativo sul rischio di trombosi
venosa cerebrale associato all’uso di EP.
L’interazione tra fumo e EP sul rischio di IMA è stata dimostrata in diversi studi (1).
8
f) Effetto di dislipidemie e ipertensione arteriosa
Non sono disponibili studi che abbiano valutato l’interazione tra dislipidemie e/o ipertensione
arteriosa e uso di EP sul rischio di eventi tromboembolici venosi. L’interazione tra questi
fattori e uso di EP sul rischio di eventi vascolari arteriosi, è nota da studi degli anni ‘70, ‘80 e
’90 (1).
e)Effetto dell’emicrania
L’emicrania è un fattore di rischio indipendente per ictus ischemico (3), specie nelle donne
che soffrono di emicrania con aura. Il rischio di ictus ischemico associato all’emicrania con
aura è verosimilmente influenzato da altri fattori quali età, predisposizione trombofilica,
pervietà del forame ovale e aumentata aggregabilità piastrinica (3).
Alcuni studi indicano come i soggetti con emicrania con aura presentino una maggiore
incidenza di mutazioni trombofiliche quali Fattore V Leiden o dei genotipi della
metilentetraidrofolato reduttasi 677TT e 1298CC, peraltro si tratta di dati non confermati in
tutti gli studi (3). Più certi sono i dati relativi all’associazione tra pervietà del forame ovale, di
per sé fattore di rischio per ictus ischemico su base cardioembolica, ed emicrania con aura.
Infatti almeno la metà dei soggetti con emicrania con aura presentano forame ovale pervio
con shunt di entità maggiore rispetto ai controlli (3). L’associazione di emicrania con aura e
pervietà del forame ovale aumenta il rischio di ictus ischemico in maniera significativa (odds
ratio: 4.72 con 95% IC 1.87-11.94) (3). La presenza di mutazioni trombofiliche quali Fattore V
Leiden o mutazione G20210A della protrombina sono fattori di rischio indipendenti per ictus
criptogenetico nei portatori di forame ovale pervio con odds ratio stimati tra 4.5 e 14.0 (3).
Diversi studi caso-controllo svoltisi negli anni ‘90 (3) hanno descritto un effetto sinergico tra
emicrania ed uso di EP sul rischio di ictus ischemico. Una meta-analisi che ha incluso questi
studi ( 5 studi caso controllo dal 1993 al 1999) ha confermato un effetto sinergico tra uso di
EP e emicrania per il rischio di ictus ischemico (Rischio relativo:8.72; 95% IC:5.05-15.05) con
ulteriore potenziamento del rischio nelle fumatrici (14). In questa meta-analisi che valutava il
rischio di ictus ischemico nei soggetti con emicrania non sono riportati i dati relativi al
sottogruppo dei soggetti con emicrania che facevano uso di EP né al tipo di EP utilizzati.
Più di recente lo studio caso-controllo di Schwaag e coll. (15) ha riportato un aumento del
rischio di ictus giovanile nei soggetti emicranici, peraltro non viene fornita l’entità
9
dell’interazione tra emicrania e uso di EP per il basso numero dei casi e dei controlli che
assumevano EP.
3. Conclusioni
Gli studi disponibili in letteratura circa l’entità dell’interazione tra fattori di rischio aggiuntivi
personali e familiari e uso di EP per rischio di eventi trombotici sono scarsi e con limiti
metodologici derivati dal disegno sperimentale caso-controllo. L’entità dell’interazione,
additiva o sinergica, tra EP e fattori di rischio aggiuntivi non è sempre stimabile con
accuratezza e la correzione per fattori confondenti del rischio, specie per trombofilia, non è
uniforme.
Per quanto riguarda la storia familiare, i problemi più rilevanti sono inerenti alla definizione del
numero minimo di familiari (solo uno o più e di primo ma anche di secondo grado) con eventi
tromboembolici richiesto per definire la storia come positiva o negativa, nonché alla
metodologia di raccolta dell’anamnesi. Pertanto non ci sono dati sufficienti per concludere che
esista un’associazione chiara fra tale elemento ed il rischio trombotico.
L’interazione tra i fattori di rischio convenzionali, quali età, dislipidemia, ipertensione arteriosa
e diabete mellito sul rischio di eventi cardiovascolari arteriosi è emersa fin dall’introduzione
degli EP delle prime generazioni. Pertanto l’entità dell’interazione tra questi fattori di rischio e
gli EP in uso non è stimata in modo chiaro negli studi più recenti, poiché sono poche le donne
con fattori di rischio aggiuntivi tradizionali non corretti a cui vengano prescritti gli EP.
Dai dati della letteratura emerge chiaramente l’effetto sinergico tra EP, obesità e fumo di
sigaretta sul rischio di eventi tromboembolici sia venosi che arteriosi. L’impatto dell’obesità e
del fumo di sigaretta sembra particolarmente rilevante in relazione all’aumento, rispetto al
passato della prevalenza nella popolazione femminile, anche adolescente, di questi due
fattori di rischio.
L’effetto sinergico fra emicrania, specie con aura, e uso di EP sul rischio di ictus ischemico è
emerso da studi degli anni ’90. Dati più recenti sembrano indicare come pazienti emicraniche
a rischio più elevato di ictus le donne con trombofilia ereditaria o con shunt cardiaco destrosinistro per pervietà del forame ovale. La ricerca di questi fattori di rischio aggiuntivi potrebbe
essere indicata nelle pazienti emicraniche prima della prescrizione di EP, ma sono necessari
ulteriori studi prima di considerare raccomandata tale prassi.
10
In generale gli studi valutati non forniscono dati sulla generazione degli EP ed in particolare
non ci sono dati certi sull’entità dell’interazione tra fattori di rischio personali e familiari
aggiuntivi e l’uso di EP contenenti come progestinici il clormadinone acetato e il drospirenone
(16). In attesa di ulteriori dati su questi tipi di EP, sembra prudente considerarli come analoghi
agli altri tipi di EP. In particolare per ciò che riguarda gli EP con clormadinone, questi
presentano un rischio di complicanze tromboemboliche venose simili a quelle degli EP di
seconda generazione.
Sulla base dei dati della letteratura, è possibile considerare come controindicazione assoluta
all’uso di EP combinati a basso dosaggio la storia personale positiva per eventi trombotici
venosi e/o arteriosi. Per quanto riguarda la storia familiare positiva per tali eventi, invece, i
dati della letteratura non sono ancora conclusivi. E’ utile pertanto riferirsi alle indicazioni
dell’UK MEC 2006 (aggiornamento delle indicazioni dell’OMS 2004) (17) secondo le quali in
caso di storia familiare positiva per tromboembolismo venoso in parente di primo grado ad
un’età < 45 anni i rischi sono superiori ai benefici (categoria 3 di eleggibilità), mentre se il
parente di primo grado ha riportato l’evento a un’età ≥ 45 anni, i benefici superano i rischi
(categoria 2 di eleggibilità). Sul versante arterioso non vi sono dati sufficienti per fornire
raccomandazioni conclusive.
La presenza di fattori di rischio convenzionali per aterosclerosi quali: ipertensione arteriosa,
diabete
mellito,
dislipidemie,
obesità
e
fumo
di
sigaretta
va
considerata
come
controindicazione relativa all’uso degli EP, ma è utile tenere presenti le distinzioni dell’UK
MEC 2006 (17), che graduano i diversi livelli di rischio. La presenza contemporanea di fattori
di rischio multipli aumenta le probabilità di complicanze trombotiche in maniera significativa e
l’effetto può essere additivo o anche sinergico, come nel caso dell’obesità e del fumo di
sigaretta.
L'emicrania con aura è per l’OMS 2004 controindicazione assoluta all'uso di EP (17). Anche
l'emicrania senz'aura viene però considerata, nella donna di età > 35 anni, come
controindicazione assoluta alla prosecuzione del trattamento, se insorta durante l'assunzione
degli EP.
11
BIBLIOGRAFIA
1) Tanis BC, Rosendaal FR. Venous and arterial thrombosis during oral contraceptive
use: Risks and risk factors. Semin Vasc Med 2003;3:69–84.
2) Speroff L, Fritz MA. Oral contraception. In: Speroff L, Fritz MA. Clinical Gynecologic Endocrinology
and Infertility. Lippincott Williams and Wilkins; 2005.
3) Allais G, Castagnoli Gabellari I, Mana O, Schiapparelli P, Terzi MG, Benedetto C.
Migraine and stroke: the role of oral contraceptives.Neurol Sci 2008; 29:S12–S14
4) Tosetto A, Frezzato M, Rodeghiero F. Prevalence and risk factors of non-fatal venous thromboembolism in the active population of the VITA Project. J Thromb Haemost 2003; 1(8):1724-1729
5) Cosmi B, Legnani C, Bernardi F, Coccheri S, Palareti G. Role of family history in identifying women
with thrombophilia and higher risk of venous thromboembolism during oral contraception. Arch Intern
Med 2003; 163(9):1105-1109.
6) Frezzato M, Tosetto A, Rodeghiero F. Validated questionnaire for the identification
of previous personal or familial venous thromboembolism. Am J Epidemiol.
1996;143:1257-1265.
7) Siritho S, Thrift AG, McNeil JJ, You RX, Davis SM, Donnan GA. Risk of ischemic stroke among
users of the oral contraceptive pill: The Melbourne Risk Factor Study (MERFS) Group. Stroke 2003;
34(7):1575-1580.
8) Sidney S, Petitti DB, Soff GA, Cundiff DL, Tolan KK, Quesenberry CP, Jr. Venous thromboembolic
disease in users of low-estrogen combined estrogen-progestin oral contraceptives. Contraception
2004; 70(1):3-10.
9) Abdollahi M, Cushman M, Rosendaal FR. Obesity: risk of venous thrombosis and the interaction
with coagulation factor levels and oral contraceptive use. Thromb Haemost 2003; 89(3):493-498.
10) Pomp ER, le CS, Rosendaal FR, Doggen CJ. Risk of venous thrombosis: obesity and its joint
effect with oral contraceptive use and prothrombotic mutations. Br J Haematol 2007; 139(2):289-296.
12
11) Baillargeon JP, McClish DK, Essah PA, Nestler JE. Association between the current use of lowdose oral contraceptives and cardiovascular arterial disease : a meta—analysis. J Clin Endocrinol
Metab 2005; 90:3863-70.
12) Pomp ER, Rosendaal FR, Doggen CJ. Smoking increases the risk of venous thrombosis and acts
synergistically with oral contraceptive use. Am J Hematol 2008; 83(2):97-102.
13) Ciccone A, Gatti A, Melis M, Cossu G, Boncoraglio G, Carriero MR et al. Cigarette smoking and
risk of cerebral sinus thrombosis in oral contraceptive users: a case-control study. Neurol Sci 2005;
26(5):319-323.
14) Etminan M, Takkouche B, Isorna FC et al Risk of ischaemic stroke in people with migraine:
systematic review and meta-analysis of observational studies. BMJ 2005; 330:63–65
15) Schwaag S, Nabavi DG, Frese A, Husstedt IW, Evers S. The association between migraine and
juvenile stroke: a case-control study. Headache 2003; 43(2):90-95.
16) Pearce HM, Layton D, Wilton LV, Shakir SA. Deep vein thrombosis and pulmonary embolism
reported in the Prescription Event Monitoring Study of Yasmin. Br J Clin Pharmacol 2005; 60(1):98102.
17) UK Medical Eligibility Criteria for Contraceptive Use ( UK MEC 2005-2006). Adapted from the
World Health Organization Medical Eligibility Criteria using a formal consensus method.
13
Studi di prevalenza
Studio, anno
(referenza)
Tosetto A, Frezzato
M, Rodeghiero F.
Prevalence and risk
factors of non-fatal
venous
thromboembolism in
the active
population of the
VITA Project. J
Thromb Haemost
2003; 1(8):17241729
Definizione del gruppo
a rischio
Studio cross
sezionale basato su
studio di
popolazione su
campione di 15055
soggetti caucasici
tra 18-65 aa in
Vicenza Italy
Tra 1993 1997
(VITA project)
Popolazione
Risultati
Commenti
116 soggetti con
almeno un episodio
di TEV non fatale,
solo 11 (14% di 74)
di donne con TEV
aveva fatto uso di
EP e 13% delle
donne nel gruppo
controllo (993).
Valutazione clinica:
altezza, peso,
circonferenza
addominale,
questionario
standardizzato per
storia personale e
familiare di TEV,
fattori circostanziali
(chirurgia,
gravidanza,
puerperio, storia di
uso di EP.
Aumento del rischio
di TEV con aumento
del numero dei
fattori di rischio
uso di EP, fumo,
massa corporea
maggiore di 25
kg/m2, storia
pregressa di
trombosi venosa
superficiale, storia
familiare positiva
per TEV. RR per
TEV non fatale era
2.5 in caso di
presenza di uno
solo dei fattori sopra
menzionati, di 6.2 in
caso di presenza di
2 fattori, 20.1 in
caso di presenza di
3 dei fattori, 63.8 in
caso di presenza di
quattro dei fattori di
rischio.
Numero di donne
con TEV in corso di
EP basso, non dati
su effetti additivo o
sinergico con EP
con BMI, fumo di
sigaretta, storia
precedente di SVT,
storia familiare
positiva per TEV.
Studio, anno
(referenza)
Cosmi B, Legnani
C, Bernardi F,
Coccheri S, Palareti
G. Role of family
history in identifying
women with
thrombophilia and
higher risk of
venous
thromboembolism
during oral
contraception. Arch
Intern Med 2003;
163(9):1105-1109.
Definizione del gruppo
a rischio
Studio trasversale
per valutare
sensibilità e
specificità della
storia familiare di
TEV nell’identificare
la presenza di
trombofilia
congenita
Popolazione
Risultati
Commenti
1) 479 donne tra 1549 anni con storia
personale negativa
per TEV prima di
assumere EP 2) 189
donne tra 15-49
anni con TEV in
corso di EP
Tutte sottoposte a
questionario
standardizzato per
storia familiare per
TEV (Frezzato et al.
1996), storia
familiare positiva in
caso di eventi in
parente di primo o
secondo grado con
TEV
Bassa sensibilità e
specificità (<50%)
della storia familiare
per TEV nei due
gruppi di donne
Questionario
adattato da
precedente
pubblicato, ma non
validato nella
istituzione, nè
valutata variabilità
inter-osservatore.
Non valutazione di
fattori di rischio
aggiuntivi.
14
Studi caso controllo e coorte
Studio, anno
(referenza)
Setting/Disegno
popolazione
(N)
Gruppo di
controllo
Interventi
Outcomes e
risultati
Commenti
Tanis BC,
Bloemenkamp
DG, van den
Bosch MA,
Kemmeren JM,
Algra A, van de
GY et al.
Prothrombotic
coagulation
defects and
cardiovascular
risk factors in
young women
with acute
myocardial
infarction. Br J
Haematol 2003;
122(3):471-478.
Otto
ospedali
universitari
in Olanda
Casocontrollo
217
donne tra
18-49
anni
ricoverate
con IMA
tra 1990 e
1995 di
cui 85
(39%)
avevano
assunto
EP
763 controlli
confrontabili
per età
reclutate per
via telefonica
nella stessa
zona di cui
276 (36%)
assumevano
EP.
Dati
demografici e
su fattori di
rischio ed
anche EP
raccolti con
questionario
standardizzato
e prelievo di
sangue per
mutazione FV
Leiden e
mutazione
protrombina.
Non effetto di
FV Leiden e
mutazione
del FII su
rischio di
IMA.
Aumento del
rischio con
aumento
numero
fattori CV:
effetto di
ipertensione,
obesità ,
dislipidemia,
fumo
maggiore
dell’effetto di
FV Leiden da
solo .
Non
disponibile
analisi di
effetti fattori
di rischio
aggiuntivi
con EP su
IMA. Non
dati su tipo
EP
Studio, anno
(referenza)
Setting/Disegno
popolazione
(N)
Gruppo di
controllo
Interventi
Outcomes e
risultati
Commenti
Abdollahi M,
Cushman M,
Rosendaal
FR. Obesity:
risk of
venous
thrombosis
and the
interaction
with
coagulation
factor levels
and oral
contraceptive
use. Thromb
Haemost
2003;
89(3):493498.
Studio casocontrollo in
Pazienti con
TEV
verificatasi tra
1988 e 1992
seguiti
Centri di
Sorveglianza
degli
anticoagulati
In Leiden e
Rotterdam,
Olanda.
(sottostudio di
LETS)
Caso-controllo
454 paz
con TEV
454 controlli
(selezionati
chiedendo
ai casi di
portare
soggetto
sano, non
parente)
comparabile
per età
entro 5 anni
tra questi
62 di 170
donne
avevano
usato EP
Pazienti
sottoposti a
questionario,
misurato
peso ed
altezza
effetto
sinergico di
obesità ed OC
su rischio di
TEV ( 10
volte).
( BMI: > 25 e <
30 kg/m2) OR
( corretto per
età, sesso,
FVIII; FIX, Ddimero e
fibrinogeno) di
10.2 (95% LC:
3.8-27) e
l’obesità ( BMI
> 30 kg/m2)
con OR
corretto pari a
9.8 (95% LC:
3.0-32).
Non dati
su tipo di
EP,
studio
riferito a
EP usati
tra 1988 e
1992,
possibile
recall bias.
tra questi
113 di 170
donne tra
15 e 44
anni
avevano
usato EP
al
momento
della TEV
15
Studio, anno
(referenza)
Setting/Disegno
popolazione
(N)
Gruppo di
controllo
Interventi
Outcomes e
risultati
Commenti
Sidney S,
Petitti DB, Soff
GA, Cundiff
DL, Tolan KK,
Quesenberry
CP, Jr. Venous
thromboembolic
disease in
users of lowestrogen
combined
estrogenprogestin oral
contraceptives
Contraception
2004; 70(1):310.
Studio casocontrollo
Donne tra 15
e 44 anni
partecipanti
al Kaiser
Permanente
Medical
Care
Program
[KPMCP]
(Northern
and
Southern
California)
condotto tra
1998-2000
196 paz.
valutate su
379 casi di
TEV con
80.8% di
interviste e
dopo
esclusione
di 103.
Uso
corrente di
EP : 44%
746
controlli
scelti a
random su
1404
potenziali
(58%
intervistati
e dopo
esclusione di 73
soggetti),
uso
corrente di
EP: 18%
Sottoposte
a prelievo di
sangue ed
intervista con
questionario
strutturato su
uso di EP a
bassa dose di
estrogeni dati
demografici,
storia
personale,
immobilizzazione
prolungata,
stile di vita,
uso di
aspirina o
supplementi
vitaminici.
OR
BMI tra 2530: 1.78
(1.14-2.77)
BMI >30:
3.47 (2.355.10)
Prolungata
immobilizz
azione
nelle 6
settimane
precedenti:
5.93 (4.18–
8.41);
malattie
mediche:
5.27 (3.74–
7.42)
storia
familiare:
1.69 (1.06–
2.70)
vedi tavola
1 e 4.
Non dati su EP
con gestodene e
desogestrel
(nessun uso);
possibile recall
bias su uso di OC,
diagnostic bias,
peso ed altezza
riferiti dalle
pazienti,
effetto di obesità
negli USA (metà di
soggetti con TEV
in EP erano
obese)
Studio, anno
(referenza)
Setting/Disegno
popolazione
(N)
Gruppo di
controllo
Interventi
Outcomes e
risultati
Commenti
Siritho S,
Thrift AG,
McNeil JJ,
You RX,
Davis SM,
Donnan GA.
Risk of
ischemic
stroke
among users
of the oral
contraceptive
pill: The
Melbourne
Risk Factor
Study
(MERFS)
Group.
Stroke 2003;
34(7):15751580.
Melboure
Australia , in
4 ospedali
Casocontrollo
Tra 1984 e
1996
MERFS
(The
Melbourne
Risk Factor
Study)
234 donne tra 15
–55 anni
con ictus
ischemico della
quali solo 35
(15%)assumevano
OC al momento
dell’ictus.
234 donne
di età
comparabile
+/- 5 aa
selezionate
nella stesso
quartiere di
provenienza
dei casi
delle quali
solo 28
(12%)
assumevano
EP
Questionario
strutturato su
fattori di
rischio CV e
storia
familiare per
malattie CV
somministrato
circa 7 mesi
dopo stroke
nei casi e nei
controlli 2.5
mesi dopo
intervista ai
casi
Effetto
significativo
solo di fattori
di rischio Cv
quali fumo,
ipertensione,
diabete,
pregresso
Ima o TIA,
non effetto
di EP,effetto
significativo
di storia
familiare di
ictus ed
obesità.
Non
interazione
tra EP e
ipertensione
o fumo.
Solo EP
con
basso
contenuto
di
estrogeni,
pochi casi
di ictus
ischemico
con EP.
Possibile
recall
bias
16
Studio, anno
(referenza)
Setting/Disegno
popolazione
(N)
Gruppo di
controllo
Interventi
Outcomes e
risultati
Commenti
Schwaag
S, Nabavi
DG, Frese
A,
Husstedt
IW, Evers
S. The
association
between
migraine
and
juvenile
stroke: a
casecontrol
study.
Headache
2003;
43(2):9095.
University of
Munster,
Germania
Caso-controllo
in 3 anni ( ma
non specifica
intervallo di
tempo)
160 paz. <
46 aa con
ictus o TIA
ricoverati in
Clinica
Neurologica
tra cui 37/
75 donne
che
usavano
OC
160 soggetti
senza ictus
o TIA
reclutati da
personale
ospedaliero,
ricoverati
per traumi
arti inferiori,
genitori di
bimbi in
attesa di
visita
pediatrica
tra i quali
28/ 7%
usavano
OC,
Esame clinico
generale e
neurologico,
valutazione
cardiologica,
valutazione
presenza di
fattori di rischio
CV, uso di OC;
fumo, storia
familiare
positiva per
venti
cardiovascolari.
Definizione di
emicrania
secondo
International
Headache
Society con
valutazione
strutturata
Emicrania
associata con
OR: 2.1 (1.23.8) con
rischio ictus
giovanile.
Emicrania e
OC
indipendenti
da altri fattori
di rischio.
Dislipidemia,
fumo ed
ipertensione
FR
indipendenti.
Non
differenza di
FR tra
soggetti con
e senza
emicrania
Non dati su
tipo di OC;
no dati su
intervallo di
tempo,
non dati su
interazione
tra OC ed
altri fattori
di rischio.
Studio, anno
(referenza)
Setting/Disegno
popolazione
(N)
Gruppo di
controllo
Interventi
Outcomes e
risultati
Commenti
Ciccone A,
Gatti A, Melis
M, Cossu G,
Boncoraglio
G, Carriero
MR et al.
Cigarette
smoking and
risk of
cerebral
sinus
thrombosis in
oral
contraceptive
users: a
case-control
study. Neurol
Sci 2005;
26(5):319323.
Quattro cliniche
neurologiche
italiane (3 a
Milano e 1 a
Cagliari) tra gen
2002 e sett
2003.
Caso-controllo
43 donne di
età
compresa
tra 18 e 49
anni con
trombosi
venosa
cerebrale
(diagnosi
con RM, e/o
angiografia),
che
avevano
fatto uso di
EP per
almeno un
mese al
momento
dell’evento
255 donne
tra il
personale
ospedaliero
che
avevano
assunto EP
per almeno
un mese al
momento
della
diagnosi di
trombosi
venosa
cerebrale
nei casi e
di età
simile (+/- 3
anni)
Raccolta dei
dati su
diagnosi, e
fattori di
rischio in
base a
cartelle
cliniche ,
contatto
telefonico o
visita clinica,
ricerca
trombofilia
solo nei casi
11/43 (26%)
casi erano
fumatrici,
75/ 255
controlli (29%)
erano fumatrici.
Fumo :
OR: 0.9 (0.42.1; p= ns) per
trombosi seni
venosi
cerebrali,
non effetto di
età o area
geografica.
Non dati
sul tipo di
EP;
possibile
recall bias,
ricerca
trombofilia
non
eseguita
nei controlli
17
Studio, anno
(referenza)
Pomp ER,
le CS,
Rosendaal
FR,
Doggen
CJ. Risk of
venous
thrombosis
: obesity
and its joint
effect with
oral
contracepti
ve use and
prothromb
otic
mutations.
Br J
Haematol
2007;
139(2):289
-296.
Setting/Diseg
no
popolazione
(N)
Gruppo di controllo
Interventi
Outcomes e
risultati
Commenti
Centri
Sorveglian
za
Anticoagul
anti in 7
città
olandesi
Caso
controllo
Tra marzo
1999 e
settembre
2004
Nell’ambito
del MEGA
study:
Multiple
environme
ntal and
Genetic
Assessme
nt of Risk
factors for
venous
thrombosis
Casocontrollo
3834 pz
con un
primo
episodio
di TEV di
età tra
18-70
anni
(diagnosi
verificata
in
campion
e random
di 742
soggetti:
diagnosi
obiettiva
verificata
in 97%
dei casi
di TVP e
78% di
EP).
Donne
2008 (53)
4683 controlli
(Donne 2498
58%) selezionati
chiedendo ai
pazienti di
indicare i
partners (2152) e
dal gen 2002 al
sett 2004
reclutando
attraverso
random digit
dialling RDD
(telefonando a
numeri scelti
random nella
stessa area
geografica dei
casi). Ad ogni
telefonata era
richiesta la
partecipazione
della donna più
giovane tra 20 e
50 anni (2531).
Dopo contatto
telefonico
questionario con
dati circa
chirurgia, traumi,
gessi,
immobilizzazione,
neoplasie, uso di
EP o HRT, peso
corporeo o
altezza con
riferimento nei 12
mesi prima
dell’evento
trombotico.
(92% di risposte
tra i casi e 82%
tra i controlli). In
chi non aveva
risposto contatto
telefonico ( senza
richiesta di peso e
altezza)
Campioni di
sangue raccolti in
94% dei pazienti e
82% dei controlli.
Effetto di
obesità e EP
in donne tra
18 e 39 anni
sinergico
BMI >25 e <
30 e non EP:
OR 2.5
BMI > 30 e
non EP:
OR 3.04
Peso ed
altezza
riferito da pz.
(non misurati
da
sperimentato
re)non dati
sul tipo di
EP;
analisi sia
matched per
partners che
non matched
su campioni
RDD
BMI >25 e <
30 e EP:
OR 11.6
BMI > 30 e
EP:
OR 23.8
18
Studio, anno
(referenza)
Setting/Disegno
popolazione
(N)
Gruppo di
controllo
Interventi
Outcomes e
risultati
Commenti
Pomp ER,
Centri
Sorveglianza
Anticoagulati
in 7 città
olandesi
Caso
controllo
Tra marzo
1999 e
settembre
2004
Nell’ambito
del MEGA
study:
Multiple
environmental
and Genetic
Assessment
of Risk
factors for
venous
thrombosis
Casocontrollo
3989 pz
con un
primo
episodio
di TEV di
età tra
18-70
anni
(diagnosi
verificata
in
campione
random
di 742
soggetti:
diagnosi
obiettiva
verificata
in 97%
dei casi
di TVP e
78% di
EP).
4683 controlli
(Donne 2606
53%)
selezionati
chiedendo ai
pazienti di
indicare i
partners
(2152) e dal
gen 2002 al
sett 2004
reclutando
attraverso
random digit
dialling RDD
(telefonando a
numeri scelti
random nella
stessa area
geografica dei
casi). Ad ogni
telefonata era
richiesta la
partecipazione
della donna
più giovane
tra 20 e 50
anni (2531).
Dopo contatto
telefonico
questionario con
dati circa
chirurgia, traumi,
gessi,
immobilizzazione,
neoplasie, uso di
EP o HRT, peso
corporeo o
altezza, fumo di
sigaretta con
riferimento nei 12
mesi prima
dell’evento
trombotico.
(77% di risposte
tra i casi e 64%
tra i controlli). In
chi non aveva
risposto contatto
telefonico ( senza
richiesta di peso
e altezza)
Campioni di
sangue raccolti in
94% dei pazienti
e 82% dei
controlli.
Effetto
sinergico di
fumo e EP in
donne tra 18
e 39 anni
(vedi tabella
V).
Non dati
su tipo EP;
definizione
corrente
fumatore
con
inclusione
soggetti
che hanno
smesso
nell’anno
precedente
possibile
sottostima
dei rischi in
questa
categoria
Rosendaal
FR, Doggen
CJ. Smoking
increases the
risk of venous
thrombosis
and acts
synergistically
with oral
contraceptive
use. Am J
Hematol
2008;
83(2):97-102.
Fumatori
definiti
coloro
che
fumano
una
sigaretta
o più al
mese
Donne
2185
(55%)
Fumo no EP:
OR 2.0
No fumo e
EP:
OR: 4
Fumo e EP: 9
19