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LA QUALITA' NEL NUOVO REGOLAMENTO UE
UMBERTO FILIBECK
DOCENTE A CONTRATTO UNIVERSITA’ DI ROMA TOR VERGATA
Presentazione predisposta sulla base degli approfondimenti e del lavoro compiuto in
ambito SSFA dal gruppo di lavoro “GIQAR - GCP Regolamento UE”, composto da
Carla Bruzzese , Umberto Filibeck, Marina Filippone, Carla Turriziani
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A) ASPETTI DI CARATTERE GENERICO CONNESSI
CON L’ OBBLIGO DELLE GCP
B) ASPETTI SPECIFICI SULLA QUALITA’
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A) ASPETTI DI CARATTERE
GENERICO CONNESSI CON
L’ OBBLIGO DELLE GCP
Normativa attuale
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ENUNCIAZIONI:
Direttiva 2001/20 : “Direttiva concernente il
ravvicinamento delle disposizioni legislative,
regolamentari ed amministrative degli Stati
membri relative all'applicazione della buona
pratica clinica nell'esecuzione della
sperimentazione clinica di medicinali ad uso
umano”
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Direttiva 2005/28 : “Direttiva che
stabilisce i principi e le linee guida
dettagliate per la buona pratica clinica
(.....)”.
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Direttiva 2001/20 Articolo 1 comma 4:
“Tutte le fasi della sperimentazione clinica,
inclusi gli studi di biodisponibilità e
bioequivalenza, vengono concepite e
condotte e i loro esiti comunicati secondo i
principi di buona pratica clinica.”
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Direttiva 2005/28 , art 1, comma 2: stabilisce
che: “ In fase di applicazione dei principi, delle
linee guida dettagliate e delle disposizioni di cui
al paragrafo 1 ( tra cui le GCP), gli Stati membri
tengono in considerazione le modalità di
applicazione tecnica previste dalla guida
dettagliata pubblicata dalla Commissione
nelle Norme sui medicinali nell’Unione
europea.”
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Si tratta del testo completo delle GCP- ICH,
in EudraLex, approvato dall’EMA.
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VERIFICHE
Direttiva 2001/20 ( art.15, comma 1) “Per
verificare l'osservanza delle norme di
buona pratica clinica (.....), gli Stati membri
designano ispettori .......
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Obiettivo principale della attuale
legislazione comunitaria:
costruire un corpus normativo europeo
che aderisca alla GCP-ICH
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Regolamento UE di prossima applicazione
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ENUNCIAZIONI
Il titolo del Regolamento UE non fa alcun
riferimento alla buona pratica clinica.
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Considerando n. 43, “ In sede di disegno dello
studio, conduzione e registrazione di
sperimentazioni cliniche nonché di emissione di
comunicazioni in materia potrebbero emergere
quesiti specifici in merito alle norme di qualità
appropriate. In tal caso le linee guida ICH di
buona pratica clinica dovrebbero essere
prese opportunamente in considerazione ai
fini dell'applicazione delle norme stabilite nel
presente regolamento, purché la Commissione
non pubblichi altri orientamenti specifici e a
condizione che tali linee guida siano
compatibili con il presente regolamento.”
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DEFINIZIONI ( art. 2, punto 30),
«buona pratica clinica»:
“una serie di precisi requisiti di qualità in campo
etico e scientifico da osservare ai fini del
disegno, conduzione, esecuzione, registrazione
e analisi della sperimentazione clinica nonché
delle comunicazioni in materia, atta a garantire
la tutela dei diritti, della sicurezza e del
benessere dei soggetti nonché l'affidabilità e
la robustezza dei dati sulla sperimentazione
clinica”
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Art. 47 “Conformità al protocollo e alla
buona pratica clinica” :
«Il promotore e lo sperimentatore garantiscono
che la sperimentazione clinica sia condotta in
conformità al protocollo e ai principi della buona
pratica clinica».......%.....
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«Fatta salva qualsiasi altra disposizione del
diritto dell'Unione o le linee guida della
Commissione, il promotore e lo sperimentatore,
nel redigere il protocollo e nell'applicare il
presente regolamento e il protocollo, tengono
altresì opportunamente conto degli standard
di qualità e delle linee guida ICH di buona
pratica clinica».
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“ La Commissione rende disponibili al
pubblico le linee guida internazionali
dettagliate ICH di buona pratica clinica
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Fascicolo di domanda iniziale “, ( punto 17)
“ Il protocollo comprenda almeno:
- una dichiarazione indicante che la
sperimentazione clinica deve essere condotta
in conformità (........) ai principi di buona pratica
clinica;
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OSSERVAZIONI RELATIVE AGLI ASPETTI
DI CARATTERE GENERICO CONNESSI
CON L’ OBBLIGO DELLE GCP
a) le norme attuali portano
inequivocabilmente a vincolare gli operatori
nel settore delle sperimentazioni al rispetto
della GCP dell’ICH
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b) l’analisi del Regolamento, per questo
aspetto, evidenzia che i riferimenti alle GCP,
sono sempre accompagnati da delle frasi di
carattere limitativo e che pertanto non
sembrano portare ad uno stesso livello di
obbligatorietà.
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c) la Commissione europea potrebbe
recuperare, con gli atti esecutivi, quanto in
tema di GCP il Regolamento stesso non ha
voluto o saputo mutuare dalle norme vigenti.
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B) ASPETTI SPECIFICI
DEL REGOLAMENTO
RELATIVI ALLA QUALITA’
NELLE SPERIMENTAZIONI
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PRINCIPI GENERALI
A bilanciare quanto sopra il R riporta altri
elementi di carattere generale che sanciscono
l’obbligo di seguire rigorose procedure di Q
nella esecuzione delle sperimentazioni.
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Art. 3:
Principio generale : “Una sperimentazione
clinica può essere condotta esclusivamente
se (.......) è progettata per generare dati
affidabili e robusti”.
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In maniera complementare
Art. 6 (Relazione di valutazione : Aspetti
compresi nella parte I) :
“1. Lo Stato membro relatore valuta la
domanda di autorizzazione con
riferimento ai seguenti aspetti:
(.........) l'affidabilità e la robustezza dei
dati ottenuti dalla sperimentazione
clinica.”
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OSSERVAZIONI
Primo esplicito e specifico obbligo che il CT
possa essere condotto solo se ab initio con
impostazioni atte a garantire la Q della sua
esecuzione e quindi a generare dati affidabili.
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Il R estrapola questo specifico aspetto dai
Principi delle GCP;
lo connota esplicitamente come un Principio
generale del R stesso,
richiama promotori e valutatori a presentare
ed approvare solo sperimentazioni ad esso
conformi.
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Per la prima volta si differenzia la “affidabilità”
dalla “robustezza” dei dati dando maggior
enfasi agli aspetti procedurali di qualità nella
esecuzione dei CTs, che determinano appunto
la “affidabilità” o credibilità dei dati;
aspetto diverso dalla “robustezza”, che connota
i risultati sperimentali di sicura validità
scientifica, metodologica e statistica.
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Allegato 1 (Predisposizione del Fascicolo di
Domanda Iniziale Parte “A”),
paragrafo “Introduzione e Principi Generali”
si prevede che:
a) la firma del promotore sulla domanda
confermi che le informazioni fornite siano
complete;
b) i documenti rappresentino un resoconto
preciso delle informazioni disponibili;
c) il CT verrà condotto conformemente al
protocollo e al R stesso.
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SPECIFICHE PRESCRIZIONI
numerosissime ed analitiche
limitiamoci alle seguenti, escludendo quanto
il R ha ripreso dalle Direttive vigenti,
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a) la documentazione di carattere generale
a fini autorizzativi ( esclusi i dettagli GMP);
b) il protocollo e il monitoraggio;
c) qualità in tema di idoneità degli
sperimentatori e delle strutture;
d) verifiche sulla qualità.
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Qualità in tema di documentazione
generale, di fascicolo di domanda di
autorizzazione e di relative valutazioni
Articolo 6 (Relazione di valutazione: Aspetti
compresi nella parte I ),
valutazione a fini autorizzativi di numerosi
aspetti nel campo della qualità che le attuali
Direttive hanno rinviato a successive
indicazioni/linee guida della Commissione.
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Le garanzie sulla Q richieste dal R tramite
l’obbligo per il MS relatore di valutare gli
aspetti di Q si estendono anche ai dati e
risultati di precedenti indagini a supporto
della nuova richiesta (art. 25, Dati
presentati nel fascicolo di domanda ) .
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Articolo 25 ( commi 3, 4, 5 )
a) Le informazioni non cliniche presentate si
basino su dati ottenuti in conformità ai principi
di GLP;
b) dati di precedenti sperimentazioni
cliniche, condotte in conformità al R oppure,
se prima della sua applicazione, in conformità
alla Direttiva 2001/20 cioè ai principi GCP.
c) CTs di riferimento fuori dell'UE eseguite
secondo principi equivalenti al R, tra i quali
quelli su affidabilità dei dati.
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( Art 25, comma 7 )
Se non conformi a quanto sopra, non sono
presi in considerazione nella valutazione di
una domanda di autorizzazione per un CT.
Anche tale aspetto non è presente nelle attuali
Direttive sui CTs.
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Allegato relativo al fascicolo di domanda
(All. 1, lettera D)
completezza di misure in materia di qualità
equivalenti, ma con obblighi superiori a quanto
nelle:
a) “Indicazioni Dettagliate” UE ai sensi della
Direttiva 2001/20;
b) Cap. sul Protocollo delle GCP prevedendo
anche, ulteriori requisiti e descrizione delle relative
procedure, ad es.:
- tutela dei dati personali [punto 17) s), ak), al)] ;
- statuto/carta del comitato di monitoraggio dei dati
e della sicurezza ( all. 1 punto 23)
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Elementi del Protocollo e del Monitoraggio
ai fini della Qualità nella conduzione della
sperimentazione.
Art. 47 “Conformità al protocollo e alla
buona pratica clinica “
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Il promotore e lo sperimentatore garantiscono
che il CT sia condotto in conformità al
protocollo e ai principi GCP «Fatte salve
qualsiasi altra disposizione del diritto
dell'Unione o le linee guida della Commissione,
il promotore e lo sperimentatore, nel redigere il
protocollo e nell'applicare il presente
regolamento e il protocollo, tengono altresì
opportunamente conto degli standard di
qualità e delle linee guida ICH di buona
pratica.»
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Un aspetto particolare non trattato nella
Direttiva 2001/20, solamente citato nella
Direttiva 2005/28 nei Principi GCP dell’UE
( art.4 ), è quello relativo al monitoraggio.
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Art. 48 : “Al fine di verificare che i diritti, la
sicurezza e il benessere dei soggetti siano
protetti, che i dati comunicati siano
affidabili e robusti e che la sperimentazione
clinica sia condotta nel rispetto delle
disposizioni del presente regolamento, il
promotore monitora adeguatamente la
conduzione di una sperimentazione clinica”.
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....... L'entità e la natura del monitoraggio
sono determinate dal promotore sulla base di
una valutazione che tenga conto di tutte le
caratteristiche della sperimentazione clinica,
comprese le seguenti:
a) il fatto che si tratti o no di una
sperimentazione clinica a basso livello di
intervento;
b) l'obiettivo e la metodologia della
sperimentazione clinica;
c) il grado di scostamento dell'intervento
dalla normale pratica clinica.
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Ne derivano 4 considerazioni:
1) il monitoraggio è obbligo in ambito UE per tutte le tipologie di
CTs, siano esse profit o no profit;
la Direttiva 2005/28,ne consente la deroga per i CTs no profit
( “considerando n.11” ) .
2) l’art. 48 del R mutua dalle GCP ICH quasi completamente sia
le finalità (GCP par. 5.18.1 ) sia il concetto di adattamento alle
caratteristiche del CT ( GCP par. 5.18.3) e di risk based
monitoring.
3) il R attribuisce implicitamente un monitoraggio meno
rigoroso alle sperimentazioni “ a basso livello di intervento”
(bli) ritenute meno rischiose per la salute dei pazienti( forse
perché si tratta di CTs prevalentemente no profit?).
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Art. 2, comma 3, del Regolamento 536/2014
Definizioni:
«sperimentazione clinica a basso livello di
intervento» (bli): una sperimentazione clinica
che soddisfi tutte le seguenti condizioni:
a) che i medicinali sperimentali, ad esclusione
dei placebo, siano autorizzati;
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b) che in base al protocollo della
sperimentazione clinica:
i) i medicinali sperimentali siano utilizzati in
conformità alle condizioni dell'autorizzazione
all'immissione in commercio; oppure
ii) l'impiego di medicinali sperimentali è
basato su elementi di evidenza scientifica e
supportato da pubblicazioni scientifiche sulla
sicurezza e l'efficacia di tali medicinali
sperimentali in uno qualsiasi degli Stati membri
interessati; E
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Ed anche che
c) le procedure diagnostiche o di
monitoraggio aggiuntive pongono solo
rischi o oneri aggiuntivi minimi per la
sicurezza dei soggetti rispetto alla normale
pratica clinica in qualsiasi Stato membro
interessato.
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4° considerazione: minimizza l’importanza
dell’affidabilità dei risultati nei CTs a BLI
BLI con IMP dotato di AIC spesso di Fase IV,
non sempre con rischi contenuti per i pazienti,
(se patologie gravi, se IMP con SAE),
a volte con complessità di progettazione,
procedurale, di protocollo, ecc., tale da
presentare rischi per la qualità e da
richiedere quindi un monitoraggio di livello non
inferiore rispetto alle altre.
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(Art. 52, comm 1 e 2): Comunicazioni di “gravi
violazioni del R o del protocollo da parte del
promotore:
obbligo di notifica (entro 7 giorni) ai MS interessati;
«grave violazione»: una violazione suscettibile di
ripercuotersi in misura significativa sulla sicurezza e
sui diritti di un soggetto o sull'affidabilità e sulla
robustezza dei dati ottenuti dalla sperimentazione
clinica” .
Nuova misura che determinerà una maggiore
attenzione e l’adozione di tempestive misure correttive
da parte di quanti intervengono nei diversi aspetti dei
CTs, in particolare per quanto riguarda la conformità
al protocollo e alle procedure di qualità previste per la
sua esecuzione.
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Qualità in tema di idoneità degli
sperimentatori e delle strutture
A differenza della Direttiva 2001/20 il R,
( all. 1, par. M punto 67): prevede , tra
l’altro, sulla Idoneità delle strutture che:
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Il direttore del centro clinico, (.....), presenti una
dichiarazione scritta:
a) debitamente giustificata , relativa
all'idoneità dei siti di sperimentazione clinica,
b) adattata alla natura e all'uso dei
medicinali sperimentali
che comprenda una descrizione dell'idoneità
delle strutture, delle attrezzature, delle risorse
umane
c) una descrizione delle competenze.
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Quindi NON: mera dichiarazione formale di
carattere generico,
MA: descrizione di conformità sostanziale :
attrezzature, spazi, tipologia e turn-over dei
pazienti, disponibilità del personale,
specifiche competenze, organizzazione,
strutture di supporto coinvolte, sistema di
qualità, procedure, ecc.
TALE DA POTER DIMOSTRARE: l’idoneità
dei siti “adattata alla natura e all’uso dei
medicinali sperimentali”
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VERIFICHE sulla Qualità
Per il rispetto del R stesso, dei suoi principi e per
il rispetto degli aspetti di qualità, seppur
senza citare che si tratta di verifiche GCP:
a) Vigilanza Nazionale;
b) Vigilanza UE
c) Vigilanza in ambito extra UE
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Vigilanza Nazionale:
nella definizioni di Ispezioni (Articolo 2 punto
31), come Direttiva 2001/20, che valorizza
l’aspetto della verifica della qualità del CT
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«ispezione»: lo svolgimento da parte di
un'autorità competente di un controllo ufficiale
dei documenti, delle strutture, delle
registrazioni, dei sistemi di garanzia della
qualità e di qualsiasi altra risorsa che l'autorità
competente ritiene pertinente per la
sperimentazione clinica e che può essere
effettuata presso il sito della sperimentazione
clinica, le strutture del promotore e/o
dell'organismo di ricerca a contratto, oppure in
altri luoghi che l'autorità competente ritiene
opportuno ispezionare”
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Obiettivo delle ispezioni ( art. 78, comma1):
la vigilanza sull’osservanza del R e quindi su
tutti i relativi aspetti di qualità
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b) Vigilanza in ambito UE
Comunicazione risultati ispettivi, anche
presso Paesi terzi, ai MSs ove si svolgono le
stesse sperimentazioni. ( art. 78, comma 3)
Per le ispezioni condotte da Stati extra Ue:
obbligo (art. 53, comma 2) per lo sponsor di
trasmettere i verbali ai MSs interessati.
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La Commissione può verificare(art. 79 comma 1
lettera c) e art 25,par.5):
se i MS vigilano sul rispetto del R
c) Vigilanza in ambito extra UE
se le norme Paesi extra UE garantiscono CTs
conformi a principi equivalenti al R su diritti e
sicurezza dei soggetti, affidabilità e robustezza
dei dati
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Misure correttive che gli Stati membri devono
adottare (ART. 77 comma 1)
Lo Stato membro che ritiene che i requisiti del R,
tra cui quelli di Q, siano venuti a mancare, può
all'interno del proprio territorio:
a) revocare l'autorizzazione;
b) sospendere la sperimentazione clinica;
c) richiedere al promotore di modificare qualsiasi
aspetto.
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CONCLUSIONI
Da quanto esposto, considerando che il R
prescrive numerose specifiche misure per
garantire la qualità anche delle attività oggi non
previste dalle Direttive UE, si ritiene che la nuova
normativa fornisca un rilevante contributo alla
garanzia della qualità nei CTs, e ci si augura che
gli atti di esecuzione da emanare da parte della
Commissione , ad es. quello sulle procedure di
ispezione ( art. 78,comma 7) possano risolvere
anche le limitazioni in tema di GCP .
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