IBD - Omeoweb
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LE IBD 1 Ovvero: Le malattie infiammatorie intestinali 2 Con il termine di malattie infiammatorie intestinali (inflammatory bowel disease: IBD) si intende indicare due forme di colite particolari: 1. Rettocolite ulcerosa (CU) M. di Crohn (MC) 2. 3 Epidemiologia 1. 2. 3. La maggiore incidenza si registra nei paesi settentrionali (USA, Inghilterra, Norvegia e Svezia) I paesi dell’Europa meridionale, dell’Africa meridionale e L’Australia hanno i più bassi tassi di incidenza In Asia e Sud-America le IBD sono rare, con tassi di incidenza che sono la metà circa di cui al punto 2 4 Gli effetti del fumo sono differenti nella CU e nel MC. Nei fumatori il rischio di CU è del 40% maggiore rispetto ai non fumatori Al contrario, il fumo si associa a un rischio due volte superiore di sviluppare la MC Un’altra associazione è quella tra l’uso dei contraccettivi orali e un maggiore rischio di sviluppare la MC, con un rischio relativo pari a circa 1,9 Esiste anche una sorta di predisposizione familiare (in un parente di primo grado di un paziente affetto da IBD, il rischio di sviluppare, nel corso della vita, la malattia, è del 10%). Se entrambi i genitori sono affetti da una IBD, ciascun figlio ha una probabilità del 36% di essere colpito E’ stata anche segnalata una certa stagionalità dell’esordio della Colite Ulcerosa con un picco a dicembre-gennaio che farebbe pensare ad un concorso di fattori ambientali stagionali. E' confermata una maggiore incidenza di IBD nelle zone urbane ed industrializzate (questo ha aperto il campo a speculazioni riguardanti un possibile contributo di fattori inquinanti) Benchè non siano disponibili dati sicuri, sembra che l’incidenza della malattia di Crohn (soprattutto colica) sia in aumento La malattia colpisce maschi e femmine con pari frequenza anche se il sesso femminile, soprattutto se al di sotto dei 45 anni, presenta un rischio di ammalarsi di Morbo di Crohn del 20 – 30% maggiore rispetto ai maschi. L’età di insorgenza specie della RCU ha un andamento bimodale. Nel 50% dei casi la malattia insorge tre i 15 e 30 anni mentre un secondo picco di incidenza si osserva tra i 55 ed i 65 anni Si sta sempre più confermando la diagnosi di IBD in soggetti di età avanzata con forme cliniche rappresentate da RCU localizzate a sinistra o a livello retto-sigma senza grossa tendenza all’aggressività 6 Spesso le IBD si associano ad altre sindromi ad impronta genetica: 1.Sia la CU che la MC si associano alla S. di Turner 2.La colite granulomatosa si associa alla S. di HermanskyPudlak (La sindrome di HermanskyHermansky-Pudlak è un disordine complesso che si manifesta con albinismo oculocutaneo, diatesi emorragica modesta e accumulo di sostanza ceroide che coinvolge principalmente polmoni e intestino. intestino. La fibrosi polmonare porta a una grave malattia restrittiva. In molti pazienti è stato osservato anche lo sviluppo di coliti granulomatose che si si manifestano con dolore addominale e diarrea ematica. In conseguenza di ciò, le piastrine, piastrine, quando stimolate, non vanno incontro ad aggregazione secondaria irreversibile. Questo deficit deficit causa episodi emorragici di modesta entità entità in molti degli affetti: ecchimosi per modeste contusioni, epistassi, epistassi, emottisi, sanguinamento gengivale durante il lavaggio dei denti o in occasione di estrazioni estrazioni dentarie ed emorragie postpost-partum) partum) 3.La glicogenosi di tipo 1b può presentarsi con lesioni del colon e del piccolo intestino simili a quelle della M. di Crohn 4.Anche altre immunodeficienze, come l’ipogammaglobulinemia, il deficit selettivo di IgA e l’angioedema ereditario, possono associarsi alle IBD ETIOPATOGENESI Sulla base del fatto che per molti soggetti l’etiologia sembra essere ancora sconosciuta, si ipotizza che la genesi delle IBD sia dovuta a due fattori concomitanti: 1.Fattori esogeni (infettivi, flora intestinale, chimici, fumo,etc.) 2.Fattori dell’ospite (perdita della funzione di barriera ad opera delle cellule epiteliali intestinali, della normale vascolarizzazione, dell’attività neuronale, che sommate insieme causerebbero uno stato cronico di alterazione della funzione immunitaria della mucosa) GENETICA della CU HLA- DR2 nella CU il 14,3% con pancolite ulcerosa esprime DRB1*0103 (solo il 3,2% nei controlli senza IBD) Si associa grave malattia estesa e manifestazioni extraintestinali, quali ulcere orali, artrite e uveite Legato alla presenza dell’allele 2, recettore antagonista dell’IL1 GENETICA del M. di Crohn HLA-DR1/DQ5 (DQB1*0501 e/o DQA1*0101 sono i 2 eterodimeri che compongono il DQ5) (DRB1*0101 = DR1) ALTERAZIONE DELLA REGOLAZIONE IMMUNITARIA Allo stato normale, il sistema immunitario dell’intestino inibisce le risposte immunitarie verso i contenuti luminali in seguito alla tolleranza orale presente in condizioni normali. Nell’induzione della tolleranza orale sono coinvolti multipli meccanismi, quali la delezione o l’anergia di cellule T antigene-reattive o l’attivazione delle cellule T CD4+ che bloccano l’infiammazione intestinale attraverso la secrezione di citochine inibitorie (IL-10, TGFβ) La tolleranza orale può essere responsabile della perdita della risposta immunitaria agli antigeni alimentari e alla flora commensale del lume intestinale Nelle IBD questo meccanismo strettamente regolato di soppressione dell’infiammazione risulta alterato, portando ad una infiammazione incontrollata. Sia nella CU che nella MC, le cellule T CD4+ attivate e presenti nella lamina propria e nel sangue periferico secernono citochine infiammatorie: alcune attivano direttamente altre cellule infiammatorie, i macrofagi e cellule B, altre agiscono indirettamente reclutando altri linfociti, leucociti infiammatori e cellule mononucleari dal sistema vascolare periferico nell’intestino attraverso le interazioni tra i recettori situati sui leucociti (come l’integrina α4β7) e sull’endotelio vascolare (come la Mad-CAM1) Le cellule T CD4+ possono essere suddivise in due categorie principali ed entrambe possono associarsi alla colite nel modello animale e nell’uomo: cellule TH1 cellule TH2 (IFNγ, TNF) (IL-4, IL-5, IL-13) inducono un’infiammazione granulomatosa transmurale simile a quella della M. di Crohn determinano un’infiammazione mucosa superficiale più caratteristica della CU Anticorpi che bloccano le citochine proinfiammatorie (anti-TNF-α, anti-IL-12) Molecole associate al reclutamento leucocitario (come anti- integrina α4β7) Citochine che inibiscono l’infiammazione (IL-10) o promuovono la funzione della barriera intestinale (IL-11) TUTTO CIO’ Può risultare utile nella colite dell’uomo 13 CASCATA INFIAMMATORIA Una volta sviluppata una IBD, la risposta infiammatoria immunitaria è perpetuata come conseguenza dell’attivazione delle cellule T: IL-1 IL-6 e TNF promuovono la fibrogenesi, la produzione di collagene, l’attivazione di metalloproteinasi tissutali, l’incremento di altri mediatori dell’infiammazione sono prodotte durante le infezioni, ma la loro azione viene attenuata o inibita al tempo giusto per limitare il danno tissutale Nelle IBD l’attività di queste citochine non è più regolata con conseguente squilibrio tra i mediatori proinfiammatori e quelli antinfiammatori FATTORI ESOGENI Le IBD possono avere un’etiologia ben definita legata non più alla presenza dell’agente infettivo responsabile, ma bensì dall’immunomediazione messa in atto dall’organismo nei suoi confronti Gli agenti infettivi verso cui si sta rivolgendo la maggiore attenzione sono i seguenti: 1.Mycobacterium paratubercolosis, Paramyxovirus, alcune specie di Helicobacter (compreso il pylori) 2.Yersinia enterocolitica O:3 e O:9 3.batteri emergenti: Campylobacter jejuni, lysteria monocytogenes 4.rari: shigelle e salmonelle per quanto riguarda i paramyxovirus si è notato un aumento dell’incidenza della M. di Crohn in Inghilterra parallelo all’uso del vaccino anti-morbillo per quanto riguarda Helicobacter, l’hepaticus e il pylori sembrano essere i maggiori responsabili batteri del genere lactobacillus invece attenuano decisamente l’infiammazione locale 16 Anche eventi particolari della vita quotidiana (lutto familiare, divorzio, separazione, conflitto interpersonale) possono creare un’accentuazione dei sintomi specie il dolore, le alterazioni intestinali, il sanguinamento. Per contro in base al SIP (sickness impact profile: sistema di valutazione della qualità di vita riferito alla funzione fisica e psicologica globale) i pazienti con IBD sembrano avere una personalità caratteristica che li rende più suscettibili agli stress emozionali. Tuttavia la patologia emozionale potrebbe essere anche il risultato della malattia cronica e ciò deve essere tenuto presente nella valutazione e nel trattamento di questi pazienti Manifestazioni cliniche della CU (segni e sintomi) diarrea (nella proctite e proctosigmoidite il transito prossimale è rallentato e quindi si può avere stipsi: malattia a localizzazione distale) proctorragia tenesmo muco nelle feci raramente dolore addominale (maggiormente sensazione di evacuazione incompleta) gravità dei sintomi in funzione dell’estensione Inizio acuto, a volte sintomi sfumati con sanguinamenti occasionali e intermittenti Se la malattia si estende oltre il retto il sangue è commisto alle feci o addirittura si ha diarrea francamente ematica Nelle fasi gravi, emissione di feci liquide contenenti sangue e pus diarrea spesso notturna o post-prandiale anoressia nausea vomito febbre calo ponderale Segni obbiettivi proctalgia sangue all’esplorazione rettale dolenzia alla palpazione del colon i pazienti con colite tossica hanno un dolore acuto e sanguinamento, quelli con megacolon tossico presentano timpanismo epatico (entrambi hanno segni di peritonite se è in atto una perforazione) Mc Burney positivo Aspetti BIOUMORALI, ENDOSCOPICI e RADIOLOGICI aumento degli indici della fase acuta (PCR, VES, Fibrinogeno,etc.) aumento delle PLT riduzione dei valori dell’Hb Leucocitosi nelle fasi di maggiore attività di malattia e riduzione rapida dell’albumina sierica Coproculture per evidenziare patogeni particolari (Clostridium difficile, Yersinie ent. O:3 e/o O:9, Campylobacter jejuni, E. coli, etc.) L’Rx dell’addome si preferisce nelle fasi di maggiore attività in cui il profilo colico appare edematoso e irregolare. Si evidenziano altresi ispessimento e dilatazione Aspetto granuloso della mucosa nelle prime fasi di malattia all’Rx, successivamente, nelle fasi gravi, ulcere superficiali (quelle più escavate prendono il nome di “ulcere a bottone di camicia”) la TC non è di valore diagnostico elevato e mostra l’ispessimento murale, disomogeneità della densità parietale, ispessimento del piccolo intestino, presenza di adenopatie p-Anca: indicano fasi avanzate e gravi di UC (marcatori di vasculite) Ab anti gliadina: elevati nei casi di UC Ab anti Chlamydia trachomatis IgG elevati: frequente nell’associazione S. di Reiter + UC Omocisteina (elevata): determina un aumentato rischio tromboembolico. Marcatore dello stato di attività della malattia (l’omocisteina agisce come fattore procoagulante sul siero: trombosi e quindi emorragie delle cripte, etc.) D-dimero(aumentato): quindi aumento dell’attività protrombotica. Legato spesso alla presenza di specifici inneschi infettivi: Mycoplasma pn., HBV, Chlamydia pn. e trachomatis, CMV, EBV, Parvovirus B19, Adenovirus (tutti responsabili di sviluppo di vasculite) Aumento dell’espressione di CD13 (sia nel Crohn che nella UC) specie durante infezioni sostenute da CMV e H. pylori) Possibili inneschi infettivi: CMV, EBV, Parvovirus B19 (con aplasia della serie rossa), H. pylori (quadri di UC associata a bronchiectasie), Yersinia ent. O:3 e/o O:9, Clostridium difficile, Campylobacter jejuni, Chlamydia Pn (raro), Fusobacterium varium (piuttosto frequente), Lysteria monocitogenes Macro: eritema diffuso confluente, aspetto granulare grossolano, ulcerazioni della mucosa, dalla giunzione anorettale, fino a una linea di demarcazione netta, tra colon coinvolto e colon indenne Colite ulcerosa Micro: diffuse ulcerazioni superficiali e pseudopolipi; attiva infiammazione della mucosa, con criptite e ascessi delle cripte; non granulomi; non flogosi transmurale Complicazioni extraintestinali nella colite ulcerosa: lesioni cutanee (pyoderma gangrenosum/erythema nodosum), colangite sclerosante primitiva, primitiva, artrite, artrite, amiloidosi, amiloidosi, spondilite anchilosante, anchilosante, uveite Ascesso cripta Danno semplice della mucosa 23 Manifestazioni cliniche della M. di CROHN (segni e sintomi) Evoluzione verso due quadri tipici: fibrostenotico-ostruttivo o fistolizzante-penetrante (le modalità di presentazione clinica dipendono dalla sede di malattia) ILEOCOLITE episodi ricorrenti di dolore addominale in corrispondenza della fossa iliaca dx con diarrea il quadro clinico spesso simula un’appendicite acuta, con dolore più intenso localizzato in fossa iliaca dx, presenza di massa palpabile, febbre e leucocitosi, Mc Burney positivo il dolore è di tipo colico, pre-evacuativo e viene alleviato dall’evacuazione. Spesso è presente febbricola calo ponderale (del 10-20%), conseguente alla diarrea, all’anoressia e alla paura di mangiare Può essere palpabile una massa infiammatoria a livello della fossa iliaca dx: essa è costituita dall’intestino infiammato, dal mesentere adeso e indurito e dai linfonodi addominali ingrossati. L’estensione della massa può causare ostruzione dell’uretere dx o infiammazione vescicale, che si manifestano con disuria e febbre. L’edema, l’ispessimento e la fibrosi della parete intestinale nel contesto della massa caratterizzano il segno radiografico “a corda” del lume intestinale ristretto L’ostruzione intestinale può assumere diverse forme: - stadio iniziale: edema della parete e lo spasmo inducono episodi intermittenti di ostruzione con accentuazione del dolore post-prandiale - stadio avanzato (dopo diversi anni): progressiva riduzione del calibro e formazione di una vera e propria stenosi (la diarrea diminuisce portando talvolta all’ostruzione cronica e alla stipsi) - stadio avanzato grave (della regione ileocecale): assottigliamento parietale localizzato, microperforazione e formazione di fistole in comunicazione con le anse vicine, la cute e la vescica, oppure di cavità ascessuali nel mesentere DIGIUNOILEITE: Malattia infiammatoria estesa a cui si associa perdita di superficie digestiva e di assorbimento, con conseguente malassorbimento e steatorrea Deficit nutrizionali a causa del malassorbimento di proteine e nutrienti Ipoalbuminemia, ipocalcemia, ipomagnesemia, coagulopatia, iperossaluria con nefrolitiasi fratture vertebrali legate al malassorbimento della Vit. D, del calcio e del prolungato uso di corticosteroidi pellagra (carenza di Vit. PP), descritta nei casi di estese lesioni malassorbimento di Vit. B12 con sviluppo di anemia megaloblastica La diarrea è caratteristica delle fasi attive di malattia; le cause sono: 1)Contaminazione batterica nella stasi ostruttiva o nella fistolizzazione 2)Malassorbimento di acidi biliari secondario a resezione o malattia dell’ilo terminale 3)Infiammazione intestinale con ridotto assorbimento di acqua e aumentata escrezione di elettroliti COLITE E MALATTIA PERIANALE: caratterizzata spesso da: febbricola, malessere, diarrea, dolore addominale crampiforme e talvolta ematochezia (sanguinamento dovuto alla presenza delle ulcere profonde che non raggiunge mai i livelli che si riscontrano nella CU: solo l’1-2% dei pazienti lamenta sanguinamento massivo) Il dolore addominale è dovuto al passaggio del materiale fecale attraverso i segmenti del grosso intestino infiammati e ridotti di calibro La ridotta compliance rettale è un’altra causa di diarrea nella M. di Crohn (si associa spesso megacolon tossico) La formazione di stenosi da luogo alla presenza di dolori da ostruzione Fistolizzazione nello stomaco e nel duodeno o nel piccolo intestino (circa il 10% delle donne con colite di Crohn sviluppa una fistola rettovaginale) la malattia perianale colpisce 1/3 dei pazienti con colite di Crohn e si manifesta con incontinenza, gravi emorroidi, stenosi anale, fistola anorettale e ascessi perirettali MALATTIA GASTRUDUODENALE: In queste localizzazioni alte del tubo digerente predominano: nausea, vomito ed epigastralgia presenza di gastrite H. pylori –negativa colpita più spesso al 2° porzione duodenale fistole gastriche e duodenali (provenienti dal piccolo o dal grosso intestino) nelle fasi avanzate prevalgono i sintomi di ostruzione gastrica cronica Aspetti bioumorali, endoscopici e radiologici aumento della VES, PCR e, nelle forme gravi, ipoalbuminemia, anemia e leucocitosi all’Rx assenza di lesioni del retto, ulcere aftoidi, fistole e lesioni a salto (skip lesions). Nelle fasi iniziali ispessimento delle pliche e ulcere aftoidi. L’aspetto ad “acciottolato” determinato delle ulcerazioni longitudinali o trasversali interessa più frequentemente il piccolo intestino. Con il progredire della malattia le ulcere aftoidi diventano più ampie, profonde e occasionalmente sono congiunte ad altre, formando ulcere lineari, serpiginose e stellate. Il segno radiografico “a corda” indica estese aree di infiammazione circonferenziale e di fibrosi, che portano alla formazione di lunghi segmenti di restringimento del lume intestinale. La natura segmentaria del Crohn si traduce con la presenza di aeree di intestino normali intervallate ad altre francamente coinvolte la colonscopia rimane l’esame dì’elezione anche perché permette di evidenziare l’aspetto macroscopico della mucosa (con tutte le sue caratteristiche, ulcere, fistole, etc.) nonché quello microscopico attraverso la possibilità di prelievo di campioni di tessuto Ab anti ASCA (anticorpi anti saccaromyces cerevisiae): patognomonici Aumento dell’espressione di CD13 (specie durante infezioni sostenute da CMV e H. pylori) D-Dimero (aumento): aumentato rischio protrombotico (vasculite: vedi anche UC) Possibili inneschi infettivi: EBV, Tbc (mimetismo con hsp 60 umane), H. pylori, Parvovirus B19 (raro), Chlamydia Pn (raro) e trachomatis, Lysteria monocitogenes, Campylobacter jejuni Macro: parete intestinale ispessita, con ulcerazione evidente longitudinale (serpiginosa) della mucosa M. Di Crohn Micro: ulcerazione fissurante transmurale, colite focale, con normali “balzi” balzi”, granulomi Decorso clinico: 1. 2. 3. Esacerbazioni e remissioni, con possibili complicazioni (fistole (fistole,, aderenze e occlusione, occlusione, etc.) Complicazioni da malassorbimento (soprattutto vita B12 Aumento del rischio tumorale (piccolo e grosso intestino) Complicazioni extraintestinali Poliartrite, Uveite, Spondilite anchilosante, Eritema nodoso, Amiloidosi Meccanismo della diarrea: 1.Malattia ileo terminale (diarrea da sali biliari) 2.Perdita area di assorbimento Fissurazione transmurale 3.Proliferazione batterica 31 Ascessi cripte Malattia di Crohn Ulcerazioni, fistole…. Sigmoidoscopia, Colonoscopia 32 Trattamento...non omeopatico 33 M. INFIAMMATORIA INTESTINALE (CD-UC, celiachia, intolleranze alimentari) Costituzione HLA: DR2-UC, DR1/DQ5-CD, B8DR3-DQ2 celiachia Innesco infettivo: clostridium d., mycobacter. parat., morbillo v., mycoplasma, yersinia O:3/O:9, coli e proteus patogeni, shigellae, campylobacter jejuni, lysteria monocytogenes Mimetismo molecolare: adenovirus/gliadina Malattia psorica evolutiva 34 colite ulcerosa malattia di Crohn Aspetti clinici - Sangue nelle feci SI - Muco SI -Sintomi sistemici occasionalmente - Dolore occasionalmente - Massa addominale raramente - Grave malattia perianale NO - Fistole NO - Occlusione intestinale (tenue) NO - Occlusione colica raramente - Risposta agli antibiotici NO - Recidiva post-intervento NO - Positività per gli ANCA Spesso occasionalmente occasionalmente spesso spesso SI spesso SI spesso spesso SI SI raramente Aspetti endoscopici - Risparmio del retto raramente - Malattia continua SI - Aspetto ad “acciottolato” NO - Granulomi all’esame istologico NO spesso occasionalmente SI occasionalmente Aspetti radiologici - alterazioni significative del profilo del tenue NO - Ileo terminale anomalo occasionalmente - Colite segmentaria NO - Colite asimmetrica NO - Stenosi occasionalmente SI SI SI SI spesso 35 Complicanze delle IBD Complicanze cutanee: - Eritema nodoso: (15%dei pazienti con M. di Crohn, 10%dei casi di UC) Le lesioni sono caratterizzate da noduli dolenti, caldi, rossi, che misurano 1-5 cm di diametro, localizzati sulla faccia anteriore delle gambe, caviglie, polpacci, cosce e braccia - Pioderma gangrenoso: (12% dei casi di UC molto meno nel Crohn) Precede di anni le manifestazioni intestinali, segue un decorso indipendente dalla malattia intestinale, risponde poco alla colectomia. Si associa spesso a malattia con decorso grave. Le lesioni colpiscono la superficie dorsale dei piedi e delle gambe, raramente braccia, torace e viso. Esordisce con una pustola che si estende in modo concentrico su cute sana. Si sviluppano successivamente ulcere a bordi violacei e margine eritematoso. Le lesioni possono essere singole o multiple e raggiungere dimensioni fino a 30 cm di diametro - Psoriasi: (colpisce il 5-10% dei pazienti con IBD) Non è correlata con l’attività intestinale. Le lesioni si riscontrano nel 75-80% dei pazienti con M. di Crohn (specie la localizzazione colica). Rara nella UC Complicanze reumatiche: - L’artrite periferica si manifesta nel 20% dei pazienti con IBD, molto comune nella M. di Crohn e peggiora con la riacutizzazione della malattia intestinale. E’ asimmetrica, poliarticolare e migrante e molto spesso colpisce le grosse articolazioni delle estremità superiori e inferiori (è una vera e propria ARTRITE REATTIVA IMMUNOMEDIATA) - La spondilite anchilosante si sviluppa nel 10% dei pazienti con IBD. E’ molto più comune nel M. di Crohn che nella UC. CIRCA I 2/3 DEI PAZIENTI SONO HLA-B27 POSITIVI. E’ svincolata dalla malattia intestinale e risponde male alla terapia con corticosteroidei. Colpisce spesso la colonna vertebrale e la pelvi determinando lombalgia diffusa, dolore alle natiche e RIGIDITA’ MATTUTINA -La sacro-ileite è simmetrica e si manifesta in egual misura sia nella UC che nel M. di Crohn. Spesso è asintomatica e non è mai correlata con l’attività della malattia intestinale. Non necessariamente evolve verso la SPONDILITE ANCHILOSANTE - Altre manifestazioni rare sono: osteoporosi e osteomalacia da malassorbimento della Vit. D o da corticosteroidi, osteomielite, etc. ARTRITI ENTEROPATICHE Artriti indotte o accompagnate a malattie infiammatorie intestinali Una risposta immunitaria locale, ad allergeni che attraversano intatti l’intestino, potrebbe indurre anche sintomi extraintestinali mediati sia da anticorpi che da “traffico intestinale” Ormoni intestinali quando presenti localmente in eccesso avrebbero potenzialità flogogene. ARTRITI ENTEROPATICHE 1. ARTRITI IN CORSO DI IBD Colite ulcerosa artrite periferica - sieronegativa, oligoarticolare asimmetrica migrante - inizia dopo le manifestazioni intestinali interessamento spinale - anche anni prima dell’inizio della colite LOCALIZZAZIONI ELETTIVE Ginocchia Caviglie Colonna vertebrale in toto (con la possibilità di insorgenza di una vera e propria spondilite) S. di Reiter nei soggetti HLA B27 positivi ARTRITI ENTEROPATICHE 1. ARTRITI IN CORSO DI IBD Morbo di Crohn artrite periferica - nel 10-20% simile a quella della RCU - più alta incidenza in pazienti con estese lesioni intestinali interessamento spinale - prima, durante o dopo l’esordio intestinale. LOCALIZZAZIONI ELETTIVE Ginocchia Caviglie Articolazione sacroiliaca Articolazione coxo-femorale Possibilità di S. di Reiter se HLA B27 positivo ARTRITI ENTEROPATICHE 2. SINDROME ARTRITE- DERMATITE DA BYPASS INTESTINALE Artrite entro un anno dall’intervento Lesioni cutanee macule, papule, orticaria, pustole, eritema nodoso Colonna lombare sacroiliache coxofemorali sedi elettive di localizzazione articolare nei casi di artrite in corso di IBD Complicanze oculari: Sono pari al 10% nei pazienti con IBD. Le manifestazioni più comuni sono: 1)congiuntivite 2)irite/uveite anteriore acuta (specie nei soggetti HLA-B27 positivi) 3)episclerite (disturbo benigno con lieve bruciore oculare. Si manifesta nel 3-4% dei pazienti con M. di Crohn con sede colica) L’uveite è associata sia alla UC che al M. di Crohn e può presentarsi anche nelle fasi di remissione della malattia intestinale. I sintomi comprendono: 1)dolore oculare 2)fotofobia 3)offuscamento visivo 4)cefalea Complicanze ematiche e biliari - Steatosi epatica: (in circa la metà dei pazienti con M. di Crohn e UC) legata alla malattia, al malassorbimento e ai corticosteroidi - Colelitiasi: nel 20-35% dei pazienti con M. di Crohn specie con sede ileocolica (malassorbimento degli acidi biliari con conseguente deplezione del pool di sali biliari e secrezione di bile litogena) - La CSP (Colangite Sclerosante Primitiva): infiammazione e fibrosi dei dotti biliari intraepatici e extraepatici. Evolve frequentemente verso la cirrosi biliare con insufficienza epatica (solo l’1-5% dei pazienti con IBD sviluppa una CSP). TRA LE CAUSE PIU’ FREQUENTI DI QUESTA FORMA SI RITENGONO RESPONSABILI FORME PARTICOLARI DI HELICOBACTER (PULLORUM, BILY, HEPATICUS) I sintomi, quando presenti, sono: 1)Astenia 2)Ittero 3)Dolore addominale 4)Febbre 5)Anoressia e malessere generale - La diagnosi si effettua con la CPRE (colangiopancreatografia retrograda endoscopica). Raro è lo sviluppo di colangiocarcinoma Altre complicanze La nefrolitiasi è la più frequente, seguono l’ostruzione ureterale e le fistole. La maggiore frequenza di nefrolitiasi si riscontra nel M. di Crohn sottoposti a resezione intestinale o con ileostomia. I calcoli sono di ossalato di calcio a causa del maggiore assorbimento di ossalati alimentari (nei pazienti con IBD gli acidi grassi non assorbiti legano il calcio e rilasciano ossalato libero. Questo viene liberato poi nel colon, che a causa dell’infiammazione, viene rapidamente assorbito) Aumento rischio di malattia tromboembolica (vasculite dei vasi di piccolo, medio e grosso calibro): trombosi venosa profonda, embolia polmonare, accidenti cerebrovascolari ed embolia arteriosa. Osteoporosi da carenza di assorbimento della Vit. D Manifestazioni cardiopolmonari: endocardite, miocardite, pleuropericardite, polmonite interstiziale Amiloidosi secondaria nei pazienti con IBD di lunga durata (specie nella M. di Crohn). Si deposita in tutto l’organismo e causa diarrea, stipsi e insufficienza renale La pancreatite è rara, ma non troppo, maggiormente legata a CSP, calcolosi biliare, fistole duodenali, da farmaci (6-mercaptupurina, azatioprina), autoimmune (spesso legata a H. pylori del tipo CagA) ITER DIAGNOSTICO DA OSSERVARE NEL CASO SI SOSPETTI UNA IBD VES, PCR, emocromo con formula, elettroforesi proteica, fibrinogeno Rx digerente, meglio rettocolonscopia Ricerca del possibile innesco infettivo, in funzione della storia clinica del malato e della sintomatologia in corso CEA (si è visto in studi molto recenti che la riduzione in circolo del colesterolo riduce l’espressione apicale del CEA e ne aumenta invece l’espressione a livello della zona basocellulare della membrana. Questo fenomeno si traduce in un aumento dell’effetto antinfiammatorio intestinale da parte del CEA mediato dai CD8/suppressor) Anticorpi anticitoplasma dei neutrofili (p-Anca) Anticorpi anti saccaromyces cerevisiae (Asca) Anticorpi anti-pancreas Anticorpi anticellule caliciformi intestinali Calprotectina CHE COS’E’ IL CEA? Carcinoembryonic antigen (CEA, also named CEACAM5, gp180 or CD66e) CD66e) is a 180 kDa glycoprotein that belongs to a subfamily of the immunoglobulin superfamily. In the intestine, CEA is mainly localized at the apical membrane of the goblet cells and colonic enterocytes. Although CEA CEA has been used extensively as a tumor marker for colon carcinoma, its physiological function remains unclear unclear.. The induction of CEA by cytokines, its in vitro cellcell-cell adhesion properties and its inhibitory effect on natural killer killer cells have suggested a significant role on immune function. It has been shown that apically expressed CEA can bind to several several microorganisms like E.coli, Salmonella, Neisseria or Haemophilus, and possibly function as a sensor to trigger or prevent bacterial infection. On the other hand, basolateral expression of CEA has been shown to act as a CD8 ligand that is involved in the activation of suppressor T cells. cells. Interestingly, patients with inflammatory bowel disease (IBD) show a significantly reduced expression of CEA regardless regardless of the activity of the disease Therefore, it has been suggested, that reduced expression of CEA may be an inherited defect in IBD. IBD. Immunohistochemical staining of CEA in intestinal tissues has shown shown that in normal mucosa, CEA is located predominately at the apical, but possibly also at the basolateral basolateral membrane of the enterocytes. These findings are different in IBD patients. There is loss of staining in the basolateral membrane in ulcerative ulcerative colitis and reduction of both apical and basolateral staining in patients with with Crohn’ Crohn’s disease. disease. Whereas cholesterol depletion reduced apical secretion proteins by 35%, at the same time, the basolateral secretion increased by 39%. Under normal cell culture conditions, CEA family proteins are sorted sorted predominately to the apical membrane. In polarized CacoCaco-2 cells, there was no significant staining of CEA at the basolateral basolateral membrane. In addition, no significant basolateral secretion of CEA CEA could be measured by Western blot analyses. However, in cholesterol depleted cells, there was significant significant secretion of CEA from the basolateral membrane Quantification of secreted CEA within 2 h after cholesterol depletion depletion using a CEA specific electrochemoluminiscence immunoassay revealed that apical apical secretion was reduced by 39% ± 15%. In nonstill non- depleted cells, no significant secretion of CEA was detected in the basolateral medium after 2 h (i.e., 49 below the detection level), whereas in depleted cells a concentration concentration of 0.26 ± 0.06 mg/L was obtained. Therefore, under normal cell culture conditions, most of the CEA is sorted to the apical membrane and secreted into the apical medium. This picture changes following cholesterol depletion. CEA is sorted and secreted in the basolateral membrane, suggesting that it is no longer associated with lipid rafts CEA release from the membrane is dependent upon the action of phospholipase D. It has been shown recently that its activity is increased after removal of cholesterol Influencing the sorting of CEA may be relevant, since the compartmentation of the protein may have distinct [6-9], its basolateral functions. Whereas its apical expression may serve to bind mucus and microorganisms microorganisms[6expression influences the activation of antianti-inflammatory suppressor TT-cells that is important in controlling the [28] [28 inflammatory response of the gut . Therefore, an increased basolateral expression of CEA may be beneficial in the clinical course of IBD. IBD is thought to be the the result of an uncontrolled intestinal inflammatory response. While the exact pathogenesis of the disease is not understood, it is likely that both the immune system as well as luminal agents (e.g. ingested nutrients or microbial agents) are important. It has been shown that intestinal epithelial cells from patients with IBD have reduced ability to activate suppressor TT-cells and this correlates with the level of expression of CEA. It It is interesting to note that whereas in normal intestinal tissue faint basolateral staining of of CEA is detected, in patients with ulcerative colitis the basolateral staining is lost. lost Therefore, it is intriguing to speculate that cholesterol depletion of enterocytes in these patients may enhance the basolateral expression and therefore increase the reduced ability to activate CD8+ T-cells. One therapeutic approach that has already been used in clinical studies in IBD is to alter the lipid composition of the cellular membranes. membranes Lipid-based therapies such as the use of fish oil and phospholipids have been found to be successful. In addition, animal experiments employing ganglioside enriched diets diets and short chain fatty acids have shown reduction in intestinal inflammation. Interestingly, Interestingly, reducing cholesterol by systemic inhibition of HMGHMG-CoA with pravastatin has also been found to reduce inflammation of DDSDDSinduced colitis in rats Carcinoembryonic antigen (CEA) is a GPIGPI-anchored glycoprotein that is believed to have distinct functions functions depending upon its expression at the apical or basolateral plasma plasma membrane. membrane. Whereas it is possible to interact with bacteria with the apical location, basolateral expression expression may be involved in the activation of suppressor TT-cells and thus have an antianti-inflammatory effect. A reduced expression at the basolateral compartment has been implicated in the pathogenesis of inflammatory inflammatory bowel disease (IBD). Thus 50 influencing the apical to basolateral transport ratio may be a potential potential tool in the treatment of IBD. Anticorpi anticitoplasma dei neutrofili (p-Anca) Sono considerati i principali markers sierologici delle vasculiti e sono stati ritrovati nella granulomatosi di Wegener, nella poliarterite microscopica nodosa, nella glomerulonefrite progressiva, nella colite ulcerosa e nel Morbo di Crohn. Gli anca (c-anca e p-anca) possono venire determinati con l’I.F.I. (Immunofluorescenza indiretta) e con tecniche E.L.I.S.A. Con la 1° metodica in I.F.I. si possono distinguere 3 differenti patterns: 1) un pattern granulare citoplasmatico con accentuazione della fluorescenza nell’area interlobulare (c-anca). L’antigene bersaglio è la proteinasi 3 (PR-3); 2) pattern perinucleare, caratterizzato da una fluorescenza del nucleo e/o dell’area intorno al nucleo (p-anca); essi hanno antigeni bersaglio diversi da quello dei c-anca, rappresentati da mieloperossidasi, (MPO), elastasi (E), lattoferrina (LF), catepsina G (caTG) e lisozima (LZ) e manifestano una fluorescenza perinucleare dei neutrofili fissati in etanolo 3) Accanto ai precedenti pattern ne è stato descritto, seppure raramente un terzo, caratterizzato una fluorescenza che è una peculiare mistura di quella dei c-anca e dei p-anca, chiamata atipica o x-anca e che è spesso associata alla Colite Ulcerosa o al Morbo di Crohn. Proteinasi 3 (PR3). E’ una glicoproteina di 29 kd costituita da 228 aminoacidi. E’ presente nei monociti, nei granulociti ed appare precocemente durante il processo di differenziazione della linea mielo-monocitica. La PR3 si libera dai neutrofili attivati in seguito ad un processo di fusione delle membrane dei granuli azzurrofili con la plasmamebrana stessa. E’ inibita dalla alfa 1-antitripsina e svolge: 1. attività proteolitica verso l’elastina, emoglobina e fibronectina 2. attività antimicrobica verso E. Coli e Candida Albicans 3. attività regolatrice nella differenziazione della linea mieloide. Mieloperossidasi (MPO): E’ una proteina cationica di 146 Kd, contenuta nei granuli azzurrofili dei PMN. Tale proteina è spesso responsabile del pattern fluoroscopico perinucleare (p-ANCA) su neutrofili fissati in etanolo Proteina cationica CAP E’ una proteina antimicrobica contenuta nei granuli azzurrofili dei polimorfonucleati. Ha un peso di 57 Kd e determina un quadro fluoroscopico c-ANCA Elastasi leucocitaria umana (HLE) E’ una serin proteasi contenuta nei granuli azzurrofili e quando presente (generalmente meno dello 0,5% dei sieri positivi) produce un quadro fluoroscopico p-anca Catepsina G (CG). E’ anch’essa contenuta nei granuli azzurrofili e produce un quadro fluoroscopico c-ANCA atipico (omogneo) Azurocidina: Conosciuto come CAP37. E’ una proteina cationica ed è una proteina battericida Lattoferrina (LF). Produce un quadro c-ANCA omogeneo come la catepsina G ed è contenuta nei granuli azzurrofili Difensine (HPN 1-2-3). Sono molto attive come battericide particolarmente nei confronti delle filarie, batteri funghi e virus Alfa-Enolasi Bactericidial permeability increasing protein (BPI). E’ una proteina cationica contenuta nei granuli azzurrofili delle cellule mieloidi e presenta molte analogie con la CAP 37 L’associazione degli Anca con IBD fu riportata la prima volta nel 1966 da Foler ed Elling che evidenziarono “fattori antinucleari specifici “ leucocitari associati a colite ulcerosa. I p-anca o anca con pattern atipico (x-anca) furono riscontrati in alcune malattie infiammatorie dell’intestino. Sono infatti presenti ad alti livelli nei soggetti con UC, mentre si ritrovano in quantità minore nei soggetti con CD. Non è ancora chiarita la specificità antigenica. Alcuni Autori hanno proposta la catepsina G e la Beta-glucuronidasi, altri la lattoferina. Di recente la microscopia elettronica ha dimostrato che la specificità antigenica degli x-anca è localizzata prevalentemente a livello della eterocromatina, che è disposta maggiormente nella parte interna della periferia del nucleo. Questo dato correla con l’osservazione che gli x-anca rimangono positivi su granulociti fissati con metanolo. World J Gastroenterol. 2006 Jun 7;12(21):34067;12(21):3406-9. Perinuclear anti-neutrophil cytoplasmic antibodies (p-anca) in chronic ulcerative colitis: Experience in a Mexican institution. YamamotoYamamoto-Furusho JK, JK, TakahashiTakahashi-Monroy T, T, VergaraVergara-Fernandez O, O, Reyes E, E, Uscanga L. L. Chief of Postgraduate Medical Education, Instituto Nacional de Ciencias Ciencias Medicas y Nutricion Salvador Zubiran. Vasco de Quiroga 15, Colonia Seccion XVI, Delegacion Tlalpan Tlalpan C.P. 14000, Mexico City, Mexico. [email protected]. AIM: To assess the prevalence and clinical value of p-ANCA in a sample of Mexican ulcerative colitis (UC) patients. METHODS: In a prospective, IRB-approved protocol, p-ANCA was determined in 80 patients with UC (mean age, 32 +/- 12.9 years). The severity and extension of disease were determined by clinical methods, searching a statistical association with pANCA status. RESULTS: p-ANCA were detected in 41 (51%) patients. Severity of disease was the only clinical variable statistically associated with their presence (P<0.0001; OR = 9; CI 95% = 3.2-24.7). CONCLUSION: The prevalence of p-ANCA was similar to that reported in other countries. Their presence was associated to UC severity, but offered no more 54 information than the obtained by clinical methods. Rom J Gastroenterol. 2005 Dec;14(4):357Dec;14(4):357-60. Prevalence and significance of perinuclear antineutrophil antibodies (p-ANCA) in Romanian patients with Crohn's disease and ulcerative colitis. Preda CM, Vermeire S, Rutgeerts P, Joosens S, Diculescu M, Marica C, Ciocarlan M, Mirea V, Oproiu A. INTRODUCTION: Antineutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA) are known as a serologic marker of immune disturbances in IBD. The most specific are perinuclear ANCA (pANCA). The aim of this study was to investigate their significance for the diagnosis of inflammatory bowel disease (IBD) in Romania. MATERIAL AND METHODS: A prospective longitudinal study, comprising all patients admitted to our Center in 2000 with ulcerative colitis--UC group (33 patients) and with Crohn's disease--CD group (40 patients). The control group (C) included 22 healthy individuals, with similar age and sex distribution. ANCA was tested in serum by indirect immunofluorescence at Leuven University, Belgium. RESULTS: ANCA prevalence in UC group was 12/33 (36.4%), in CD group was 6/40 (15%), while in the C group all sera tested negative (p=0.004). All ANCA antibodies in patients with IBD were perinuclear type. In the UC group, the prevalence of pANCA was higher in females compared to males (52.9% versus 16.7%, p=0.04). The phenotype pANCA+ did not correlate with disease extension, severity, the evolutive form or complications. In the CD group, the phenotype pANCA+, although more frequently found in colonic involvement and in non-obstructive non-fistulizing forms to associate with pANCA+, did not reach statistical significance (p=0.59). A higher severity of CD was associated with higher pANCA titers (p=0.05). CONCLUSION: p-ANCA prevalence in UC in Romania was lower in comparison with other studies (36.4% versus 50-80%). The highest prevalence was found in females with UC. In CD, pANCA+ was associated with a higher severity. pANCA assessment remains at a research 55 level, further in-vestigations being necessary in order to demonstrate its clinical importance. World J Gastroenterol. 2006 Mar 14;12(10):1617-20. Association of the HLA-DRB1*0701 allele with perinuclear anti-neutrophil cytoplasmatic antibodies in Mexican patients with severe ulcerative colitis. Yamamoto-Furusho JK, Uscanga-Dominguez L, Lopez-Martinez A, Granados J AIM: To determine the association between the HLA-DRB1 alleles and perinuclear antineutrophil cytoplasmatic antibodies (p-ANCA) positive in Mexican patients with ulcerative colitis (UC). METHODS: Ninety Mexican mestizo patients (45 females) with UC, confirmed by biopsy, were studied. High resolution HLA typing was performed by PCR-SSO reverse dot blot and PCR-SSP. Molecular typing techniques were applied to define HLA-DRB1 alleles. Enzyme-linked immunosorbent assay and immunofluorescence techniques were used to detect p-ANCA. RESULTS: Forty-eight (53%) UC patients were positive for pANCA by ELISA and IF. We found that p-ANCA-positive UC patients had a significantly increased frequency of HLA-DR7 compared with p-ANCA-negative controls (22% vs 5.1%; pC=0.02, OR=5.2, CI 95%: 1.06-37.82). Disease activity was scored as severe in 20 patients, moderate in 8, mild in 14 and no activity in the remaining 38 patients according to the Truelove and Witts criteria. Subgroup analysis showed a significantly increased frequency of the HLA-DRB1*07 allele in 15 of 20 UC patients with severe activity of UC and p-ANCA positivity [100% vs 0%; pC=0.0000001; OR=35]. No significant differences were found between p-ANCA positive patients, HLA-DR alleles and other clinical features such as extraintestinal manifestations, proctocolectomy and extension. CONCLUSION: 56 The HLA-DRB1*07 is associated with p-ANCA positive UC Mexican patients. Anticorpi anti saccaromyces cerevisiae Negli ultimi anni ha assunto notevole importanza la determinazione degli anticorpi antisaccharomyces cerevisiae in pazienti affetti da Morbo di Crohn. Le metodiche comunemente usate sono sia l’I.F.I. che le metodiche E.L.I.S.A. in grado di rilevare sia gli isotipi IgG che le IgA con frequenze variabili (45 - 85%) Gli anticorpi ASCA riconoscono un antigene carboidratico ricco in mannani (fosfopeptidomannani) della parete cellulare del Saccharomyces. Da studi condotti da gruppi diversi non emerge una correlazione tra andamento clinico e presenza e/o titolo degli Asca. Sembrano esistere tuttavia sostanziali differenze tra pazienti con morbo di Crhon con interessamento del piccolo intestino, coloro i quali presentano un quadro di malattia silente e coloro i quali vanno più frequentemente incontro a fibrostenosi e perforazioni intestinali come dimostra uno studio di Giaffer et al. Secondo questi autori (furono testati 49 pazienti con Morbo di Crohn), i pazienti con interessamento del piccolo intestino presentavano valori di ASCA IgG elevati E’ tuttavia possibile che elevati titoli di IgG anti-ASCA riflettano una situazione di aumentata permeabilità a livello della mucosa intestinale La percentuale di positività per gli ASCA era del 62%, 46% e 74% in pazienti rispettivamente con CD che presentavano interessamento del piccolo intestino, del colon ed nteressamento di entrambe le zone. Al tempo stesso la positività per gli ASCA era significativamente più elevata in pazienti con interessamento del piccolo intestino rispetto a pazienti con interessamento colico (70% circa per il primo gruppo, contro il 46% del secondo gruppo). Stephen Targan del Centro per le MCI di Los Angeles sostiene che ai p-anca ed agli ASCA si potrebbe attribuire un valore prognostico nella MC: 1. l’espressione dei p-anca (DNA sensibili) ad alto titolo è associata ad una localizzazione colonica ed a caratteristiche endoscopiche e istologiche simil-colite ulcerosa 2. La pesenza di ASCA (sia IgG che IgA) in assenza di p-anca pare invece essere associata ad una MC stenosante e fistolizzante, con coinvolgimento del piccolo intestino con frequente necessità di intervento chirurgico Secondo il gruppo di Targan, questi tests potrebbero avere valore come screening “first-line” in soggetti con sospetta MICI (Malattia Infiammatoria Cronica Intestinale). Inoltre poiché l’espressione degli autoanticorpi riflette uno specifico profilo mucosale di citochine, questi markers potrebbero essere utili come guida al trattamento con nuove forme di terapia con gli anti-TNFα I p-anca e gli ASCA sono stati ritrovati anche nei parenti di primo grado di soggetti MICI (p-anca 30% presenti in parenti di soggetti con CU e nel 25% dei parenti di quelli con colangite sclerosante; ASCA nel 20% dei parenti di soggetti con CD). Nei parenti di primo grado sani è stato evidenziato un aumento della permeabilità intestinale che potrebbe essere alla base della presenza degli ASCA. Rutgeers, asserisce che il dosaggio dei marcatori sierici potrebbe essere utile per valutare la predisposizione allo sviluppo di MICI Markers anticorpali nel Crohn e UC. Crohn UC Correlazione con attività della malattia Interessam. dei familiari P-Anca +/- +++ - +/- ASCA +++ - - + PAB ++ - - - AEA-15 +++ + - ? AECA + + - Anti.epit.cell. + - - + Anti p-40 - +/- +/- ? Markers Ac. **PAB,pancreatic autoantibody; AEA-15, antierytrocyte antibody; AECA, anti-endothelial cell antibody;anti-p40,ac. Antiepithelial autoantibody descritti da DAS 59 CD (n = 100) sensibilità sensibilità specificità specificità Test UC (n = 101) PPV P-Anca + 66 15 65 85 74 ASCA + 12 61 61 88 89 P-Anca +/ASCA- 58 3 57 97 92,5 P-Anca-/ASCA+ 3 49 49 97 95 Impiego degli anticorpi ASCA ed ANCA per porre diagnosi di CD e/o UC e loro valore predittivo positivo. 60 Can J Gastroenterol. 2005 Dec;19(12):717-21. The anti-Saccharomyces cerevisiae antibody assay in a province-wide practice: accurate in identifying cases of Crohn's disease and predicting inflammatory disease. Kaila B, Orr K, Bernstein CN. Department of Internal Medicine, University of Manitoba, Winnipeg. OBJECTIVE: To determine the utility of the anti-Saccharomyces cerevisiae antibody (ASCA) ELISA test developed in Manitoba in 2001 in a population-wide sample referred from physicians across Manitoba in their investigation of patients with gastrointestinal symptoms. METHODS: Patients whose serum was referred for ASCA testing in 2001 and 2002 were eligible for the present study. ELISA was performed by a technologist, blind to patient diagnoses. A single investigator contacted physicians to facilitate chart review. Data collected included demographics, final diagnoses and tests used to substantiate the final diagnosis. RESULTS: Of 482 subjects identified, 410 charts were available for review and 29 of those were unavailable for follow-up or had incomplete charts. The present study population included Crohn's disease (CD, n=114), ulcerative colitis (n=74), indeterminate colitis (n=31), celiac disease (n=9), irritable bowel syndrome (n=75), other diagnoses (n=33) and no disease (n=45). ASCA had a sensitivity of 37% (95% CI 27.8 to 46.8) and specificity of 97% (95% CI 93.8 to 98.6) for diagnosing CD and an odds ratio for a diagnosis of CD of 18.4 (95% CI 8.2 to 41.3). The 47 ASCA-positive patients included the following diagnoses: CD=39, ulcerative colitis=3, indeterminate colitis=1, celiac disease=3 and no disease=1. The likelihood of having an inflammatory disease if ASCA is positive was nearly 40-fold. CONCLUSION: A positive ASCA test using this assay nearly clinches a diagnosis of some form of inflammatory intestinal disease, which is highly likely to be CD. In symptomatic patients, a positive ASCA test should encourage the clinician to pursue further investigations. 61 Anticorpi anti-pancreas E’ stata evidenziata un’elevata specificità tra la presenza nel siero di anticorpi contro il pancreas esocrino e l’insorgenza del Morbo di Crohn. L’ipotesi più accreditata è che tale malattia sia causata da un’immunoreazione contro il secreto pancreatico. L’antigene pancreatico passando nell’intestino tramite il dotto pancreatico potrebbe diffondere nella parete intestinale e successivamente unito agli anticorpi formare immunocomplessi che attiverebbero il complemento dando origine a fatti infiammatori cronici. La metodica usata per la determinazione di questo anticorpo è l’I.F.I.; il substrato ottimale è rappresentato da pancreas umano Oggi si sa per certo che una reazione autoimmune nei confronti del pancreas esocrino è legata alla presenza della variante CagA di H. pylori determinando una reazione crociata attraverso il mimetismo con ANIDRASI CARBONICA (CA: isoforma I e II). Anticorpi anti cellule caliciformi intestinali Gli anticorpi anti cellule caliciformi intestinali si ritrovano nei soggetti affetti da colite ulcerosa Dati presenti in letteratura dimostrano come nel 28% dei pazienti affetti da tale patologia siano presenti a titoli significativi Anche per queste determinazioni la metodica di riferimento è l’I.F.I. ed il substrato è l’intestino umano, ancor meglio se fetale (duodeno fetale) LA CALPROTECTINA La CALPROTECTINA è una proteina legante il calcio. E’ presente nei neutrofili, dove è largamente rappresentata nel citosol, e a più basse concentrazioni nei monociti e nei macrofagi. La Calprotectina, in vitro, sembra possedere attività batteriostatiche e fungistatiche. Dal momento che la Calprotectina è fondamentalmente presente nei neutrofili, la sua determinazione nelle feci può essere utilizzata come marcatore dell’infiltrazione dei neutrofili nel lume intestinale e di conseguenza come marcatore indiretto dell’infiammazione intestinale. Studi a supporto di questa applicazione indicano che aumentati livelli di Calprotectina fecale si riscontrano soprattutto nelle IBD – Inflammatory Bowel Disease (rettocolite ulcerosa, Morbo di Crohn), in alcune neoplasie del tratto gastroenterico. Ovviamente livelli aumentati vengono anche riscontrati in tutte le patologie che implicano un processo infiammatorio, acuto o cronico, a carico dell’apparato gastroenterico includendo le patologie peptiche, le diverticoliti, le enterocoliti infettive, il trattamento con alcuni farmaci. La misura della Calprotectina non può rimpiazzare le pratiche invasive per la diagnosi di Morbo di Crohn; infatti le tecniche endoscopiche di imaging e l’istologia rimangono il “gold standard” per la diagnosi definitiva di Crohn. Tuttavia la determinazione della Calprotectina fecale è un potenziale marcatore, semplice, non-invasivo e poco costoso: 1.per monitorare l’attività infiammatoria intestinale 2.come indicatore di ricorrenza della patologia 3.nel follow-up terapeutico 4.per escludere IBD in soggetti con diarrea cronica o dolore addominale cronico sconosciuto NUOVE ACQUISIZIONI SULLE POSSIBILI RECIDIVE LEGATE A DIVERSI INNESCHI INFETTIVI Diverse specie batteriche, non comuni per tale patologia, sembrano acquistare notevole importanza specie nei confronti delle recidive legate alla malattia di base. Tra queste quelle che stanno destando maggiore interesse sono le seguenti: 1)Clostridium difficile 2)Chlamydie (Pn e trachomatis) 3)CMV e EBV (quest’ultimo solo come fattore di rischio per linfoma nei pazienti con IBD) 4)Fusobacterium varium J Gastroenterol. 2003;38(2):111-20. Bacterial hemorrhagic enterocolitis. Ina K, K, Kusugami K, Ohta M. M. First Department of Internal Medicine, Nagoya University School of Medicine, 65 TsurumaiTsurumai-cho, ShowaShowa-ku, Nagoya 466466-8550, Japan. Bacterial diarrhea can be classified into two clinical entities, noninflammatory diarrhea and inflammatory diarrhea syndromes. The latter type of diarrhea is characterized by bloody and puruloid mucus stool, and is often accompanied by fever, tenesmus, and severe abdominal pain. Pathogenic bacteria causing the inflammatory diarrhea syndrome include Salmonella, Vibrio, Shigella, enteroinvasive and enterohemorrhagic Escherichia coli, Campylobacter, Yersinia, Chlamydia, and Clostridium difficile. The pathologic changes in the inflammatory diarrhea syndrome range from a superficial exudative enterocolitis to a transmural enterocolitis with overt ulceration. This syndrome is also designated as bacterial hemorrhagic enterocolitis because of its usual manifestation by bloody diarrhea. The diagnostic approach needs information on the patient's age, travel history, epidemiological associations, sexual practice, and medical history, including usage of antibiotics. Bacterial information can be obtained by microscopic study, culture, and the identification of specific bacterial toxins. Flexible colonoscopy with biopsy is useful for the differentiation of bacterial hemorrhagic enterocolitis from idiopathic ulcerative colitis and ischemic colitis. Physicians should be familiar with the diagnostic modalities used to detect the specific pathogens causing hemorrhagic bacterial enterocolitis; namely, bacterial culture, serology, histology, and nucleic 66 acid technologies. Ital J Gastroenterol. 1994 Apr;26(3):116Apr;26(3):116-20. Circulating D dimer in inflammatory bowel disease. •Biancone L, L, Scopinaro F, F, Maletta M, M, Monteleone G, G, Luzza F, F, Banci M.,Mercantini M.,Mercantini P, P, Renda T, , Pallone F. . T F Divisione Medicina Nucleare, Universita La Sapienza, Roma, Italy. Italy. An activated thrombogenesis has been reported in inflammatory bowel disease (IBD). In this study we evaluated whether a fibrin degradation product, the D dimer, is increased in patients with IBD. D dimer plasma levels were evaluated by sandwich ELISA in patients with Crohn's disease (24), ulcerative colitis (25), gastrointestinal (GI) disease controls (10), hospital controls (13) and healthy subjects (14). Circulating D dimer was significantly higher in ulcerative colitis (median 651; 95% CI 89-1275 ng/ml) than in healthy subjects (median 412; 95% CI 112-672 ng/ml; p = 0.002), Crohn's disease (median 466; 95% CI 6-931 ng/ml; p = 0.005) and GI disease controls (median 446; 95% CI 196-688 ng/ml; p = 0.023). In ulcerative colitis, plasma D dimer was related to inflammatory parameters such as C-reactive protein (p < 0.01) and seromucoids (p < 0.001). Circulating D dimer was age-related in all groups (p < 0.05). Fibrin degradation, as reflected by plasma D dimer, is detected in patients with ulcerative colitis exhibiting a 67 marked acute phase response. J Autoimmun. 2006 Mar 31; [Epub ahead of print] Detection of cytotoxic CD13-specific autoantibodies in sera from patients with ulcerative colitis and Crohn's disease. Rahbar A, Bostrom L, Soderberg-Naucler C. Department of Medicine, Center for Molecular Medicine, Karolinska Institutet, L8:03, Karolinska Hospital, S-171 76 Stockholm, Sweden. Recent evidence suggests an association between inflammatory bowel disease (IBD) and human cytomegalovirus (HCMV) infection, but the exact pathogenic role of HCMV in this disease remains unclear. HCMV infection has for a long time been known to be associated with various autoimmune manifestations and the formation of autoantibodies. Previous studies from our group have shown that HCMV is associated with a human protein, CD13 (aminopeptidase N) and that autoantibodies against this protein are frequently found in HCMV infected bone marrow transplant patients with chronic graft versus host disease. We have recently observed that 90% of IBD patients have an active HCMV infection. In this study, we examined the presence and cytotoxicity of CD13-specific autoantibodies in sera obtained from 28 patients with ulcerative colitis and 26 patients with Crohn's disease, and in sera obtained from healthy blood donors by using flow cytometric assays against mouse cells transfected with human CD13 or a microcytotoxicity assay against different CD13 positive human cells. Cytotoxic CD13-specific autoantibodies were identified in 66% of the sera obtained from HCMV-IgG positive patients with ulcerative colitis and in 58% of the sera obtained from HCMV-IgG positive patients with Crohn's disease, but not in control individuals. These cytotoxic autoantibodies may interfere with biological cell functions 68 and could thereby contribute to the chronic inflammation in patients with IBD. J Gastroenterol Hepatol. 2006 Apr;21(4):739-43. Plasma total homocysteine in the active stage of ulcerative colitis. Drzewoski J, Gasiorowska A, Malecka-Panas E, Bald E, Czupryniak L Department of Gastroenterology and Metabolic Diseases, Medical University of Lodz, Lodz, Poland. BACKGROUND: Homocysteine, an independent risk factor for thromboembolism, has been recently shown to be elevated in ulcerative colitis (UC). However, its relation to the activity of the disease remain unclear. METHODS: Two groups were studied: group consisted of 1-30 patients with UC (17 men, 13 women, mean age 50.3 +/- 14.7 years), including 15 patients with active disease. Group 2 (controls) consisted of 21 age-, sex-, bodyweight-matched healthy persons (12 men, nine women, mean age 53.1 +/- 12.8 years). Total plasma homocysteine (tHcy) and serum folate and vitamin B12 as well as selected coagulation parameters were assessed. RESULTS: Mean tHcy in UC patients was significantly higher than in healthy controls: 10.8 +/- 3.1 mmol/L versus 6.8 +/- 2.5 mmol/L (P < 0.001). Patients with active disease had higher tHcy than patients in remission: 11.2 +/3.5 mmol/L versus 9.0 +/- 2.3 mmol/L (P = 0.048). Patients with > or =4 recurrences of the disease had also higher tHcy than the others: 11.5 +/- 3.6 mmol/L versus 9.0 +/- 2.1 mmol/L (P = 0.035). The tHcy correlated with duration of disease: r = 0.6632 (P < 0.05). Folate and B12 levels were within their reference ranges in all subjects. However, in the patients with active disease the platelet count, fibrinogen and D-dimer were significantly higher than in the patients in remission and the controls. CONCLUSIONS: Ulcerative colitis is associated with elevated tHcy concentration, particularly in the active stage, and in more recurrent types of the disease; this elevation does not seem to be 69 prevented by a normal folate status and might have an enhancing effect on the procoagulation blood profile. Trop Gastroenterol. 2003 Jan-Mar;24(1):13-6. Simultaneous assays for Clostridium difficile and faecal lactoferrin in ulcerative colitis. •Vaishnavi C, C, Kochhar R, R, Bhasin D, D, Thennarasu K, K, Singh K. K. Department of Gastroenterology, Postgraduate Institute of Medical Medical Education and Research, ChandigarhChandigarh-160012. [email protected] Infectious agents may be one of the important factors in initiating or perpetuating ulcerative colitis. Increasing evidence has accumulated regarding the role of Clostridium difficile (C. difficile) infection in the exacerbation of ulcerative colitis. The present work was undertaken to study the implications of C. difficile toxin (CDT) and faecal lactoferrin (FL) positivity in patients with idiopathic ulcerative colitis (IUC) in a north Indian hospital. Ninety-four faecal samples from patients of IUC were processed for CDT and FL simultaneously. Clinical details of patients, including antibiotic intake in the past 6 weeks, were recorded. Eighty-one of the 94 patients (86.2%) had diarrhoea and 48 (51.1%) had received antibiotics. There was a statistically significant (p < 0.001) increase in the prevalence of diarrhoea among individuals receiving antibiotics. Twelve of the 94 samples (12.8%) were CDT positive while 16 were FL positive. No statistical significance (p > 0.05) was seen while comparing the positivity of CDT and FL in relation to the receipt of antibiotics. A statistically significant (p < 0.001) positive correlation was present between CDT and FL assays. FL positivity in IUC may depend on the intestinal inflammation precipitated by C. difficile infection. 70 An Med Interna. 2002 Dec;19(12):637Dec;19(12):637-9 [Role of Clostridium difficile infection in the relapse of ulcerative colitis] Vilalta Castel E, Alcazar Montero MS, Navarro Gaspar C, Gimeno Aranguez M. Servicio de Medicina Interna V. Hospital General Universitario Gregorio Gregorio Maranon, Cantoblanco, Madrid. [email protected] A case of nosocomial diarrhea by Clostridium difficile in an older woman with an old history of increasing stool frequency, is reported. Colonoscopy and biopsy was performed due to an incomplete response to vancomicyn, and the diagnosis of underlying ulcerative colitis was made. The incidence of Clostridium difficile infection associated with the relapse of ulcerative colitis is nearly 10%. In patients with ulcerative colitis, macroscopic pseudomembranes and the usual predisposing factors for Clostridium difficile infection, usually, are not present. It seems to exist a significant correlation between the severity of the relapse and Clostridium difficile. The specific treatment of the pseudomembranous colitis, in the majority of the cases, is sufficient for a correct control of relapse of ulcerative colitis. 71 J R Soc Med. 1990 Jan;83(1):15Jan;83(1):15-7. Chlamydia trachomatis and inflammatory bowel disease--a coincidence? Orda R, R, Samra Z, Z, Levy Y, Y, Shperber Y, Y, Scapa E. E. Department of Surgery A, Assaf Harofeh Medical Center, Zerifin, Israel. Serological tests of 35 patients suffering from inflammatory bowel disease were compared to those of 35 healthy controls. The tests were performed using the indirect immunoperoxidase assay. Ninety-three per cent of 15 patients with Crohn's disease had IgG antibodies against Chlamydia, compared to 26% in the control group. In the 20 patients with ulcerative colitis, 45% had IgG antibodies against Chlamydia, compared to 10% in the control group. High serum titres of IgG antibodies were found in most of the patients with inflammatory bowel disease, mainly with Crohn's disease, while weak reactions appeared in most of the controls in which antibodies were detected. These results suggest a high incidence of Chlamydia infection in the studied patients with inflammatory bowel disease, especially in those with Crohn's disease. The possible association between Chlamydia trachomatis and inflammatory bowel disease is discussed. 72 J Gastroenterol Hepatol. 2002 Sep;17(9):987Sep;17(9):987-93. Detection of Chlamydia pneumoniae by polymerase chain reaction-enzyme immunoassay in intestinal mucosal biopsies from patients with inflammatory bowel disease and controls. Chen W, W, Li D, D, Wilson I, I, Chadwick VS. VS. Wakefield Gastroenterology Research Institute, Wakefield Hospital, Hospital, Wellington South, New Zealand. [email protected] BACKGROUND AND AIM: It has been suggested that Chlamydia is an organism that may have have the potential to cause inflammatory bowel disease (IBD) in susceptible susceptible individuals. Chlamydia pneumoniae has emerged as an important human pathogen in the last last decade. decade. The objective of the present study was to investigate the frequency of the presence of of C. pneumoniae DNA in intestinal biopsies from patients with IBD and from nonnon-IBD controls. METHODS: METHODS: The DNA was extracted from 222 colonoscopic biopsies, which were obtained from 11 patients with Crohn's disease (CD), 18 patients with ulcerative colitis (UC) and from 37 nonnon-IBD control patients. The presence of the C. pneumoniae omp1 gene and C. trachomatis 16S rRNA gene was determined determined using a rapid and sensitive polymerase chain reactionreaction-enzyme immunoassay (PCR(PCR-EIA). RESULTS: RESULTS: The C. pneumoniaepneumoniaespecific DNA was detected in 32 (14.4%) of 222 endoscopic biopsies. biopsies. Among them, C. pneumoniae DNA were found in nine of 42 (21.4%) biopsies from patients with CD, nine of 59 (15.3%) biopsies from patients with UC, and 14 out of 122 (11.4%) biopsies from nonnon-IBD control patients, respectively. Moreover, the percentage of patients with at least one biopsy positive positive for C. pneumoniae was higher, although not statistically significant, in CD (36.4%) and UC patients patients (38.9%) compared to nonnon-IBD controls (16.2%). In contrast, C. trachomatis DNA was detected in in only two of 222 (0.9%) biopsy samples. samples. CONCLUSION: patients with CONCLUSION: The C. pneumoniae DNA was detected in the intestine of both patients IBD and in nonnon-IBD control patients, probably reflecting the high prevalence of this organism in the environment. The moderate yield of positive biopsies in our IBD patients and the fact that the detection rate of C. pneumoniae DNA was similar in endoscopic biopsies from from IBD patients and nonnon-IBD73 controls does not support a direct role for this organism in the pathogenesis of IBD. Pol Merkuriusz Lek. 1997 Jan;2(7):40Jan;2(7):40-1. [Development of ulcerative colitis in a male patient during exacerbation of Reiter's syndrome symptoms] Karas Z, Zaba R, Zabel J, Jazienicki B, Witoszynski S. Oddzialu Dermatologicznego WSZ w Poznaniu. Three years observation of a male patient was presented, who manifested Reiter's syndrome with two relapses of the disease, associated with the typical triad of symptoms (acute arthritis, conjunctivitis, urethritis). Both relapses were accompanied by diarrhoea. In course the first relapse skin lesions were observed on both shanks, diagnosed as erythema nodosum. Complex studies on diarrhoea, performed during the first relapse, failed to doxycyclin and diclofenac. During the second relapse of Reiter's syndrome the diarrhoea was diagnosed to result from co-existing colitis ulcerosa. Serum titers of Chlamydia trachomatis antibodies were low during relapse, increased during patient's recovery and persisted at the high during asymptomatic period. High titers of such antibodies were noted also in the serum of the patient's wife in whom neither anamnesis nor physical examination could demonstrate any pathology. 74 Scand J Gastroenterol. 2006 Jun;41(6):706Jun;41(6):706-11. Cytomegalovirus infection in ulcerative colitis. Kojima T, T, Watanabe T, T, Hata K, K, Shinozaki M, M, Yokoyama T, T, Nagawa H. H. Department of Surgical Oncology, University of Tokyo Graduate School School of Medicine, Tokyo, Japan. Objective. Cytomegalovirus (CMV) infection has been reported as an exacerbating factor in inflammatory bowel disease but the relationship between CMV infection and ulcerative colitis (UC) remains unclear. There has been no detailed research to elucidate the clinicopathologic features of CMV infection in UC using surgical specimens. The aim of this study was to investigate the clinicopathologic features of CMV infection in UC patients who had undergone colectomy. Material and methods. Surgical specimens taken from UC patients were examined for CMV infection. The patients were divided into three groups: severe, refractory, and UC-associated dysplasia or cancer according to the operative indications. CMV infection rates were evaluated and a comparison of clinical parameters was made between CMV-positive and CMV-negative patients, and the risk factors for CMV infection were analyzed using multivariate analyses .Results. It was found that 25% of 32 patients were positive for CMV in the severe UC group; 8.3% of 72 patients were positive for CMV in the refractory UC group. None of the 22 patients was positive for CMV in the UC-associated dysplasia or cancer group. The CMV-positive rate in the severe UC group was significantly higher than that in the other groups (p<0.05). Patients' age at the time of operation was higher in the CMV-positive group than in the CMV-negative group among the patients with severe UC (p<0.01), and age at operation was an independent risk factor for CMV infection. Conclusions: CMV is found more frequently in severe UC than refractory UC and UC-associated cancer or dysplasia. Higher age can be a risk factor for CMV infection in patients with severe UC. However, 75 a high steroid dose may not always be a risk factor for CMV infection. Gastroenterol Hepatol. 2005 May;28(5):285May;28(5):285-8. Cecal cytomegalovirus infection following appendicectomy in a patient with ulcerative colitis Netto C, C, Vergara M, M, Calvet X, X, Brullet E, E, Bella R, R, Musulen E. E. Servei de Medicina, Corporacio Parc Tauli, Sabadell, Barcelona, Spain. We report a patient who, 3 months after being diagnosed with ulcerative colitis, was admitted to hospital because of malaise and right lower abdominal pain. An open appendectomy was performed. Histological study showed ulcerative colitis affecting the appendix. After surgery, the patient presented a refractory outbreak of ulcerative colitis requiring treatment with steroids and cyclosporin A. Despite this treatment, the patient continued to pass abundant fresh blood associated with severe anemia. Colonoscopy showed only granular and congestive cecal mucosa. Biopsies showed intracytoplasmic inclusion bodies with immunohistochemical stains positive for cytomegalovirus (CMV) infection. Rectorrhagia and anemia quickly disappeared after beginning treatment with ganciclovir. Appendicular ulcerative colitis is not uncommonly associated with distal colitis. In addition, diffuse CMV infection complicating ulcerative colitis treatment is not unusual. By contrast, isolated, segmentary infection by CMV in the proximal colon is extremely rare. Until now, only three patients with localized CMV infection have been described, and all three cases occurred in the context of ileoanal anastomosis. 76 Ned Tijdschr Geneeskd. 2005 Aug 13;149(33):185913;149(33):1859-63. [Epstein-Barr virus-related lymphomas in patients with inflammatory bowel disease] Juffermans NP, NP, Jager A, A, Kersten MJ, MJ, van Oers MH, MH, Hommes DW. DW. Afd. Interne Geneeskunde, divisie Hematologie, Academisch Medisch Medisch Centrum/Universiteit van Amsterdam, Amsterdam. During treatment for inflammatory bowel disease (IBD) 2 men with ulcerative colitis, aged 52 and 38 years, and a 37-year-old man with Crohn's disease developed Epstein-Barr virus (EBV)-related non-Hodgkin's B-cell lymphoma. The first 2 patients underwent proctocolectomy and the use of immunosuppressive agents was discontinued, after which the lymphoma disappeared. The third patient had icterus, hepatosplenomegaly and pancytopenia; he died from multiple organ failure. Azathioprine and 6-mercaptopurine are first choice therapy in the treatment of steroid-refractory IBD. These immunomodulating agents are associated with the development of EBV-positive lymphomas in the setting of solid organ transplantation. This type of lymphoma is a rare complication in IBD, although the incidence in referral centres appears to be increasing. Since azathioprine is an important drug in IBD, there is a need for identification of IBD patients at risk of developing a lymphoma. EBV-DNA in plasma or in faeces may be a candidate tumour marker. 77 Scand J Gastroenterol. 2005 Nov;40(11):1334-42. Effectiveness of antibiotic combination therapy in patients with active ulcerative colitis: a randomized, controlled pilot trial with long-term follow-up. •Ohkusa T, Nomura T, Terai T, Miwa H, Kobayashi O, Hojo M, Takei Y, Ogihara T, Hirai S, Okayasu I, Sato N. Fusobacterium varium OBJECTIVE: might be one of the OBJECTIVE: It is proposed that elusive pathogenic factors in ulcerative colitis (UC). Our goal was to assess whether an antibiotic combination therapy against F. varium is effective for induction and maintenance of remission of UC. MATERIAL AND METHODS: METHODS: Twenty chronic, active UC patients with F. varium infection were enrolled consecutively and were randomly assigned to receive amoxicillin, amoxicillin, tetracycline or metronidazole per os for 2 weeks (treatment group; n=10), or no antibiotics (control group; n=10). F. varium was sensitive to the antibiotics. Symptom assessment, endoscopic and histological evaluations were performed blind before enrollment at 33-5 months and 1212-14 months after the treatment. Serum immunoglobulins to F. varium were measured using an enzymeenzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). Immunohistochemical detection of F. varium in biopsy specimens was carried out using the avidinavidin-biotin complex method. RESULTS: RESULTS: The clinical activity, endoscopic and histological scores in the treatment group decreased significantly significantly at 33-5 and 1212-14 months after the end of treatment compared with those in the control group group (p=0.001(p=0.001-0.036). The remission rate in the treatment group was higher than that in the the control group (p=0.037). In addition, the titers of antibody to F. varium and the F. varium density in the mucosa decreased at both the shortshort- and longlong-term followfollow-ups in the treatment group (p=0.0002(p=0.0002-0.049). No serious drugdrug-related toxicity was observed during the trial. CONCLUSIONS: The 22-week antibiotic combination therapy against F. varium was effective and safe in patients with chronic, active 78 ulcerative colitis in this longlong-term followfollow-up study. Chi è Fusobacterium Varium? Batterio Gram-negativo, asporigeno, anaerobio, appartenente alla famiglia dei Fusobatteri Le sedi dove è più facilmente reperibile sono: 1) App. respiratorio (polmoniti, etc.); 2) App. orofaringeo (parodontopatie); 3) App.genito-urinario femminile Importante componente delle infezioni miste sostenute da più anaerobi si è riscontrato in alta percentuale nei soggetti che soffrono di frequenti recidive di UC Fusobacterium nucleatum e Fusobacterium necrophorum sono le specie più frequentemente isolate a livello clinico, mentre le infezioni causate da Fusobacterium varium sono rare; tale specie, è stata prevalentemente isolata da infezioni intra-addominali Fusobacterium varium bacteremia: clinical features aLRT, lower respiratory tract; GI, gastrointestinal.J Clin Microbiol. 2005 August; 43(8): 4293–4295. doi: 10.1128/JCM.43.8.4293-4295.2005. Copyright © 2005, American Society for Microbiology Reference or source 1 Age (yr)/sex 29/M 1 77/F 1 86/M Present case 83/F Underlying condition(s) Cervical fracture, bronchitis Aspiration pneumonia Diverticulitis Type II diabetes hypertension, total hip replacement, decubitus ulcers Bacteremia from Bacterium a culture isolated LRT F. varium Source of infection Hospital Outcome Cured F. varium Community Cured GI tract F. varium, Bacteroides uniformis, K. pneumoniae, Eubacterium lentum, P. aeruginosa Community Cured Scars F. varium, varium, Bacteroides fragilis Community Cured LRT 80 Fusobacterium nucleatum. Courtesy of the University of Adelaide. 81 J Clin Microbiol. 2004 Feb;42(2):660-4. Detection of species-specific helicobacter ribosomal DNA in intestinal biopsy samples from a population-based cohort of patients with ulcerative colitis . Streutker CJ, Bernstein CN, Chan VL, Riddell RH, Croitoru K. The inflammatory bowel diseases are considered an abnormal host immune response to an environmental stimulus. Evidence suggests a role for intestinal bacteria in initiating and/or providing an ongoing stimulus for inflammation in inflammatory bowel disease. Helicobacter pylori is the major cause of active chronic gastritis and peptic ulcers in humans and has been linked to gastric carcinoma and lymphoma. lymphoma. Studies in various animal models, particularly mice, have identified identified enterohepatic Helicobacter species that are capable of causing hepatitis and enterocolitis. enterocolitis. We hypothesize that Helicobacter species may have a role in maintaining maintaining inflammation in humans with inflammatory bowel disease. In order to investigate this, biopsy specimens were obtained from patients with and without inflammatory inflammatory bowel disease. disease. DNA was extracted from the tissues and subjected to PCR with primers primers designed to detect the ribosomal DNA of members of the Helicobacter Helicobacter species. DNA from six biopsy samples from 60 inflammatory bowel disease patients patients tested positive. This included 5 of 33 ulcerative colitis patients that were positive positive compared to 0 of 29 ageage-matched controls (P < 0.04). Sequencing of the bands produced by PCR amplification revealed >or=99% homology with H. pylori. pylori. These results indicate that a member of the Helicobacter species may be involved in some some cases of 82 ulcerative colitis. J Autoimmun. 2001 May;16(3):241-56 Molecular mimicry in Campylobacter jejuni and Helicobacter pylori lipopolysaccharides: contribution of gastrointestinal infections to autoimmunity. Moran AP, Prendergast MM Department of Microbiology, National University of Ireland, Galway, Ireland. [email protected] Molecular mimicry of host structures by the saccharide portion of lipopolysaccharides (LPS) of the gastrointestinal pathogens Campylobacter jejuni and Helicobacter pylori is thought to be associated with the development of autoimmune sequelae. C. jejuni, a leading cause of gastroenteritis, is the most common antecedent infection in GuillainBarre syndrome (GBS), an inflammatory neuropathy. Chemical analyses of the core oligosaccharides of neuropathy-associated C. jejuni strains have revealed structural homology with human gangliosides. Serum antibodies against gangliosides are found in one third of GBS patients but are generally absent in enteritis cases. Collective data suggest that the antibodies are induced by antecedent infection with C. jejuni, and subsequently react with nerve tissue causing damage. The O-chains of most H. pylori strains express Lewis blood group antigens which are thought to have a role in camouflage of the bacterium as these antigens are also present on human gastric epithelial cells. In chronic H. pylori infections, bacterial expression of Lewis antigens is suggested to be involved in the induction of autoantibodies against the Lewis antigen-expressing gastric proton pump. Many aspects of the autoimmune mechanisms in C. jejuni -associated GBS and 83 H. pylori -induced atrophic gastritis remain unclear, such as the involvement of T cells and the role of host factors Dig Dis Sci. 2001 Nov;46(11):2529-35. High prevalence of Mycoplasma pneumoniae in intestinal mucosal biopsies from patients with inflammatory bowel disease and controls. Chen W, Li D, Paulus B, Wilson I, Chadwick VS. Wakefield Gastroenterology Centre and Research Institute, Wakefield Hospital, Newtown, New Zealand. Intestinal microflora are believed to play an important role in the pathogenesis of inflammatory bowel disease (IBD). Mycoplasma have been suggested previously as organisms of ubiquitous distribution with the potential to cause inflammatory diseases, including IBD in susceptible individuals. The aim of this study was to determine the frequency of the presence of M. pneumoniae DNA in intestinal biopsies from patients with IBD and non-IBD controls using a microplate polymerase chain reaction-hybridization assay (PCR-ELISA). A total of 260 endoscopic biopsies (49 from 19 patients with Crohn's disease, 76 from 27 patients with ulcerative colitis, and 135 from 43 non-IBD controls) were used in this study. Overall, M. pneumoniae-specific DNA was detected in 100 endoscopic biopsy samples (38.5%). Among them, the detection rate of M. pneumoniae DNA was significantly higher in biopsies from patients with CD (59.2%) than in those from patients with UC (26.3%) or non-IBD controls (37.7%) (chi2 = 13.65, P < or = 0.001). The high prevalence of M. pneumoniae in both IBD patients and controls suggest this organism is ubiquitous and may persist in the intestinal mucosa. Epidemiological studies in IBD suggest acquisition of some agents early in life probably during epidemics in temperate latitudes. M. pneumoniae could be one of the ubiquitous agents implicated in the pathogenesis of IBD. 84 Dig Dis Sci. 2003 Oct;48(10):2104-7. Pure red cell aplasia associated with parvovirus B19 infection in a patient with ulcerative colitis. Isomoto H, Fukuda Y, Bando Y, Machida I, Machida H, Omagari K, Mizuta Y, Murase K, Fukushima T, Murata I, Kohno S Second Department of Internal Medicine, Nagasaki University School of Medicine, 1-7-1 Sakamoto, Nagasaki 852-8501, Japan. [email protected] Anemia is a common problem that results from various causes in patients with ulcerative colitis (UC), but there is little information on the association of UC with pure red cell aplasia (PRCA). We describe the first case of parvovirus-induced PRCA in UC. A 28-year-old woman with chronic UC was admitted to the hospital for treatment of active pancolitis. Three courses of pulse therapy with methylprednisolone provided complete remission. However, the patient developed reticulocytopenia and a subsequent fall in hemoglobin to 6.2 g/dl. Bone marrow examination revealed selective aplasia of red cell precursors and giant pronoromoblasts. Enzyme immunoassay identified specific immunoglobulin M antibody against parvovirus B19 in the serum. Based on these findings, the diagnosis of PRCA caused by the virus was made. The patient was treated with a 3-day course of intravenous immunoglobulin (5 g/day), resulting in brisk reticulocytosis, folowed by normalization of hemoglobin level. In conclusion, Chronic or acute blood loss in UC associated with enhanced red cell turnover might be a risk factor for PRCA when affected patients contract parvovirus B19 infection. 85 TOSSINFEZIONI ALIMENTARI DA BATTERI PATOGENI EMERGENTI: LISTERIA MONOCYTOGENES E CAMPYLOBACTER JEJUNI LE TOSSINFEZIONI ALIMENTARI COSTITUISCONO UN DIFFUSISSIMO PROBLEMA PER LA SALUTE PUBBLICA 87 Dimensioni delle tossinfezioni alimentari L’incidenza globale è difficile da stimare perché un’enorme parte di episodi di tossinfezioni non arriva all’osservazione del medico o non viene adeguatamente segnalata. TOSSINFEZIONE ALIMENTARE: PROBLEMA UNIVERSALE 1998 L’OMS riporta che 2,2 milioni di persone, tra cui 1,8 milioni di bambini, sono morte per malattie diarroiche. Nei paesi industrializzati si stima che circa il 30% della popolazione soffra ogni anno di un episodio di Tossinfezione Alimentare 88 MODIFICAZIONI DELL’EPIDEMIOLOGIA DELLE TOSSINFEZIONI ALIMENTARI Diversi sistemi di approvvigionamento degli alimenti. Modifiche della popolazione esposta al rischio. Modifiche dei comportamenti sociali. Maggiore mobilità della popolazione. Indagini epidemiologiche tempestive che bloccano la diffusione dei casi. Sensibilizzazione della popolazione. Aumento delle specie microbiche. 89 CARATTERISTICHE COMUNI DELLE TOSSINFEZIONI ALIMENTARI Sintomatologia predominante a carico dell’apparato digerente Periodo d’incubazione di solito breve, da poche ore a 1-2 giorni Interessamento simultaneo di tutti coloro che hanno consumato l’alimento contaminato Si manifestano spesso in piccoli focolai epidemici Assenza, nella maggior parte dei casi, di alterazioni dei caratteri organolettici dell’alimento contaminato Carica batterica spesso elevata. 90 EVOLUZIONE DELL’ETIOLOGIA DELLE TOSSINFEZIONI ALIMENTARI DAL 1940 AI NOSTRI GIORNI 1940 1969 1979 1999 • Clostridium Botulinum • Salmonella spp. • Staphylococcus aureus • Clostridium Botulinum • Salmonella spp. • Staphylococcus aureus • Bacillus cereus • Clostridium perfrigerns • Vibrio parahaemolyticus • Clostridium Botulinum • Salmonella spp. • Staphylococcus aureus • Bacillus cereus • Clostridium perfrigerns • Vibrio parahaemolyticus • Escherichia coli • Shigella • Vibrio cholerae non 0139 • Clostridium Botulinum • Salmonella spp. • Staphylococcus aureus • Bacillus cereus • Clostridium perfrigerns • Vibrio parahaemolyticus • Escherichia coli • Shigella • Vibrio cholerae non 0139 • Campylobacter jejuni • Listeria monocytogenes • Plesiomonas shigelloides • Vibrio vulnificus • Yersinia enterocolitica • Escherichia coli enteroemorragica 91 Tossinfezioni alimentari Patogeni “classici” Salmonella spp Staphyloccoccus aureus Clostridium botulinum Clostridium perfringens Patogeni“emergenti” Bacillus cereus E. coli enteroemorragico Campylobacter jejuni Listeria monocytogenes Salmonella typhimurium DT104 92 PATOGENI EMERGENTI Si registra attualmente un incremento di incidenza di tossinfezioni alimentari sostenute da: Listeria monocytogenes Campilobacter jejuni E.Coli enteroemorragico Yersinia enterocolitica 93 PERCHE’ TALE INCREMENTO? Diffusione delle terapie antibiotiche Capacità da parte di alcuni patogeni di proliferare a temperatura di frigorifero Alimenti sottoposti a minimi trattamenti per la loro conservazione 94 LISTERIA MONOCYTOGENES 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126 127 128 129 130 131 132 133 134 135 136 137 138 139 140 141 142 143 144 145 AGENTE EZIOLOGICO caratteristiche Si chiama “monocytogenes” per la spiccata monocitosi che provoca nell’ospite Corto bastoncello pleomorfo Gram + Sprovvisto di capsula e asporigeno Aerobio-Anaerobio facoltativo Sierotipi infettanti per l’uomo: 1/2A, 1/2B, 4B Mobile solo a 22-25 °C per la presenza di flagelli polari Può presentarsi singolo o riunito in corte catene Capacità di crescita fra -0,1 °C e 45 °C, con un optimum tra 3037 °C Sensibile al calore Moltiplicazione favorita a pH elevati ed inibita a pH ≤5,6 Resistenza a condizioni ambientali sfavorevoli 146 SERBATOI D’INFEZIONE Ambiente naturale: suolo, liquami e acque superficiali, da cui il microrganismo può diffondere alla catena alimentare. ALIMENTI COINVOLTI: Carni crude 13% Ortaggi e insalata 11% Latte crudo 3-4% Prodotti caseari 3% Particolarmente a rischio: alimenti refrigerati, processati e pronti, consumati senza una fase di cottura o di riscaldamento 147 DIFFUSIONE Piante, suolo, acque Ruminanti, vegetali Alimenti di origine animale e vegetale UOMO 148 EPIDEMIOLOGIA: Incidenza Secondo i dati pubblicati nei rapporti OMS sul rischio di Listeria: Nel mondo: 0,1 a 11,3 casi per milione di persone/anno Europa (2001-2002): 0,3-7,8 casi per milione di persone/anno Australia: 3 casi per milione di persone/anno 149 EPIDEMIOLOGIA: Soggetti più suscettibili Feti e neonati Donne incinte Adulti ultraquarantenni Anziani Immunocompromessi Soggetti affetti da patologie debilitanti La popolazione dei pazienti immunocompromessi continua ad aumentare e include anche i soggetti HIV positivi, in cui il rischio di listeriosi invasiva è da 500 a 1000 volte più 150 elevato che nella popolazione generale EPIDEMIOLOGIA: Tasso di letalità La Listeriosi è definita una malattia relativamente rara, ma preoccupante per l’elevato tasso di letalità che la caratterizza. Oltre il 20-30% tra i pazienti ospedalizzati (secondo OMS) 25% tra i soggetti con età <60aa 151 41% tra i soggetti con età >60aa EPIDEMIE La listeriosi alimentare ha prevalentemente un andamento sporadico ma sono stati segnalati in Europa e negli USA episodi che hanno coinvolto un ampio numero di persone PRIME EPIDEMIE N° CASI N° DECESSI ANNO PAESE 1981 ( 1° caso) Nuova Scozia 1985 USA 142 casi 48 Formaggio molle 19831987 Svizzera 122 casi 34 Formaggio molle 41 casi (7 adulti 2 adulti e 34 bambini) 17 bambini ALIMENTO CONTAMINATO Insalata di cavoli 152 EPIDEMIE RECENTI ANNO PAESE N° CASI N° DECESSI ALIMENTO CONTAMINATO 1992 Francia 279 85 Lingua in gelatina 1997 Italia 1500 0 Insalata di mais e tonno 19981999 Finlandia 18 4 Burro 2002 USA 54 11 (3 morti fetali) Carne di tacchino 153 MODALITA’ DI TRASMISSIONE Consumo di alimenti contaminati Altre modalità: • Trasmissione verticale • Infezioni nosocomiali • Contagio interumano Infezioni congenite Infezioni perinatali Infezioni postnatali 154 PATOGENESI Batterio internalina Penetrazione nell’enterocita (fagosoma) Uscita dal fagosoma (listeriolisina) Polimerizzazione dell’actina cellulare e riproduzione del germe lungo le fibre di actina Formazione di protrusioni cellulari Passaggio del germe in altre cellule Riproduzione del ciclo 155 CARATTERISTICHE CLINICHE DELLA LISTERIOSI La Listeriosi è generalmente una malattia sistemica, caratterizzata da diverse forme cliniche: Forme asintomatiche Forme sintomatiche • Forme gastroenteriche • Forme extragastroenteriche • Forme simil-influenzali 156 FORME GASTROENTERICHE Periodo d’incubazione: 20-30 ore Sintomi e segni clinici: Febbre Dolori muscolari Nausea Diarrea Crampi addominali Spossatezza Risoluzione della malattia: dopo 3-5 giorni 157 FORME EXTRAGASTROENTERICHE Periodo d’incubazione: da 30- 90 giorni Sintomi e segni clinici: A carico del sistema nervoso: • A • Meningoencefaliti (confusione mentale, cefalea, opistotono, perdita dell’equilibrio, convulsioni). carico del sistema riproduttivo: Infezioni intrauterine o cervicali Setticemia Altre manifestazioni (endocarditi, lesioni granulomatose, ascessi, lesioni cutanee) 158 DIAGNOSI Clinica: • Anamnesi • Esame Obiettivo Diagnosi di laboratorio • Isolamento del batterio dal sangue, dal liquor, liquido amniotico e dal meconio e altri siti d’infezione normalmente sterili • Isolamento del batterio dagli alimenti • Titolo delle IgG specifiche nel siero 159 TRATTAMENTO Terapia antibiotica: • Gentamicina • Ampicillina • Trimethoprim/sulfamidici • Combinazione di antibiotici ad ampio spettro (nei soggetti a rischio fino alla diagnosi di certezza) 160 MISURE PREVENTIVE Evitare di mangiare carne cruda o poco cotta Prevenire la contaminazione crociata tra cibi crudi e cotti durante la preparazione e la conservazione degli alimenti Lavare molto bene le verdure Sanificare i frigoriferi e le attrezzature in genere Evitare la prolungata refrigerazione (non più di 3 gg) Controllare attentamente la data di scadenza dei prodotti Astenersi dal mangiare formaggi a crosta molle A queste devono attenersi più scrupolosamente i soggetti a rischio 161 SICUREZZA ALIMENTARE Sia in Europa che negli USA sono state stabilite reti di sorveglianza sulla sicurezza alimentare con obbligo di denuncia. Scopo di queste reti: Individuare focolai di infezione e determinarne la causa Ritirare prodotti a rischio dal mercato Far adottare le necessarie misure di prevenzione agli impianti di produzione Informare la popolazione a rischio 162 FATTORI DI CONTROLLO DELLA CONTAMINAZIONE E DELLA MOLTIPLICAZIONE Nella preparazione degli alimenti la salubrità e la conservabilità dei prodotti è assicurata dall’adozione di procedimenti che consentono di inattivare i microrganismi potenzialmente pericolosi. L’industria alimentare fa ricorso a: Metodi tradizionali fisici (trattamento termico, congelamento, refrigerazione e irraggiamento) Metodi chimici (addizione di conservanti, acidificanti, estratti aromatici, disinfettanti, ecc.) 163 CAMPYLOBACTER JEJUNI Campylobacter jejuni 165 AGENTE EZIOLOGICO Caratteristiche Genere: Campylobacter Caratteristiche morfologiche: bastoncelli ricurvi (καµπύλος=curvo; βακτέριον=batterio), mobili, Gram-, asporigeni. Caratteristiche metaboliche: microaerofili, termofili; crescita ottimale in atmosfera composta da 5% di O2, 10% di CO2, 85% di N2, ad un pH compreso tra 4.9 e 8.0 (optimum a 6.5-7.5) e a temperature comprese tra 30 e 45 ºC (optimum a 42-45 ºC). Sensibile al calore: inattivato a partire da T 48 ºC Inizialmente classificati come Vibrio Fetus, sono stati riclassificati dopo il 1973 in un nuovo genere, riconoscendo la loro distinzione con altri vibrioni. 166 CAMPYLOBACTER JEJUNI ASPETTI EPIDEMIOLOGICI E’ la causa più comune di enterite in molti paesi industrializzati. In USA il Centers for Disease Control and Prevention (CDC) stima una percentuale di incidenza di circa 2-4 milioni di casi/anno. In Europa è l’agente etiologico più comune nei paesi del Nord, mentre nell’Europa centrale e Mediterranea è la seconda causa più comune dopo le Salmonellosi. Incidenza in Europa 168 KIST M., International J Infective Disease 2002; 6: 3S44-3S48 L’infezione interessa tutte le età ed entrambi i sessi con una maggiore prevalenza nell’ infanzia e nel sesso maschile. Gruppi a rischio sono: soggetti affetti da IBD (4,5% dei relapse) e soggetti immunodepressi (AIDS con incidenza 39 volte più alta della popolazione generale) SOPWITH W., Journal of Infection (2003), 46: 35-45 169 Nel 99% dei casi l’infezione è sporadica, ma possono verificarsi delle epidemie associate ad assunzione di acqua e latte contaminati, l’incidenza di tali epidemie presenta un andamento stagionale, con un picco in estate (giugno-settembre). Aumento temperatura ambientale Viaggi all’estero L’infezione dovuta all’assunzione di cibo contaminato si verifica durante tutto l’anno a livelli più bassi. 170 Incidenza stagionale SOPWITH W., Journal of Infection (2003), 46: 35-45 171 SOPWITH W., Journal of Infection (2003), 46: 35-45 172 Esiste una correlazione tra andamento stagionale dell’infezione e consumo di latte da bottiglie beccate dagli uccelli con picco a Maggio SOPWITH W., Journal of Infection (2003), 46: 35-45 173 Da questo studio epidemiologico condotto nel Nord England emerge un nuovo picco di infezione a Marzo attribuito alle migrazioni primaverili e autunnali di uccelli responsabili dell’inquinamento delle acque superficiali. SOPWITH W., Journal of Infection (2003), 46: 35-45 174 EPIDEMIE I casi di Campilobacteriosi documentati, per la maggior parte sono sporadici. Tuttavia in letteratura sono stati riportati diversi episodi epidemici con riferimento al periodo compreso tra il 1983 e il 1995 ANNO PAESE N. DEI CASI ALIMENTO CONTAMINATO O VEICOLO 1983 GREENVILLE 865 ACQUA NON CLORURATA 1987 BEAUCE 13 ACQUA NON CLORURATA 1990-91 TROMSO 680 ACQUA 1995 OXFORD 110 (41 con conferma microbiologica) LATTE NON PASTORIZZATO 175 SITUAZIONE IN ITALIA Nel nostro Paese non esiste a tutt’oggi un sistema di sorveglianza di laboratorio per le infezioni da Campylobacter, tuttavia, i risultati di diversi studi effettuati ad hoc e di studi multicentrici evidenziano come anche nel nostro territorio le infezioni da Campylobacter giocano un ruolo di primaria importanza nel vasto scenario delle infezioni intestinali. ANNI DI STUDIO ETA’ ETA’ PAZIENTE (Range in anni) N. Di pazienti affetti da gastroenterite N. Di pazienti positivi per Campylobacter 19811981-90 0-14 6.403 10.8 % 1981 0- 3 119 4.3 % 1988 TUTTE (pazienti ospedalizzati e ambulatoriali) 5.723 2.3 % 1989 TUTTE 5.876 3.2 % 19891989-92 TUTTE 23.443 2.64 % 1992 0-10 618 4.9 % 1993 TUTTE 415 10.8 % MODALITA’ DI TRASMISSIONE Assunzione alimenti contaminati Contatto animali infetti Trasmissione Materno-fetale Trasmissione interumana 177 IT’S A FOODBORNE DISEASE! di origine alimentare 178 Serbatoi Polli Uccelli Bovini Maiali Pecore Serbatoi probabili Roditori Cani Gatti Serbatoi possibili Tacchini Oche Anatre 179 Assunzione di alimenti contaminati La principale fonte di infezione è rappresentata dal pollame crudo o poco cotto (30-60% pollame contaminato sul mercato USA). Anche vegetali e frutta, funghi commestibili, hamburger, formaggi, frutti di mare, carne di maiale, uova possono essere contaminati. Le maggiori epidemie non sono generalmente associate a pollame crudo ma all’assunzione di latte non pastorizzato o acqua contaminata. 180 Modalità di contaminazione dei polli nella catena alimentare Autoinoculazione, durante la macellazione, dall’intestino dello stesso animale Contatto con strumentazioni di produzione industriale e con il personale addetto alla lavorazione e al trasporto (carrelli, elevatori a forca, piattaforme di scorrimento, indumenti del personale) Cross-contaminazione nel punto vendita o durante la preparazione del cibo 181 Contaminazione dei vegetali Può avvenire: prima o dopo la vendita per contatto con suolo contaminato da feci per contatto con acqua contaminata (irrigazione) lungo il percorso della commercializzazione per cross-contaminazione durante la preparazione del cibo 182 Contaminazione dell’acqua in bottiglia L’acqua minerale deve essere biologicamente pura alla fonte e non può essere trattata in alcun modo che possa alterarne le caratteristiche chimiche (legislazione CEE). Studi ipotizzano che anche l’acqua in bottiglia possa essere un veicolo d’infezione, ma il Campylobacter non è mai stato isolato Significativa l’associazione tra consumo di acqua in bottiglia e diarrea in soggetti HIV+ 183 Contatto con animali infetti Rappresenta la principale fonte di infezione nei casi in cui non è presente l’assunzione di alimenti contaminati. Oltre ai volatili, i serbatoi animali sono molteplici (bovini, ovini, caprini, cani e gatti) In alcuni Paesi (Australia), dove il possesso di animali domestici è frequente, rappresenta un importante fattore di rischio in età pediatrica. SOPWITH W., Journal of Infection (2003), 46: 35-45 184 Trasmissione materno-fetale Le donne in gravidanza, anche se asintomatiche, sono portatrici di CJ rettale nel 0.2-1.6% dei casi (<1% adulti non in gravidanza). La trasmissione materno-fetale è causa di aborto, parto pretermine e, se non trattata, pone in pericolo la sopravvivenza del feto. McDONALD S.Prim Care Update Ob/Gyns 2001; 8: 253-257 185 Contagio del Feto Via Ascendente Fecale-Orale Via Ematogena McDONALD S.Prim Care Update Ob/Gyns 2001; 8: 253-257 186 Trasmissione interumana Rappresenta la modalità di trasmissione meno comune. Avviene in caso di contatto con soggetti infetti in età infantile o tramite il contatto con feci umane contaminate. 187 PATOGENESI (1) La malattia da C. jejuni consegue a: Invasione e flogosi della mucosa dell’intestino tenue e del grosso intestino Produzione di un’enterotossina 188 PATOGENESI (2) FATTORI DI VIRULENZA - Ipervariabilità delle sequenze nucleotidiche che codificano per gli antigeni di superficie - Strutture di superficie di interazione intercellulare (proteina legante la fibronectina) - Plasmide contenente informazioni per l’adesione del batterio - Struttura capsulare resistente a opsonizzazione e lisi complementare - Tossina batterica Cdt (cytolethal distending toxin) coinvolta nella degradazione del DNA cellulare e nel blocco del ciclo cellulare in G1. (C.jejuni e C. coli) 189 190 ASPETTI ANATOMOPATOLOGICI Sedi colpite: digiuno, ileo e colon Reazione infiammatoria acuta non specifica, con danno epiteliale, consistente nella perdita di muco, degenerazione ghiandolare , ascessi nelle cripte e con intenso infiltrato di monociti, neutrofili ed eosinofili nella lamina propria. (DD con Chron e RCU) 191 CAMPYLOBACTER JEJUNI Aspetti clinici 192 Le manifestazioni cliniche dell’infezione possono essere: - malattia diarroica (80-90% dei casi determinato dal C. jejuni) - malattie extraintestinali (maggiore specie responsabile è il C. fetus) 193 QUADRO CLINICO 1. 2. 3. 4. 1. 2. 3. Enterite autolimitante (solo raramente richiede una terapia antimicrobica) Periodo d’incubazione: 1-7 giorni Periodo prodromico: 12-48 h prima della malattia conclamata, con uno o più dei seguenti sintomi Febbre; Cefalea; Mialgia; Malessere. Sintomi della fase intestinale conclamata: Diarrea; Dolore addominale di tipo colico; Febbre; Nausea e vomito. 194 4. LABORATORIO Coprocoltura Striscio su vetrino delle feci, se il caso è sospetto, ed esame dopo colorazione di Gram o Wright; l’esame microscopico, anche in campo oscuro, potrebbe consentire di identificare la motilità a rapidi scatti tipica del batterio Ricerca di leucociti o sangue nelle feci Conta leucocitaria (indicazioni sulla gravità del processo flogistico), e indici aspecifici di flogosi 195 TERAPIA 1. 2. 3. 4. 5. 6. Correzione idroelettrolitica della diarrea e riposo (sufficiente nella maggior parte dei casi) Terapia antimicrobica (febbre elevata, diarrea ematica o grave, sintomi persistenti per un tempo più lungo del previsto o ingravescenti): Eritromicina 250 mg x os, 4 vv/die per 5-7 giorni (riduzione di dose nei bambini) Altri macrolidi (claritromicina, azitromicina) Fluorochinoloni Tetracicline Furazolidone Sconsigliati gli antidiarroici 196 RESISTENZA AGLI ANTIBIOTICI Un gruppo di ricercatori australiano ha rilevato i seguenti tassi di resistenza durante uno studio caso-controllo: Ampicillina 64% (MIC: >8mg/L) Eritromicina 3.4% (MIC: >8mg/L) Ac. Nalidixico 3.4% (MIC: >32mg/L) Tetracicline 11.2% (MIC: >8mg/L) Cause: uso veterinario degli antibiotici (soprattutto i fluorochinoloni) uso di antibiotici nell’industria alimentare Hemant Sharma, Leanne Unicomb et al. Antibiotic resistance in Campylobacter jejuni isolated from humans in the Hunter Region, New South Wales 197 Communicable Diseases Intelligence (CDI) RESISTENZA AGLI ANTIBIOTICI L’Unione Europea vieta l’utilizzo di antibiotici usati in terapia umana come additivi zootecnici nella alimentazione animale. 198 Macrolide MIC distribution for C. jejuni isolates (n=180) 199 Quinolone MIC distribution for C. jejuni isolates (n=180) 200 COMPLICANZE 201 COMPLICANZE PRECOCI Dovute a disseminazione extraintestinale; consistono in: • complicanze suppurative locali: colecistite, pancreatite, cistite • complicanze suppurative a distanza: meningite, endocardite, peritonite, aborto settico, epatite, nefrite interstiziale e Sr. uremico-emolitica. Recidive frequenti, osteomielite ed esantema simile all’erisipela (cellulitis) in pazienti affetti da AIDS o da ipoγglobulinemia. 202 COMPLICANZE TARDIVE - Eritema nodoso - Artrite reattiva e disturbi reumatici - Miocardite - GBS (sierotipo 19) - Linfoma MALT 203 Prevenzione Controllo della contaminazione lungo la catena alimentare Informazione e formazione degli operatori del settore alimentare e dei consumatori 204 Controllo della contaminazione lungo la catena alimentare Si può ottenere: Evitando l’introduzione del C. jejuni negli allevamenti e la contaminazione degli alimenti pronti per il consumo (frutta, verdura, frutti di mare, etc.) Rispettando le misure igieniche preventive lungo tutta la filiera di produzione, dalla macellazione al prodotto finito, basata sul concetto dell’HACCP 205 Informazione e formazione degli operatori del settore alimentare e dei consumatori L’obiettivo è l’adozione di misure preventive, quali: Corretta manipolazione e conservazione degli alimenti Adeguata cottura delle carni Uso di acqua potabile e di latte pastorizzato Rispetto delle norme igieniche Di particolare importanza risulta l’accurato lavaggio delle mani, con acqua e sapone, asciugandosi adeguatamente 206 con tessuti, possibilmente, monouso Omeopatia della Lysteriosi (come sintomi legati ad una probabile IBD) Indicazioni cliniche Mancanza di appetito, associata a sete; intenso crampo addominale; movimento di flatulenze pomeridiano; diarrea, senza dolori addominali; 2PL, 3PL, 4 PL, 41 PL, 42 PL, 44PL (a proposito di gonfiore addominale, aumento o riduzione dell’appetito, anemia, dolori addominali, stipsi, muco e sangue con le feci) 145 PS, 148 PS, 149 PS, 189 PS, 190 PS, 196 PS, 197 PS, 205 PS, 207 PS, 208 PS, 209 PS, 210 PS (a proposito di riduzione o aumento dell’appetito, dolori colici a livello addominale, alterazione della consistenza delle feci, più spesso diarrea preceduta o meno da dolori addominali, diarrea che dura da mesi o anni, muco e sangue nelle feci) 170. Inconsueta secchezza della bocca, prima e dopo il pranzo; lui deve bere spesso (il 1° giorno) (Jörg.). 171. Secchezza in bocca, senza sete, che scompare dopo la colazione (l’11° giorno) (Ng.). 192. Mancanza di appetito con aumento del senso di fame (il 2° giorno) (Jörg.). 193. Appetito ridotto, con enfiagione dell’addome, fuoriuscita di copiose flatulenze, e pressione e sensazione serrante nel retto (Jörg.). 194. Ridotto desiderio di mangiare (Richter.). 196. Lei non ha appetito, ma mangia per abitudine, senza malessere (Ng.). 197. Buon appetito, nonostante tutti i malesseri e i dolori (dopo 30 giorni) (Sr.). 259. Forte enfiagione dell’addome, con fuoriuscita di molte flatulenze maleodoranti, l’evacuazione è buona (il 20°, 21° giorno) (Ng.). 260. Enfiagione dell’addome e fuoriuscita di flatulenze, (con stimolo ad evacuare) quasi subito dopo una nuova dose (Ng.). 261. Intenso dolore contrattile nel fianco sinistro, camminando; lei fu costretta a fermarsi frequentemente; le impedì la respirazione; seguì un’evacuazione semiliquida frammista a muco, durante la quale il dolore che spesso era anche pungente, scomparve, di sera (l’11° giorno) (Ng.). 264. Rigirare afferrante nell’addome, senza stimolo ad evacuare, che si interrompe di frequente (il 4° giorno) (Ng.). 265. Afferrare nell’addome, ora qua, ora là, di frequente (il 5° giorno) (Ng.). 266. Rumoreggiare nell’addome, con afferrare, che risale fino allo stomaco, ed è avvertibile anche esternamente, e si presenta anche fino sotto al lato sinistro dell’addome, dove diviene pungente, è associato ad enfiagione, frequente fuoriuscita di flatulenze e sensazione che stia per sopraggiungere diarrea, per 2 ore (dopo 38 giorni) (Ng.). 267. Dolori afferranti, poi pungenti, nell’addome e nella regione lombare, soprattutto di mattina e di sera (l’8° giorno) (Ng.). 268. Dolore afferrante in tutto l’addome, di sera, associato a rumoreggiare; si estendeva fin sotto la mammella sinistra, dove pungeva (Ng.). 269. Tagliare a volte nella regione umbilicale, con sensazione, come se dovesse evacuare frequentemente; l’evacuazione però era quella solita (il 5° giorno) (Jörg.). 270. Leggero tagliare all’addome, che ben presto aumenta di intensità (immediatamente) (Jörg.). 271. Tagliare nell’addome, la mattina, e la sera, per più giorni (Ng.). 272. Fitte improvvise, intense e dolorose, in più parti dell’addome, di sera (il 10° giorno) (Ng.). 275. Fitta dolorosa nella regione inguinale sinistra, che sembra fuoriuscire dall’ileo, camminando (Ng.). 276. Una fitta intensa nel fianco destro, e contemporaneamente nell’ileo (l’8° giorno) (Ng.). 278. Colpi improvvisi nel lato sinistro dell’addome, come se all’interno vi fosse qualcosa di vivo (Ng.). 281. Dolore bruciante nell’addome quando è seduto in posizione piegata, si estende fin nella regione lombare, scompare mettendosi in posizione eretta (il 21° giorno) (Ng.). 283. Stimolo e pressione verso l’anello dell’addome (il 5° giorno) (T.). 284. Intenso gorgoglio e rumoreggiare nell’addome, di notte (il 9° giorno) (Jörg.). 285. Rigirare nell’addome (dopo 25 min.) (Jörg.). 286. Brontolare nell’addome, senza evacuazione, dalla mattina fino alla sera (il 29° giorno) (Ng.). 289. Stimolo inane ad evacuare (il 10° giorno) (Ng.). 290. Frequente stimolo ad evacuare, senza che ne conseguano evacuazioni più frequenti (Jörg.). 291. Frequente pressione sul retto, l’evacuazione avviene soltanto di sera (Jörg.). 292. Durante l’evacuazione abituale, pressione e stimolo intenso nell’ano (Jörg.). 293. Pressione e stimolo intenso ad evacuare, 2 ore dopo l’evacuazione (Jörg.). 294. Stimolo ad evacuare, seguito dalle solite feci, lo stimolo intenso perdura anche in seguito 296. Evacuazione, di sera, con intensa pressione (il 19° giorno) (Ng.). 297. Evacuazione pigra (il 4° e 5° giorno) (T.). 298. Evacuazione dura e scarsa, verso mezzogiorno (il 2° giorno) (Jörg.). 299. Evacuazione dura e difficoltosa (il 5° giorno) (T.). 300. Evacuazione dura, di forma nodosa (T.). 301. Le feci sono più dure che molli (dopo 14 giorni) (Ng.). 302. La sera, durante la seconda evacuazione, le feci sono dure, sono precedute da fitte in entrambi i fianchi, poi anche nell’ano; si ripetono il giorno seguente (Ng.). 304. Feci dure, seguite da bruciore nell’ano (l’8° giorno) (Ng.). 305. Evacuazione dura, che avviene con tale sforzo, che si ebbe un prolasso del retto (dopo 15 giorni) (Ng.). 310. Evacuazione dura, che si presenta per 3 volte (il 9° giorno) (Ng.). 311. Le feci divengono molli e più sottili (il 2° giorno) (Jörg.). 312. Evacuazione molle o diarroica, i primi giorni, con brontolio e rigirare (Ng.). 313. Feci molli (immediatamente.) (Ng.). 314. Feci molli dopo il pranzo, seguite da bruciore e fitte nell’ano, tanto che lei non riusciva a sedersi (Ng.). 315. Feci molli, precedute da afferrare e tagliare nell’addome (il 35° giorno) (Ng.). 316. Due evacuazioni molto molli, di sera, precedute da un afferrare doloroso nell’addome e stimolo ad evacuare (Ng.). 317. Evacuazione molle per 2 volte in un giorno, con afferrare intenso al di sotto dell’ombelico, fin nel petto, dove divenne pungente (Ng.). 318. Feci pastose, per 3 volte, la terza volta si ha un tagliare in tutto il canale intestinale, che perdura anche in seguito (il 1° giorno) (Jörg.). 319. Durante i primi giorni la diarrea si alterna frequentemente all’evacuazione (Ng.). 320. Evacuazione molle per 2 volte, e per 1 volta si ha diarrea seguita da stimolo (il 29° giorno) (Ng.). 321. Due episodi di diarrea (il 4° giorno) (Sr.). 322. Diarrea (il 14° e 27° giorno) (Ng.). 323. Più evacuazioni diarroiche, senza dolori addominali. 324. Diarree (flussi addominali) (Alexander.). 325. Tre evacuazioni molli, senza tagliare al ventre (il 3° giorno) (Jörg.). 326. Di mattina, due evacuazioni abituali, e di sera due più liquide (il 1° giorno) (Jörg.). 327. Feci molli e diarroiche, precedute da gorgoglio e rumori (il 6° giorno) (T.). 328. Due episodi di diarrea, accompagnate da molte flatulenze (Ng.). 329. Diarrea con intensi dolori addominali (Richter.). 330. Diarrea, preceduta da un tagliare all’addome (il 20° giorno) (Ng.). 331. Tre evacuazioni diarroiche, la mattina, precedute da un intenso tagliare all’addome (il 4° giorno) (Jörg.). 332. Due evacuazioni molli, precedute da tagliare all’addome e stimolo ad evacuare, che perdura anche in seguito, la sera fuoriescono molte flatulenze e si ha la scomparsa del dolore addominale e dello stimolo ad evacuare (il 3° giorno) (Jörg.). 333. Quattro evacuazioni acquose, accompagnate da tagliare all’addome per tutto il giorno (l’8° giorno) (Jörg.). 334. Diarrea ed afferrare quasi continuo attorno all’ombelico, che si interrompe solo raramente (il 41°, 42° giorno) (Ng.). 335. Evacuazioni mucose, per 3 giorni (T.). 336. Feci ricoperte di muco (il 25° giorno) (Ng.). 337. Feci sanguinolente (Richter.). 338. Fuoriuscita di sangue dall’ano, durante un’evacuazione dura, ma senza dolore (il 24° giorno) (Ng.). 341. Una pressione bruciante all’ano, al di fuori dell’evacuazione (il 27° giorno) (Ng.). Se si aggiunge che …….. 612. La maggior parte dei disturbi compare di pomeriggio e di sera (T.). 613. I malesseri comparsi di giorno scompaiono spesso la sera, quando si corica (Ng.). 614. In posizione sdraiata si sente meglio (dopo 34 giorni) (Sr.). 615. Nel letto i dolori peggiorano (Sr.). 616. Quando cammina è meno spossata che in posizione seduta (Sr.). 617. Odorare dello spirito di salnitro dolce migliora immediatamente lo stato, soprattutto i dolori alla testa (Sr.). 618. Odorare la canfora fa aumentare di intensità i malesseri (Sr.). A proposito di orticaria (legata alla vasculite che sta alla base della malattia) 619. Prurito in più parti, anche sul cuoio capelluto; a volte lei è costretta a grattarsi a sangue, per cui a volte sente bruciore e dolore (Ng.). 620. Prurito bruciante nel ginocchio sinistro (Ng.). 621. Prurito, di sera, qua e là, lui è costretto a grattarsi (T.). 622. Prurito, di sera, dopo che si è coricato, ora qua, ora là, con fitte (Ng.). 623. Fitte, come di spilli, ed in seguito bruciore sulla cute, soprattutto nel viso (Sr.). 624. Singole fitte sulla cute, soprattutto sul petto, ad ogni movimento(Ng.). 625. Piccole macchie rosse e che prudono (quando vengono sfiorate) al collo ed all’avambraccio sinistro (Ng.). 626. Prurito, soprattutto alle gambe ed alle tibie, tanto che lei si gratta a sangue, con piccole macchie rosse qua e là (dopo 20 giorni) (Sr.). 627. Brufoli pruriginosi, che a volte bruciano o rodono, nella nuca, davanti al naso, al collo ed al gomito destro, dove si deve grattare a sangue (Ng.). ….. e di spossatezza 631. Forte abbattimento, come dopo un intenso sforzo, con pesantezza in testa; quando cammina batte contro ogni cosa (Ng.). 632. Spossatezza in tutto il corpo (il 1°, 2° giorno) (Jörg.). 633. Intensa spossatezza in tutto il corpo, dalla mattina fino alla sera (il 5° giorno) (Ng.). 634. Debolezza, tanto che lei non poteva né stare in piedi, né quasi seduta (Ng.). 635. Subitaneamente è tanto abbattuta, spossata e sonnolente, che fu costretta a sdraiarsi senza riuscire ad aprire gli occhi; rimase in uno stato di dormiveglia, e quando si svegliò non riuscì a ricordarsi. 695. Sudorazione con spossatezza, dovuto a ogni sforzo o movimento (dopo 30 giorni) (Ng.). 696. Sudorazione spossata con timore, di pomeriggio (il 41° giorno) (Ng.). 697. La notte, al risveglio, lei traspira, senza che i dolori vengano alleviati (dopo 20 giorni) (Sr.). ...... e di febbre 685. La calura interna è ridotta, il volto e la fronte però sono molto caldi alla palpazione e la pressione del sangue verso la testa continua (Jörg.). 686. Calura aumentata della fronte e delle guance, con mani fredde (dopo 20 m.) (Jörg.). 687. Alternativamente, ora gelo, ora calura, ora sudorazione, di pomeriggio (il 4° giorno) (Ng.). 688. Calura pomeridiana, seguita da gelo; la sera, dopo che si è coricato, sudorazione con sete, fino al mattino; durante la sensazione di gelo, si ha una calura che sale progressivamente, e quando avverte la calura ha frequenti brividi di freddo, anche quando suda avverte un freddo su tutto il corpo non appena si scopre (l’11° giorno) (Ng.). 689. Calura aumentata nel tronco (dopo 20 m.) (Jörg.). 690. Calura moderata su tutto il corpo (dopo ½ ora) (Jörg.). 691. Calura con sudorazione, la sera, su tutto il corpo, senza sete (il 27° giorno) (Ng.). 692. Calura notturna, seguita da sudorazione e da scarsa sete (il 10° giorno) (Ng.). ……. e inoltre 693. Lui suda molto in maniera inconsueta (il 5° giorno) (Jörg.). 694. Sudorazione aumentata (il 1° giorno) (Jörg.). 695. Sudorazione con spossatezza, dovuto a ogni sforzo o movimento (dopo 30 giorni) (Ng.). 696. Sudorazione spossata con timore, di pomeriggio (il 41° giorno) (Ng.). 697. La notte, al risveglio, lei traspira, senza che i dolori vengano alleviati (dopo 20 giorni) (Sr.). 698. Intensa sudorazione, una notte dopo l’altra, soprattutto alle gambe. 699. Di notte, intensa sudorazione su tutto il corpo, soprattutto alle gambe. 700. Sudorazione per tutta la notte (il 1° giorno) (Jörg.). 701. Sudorazione mattutina; lei si risveglia alle 3 e suda, soprattutto sul petto, fino alle 6; dopo che si alza è spossata, come dopo un lungo cammino a piedi, non riusciva quasi a camminare (dopo 30 giorni) (Sr.). Di quale rimedio si tratta? KALIUM NITRICUM IBD: Lysteria e artrite Scand J Rheumatol. 1995;24(6):3921995;24(6):392-4. Lysteria monocytogenes arthritis of several joints. Ukkonen HJ, KP, Lehtonen OP, OP, Kotilainen PM. PM. HJ, Vuori KP, Department of Medicine, Turku University Central Hospital, Finland. Finland. A patient with rheumatoid arthritis (RA) developed an infection caused by Lysteria monocytogenes in her left knee and both shoulder joints. The clinical presentation of the disease was rather indolent with relatively moderate joint symptoms. Moreover, the synovial fluid sample was only slightly turbid with a white blood cell count of 23.5 x 10(9)/1. As compared to the earlier reported cases of L. monocytogenes septic arthritis, our patient is unique because she had infection in several joints. The polyarticular joint involvement combined with the clinical symptoms resembling the activation of RA posed us diagnostic difficulties. Le articolazioni colpite sono scarsamente dolenti Le sedi maggiormente colpite sembrano essere: le spalle, le ginocchia, la colonna lombare Può essere presente edema esterno da versamento intra-articolare, rossore e calore 52 PL 315 PS, 316 PS, 318 PS, 319 PS, 324 PS, 326 PS, 328 PS, Questo tipo di localizzazione articolare ricondotta ai sintomi di psora latente (PL) e di psora secondaria (PS) saranno considerati anche quando verranno trattati gli altri inneschi infettivi (sempre a livello gastro-enterico). Le eventuali localizzazioni articolari elettive per ognuno di essi verranno considerate volta per volta Indicazioni cliniche: fitte nella scapola, febbre quotidiana associata a dolore tirante nelle gambe. 464. Dolore lombare, la mattina, quando si risveglia, che risale fino all’ipocondrio sinistro, per alcune ore (il 12° giorno) (Sr.). 465. Mal di schiena, la mattina, al risveglio, lei non riusciva a rimanere sdraiata, ma doveva alzarsi (il 29° giorno) (Sr.). 466. Intensi dolori lombari, di notte, che la svegliavano e non le permettevano di tornare a dormire (dopo 52 giorni) (Ng.). 467. Dolore lombare, di pomeriggio, che si alterna ad afferrare nell’addome, ed è seguito la sera da un’evacuazione dura (il 9° giorno) (Ng.). 468. Pressione afferrante nella regione lombare, per tutto il giorno (T.). 469. Intenso dolore lombare, che non permetteva la posizione supina, la risveglia di notte alle 2 (dopo 27 giorni) (Ng.). 470. Dolore lombare, la mattina al risveglio, come se qualcosa l’avesse colpito (Sr.). 471. Dolore da frantumazione della regione lombare, di notte, alle 3; lei non riusciva a girarsi a causa del dolore (dopo 23 giorni) (Ng.). 473. Sensazione, come se qualcosa tenesse insieme o premesse al di sopra dell’osso iliaco sinistro quando cammina (il 6° giorno) (Ng.). 474. Fitte nel lato destro del bacino, in posizione eretta, che scompare dopo il movimento (Ng.). 475. Dolore alla schiena (dopo 27 giorni) (T.). 476. Dolore alla schiena quando si piega (T.). 477. Pressione e bruciore nella schiena, mitigato quando cammina, aumenta sedendo e rimanendo sdraiati nel letto (T.). 478. Dolore afferrante alla schiena, di sera (dopo 38 ore) (T.). 479. Dolore da frantumazione in tutta la schiena, che segue una precedente fitta nel fianco (il 20° giorno) (Ng.). 480. Fitte intense, come di coltelli, tra le scapole; lo risveglia dal sonno, accorcia il respiro, compare in posizione supina e viene mitigato giacendo sul lato destro (dopo 26 giorni) (Ng.). 513. Lacerare tirante nel muscolo deltoide del braccio sinistro, a riposo e in movimento (il 5° giorno) (T.). 514. Intenso lacerare nell’osso del braccio (il 26° giorno) (Ng.). 515. Fitte e pulsazioni di frequente, nel braccio destro (il 17° giorno) (Ng.) 565. Lacerare nel ginocchio destro (il 9° giorno) (Ng.). 566. Lacerare e debolezza nel ginocchio destro, di frequente, tanto che lei non riusciva a poggiare bene la gamba (dopo 11 giorni) (Sr.) 571. Lacerare indolore alla superficie esterna del ginocchio destro (il 25° giorno) (Ng.). 615. Nel letto i dolori peggiorano (Sr.). 616. Quando cammina è meno spossata che in posizione seduta (Sr.). IBD: Lysteria e neuropatia La Lysteria è uno degli agenti infettivi responsabile di quadri di meningite. In ordine di frequenza, queste sono le specie batteriche più frequentemente riscontrate: 1) Streptococcus Pneumoniae (circa 50%) 2) Neisseria meningitis (circa 25%) 3) Streptococchi di gr B (circa 10%) 4) Lysteria monocytogenes (circa 10%) 5) Haemophilus influenzae (diminuita drasticamente negli ultimi anni per merito del vaccino Hib a meno del 10%) 6)E. coli 7)Salmonella 8)Staphylococco aureo Lysteria Monocytogenes: richiede una scarsa risposta immunitaria a livello cellulo-mediata. Di conseguenza individui anziani o con deficit di questa via hanno un maggior rischio di contrarre questa affezione QUADRO CLINICO Si può presentare come una malattia infiammatoria acuta fulminante, che progredisce rapidamente in poche ore, o come un’infezione subacuta che peggiora progressivamente nell’arco di diversi giorni. Triade classica: febbre, cefalea, rigidità nucale (“collo rigido”) Ciascuno di questi sintomi si verifica in genere nel 90% dei casi. Si aggiunge spesso alterazione dello stato mentale (70% dei casi). Disturbi comuni sono: nausea, vomito, fotofobia La rigidità nucale è un segno patognomonico di irritazione meningea presente quando il collo resiste alla flessione passiva Segno di Kerning: ricercato in posizione supina; la coscia è flessa sull’addome con il ginocchio flesso: i tentativi di estendere passivamente la gamba provocano dolore quando è presente irritazione meningea. Segno di Brudzinski: si ricerca in posizione supina; è positivo quando la flessione passiva del collo provoca la flessione spontanea delle anche e delle ginocchia Crisi epilettiche si verificano all’inizio, o durante il decorso della malattia, al massimo nel 40% dei pazienti. Sono dovute in genere a ischemia o a infarto focale arterioso, trombosi venosa corticale con emorragia o edema focale. L’eruzione cutanea della meningococciemia si manifesta inizialmente come un rash maculo-papulare eritematoso diffuso simile ad un esantema virale, ma le lesioni in corso di meningococciemia diventano rapidamente petecchiali. Queste sono localizzate a livello del tronco e delle estremità inferiori, sulle mucose e sulle congiuntive e, occasionalmente, sul palmo delle mani e sulla pianta dei piedi. L’aumento della PIC (Pressione intracranica), complicanza attesa della meningite batterica, è la causa principale dell’ottundimento del sensorio e del successivo coma. Segni di aumentata PIC includono deterioramento dello stato di coscienza, papilledema, pupille dilatate e scarsamente reagenti, paralisi del VI nervo cranico, postura in decerebrazione e riflesso di Cushing (bradicardia, ipotensione e respiro irregolare). La complicanza più grave della PIC è l’erniazione cerebrale (intorno all’8% dei casi) DIAGNOSI Quando la triade si presenta con impronta netta andrebbero richieste immediatamente le emocolture e quindi instaurata entro 60 min. la terapia antibiotica La diagnosi di meningite batterica viene posta mediante l’esame del liquor Richiesta di RMN e TC prima dell’esame del liquor è ancora argomento controverso Le anomalie del liquor sono le seguenti: 1)Leucocitosi polimorfonucleata (nel 90% dei casi) 2)Diminuita concentrazione del glucosio e/o del rapporto del glucosio LCS /siero (nel 60% dei casi) 3)Aumentata concentrazione di proteine (nel 90% dei casi) 4)Aumentata concentrazione liquorale iniziale (nel 90% dei casi) Le colture batteriche liquorali sono positive nell’80% dei pazienti La colorazione mediante il metodo di Gram permette l’individuazione del tipo batterico nel 60% dei casi. Molto utile a tale scopo è LA test (agglutinazione su particelle di latice), per riconoscere le varie specie batteriche specie in quei pazienti gia sottoposti a terapia antibiotica, o in quelli in cui l’esame del liquor e la colorazione di Gram siano stati negativi. Il test ha una specificità del 95-100% per S. pneumoniae e N. meningitis. TERAPIA Antibiotica entro 60 min. dall’arrivo del paziente al P.S. Terapia antibiotica empirica (cefalosporine di terza generazione: ceftriaxone o cefotaxime) o la vancomicina Spesso per avere una copertura completa del trattamento empirico si aggiunge l’ampicillina consentendo una copertura a largo spettro su più specie batteriche (S. pneumoniae, N. meningitis, H. influenzae, L. monocitogenes) Questa associazione empirica trova valido impiego anche nelle meningiti nosocomiali dovute più spesso a P. aeruginosa e Stafilococchi Indicazioni cliniche: febbre quotidiana associata a dolore tirante nelle gambe A proposito di cefalea (22, 23, 24, 25, 26 PS) e rigidità nucale (315, 316 PS) 18. Mal di testa, di mattina, come dovuto a fantasticherie notturne (T.). 19. Sensazione di pesantezza in testa (dopo 2 ore) (T.). 20. Sensazione di pesantezza e mal di testa anteriormente nella fronte (il 1° giorno) (Ng.). 21. Sensazione di pesantezza e stordimento nella fronte, per 2 ore (Ng.). 22. Pesantezza perdurante e dolore su tutta la testa (il 1°, 2° giorno) (Jörg.). 23. Stordimento e pulsazioni nella fronte (il 9° giorno) (Ng.). 24. Mal di testa nella tempia sinistra e nella regione frontale, associato a vertigine, sensazione vertiginosa, barcollio, e timore che causa sudorazione (Ng.). 25. Dolore da frantumazione e forte sensibilità sulla scriminatura (il 2° giorno) (Ng.). 26. Mal di testa dopo il pranzo (il 21° giorno) (Ng.). 27. Mal di testa nella scriminatura, solo di mattina, quando si alza, per 5 giorni consecutivi (Ng.). 28. Mal di testa che impedisce il sonno, per tutta la notte, ed è presente ancora la mattina (dopo 40 giorni) (Ng.). 34. Pressione sulla scriminatura, come se sopra vi fosse un sasso (il 7° giorno) (Sr.). 35. Pressione sulla scriminatura, che aumenta di intensità quando vi si appone la mano (il 3° giorno) (Sr.). 36. Intensa contrazione nell’occipite, tanto che tutto le si irrigidisce; poi dolore nella nuca, come se i capelli venissero tirati fino alle scapole, con tensione e fitte sul volto e sul collo, che causano una riduzione della deglutizione, timore e difficoltà di respirazione; dalle 11 del mattino fino alle 4 di pomeriggio (il 3°, 4° giorno) (Sr.). 43. Sensazione di pressione e pesantezza nell’occipite, di frequente (il 13° giorno) (Ng.). 44. Mal di testa premente, di sera (il 14° giorno) (T.). 45. Mal di testa premente, soprattutto di pomeriggio (il 12° giorno) (J.). 52. Tirare e lacerare nell’occipite, tanto che lei non riusciva a muovere la testa, con rigidità nella nuca, per 1 ora; poi, dopo 2 ore, tirare e lacerare nelle scapole, associati a forte spossatezza; lei non poteva quasi muovere i piedi; contemporaneamente freddo, senza sete, calura notturna senza sete e senza sudorazione susseguente (il 6° giorno) (Sr.). 53. Lacerare nella tempia destra, dalla sera fino alla mattina, che viene mitigato quando vi si preme sopra (dopo 30 giorni) (Ng.). 54. Lacerare nella tempia sinistra, di quando in quando (l’8° giorno) (Sr.). 55. Una fitta intensa nel lato sinistro dell’occipite, durante le mestruazioni (dopo 29 giorno) (Ng.). 481. Rigidità della nuca (Sr.). 482. Dolore da rigidità nella nuca, quando la testa viene piegata in avanti o girata, come se fosse slogata, per 3 giorni (dopo 33 giorni) (Ng.). A proposito di febbre (415, 416, 417 PS) 685. La calura interna è ridotta, il volto e la fronte però sono molto caldi alla palpazione e la pressione del sangue verso la testa continua (Jörg.). 686. Calura aumentata della fronte e delle guance, con mani fredde (dopo 20 m.) (Jörg.). 687. Alternativamente, ora gelo, ora calura, ora sudorazione, di pomeriggio (il 4° giorno) (Ng.). 688. Calura pomeridiana, seguita da gelo; la sera, dopo che si è coricato, sudorazione con sete, fino al mattino; durante la sensazione di gelo, si ha una calura che sale progressivamente, e quando avverte la calura ha frequenti brividi di freddo, anche quando suda avverte un freddo su tutto il corpo non appena si scopre (l’11° giorno) (Ng.). 689. Calura aumentata nel tronco (dopo 20 m.) (Jörg.). 690. Calura moderata su tutto il corpo (dopo ½ ora) (Jörg.). 691. Calura con sudorazione, la sera, su tutto il corpo, senza sete (il 27° giorno) (Ng.). 692. Calura notturna, seguita da sudorazione e da scarsa sete (il 10° giorno) (Ng.). A proposito di fotofobia (42 PS) 78. Bruciore degli occhi, che non sopportano la luce (dopo 17 giorni) (Ng.) A proposito di nausea e vomito (37 PL, 135, 136, 138 PS) 207. Eruttazione, frequente, e nausea (immediatamente) (Jörg.) 211. Nausea (l’8° giorno) (Jörg.). 212. La nausea la risveglia di notte dal sonno, e scompare soltanto dopo aver rigurgitato del muco (Ng.). 213. Nausea con stimolo a vomitare nello stomaco (ben presto) (Ng.). 214. Nausea con stimolo a vomitare nello stomaco e rigirare doloroso nell’addome, segue evacuazione (Ng.). 215. Nausea con stimolo a vomitare e pressione nello stomaco, disgusto nei confronti dei cibi, la mattina, alle 5, nel letto (Ng.). 216. Nausea con stimolo a vomitare nello stomaco, con rigurgito di acqua (Ng.). 217. Nausea con stimolo a vomitare, tremore su tutto il corpo, mal di testa come se fosse frantumata, e pressione, sensazione di strozzamento in gola, bruciore degli occhi, spossatezza simile a sonnolenza, lacerare e fitte nella scriminatura e nell’occipite, tagliare negli intestini, ed infine evacuazione, dapprima di feci molli, poi di solo muco; la sera, alle 9, 10 (Ng.). 218. Nausea con stimolo a vomitare e senso di strozzamento (Ng.). 219. Nausea con stimolo a vomitare, di pomeriggio, in seguito si ha una pressione che risale dallo stomaco, senso di strozzamento che stimola il vomito, poi rigurgito di liquido amaro con sollievo; si ripete dopo mezz’ora e di sera (dopo 50 giorni) (Ng.). 220. Vomito intenso (Richter.). 221. Vomito dal sapore di salnitro, dopo precedente nausea (immediatamente) (Jörg.). 222. Vomito, dapprima di muco ed acqua, poi di muco sanguinolento (Ng.). 223. Vomito intenso (Falconer, mem. of thermed. soc.). 224. Vomito sanguinolento (Falconer.). Lysteria e Sarcoidosi La Sarcoidosi o malattia di Besnier-Boeck-Schaumann è una malattia cronica, ad eziologia ignota che si localizza in tutte le sedi dove è presente il sistema istiocitario; è caratterizzata dalla formazione negli organi colpiti di granulomi non caseosi (è per questo che viene anche definita granulomatosi sistemica) e determina sovvertimento della normale architettura. Le sedi più frequentemente interessate sono: i polmoni i linfonodi le ossa la cute le ghiandole salivari e lacrimali il cuore i muscoli striati l'occhio il fegato la milza inoltre può determinare alterazioni al sistema nervoso EPIDEMIOLOGIA È una patologia non frequente e di difficile diagnosi;colpisce prevalentemente il sesso femminile in età giovanile-adulta; è una malattia ubiquitaria sebbene la sua incidenza possa variare nelle diverse popolazioni; in molti casi, inoltre, può essere asintomatica (10-20% dei casi in USA) e pertanto non diagnosticata. La prevalenza della malattia è descritta come maggiore nei paesi a clima freddo come l'Irlanda e i Paesi scandinavi; in Svezia è di 64 per 100.000 abitanti e fra le donne irlandesi che vivono a Londra di 200 per 100.000. I valori appaiono minori nei paesi a clima temperato come l'Italia dove la prevalenza è stimata in circa 10 casi per 100.000. Popolazioni con un basso tasso di incidenza sono gli eschimesi, gli indiani del Canada, i Maori della Nuova Zelanda e le popolazioni asiatiche. Da segnalare che negli afroamericani la malattia assume un decorso più grave Sembra inoltre essere inversamente correlata alla frequenza della tubercolosi e della lebbra nelle diverse popolazioni. Sono stati osservati casi multipli in una stessa famiglia; la familiarità appare comunque avere un peso maggiore negli afroamericani che nei caucasici. ETIOLOGIA In molti casi è sconosciuta Ma in una discreta percentuale di casi è riconoscibile una causa infettiva scatenante riconducibile a: - M. tuberculosis (PCR positiva) - Propionibacterium acnis E’ di recente riscontro la possibilità che la malattia venga innescata da patogeni emergenti, quali: - Listeria monocytogenes - Chlamydie: Pn (più frequente), Trachomatis (più rara) - EBV, CMV (più raro) IMMUNOPATOLOGIA La lesione caratteristica della sarcoidosi è rappresentata dal granuloma già descritto da Caesar Boeck nel 1899. La sua formazione è preceduta dalla comparsa di un infiltrato infiammatorio ricco di fagociti mononucleati e linfociti T CD4+ • Successivamente i macrofagi si trasformano in cellule epitelioidi e cellule giganti multinucleate e vengono a formare un aggregato circondato da un vallo di linfociti T CD4+ e, meno numerosi, linfociti T CD8+ e linfociti B . All’interno delle cellule giganti è spesso possibile osservare i corpi di Schaumann (simili a conchiglie), i corpi asteroidi (di forma stellata) e i corpi residui (inclusioni rifrangenti contenenti calcio). Tranne che nelle fasi più avanzate, la struttura sopra descritta è circondata da una spessa banda di fibroblasti, mastociti, fibre collagene e fibronectina • La modalità evolutiva delle lesioni e l’osservazione che i linfociti T CD4+ presentano una limitata eterogeneità nell’espressione del loro recettore per l’antigene suggeriscono che il processo patogenetico fondamentale sia rappresentato dalla cronica risposta immunitaria cellulo-mediata verso un antigene non ancora conosciuto . • Il ruolo principale nel determinare l’insorgenza dell’infiammazione sarebbe svolto dai linfociti T CD4+ a funzione helper che si accumulano in alto numero a livello degli organi colpiti. La classe maggiormente rappresentata è quella dei linfociti Th1, secernenti interferon g (una proteina in grado di attivare i fagociti mononucleati) e interleuchina 2 (un fattore di crescita per i linfociti T importante per il mantenimento della risposta infiammatoria) . Poiché i linfociti T helper attivati liberano mediatori in grado di richiamare e attivare i fagociti mononucleati è probabile che la formazione del granuloma sia un fenomeno secondario alla loro attivazione • Macrofagi attivati dai linfociti sono poi capaci di indurre un danno tessutale attraverso la liberazione di radicali liberi dell’ossigeno e probabilmente possono perpetuare lo stato infiammatorio producendo in situ alcuni fattori del sistema del complemento. Se il danno a livello degli organi colpiti supera le capacità rigenerative delle cellule parenchimali l’evoluzione sarà verso la fibrosi. I macrofagi svolgono un ruolo anche a questo livello stimolando la proliferazione dei fibroblasti attraverso la produzione di fibronectina, fattore di crescita insulino-simile e fattore di crescita di derivazione piastrinica (PGF) • In corso di sarcoidosi è presente inoltre una iperreattività del sistema dell’immunità umorale come testimoniato dalla presenza di ipergammaglobulinemia, titoli anticorpali elevati verso numerosi agenti infettivi e complessi antigene-anticorpo. Il ruolo dei linfociti B nell’insorgenza e nel mantenimento dell’infiammazione è però ritenuto trascurabile da molti autori, i quali sostengono che i segni di attivazione del sistema dell’immunità umorale siano spiegabili dalla semplice stimolazione policlonale, negli organi colpiti, dei linfociti B da parte dei linfociti T . Fazel e coll. hanno però fatto notare come i linfociti B potrebbero influenzare la patogenesi della sarcoidosi attraverso la loro funzione di cellule presentanti antigeni e attraverso la formazione di immunocomplessi nei siti di attività della malattia • Fra le conseguenze indirette della malattia vi sono quelle secondarie alla marcata sintesi di 1-25 diidrocolecalciferolo da precurori inattivi della vitamina D. Questo avviene ad opera dei macrofagi localizzati nei granulomi e determina un aumento dei livelli circolanti di vitamina D attiva con conseguente sviluppo di ipercalcemia, ipercalciuria e nefrolitiasi • Alcuni geni coinvolti nella regolazione della risposta immunologica che sono coinvolti nella patogenesi della sarcoidosi Recettori antigenici dei T e B linfociti – Iperespressione di Vα Vα2.3 TCR (nella sarcoidosi acuta) – Immunoglobulin G heavy chain (Gm) (effetto protettivo del fenotipo fenotipo Gm (3 5*) nella suscettibilità suscettibilità alla sarcoidosi) Regolatori della presentazione e processazione antigenica – Tap (Transporter Associated with Antigen Processing) (regola la suscettibilità suscettibilità a sviluppare la sarcoidosi) – Erythrocyte complement receptor 1 (CR1) (il genotipo Pro1827Arg (C5507G) aumenta la suscettibilità suscettibilità a sviluppare sarcoidosi) Chemochine – CCR2CCR2-64I allele (effetto protettivo nella suscettibilità suscettibilità a sviluppare sarcoidosi) – CCR5Delta32 (la delezione 3232-bp aumenta la suscettibilità suscettibilità a sviluppare sarcoidosi) Citochine proinfiammatorie – Interleuchina 1 (IL(IL-1α*137) (aumenta di 6 volte il rischio di sarcoidosi) – Interleuchina 18 (F13A*188) (aumenta di 6 volte il rischio di sarcoidosi) sarcoidosi) – Tumor necrosis factor α (TNF(TNF-308 promoter nei soggetti ad alta produzione di TNF) (in pazienti pazienti con sindrome di Lofgren) – Tumor necrosis factor β (Ncol RFLP) (nella sarcoidosi acuta) 247 CLINICA La sarcoidosi è una malattia multisistemica le cui manifestazioni sono estremamente polimorfe, potendo interessare praticamente ogni organo. Colpisce più frequentemente le donne con esordio generalmente fra i 20 e i 40 anni. Il suo riscontro può essere occasionale in pazienti asintomatici (10-20% dei casi in USA). La malattia può comparire in maniera acuta o subacuta e autolimitantesi ma più spesso ha un esordio subdolo e andamento cronico con l’alternarsi di remissioni e riacutizzazioni La forma acuta e subacuta (20-40%) si presenta con febbre di basso grado, raramente superiore ai 38°C, malessere, anoressia e calo ponderale; frequenti sono i sintomi respiratori come tosse, dispnea e un vago senso di costrizione retrosternale . Tra le forme acute sono stati identificati due particolari quadri sindromici: la sindrome di Lofgren e la sidrome di Heerfordt-Waldestrom La prima si presenta con l’associazione di eritema nodoso, adenopatia ilare, e poliartralgie e può avere andamento ricorrente . Le poliartralgie possono essere correlate ad una franca artrite o ad un interessamento infiammatorio periarticolare La sindrome di Heerfordt-Waldestrom si presenta con febbre, alterazioni oculari (uveite o congiuntivite) e interessamento della ghiandola parotide spesso accompagnata da deficit a carico del nervo facciale Le forme croniche sono caratterizzate da una sintomatologia prevalentemente polmonare con evoluzione verso un quadro di insufficienza respiratoria. Pure rilevante come frequenza è l’interessamento di cute, occhi e linfonodi. Localizzazioni intratoraciche a livello polmonare si determina una infiltrazione dell'interstizio con conseguente fibrosi responsabile di insufficienza respiratoria di tipo restrittivo talora molto severa; i sintomi spesso corrispondono a degli stadi ben precisi: Stadio I : linfoadenomegalia ilo-mediastinica bilaterale - Stadio II: granulomi disseminati, aspetto miliarico, aspetto reticolare - Stadio III: cicatrizzazione dei lobi superiori, retrazione ilare, cisti, bronchiectasie e cuore polmonare - Stadio IV: fibrosi diffusa irreversibile - Più lo stadio è avanzato e minore è la possibilità che la malattia possa regredire. Infatti è stata osservata una regressione spontanea in alcuni casi al I stadio, meno frequentemente nel III stadio ed impossibile nel IV stadio. La prognosi è buona al I ed al II stadio, al III stadio la situazione dipende dalla estensione della fibrosi. Non è una malattia legata al fumo di sigaretta I sintomi più comunemente riportati sono dolore toracico, tosse secca e dispnea Il dolore toracico è nel 79% di tipo pleurico, nel 54,5% è riferito a livello retrosternale e nel 22,7% a livello interscapolare. Non vi è alcuna relazione fra la presenza del dolore toracico e il coinvolgimento di particolari strutture anatomiche Tosse e dispnea possono essere di grado variabile e la loro entità è significativamente correlata con il rischio di decesso per sarcoidosi . Anche l’entità delle alterazioni radiologiche e i valori ottenuti dalle prove funzionalità respiratoria (volume espiratorio massimo al primo secondo e capacità polmonare totale) influenzano la mortalità a lungo termine di questi pazienti Emottisi e pneumotorace sono manifestazioni rare e generalmente tardive Possibile è anche la formazione di calcificazioni, caverne e bolle . A livello pleurico sono talvolta osservabili ispessimenti e versamenti. L’evidenza di una adenopatia ilare bilaterale può essere l’unico segno di una localizzazione intratoracica della sarcoidosi ALTE VIE RESPIRATORIE Le localizzazioni a livello delle alte vie aeree in corso di sarcoidosi sono frequentemente asintomatiche pur potendo rappresentare in alcuni casi gli unici segni della malattia In circa il 30% dei pazienti sono presenti masse polipoidi granulomatose ed ipertrofia della mucosa nasale, talora associate a lupus pernio . Dal punto di vista sintomatologico tale localizzazione si manifesta con ostruzione nasale e più raramente con rinorrea mucopurulenta La laringe è coinvolta nel 5% dei casi. Solo molto di rado sono coinvolte le corde vocali vere; più frequentemente la malattia si localizza a livello dell’epiglottide, delle pieghe ariepiglottiche, delle corde vocali false e dei ventricoli determinando l’insorgenza di raucedine, disfonia, sibili e stridore laringeo LINFONODI La localizzazione linfonodale della sarcoidosi è molto comune, essendo descritta nel 75-90% dei pazienti I linfonodi colpiti si presentano di dimensioni aumentate, di consistenza duro-elastica e indolenti, senza tendenza alla fistolizzazione Fra le stazioni profonde quelle ilari e mediastiniche sono le più frequentemente colpite, possibili ma meno comuni sono localizzazioni intraddominali . Frequente è poi l’interessamento di stazioni superficiali quali quelle epitrocleari, laterocervicali, sovraclaveari, ascellari e inguinali CUTE Il coinvolgimento cutaneo nella sarcoidosi è frequente essendo riportato in una percentuale di casi variabile fra il 10 ed il 40% ; le localizzazioni cutanee possono rappresentare l’unico segno di malattia Le lesioni più frequenti sono rappresentate dall’eritema nodoso, da noduli cutanei, dall’angiolupoide di Brocq-Pautrier e dal lupus pernio L’eritema nodoso, caratterizzato da noduli violacei, dolenti, localizzati alla faccia anteriore delle gambe bilateralmente, è presente nel 15-35% dei pazienti per lo più come manifestazione precoce e autolimitantesi in 2-4 settimane. E’ bene ricordare come questa manifestazione sia aspecifica potendosi riscontrare anche in altre condizioni come TBC, infezioni streptococciche e reazioni a farmaci. Okamoto e coll. hanno associato la presenza di un eruzione clinicamente simile all’eritema nodoso e accompagnata dall’evidenza istologica di granulomi non caseosi con il coinvolgimento oculare da parte della malattia I noduli cutanei, distinti in piccoli noduli (1-3 mm) e grandi noduli (5-10 mm), sono piccole formazioni isolate o multiple, lisce, dure di colore variabile dal viola al rosso-brunastro, localizzate preferenzialmente al viso, al torace e sulle spalle che regrediscono, per lo più dopo mesi o anni, lasciando in sede una cicatrice con teleangectasie. L’angiolupoide di Brocq-Pautrier è una eruzione maculo-papulare di colore rosso-violaceo localizzata sulle superfici laterali della piramide nasale, sulla fronte e a livello dei solchi nasogenieni. Analoghe formazioni possono altresì essere presenti a livello di arti e schiena Il lupus pernio consiste in placche violacee, rilevate, pastose e mal definite, simili a geloni, si osserva soprattutto al viso, orecchie, dita, ginocchia ed è più frequente nelle donne Sono poi descritte in letteratura molteplici altre rare manifestazioni: distrofie ungueali , ulcerazioni cutanee , eritema annulare centrifugo , prurito generalizzato associato ad elevati valori sierici di IgA , noduli sottocutanei , forme eritrodermiche , ittiosiche e morfea-like Granulomi sarcoidotici sono infine occasionalmente presenti in sede di cicatrici e tatuaggi L’estensione del coinvolgimento cutaneo non sembra correlare con l’entità del coinvolgimento viscerale, mentre il tipo di lesione può avere significato prognostico: la prognosi peggiore spetta alle forme con lupus pernio . Le manifestazioni cutanee possono, ma non obbligatoriamente, associarsi a lesioni ossee sottostanti Eritema nodoso Angiolupoide di Brocq-Pautrier255 Lupus pernio 256 Lupus pernio 257 OCCHIO Il coinvolgimento oculare in corso di sarcoidosi è descritto in misura variabile dal 25 al 93% a seconda delle diverse casistiche , apparendo più frequentemente nelle femmine e nei neri La manifestazione più frequente è rappresentata da lesioni uveali, meno comunemente si osservano lesioni congiuntivali, retiniche, delle ghiandole e delle vie lacrimali. Tre sono i casi descritti in letteratura di coinvolgimento della muscolatura extraoculare L’uveite è in circa i 2/3 dei casi anteriore o media e ha un andamento per lo più cronico e indolente, meno frequentemente ricorrente o monofasico acuto con sviluppo di dolore e fotofobia (La presenza di uveite cronica necessita di particolare attenzione in quanto può complicarsi con la formazione di sinecchie, glaucoma e cataratta. Una perdita dell’acuità visiva è più frequente nei casi di uveite posteriore) Caratteristica è l’associazione di iridociclite bilaterale, tumefazione indolente per lo più bilaterale delle parotidi (con presenza nel loro contesto di granulomi sarcoidotici) e paralisi di tipo periferico mono o bilaterale del facciale per neurite sarcoidea che insieme individuano la sindrome di Heerford (febbre uveoparotidea subcronica) Le lesioni del fondo oculare sono rappresentate da noduli giallastri, perivasculite, essudati a cera di candela o puntiformi. Alcuni pazienti mostrano opacità vitreali a fiocco di neve, istologicamente composte da cellule giganti ed epitelioidi . Pure descritti sono casi di neovascolarizzazione retinica Silver e Messner suggeriscono che il coinvolgimento oculare in corso di sarcoidosi possa essere predittivo di un decoro più grave della malattia con importante coinvolgimento polmonare GHIANDOLE LACRIMALI Il 70% dei pazienti con sarcoidosi presenta un coinvolgimento delle ghiandole lacrimali Quando clinicamente rilevante questo può portare allo sviluppo di una cherato-congiuntivite secca E’ opportuno ricordare a questo punto come una rara ma possibile manifestazione oculare della sarcoidosi sia una dacriocistite secondaria allo sviluppo di granulomi nel contesto delle vie lacrimali GHIANDOLE SALIVARI Un coinvolgimento salivare è presente, generalmente in forma asintomatica, nel 40% dei pazienti affetti da sarcoidosi. Solo nel 5% dei casi questo si rende clinicamente manifesto con xerostomia e dolore Le ghiandole interessate appaiono tumefatte e di dimensioni aumentate. Nella forma più comune sono colpite le parotidi bilateralmente, talora nel contesto della sindrome di Heerfordt, ma anche le ghiandole sottolinguali e sottomandibolari possono risultare infiltrate L’interessamento simultaneo delle ghiandole salivari e lacrimali può portare all’insorgenza di una sindrome sicca FEGATO E MILZA Il coinvolgimento epatico in corso di sarcoidosi è molto frequente potendosi riscontrare in circa i 2/3 dei pazienti Tale coinvolgimento consiste nella presenza di granulomi non caseificanti localizzati per lo più in regione portale o periportale, potendo occupare un volume di fegato compreso fra l’1 e il 90%. Secondo l’esperienza di Devaney e coll. nella totalità delle biopsie epatiche eseguite su pazienti con evidenza clinica di interessamento di tale sede è possibile individuare ulteriori alterazioni istologiche consistenti in: colestasi con o senza quadri simili alla cirrosi biliare primitiva o alla colangite sclerosante, duttopenia, spotty necrosis, infiltrati infiammatori portali, dilatazione dei sinusoidi e iperplasia nodulare rigenerativa Localizzazioni massive sono comunque rare e solo in 1/3 dei casi sono riscontrabili epatomegalia e alterazioni ematochimiche; queste ultime riflettono per lo più una situazione di colestasi e sono rappresentate più frequentemente da un aumento dei valori di fosfatasi alcalina. Meno frequenti sono gli aumenti dei valori delle transaminasi. La bilirubina può essere moderatamente elevata. L’ittero è comunque raro L’evoluzione delle forme asintomatiche appare per lo più benigna anche in assenza di terapia Oltre alla colestasi cronica intraepatica vi sono altre due sindromi cliniche con cui questa localizzazione può raramente presentarsi: l’ipertensione portale e la sindrome di Budd-Chiari . Comparabile con quella del fegato è l’incidenza della localizzazione splenica rappresentata da noduli sarcoidei nella polpa rossa Solo nel 20% dei casi è presente una splenomegalia che si associa per lo più a forme di malattia generalizzate ed a importante coinvolgimento epatico. Infrequente e osservabile solo in caso di marcata splenomegalia è poi una pancitopenia da sequestro a livello dei sinusoidi splenici PANCREAS In una analisi della letteratura compiuta da Snook e coll. sono stati individuati 10 casi di coinvolgimento pancreatico in corso di sarcoidosi Questo si presenta con segni e sintomi analoghi a quanto osservabile in caso di carcinoma pancreatico: dolore addominale, perdita di peso, ittero e anoressia. La diagnosi differenziale ha dovuto sempre avvalersi di una laparotomia esplorativa In un caso descritto da Peters e coll. l’interessamento pancreatico si manifestava con ricorrenti pancreatiti indotte dall’assunzione di moderati quantitativi di alcool CUORE Il coinvolgimento cardiaco nella sarcoidosi è relativamente raro, ma prognosticamente sfavorevole, stimabile nel 5-10% dei casi; il suo riscontro in corso di autopsia è tuttavia molto più frequente. Un recente studio compiuto da Perry e Vuitch su 38 autopsie ha individuato un incidenza di sarcoidosi cardiaca del 76%, responsabile del decesso nel 50% dei pazienti La localizzazione dei granulomi è tipicamente a livello settale, nella regione superiore e prossimale al ventricolo sinistro Descritta è anche una infiltrazione delle coronarie di tipo vasculitico che potrebbe giustificare una morte improvvisa Questa è infatti una delle manifestazioni della localizzazione cardiaca della malattia; altre frequentemente descritte sono aritmie ventricolari e sopraventricolari, blocchi di branca destro e sinistro e insufficienza cardiaca congestizia. Più raramente può manifestarsi con aneurismi ventricolari stenosi mitralica ed evidenza istologica di infarcimento emorragico . Non solo il miocardio può essere interessato ma anche il pericardio con evidenza di tamponamento cardiaco Molto utile, può essere l’ECG e soprattutto l’holter cardiografico. La presenza a quest’ultima indagine di un numero di extrasistoli ventricolari uguale o superiore a 100 nelle 24 ore ha mostrato una sensibilità del 67% e una specificità dell’80% nell’identificare il coinvolgimento cardiaco nei pazienti con sarcoidosi Altri utili presidi sono l’ecocardiogramma, che può mostrare una dilatazione del ventricolo sinistro con disfunzione sistolica , un ispessimento o un assottigliamento delle pareti, aneurismi ventricolari e anomalie valvolari SISTEMA ENDOCRINO Le disfunzioni del sistema endocrino sono per la maggior parte legate ad un interessamento dell’ipotalamo e della neuroipofisi che si manifestano con polidipsia primaria, disordini nella regolazione della sete e diabete insipido Pure possibili, sebbene meno frequenti, sono iperprolattinemia e disturbi secondari all’interessamento dell’ipofisi anteriore con sviluppo di ipotiroidismo, ipogonadismo, ipocorticosurrenalismo e rallentamento della crescita L’interessamento delle altre ghiandole endocrine, principalmente tiroide e surrene, non porta quasi mai ad alterazioni funzionali, sebbene possa porre problemi di diagnosi differenziale con neoplasie METABOLISMO DEL CALCIO Nei pazienti affetti da sarcoidosi possono essere presenti elevati livelli di calciuria accompagnati o meno da ipercalcemia Tale disordine nel metabolismo del calcio è secondario ad elevati livelli di 1-25 diidrossicolecalciferolo prodotto dai macrofagi presenti nei granulomi sarcoidei (In letteratura sono pure presenti evidenze di una aumentata sensibilità tissutale all’azione della vitamina D . Questa indurrebbe un aumento dell’assorbimento intestinale di calcio e del riassorbimento osseo) Conseguenze dell’ipercalcemia e dell’ipercalciuria sono la nefrocalcinosi e la nefrolitiasi; quest’ultima complicanza è descritta da Rizzato e Colombo nel 6,3% dei pazienti al momento della diagnosi Le alterazioni anatomiche fin qui descritte possono essere responsabili di insufficienza renale. Un certo grado di insufficienza renale può inoltre essere dovuta all’inibizione diretta da parte del calcio sulla filtrazione glomerulare RENE L’incidenza dell’interessamento renale in corso di accertamento autoptico è, nei pazienti affetti da sarcoidosi, compresa fra il 23 e il 26%. E’ possibile distinguere diversi quadri anatomopatologici: nefrosclerosi, nefrocalcinosi, nefrite interstiziale, nefrite granulomatosa, glomerulonefrite, arterite granulomatosa e glomerulocalcinosi. Due o più manifestazioni possono coesistere nello stesso paziente Clinicamente le alterazioni più frequenti sono rappresentate da insufficienza renale secondaria a nefrocalcinosi, nefrolitiasi e nefropatie ostruttive conseguenti. Pure descritte sono una sindrome nefrosica con o senza trombosi delle vene renali, un’ipertensione ingravescente, difetti di concentrazione, di acidificazione delle urine (acidosi tubulare renale) e glicosuria La sindrome nefrosica si osserva per lo più in corso di glomerulonefrite, l’ipertensione in corso di glomerulonefrite o arterite granulomatosa SISTEMA NERVOSO La manifestazione più frequente (5% dei casi) è quella relativa al coinvolgimento dei nervi cranici; tra questi tutti possono essere interessati ma più comunemente il facciale con paralisi di tipo periferica, monolaterale o bilaterale, talvolta ricorrente. E’ opportuno ricordare in questa sede come il coinvolgimento del nervo ottico possa portare ad una riduzione dell’acuità visiva con varie anomalie all’esame del fundus mentre il coinvolgimento dell’VIII paio possa portare a sordità di tipo sensoriale e vertigini L’interessamento meningeo si manifesta con una meningite linfocitica con riduzione della glicorrachia e aumento della concentrazione proteica nel liquor cefalo rachidiano. I granulomi meningei possono essere così voluminosi da comprimere il parenchima cerebrale o i nervi cranici Un idrocefalo può essere conseguente ad una localizzazione ependimale, acqueduttale, a livello dei foramina di Lushka e Magendie o subaracnoidea. L’interessamento parenchimale può portare ad un gran numero di manifestazioni diverse quali cefalea, nausea, vomito, segni piramidali e manifestazioni da coinvolgimento delle vie sensitive e motorie centrali tali da simulare una sclerosi multipla, una sclerosi laterale amiotrofica o un tumore spinale . Pure descritti sono quadri psichiatrici schizzofreniformi e di psicosi paranoide Manifestazioni a carico del sistema nervoso periferico extracranico comprendono polineuropatie sensitivomotorie, mononeuriti multiple, neuriti sensitive o motorie e la sindrome di Guillain-Barrè APPARATO RIPRODUTTIVO La localizzazione uterina della sarcoidosi, più frequente a livello endometriale, può essere responsabile di sanguinamenti anomali La gravidanza viene di norma influenzata, verificandosi, in una bassa percentuale di casi, aborto (in genere tra il 2° e il 3° mese di gestazione) Le localizzazioni a livello del funicolo spermatico e dell’epididimo pongono problemi di diagnosi differenziali con neoplasie TRATTO GASTROENTERICO Ogni distretto del tratto gastroenterico può essere interessato in corso di sarcoidosi A livello orale granulomi sarcoidei sono stati descritti nel contesto della mascella, mandibola, mucosa e sottomucosa delle guance, gengive, labbra, pavimento orale, lingua e palato Lo stomaco è interessato generalmente in maniera asintomatica, sono tuttavia possibili dolori epigastrici, nausea, vomito, ed ematemesi. L’aspetto endoscopico è variabile potendo consistere in un iperemia localizzata o diffusa, in ulcerazioni singole o multiple o in quadri di atrofia della mucosa gastrica Le localizzazioni intestinali della sarcoidosi entrano in diagnosi differenziale con il morbo di Crohn o possono mimare una appendicite acuta MANIFESTAZIONI REUMATICHE L’artrite è la più comune delle manifestazioni reumatiche della sarcoidosi essendo descritta nel 5-35% dei pazienti, con una frequenza 2-3 volte maggiore nelle femmine rispetto ai maschi. Può assumere un decorso acuto o cronico La forma acuta si presenta generalmente associata ad eritema nodoso e adenopatia ilare (sindrome di Lofgren) come una poliartrite additiva o migrante, simmetrica, con frequente coinvolgimento di ginocchia, anche, articolazioni interfalangee prossimali, polsi e gomiti. Può essere presente uno scarso versamento articolare. L’andamento è autolimitantesi, con una durata media della sintomatologia di 3-4 mesi, ma sono possibili recidive La forma cronica è più rara, si manifesta solitamente come una mono od oligoartrite coinvolgente le ginocchia o le anche, con andamento segnato da fasi di esacerbazione e con evoluzione nel corso degli anni verso la distruzione articolare e conseguente impotenza funzionale Le lesioni ossee, spesso asintomatiche, colpiscono il 3-9% dei pazienti, sono localizzate a livello delle mani e dei piedi e sono di tipo osteolitico . Meno frequenti sono localizzazioni allo scheletro assile , costali , craniali , claveari e mandibolari e le forme osteoaddensanti La biopsia muscolare individua la presenza di granulomi nel 50-80% dei pazienti con sarcoidosi, ma tale localizzazione è usualmente asintomatica. Talora la malattia si rende manifesta sotto forma di una polimiosite acuta, con dolore e ipostenia prevalente agli arti superiori e presenza di noduli palpabili nel contesto dei muscoli MAMMELLA Quella mammaria è una delle più rare localizzazioni della sarcoidosi essendone stati segnalati in letteratura solo 29 casi In un terzo di questi rappresentava la localizzazione primitiva Le lesioni possono presentarsi come noduli singoli e fissi simulando un tumore maligno o come noduli di consistenza parenchimatosa, mobili sui piani superficiali e profondi, simili a tumori benigni Oltre che con patologie neoplastiche è richiesta una diagnosi differenziale con altre potenziali cause di mastite granulomatosa come la tubercolosi, la lebbra, la brucellosi, il tifo, la criptococcosi, le phitomicosi, le blastomicosi, le coccidiomicosi, l’istoplasmosi, l’idatidiosi e la sporotricosi SARCOIDOSI E TUMORI MALIGNI L’esistenza di una associazione fra sarcoidosi e tumori maligni è fonte di notevole interesse anche per il contributo che potrebbe portare nella comprensione della patogenesi di questa malattia Già nel 1974 Brincker e Wilbek descrivevano un aumento statisticamente significativo dell’incidenza di neoplasie maligne in pazienti sarcoidotici; l’eccesso di neoplasie era riferibile unicamente a linfomi e tumori polmonari . Brincher ha anche ipotizzato l’esistenza di una sindrome sarcoidosi-linfoma in cui l’insorgenza della neoplasia generalmente segue la diagnosi di una forma cronica e attiva di sarcoidosi; le sue osservazioni sono state recentemente confermate da Karakantza e coll. e Reich e coll. Suen e coll. hanno invece descritto sei casi di neoplasie maligne (4 casi di neoplasie linfoproliferative, un caso di carcinoma ovarico e uno di carcinoma mammario) con esordio precedente mediamente di nove mesi quello della sarcoidosi. Gli autori concludono che accanto alla sindrome sarcoidosi-linfoma debba esistere quindi una sindrome in cui l’insorgenza della neoplasia precede quella della sarcoidosi Secondo Israel l’abnorme stimolazione dei linfociti T responsabile della formazione dei granulomi sarebbe secondaria ad una infezione opportunistica conseguente all’effetto immunosoppressivo della neoplasia e della chemioterapia Decorso e prognosi della Sarcoidosi La sarcoidosi acuta si presenta con un esordio brusco, lesioni infiammatorie acute con quadri istologici essudativi, livelli sierici di ACE elevati, idrossiprolinuria, un’alta incidenza di remissioni spontanee entro due anni dall’esordio, una buona risposta agli steroidi e agli altri farmaci antiinfiammatori, e una buona prognosi. La sarcoidosi cronica ha invece un esordio insidioso, un andamento caratterizzato da riacerbazioni, un quadro clinico ed istologico di fibrosi, e una prognosi spesso insoddisfacente nonostante il trattamento. Il decorso più prevedibile è quello della forma con eritema nodoso con linfoadenopatia ilare bilaterale. Di solito le lesioni cutanee regrediscono entro un mese dall’esordio e l’adenopatia ilare regredisce entro un anno; le ricadute e le sequele sono rare. Le lesioni cutanee transitorie sono usualmente associate all’adenopatia ilare e tendono a scomparire senza trattamento; le lesioni croniche invece sembrano essere più spesso accompagnate da fibrosi polmonare e sono resistenti alla terapia steroidea. Tutti i tipi di sarcoidosi polmonare possono guarire spontaneamente nel 60% dei pazienti, ma sembra che la risoluzione spontanea sia più rara nei pazienti anziani e in quelli che presentano una malattia extratoracica, in particolare con lesioni ossee e cutanee. La contemporanea presenza di sarcoidosi polmonare e cutanea costituisce quindi un indice di cronicizzazione Fattori genetici Citeremo come esempio i dati relativi alla espressione degli antigeni HLA: gli antigeni di Classe I HLA A1, -B7, -B8, -B13, B27, -Cw7, e gli antigeni di classe II DR3, -DR5, -DR9, HLADR17 e HLA DPB1 sono i determinanti che sono stati più frequentemente trovati in associazione con la sarcoidosi. Esiste un rapporto stretto tra l’espressione di B13 e B35 e un inizio precoce di malattia mentre gli alleli A30, B8, DR3 e DR4 sono associati con un inizio ritardato della malattia. Negli scandinavi c’è una stretta relazione fra l’espressione HLA-DR17 e lo sviluppo della forma “acuta” della sarcoidosi mentre gli scandinavi HLA-DR14+ e -DR15+ hanno più frequentemente una malattia cronica. La sarcoidosi polmonare si associa inoltre con l’espressione di B27 e i pazienti con HLA-DR3 hanno di solito una buona prognosi, l’espressione di altri alleli HLA si associa invece a forme più gravi di sarcoidosi quali la sarcoidosi cardiaca. Ipotesi patogenetica della sarcoidosi. Fattori genetici e agenti infettivi concorrono allo sviluppo della malattia. Anche il decorso clinico della malattia (risoluzione spontanea vs progressione/cronicizzazione e/o sviluppo della fibrosi) è influenzato da fattori genetici. 275 Il granuloma sarcoideo La dimostrazione istologica del granuloma sarcoideo in una o più sedi coinvolte dalla malattia è ancora oggi un momento imprescindibile nella diagnosi della malattia. L’aspetto morfologico caratteristico del nodulo sarcoideo è costituito da una zona centrale ricca di macrofagi in vari stadi di attivazione e differenziazione, da cellule epitelioidi e da cellule giganti tipo Langerhans circondate da un vallo di linfociti e poche plasmacellule; solo raramente si osservano fenomeni degenerativi e necrotici. I linfociti sono cellule CD4+ che formano un vallo che attornia il “core” macrofagico del granuloma. Le cellule CD4+ esprimono un attivo pattern di produzione di citochine a funzione modulatoria che, a seconda del tipo di citochine rilasciate, comporta distinte conseguenze nell’evoluzione del granuloma. Perlomeno nelle fasi iniziali della malattia sono cellule Th1 che producono IFN-γ e IL-2. L’up-regolazione della risposta Th1 è generalizzata, coinvolge più organi interessati dalla malattia ed è mediata da citochine di origine prettamente macrofagica quali IL-12, IL-15, IL-18. Nelle sarcoidosi cronicizzate il pattern di produzione citochinico si modifica radicalmente ed anche questo fenomeno sembra essere regolato da fattore genetici (Fig. 1). Come specificato in dettaglio nella sezione relativa alla fibrosi polmonare i fenomeni immunologici che si accompagnano alle fasi croniche della sarcoidosi sono caratterizzati da uno spostamento della produzione di citochine da un profilo di tipo Th1 ad uno di tipo Th2. È proprio l’anomala risposta Th2 che porta ad una iperattività fibro-proliferativa 276 con notevole deposizione di matrice extracellulare e sviluppo di fibrosi Principali manifestazioni cliniche in corso di sarcoidosi. Fig. 1 277 Diagnosi differenziale radiologica della sarcoidosi intratoracica. Stadio Quadro I Adenopatia ilare II Adenopatia ilare ed infiltrati polmonari III e IV Infiltrati polmonari diffusi Diagnosi differenziale tubercolosi malattia di Hodgkin dilatazione arteria polmonare metastasi leucemia mononucleosi infettiva tubercolosi pneumoconiosi linfangite carcinomatosa emosiderosi idiopatica polmonite eosinofila adenocarcinoma granulomatosi di Langerhans Come nello stadio 2 più polmonite da ipersensibilità berilliosi fibrosi polmonare idiopatica alveolite fibrosante sclerodermia, connettiviti sindrome di Sjögren artrite reumatoide altre granulomatosi polmonari carcinomatosi polmonare fibrosi polmonare da radiazioni schistosomiasi 278 Markers di attività della malattia. DIAGNOSI Clinici • Febbre • Uveite • Eritema nodoso • Lupus pernio • Modificazione di cicatrici e tatuaggi • Poliartralgie • Splenomegalia • Linfoadenopatia • Ipertrofia salivari e lacrimali • Miocardiopatia • Paralisi del faciale ed altri segni o sintomi neurologici Biochimici e strumentali • Alveolite linfocitaria con elevata ratio CD4/CD8 • Aumento dei livelli serici di ACE • Ipercalcemia • Alterazioni all’ all’ECG/ecocardiogramma • Alterazioni tests epatici Imaging • Alterazioni del Rx e HRCT (TAC ad alta risoluzione) torace • Positività Positività alla scintigrafia con 67Ga • Fluorangiografia oculare positiva • Alterazioni cerebrali alla MRI e CT • Dimostrazione Rx di cisti ossee 279 Alcuni quadri radiologici dimostrabili alla HRCT (TAC alta risoluzione) in corso di sarcoidosi. – Aumento simmetrico della dimensione dei linfonodi mediastinici – Aspetto a vetro smerigliato (ground glass) – Presenza di nodi ben definiti adiacenti alla superfice pleurica, setti interlobulari, strutture centrolobulari – Presenza di noduli peribroncovasali nelle zone medie superiori – Presenza di grossi noduli (> 1 cm) e zone di consolidamento – Ispessimenti interstiziali peribroncovasali (cuffing) – Segni di fibrosi caratterizzati da ispessimento settale, bronchiectasie da trazione (raro è l’ honeycombing) – Masse conglomerate associate a bronchiectasie 280 TERAPIA La terapia prevede l’utilizzo di due categorie di farmaci in particolare: 1)Immunosoppressori 2)Corticosteroidei Utilizzati sempre per via sistemica Di recente utilizzo invece sono invece le terapie con gli anticorpi monoclonali Omeopatia della Sarcoidosi per apparati In questo nuovo capitolo verranno presi in considerazione i sintomi presenti sia nelle indicazioni cliniche che nella sperimentazione pura del rimedio Questi, a loro volta, verranno paragonati alla clinica espressa dalla malattia, tenuto conto delle varie localizzazioni a livello di organi e apparati Per ognuno di essi sono stati considerati sempre i sintomi di PL e di PS ricavati dal Trattato delle Malattie Croniche LOCALIZZAZIONI POLMONARI E TORACICHE ( 19, 20 PL, 279, 280, 283, 284, 285, 286, 288, 289, 290, 295, 296, 297, 302, 304, 306, 307, 308, 309, 310 PS) Indicazioni cliniche: tosse che si presenta all’aria aperta e salendo le scale; tosse che si presenta ogni qualvolta si trattiene il respiro; emottisi; strettezza di torace, durante la quale il paziente non può giacere con la testa rivolta verso il basso; fitte nel petto che si presentano a ogni movimento respiratorio profondo; 398. Raucedine e tosse; quando schiariva la gola fuoriuscivano pezzi di muco compatto; contemporaneamente, gravedo; (durante la mestruazione) (Ng.). 399. Nella laringe, dolore tensivo durante l’inspirazione (dopo 35 giorni) (Sr.). 400. Tosse, di giorno e di notte, con dolore da escoriazione nel petto; poi raffreddore, con ostruzione e prurito nel naso (il 13° giorno) (Ng.). 401. La tosse si presenta più di mattina che durante il giorno (Sr.). 402. La tosse e un mal di testa stordente la risveglia di notte alle 3; non appena si alza o si muove, la tosse aumenta di intensità (il 22° giorno) (Sr.). 403. La tosse le impedisce quasi di respirare (Sr.). 404. Tosse con sensazione di escoriazione nel petto, associata a mal di testa e mal di gola (il 17° giorno) (Ng.). 405. Tosse dovuta a un solletico al centro del petto, che si presenta dopo essere entrati in un ambiente chiuso, è perdurante (Ng.). 406. Stimolo a tossire, dovuto a un solletico nella trachea (il 4° giorno) (Ng.). 407. Tosse secca (il 4° e 5° giorno) (Ng.). 408. Tosse secca, associata a ruvidezza in gola e a pesantezza sul petto (il 6° giorno) (Sr.) 409. Tosse secca, per tutto il giorno, contemporaneamente il cuore batte tanto forte che lei quasi lo sente (il 20° giorno) (Sr.). 410. Tossicchiare secco, per 14 giorni, con tensione indistinta, contrazione e pressione nel petto; al di sotto dello sterno avverte una ruvidezza che le stimola la tosse e che scompare alcuni minuti (Sr.). 411. Quando tossisce, avverte un dolore alla schiena. 412. Quando tossisce, avverte un tagliare al di sotto dello sterno (Sr.). 413. Quando tossisce ha la sensazione che qualcosa si sia allentata nel petto (il 30° giorno) (Sr.). 414. Fino a quando la mattina l’espettorato si fluidifica, lei avverte un forte bruciore nel petto, che risale fin nella gola (il 26° giorno) (Sr.). 415. Tosse con espettorato, che procura sollievo (il 23° giorno) (Sr.). 416. Tosse ed espettorato, per lo più di sera, dopo essersi coricati. 417. Espettorato dall’odore acido. 418. Espettorato mucoso con sangue, quando tossisce. 419. Espettorato con sangue non appena tossisce minimamente. 420. Emottisi quando c’è la luna piena. 421. Espettorato sanguinolento di pomeriggio, che si presenta 2 volte con tosse secca (il 14° giorno) (Ng.). 422. Espettorato di sangue coagulato, dopo aver raschiato la gola dal muco, (durante la mestruazione) (il 25° giorno) (Ng.). 423. La respirazione è difficoltosa quando sale, avverte delle fitte nel petto e tossisce espettorando del sangue chiaro (il 24° giorno) (Sr.). 424. Contrazione spasmodica del petto, con timore e paura di soffocare, che si alterna a un tirare spasmodico nella regione occipitale e nella nuca dal lato sinistro, così che lei dovette tenere la testa piegata all’indietro, e a volte era così violento che lei gridò (il 25° giorno) (Sr.). 425. Strettezza di torace nella regione della fossetta del giugulo. 426. Strettezza di torace (Alexander, med. Vers. u. Erfahr.). 427. Restringimento attorno alla cavità cardiaca, come dovuto a contrazione dolorosa, camminando e stando in piedi (Ng.). 428. Sensazione di legamento del petto, con restringimento timoroso della respirazione, la mattina in posizione eretta (il 22° giorno) (Ng.). 429. Contrazione, la mattina, in posizione sdraiata, che dalla schiena risale nel petto, come se il polmone venisse legato, con impedimento alla respirazione profonda; se lei vuole respirare profondamente, deve prendere fiato, e poi tossisce in seguito (il 4° giorno) (Sr.). 430. Pesantezza e restringimento di tutto il petto (il 1° giorno) (Ng.). 431. Quando respira profondamente, ansima, avverte una sensazione dolorosa nella cavità cardiaca e nella regione gastrica (T.). 432. Dolore premente al petto, di breve durata (T.). 433. Dolore premente sul petto, di pomeriggio (il 23° giorno) (T.). 434. Dolore premente al margine inferiore dello sterno (dopo 38 ore) (T.). 435. Dolore tensivo sul petto, dal pomeriggio fino alla sera (il 1° giorno) (Jörg.). 438. Fitte al centro del petto, che si estende verso entrambi i lati e verso la cavità ascellare, camminando (durante la mestruazione) (Ng.). 439. Fitte in alto, al centro del petto, dopo il pranzo (il 28° giorno) (Ng.). 440. Una fitta intensa nella parte superiore dello sterno, a sinistra (il 18° giorno) (Ng.). 441. Dolore pungente sulle costole inferiori destre, che viene stimolato tossendo e ridendo, per 2 giorni (dopo 20 giorni) (Ng.). 442. Fitte sottili sul lato destro del petto (ben presto.) (Ng.). 443. Fitta al di sotto del lato destro delle costole brevi, che si muove lateralmente verso la schiena, come dietro al fegato (T.). 444. Fitte singole nel lato sinistro, al di sotto delle costole, da pomeriggio fino a sera (il 1° giorno) (T.). 445. Fitte al di sotto della mammella sinistra, più camminando che a riposo (Ng.). 446. Fitta dolorosa nel lato sinistro del petto, che abbrevia il respiro (il 7° giorno) (Ng.). 447. Fitte nel lato sinistro del petto, più verso la schiena (il 27° giorno) (Ng.). 448. Fitta frequente al di sotto della mammella femminile sinistra (il 32° giorno) (Ng.). 449. Una fitta nel lato sinistro del petto, quando si trasporta un peso (il 21° giorno) (Ng.). 450. Una fitta dolorosa nel lato destro del petto durante l’inspirazione (il 17° giorno) (Ng.). 451. Sensazione pungente nel lato sinistro del petto, in prossimità dello sterno, quando si respira profondamente (T.). 452. Fitte dolorose nella regione della punta inferiore della scapola sinistra, quando si respira profondamente (T.). 453. Fitta e dolore nel lato sinistro del petto, per un paio di ore, che si ridusse camminando all’aria aperta, e ritornò aumentando di intensità verso sera, in forma di un tagliare e di un lacerare nel polmone, che aumentò respirando profondamente; poi, dopo mezz’ora, avvertì brividi e un lacerare in entrambe le gambe, dalle ginocchia fino alle dita dei piedi; dovette sdraiarsi nel letto, dove si riscaldò e si addormentò (il 7° giorno) (Sr.). ALTE VIE RSPIRATORIE ( 14, 15, 18, 33 PL, 72, 73, 271, 272, 273, 276, 277, 279, PS) 387. Starnutire molto (quasi immediatamente). 388. Starnutire più frequente (il 19°, 20° giorno) (Sr.). 389. Starnutire intenso, la mattina (il 30°, 40° giorno) (Ng.). 390. Raffreddore con starnuti, ben presto dopo una nuova somministrazione (Ng.). 391. Raffreddore, ora secco, ora liquido, ma continuo (Ng.). 392. Raffreddore intenso, con ostruzione del naso, perdita dell’odorato, e voce non pura (l’11°, 12° giorno) (Ng.). 393. Voce nasale (dopo 50 giorni) (Ng.). 394. Ostruzione del naso, con starnutire frequente (il 19° giorno) (Ng.). 395. Ostruzione del naso, per 2 giorni, poi muco simile a pus, maleodorante, associato a starnuti (dopo 48 giorni) (Ng.). 396. Più gravedo che corizza, con bruciore esternamente attorno al naso. 397. Gli fuoriescono singole gocce di liquido dal naso, senza raffreddore. 398. Raucedine e tosse; quando schiariva la gola fuoriuscivano pezzi di muco compatto; contemporaneamente, gravedo; (durante la mestruazione) (Ng.). 399. Nella laringe, dolore tensivo durante l’inspirazione (dopo 35 giorni) (Sr.). 175. Mal di gola, di giorno e di notte, con infiammazione del velo palatino e dell’ugola, per 4 giorni (dopo 10 giorni) (Ng.). 176. Mal di gola notturno, molto intenso, come se il collo stesse per aumentare di volume e lei non riuscisse a prendere fiato (Ng.). 177. Dolore premente in gola, come nel caso di una incipiente infiammazione, per 24 ore (dopo 9 ore) (T.). 178. Mal di gola tagliente, che sembra localizzato nella laringe, con riduzione della capacità di deglutire (dopo 8 giorni) (Sr.). 179. Dolore pungente in gola, che aumenta durante la deglutizione (Ng.). 180. Mal di gola pungente, la mattina quando si alza, anche esternamente, quando preme sulla laringe e quando mangia (Ng.). 181. Dolore pungente in gola, a sinistra, quando deglutisce e parla; viene mitigato ingerendo dei cibi (il 16°, 17° giorno) (Ng.). 182. Fitte al centro della gola e della faringe quando deglutisce (T.). 183. Solletico in gola; lui è costretto a schiarirsi la gola ma non fuoriesce nulla (Ng.). 184. Ruvidezza in gola (immediatamente.) (Ng.). 185. Ruvidezza e graffiare in gola; lei è costretta a raschiarla spesso, avvertendo dei dolori nel petto; la sera e la mattina (dopo 8 giorni) (Ng.). 186. Ruvidezza in gola, con raucedine, e bruciore nella faringe, simile a pirosi (Ng.). 187. Bruciore nella faringe, per 3 giorni, mitigato solo per breve tempo bevendo qualcosa di fresco (Ng.). 188. Raschiando la gola fuoriesce del muco, di pomeriggio, e si ha l’espettorato di una quantità di materia che somiglia come forma e densità al fegato, ed ha un sapore dolciastro (Ng.). 189. Sapore sgradevole e nauseabondo in bocca, per tutto il giorno (dopo 18 giorni) (Ng.). LINFONODI ( 71 PS) 173. Tumefazione delle ghiandole salivari e della mandibola, che sono dure e doloranti, e si ha una aumentata secrezione di saliva (Jörg.). CUTE ( 58, 59, 60 PL, 35, 38, 89, 355, 358, 360, 362, 363, 365, 366 PS) 125. La cute del naso è arrossata, come se fosse infiammata. 126. La punta del naso è infiammata (il 37° giorno) (Sr.). 127. Nel viso, dolore tensivo nelle guance, con arrossamento delle stesse, con aumentate pulsazioni in testa, che sembrano localizzate al centro del cervello (T.). 138. Frequente prurito intenso nel volto. 525. Prurito all’avambraccio destro, con formazione di brufoli dopo aver grattato (Ng.). 526. Molti noduli pruriginosi all’avambraccio destro, che trasudano liquido quando vengono grattati (Ng.). 555. Noduli pruriginosi al gluteo destro, dopo aver grattato (dopo 32 giorni) (Ng.). 619. Prurito in più parti, anche sul cuoio capelluto; a volte lei è costretta a grattarsi a sangue, per cui a volte sente bruciore e dolore (Ng.). 620. Prurito bruciante nel ginocchio sinistro (Ng.). 621. Prurito, di sera, qua e là, lui è costretto a grattarsi (T.). 622. Prurito, di sera, dopo che si è coricato, ora qua, ora là, con fitte (Ng.). 623. Fitte, come di spilli, ed in seguito bruciore sulla cute, soprattutto nel viso (Sr.). 624. Singole fitte sulla cute, soprattutto sul petto, ad ogni movimento (Ng.). 625. Piccole macchie rosse e che prudono (quando vengono sfiorate) al collo ed all’avambraccio sinistro (Ng.). 626. Prurito, soprattutto alle gambe ed alle tibie, tanto che lei si gratta a sangue, con piccole macchie rosse qua e là (dopo 20 giorni) (Sr.). (a proposito di eritema nodoso) 627. Brufoli pruriginosi, che a volte bruciano o rodono, nella nuca, davanti al naso, al collo ed al gomito destro, dove si deve grattare a sangue (Ng.). 628. Piccole vesciche brucianti, piene di un fluido liquido e giallastro, qua e là; dopo aver grattato si aprono, ed il bruciore cessa immediatamente (dopo 34 giorni) (Sr.). 629. Piccole vesciche purulente nel viso e su altre parti della cute (Jörg.). 630. Noduli grandi come piselli, pruriginosi, dovuti ad un’eruzione cutanea sul corpo, anche in viso, non sono presenti soltanto sulle mani e sui piedi. (a proposito di lupus pernio, etc.) OCCHIO E GHIANDOLE LACRIMALI ( 5 PL, 42, 44, 45, 47, 52, 58, 59, 60, 61 PS) 78. Bruciore degli occhi, che non sopportano la luce (dopo 17 giorni) (Ng.). (fotofobia) 72. Gli occhi fanno male in maniera premente, come se all’interno fosse capitata sabbia o polvere, per tutta la mattina (dopo 16 giorni) (Ng.). 74. Intenso prurito ad entrambi i margini superiori della cavità oculare, di frequente (il 4° giorno) (Ng.). 76. Bruciore pungente, soprattutto nell’occhio sinistro, che sembra causato da acqua salata (il 28° giorno) (Ng.). 79. Intenso bruciore degli occhi, con arrossamento negli angoli, per 3 giorni (Ng.). 80. Intenso bruciore degli occhi, la mattina dopo essersi alzato, che scompare dopo essersi lavato (il 14° giorno) (Ng.). 81. Bruciore degli occhi e debolezza, che sembrano causati dal sonno (il 6° giorno) (Ng.). 82. Bruciore negli angoli oculari esterni (il 3° giorno) (Ng.). 83. Intenso bruciore e lacrimazione degli occhi, la mattina, dopo averli lavati con acqua fredda (Ng.). 84. Bruciore e lacrimazione degli occhi, la mattina (il 22° giorno) (Ng.). 87. L’occhio destro è incollato, con muco, la mattina (il 15° giorno) (Ng.). 88. Entrambi gli occhi la mattina sono incollati (il 19° giorno) (Ng.). 89. Vede dei cerchi colorati e vivaci davanti agli occhi, nonostante il visus sia buono, per 2 giorni (Sr.). 91. Cecità transitoria (Geiseler, in Hufel. Journ.). (a proposito di glaucoma e di cecità) 92. Dopo aver assunto del salnitro, quando sentiva odore di canfora, le si oscuravano gli occhi, tanto che non vedeva nulla (Sr.). (a proposito di acuità visiva ridotta) GHIANDOLE SALIVARI (40 PL, 105, 106, 110, 113, 114 PS) 169. Secchezza della bocca, dopo che questa si è raffreddata (il 5° giorno) (Jörg.). 170. Inconsueta secchezza della bocca, prima e dopo il pranzo; lui deve bere spesso (il 1° giorno) (Jörg.). 171. Secchezza in bocca, senza sete, che scompare dopo la colazione (l’11° giorno) (Ng.). 172. Bocca mucosa, di mattina (il 3° giorno) (Ng.). 173. Tumefazione delle ghiandole salivari e della mandibola, che sono dure e doloranti, e si ha una aumentata secrezione di saliva (Jörg.). AFTOSI DEL CAVO ORALE ( 101, 104 PS) 162. La lingua brucia sulla punta e sulla superficie anteriore come se fosse ferita (tagliata), la sera (il 15°, 16° giorno) (Ng.). 163. Piccole vesciche brucianti alla punta della lingua, che si moltiplicano di sera (dopo 14 giorni) (Ng.). 164. Una vescica bruciante alla punta della lingua (il 18° giorno) (Ng.). 165. La lingua è ricoperta da muco biancastro, senza modificazione del gusto e dell’appetito, per tutto il tempo (Jörg.). FEGATO E MILZA ( 34 PL, 104, 105, 111 PS) A questo corteo di sintomi, se ne devono aggiungere sicuramente altri, di interessamento gastroenterico tra cui nausea, vomito, etc., da ricondurre probabilmente ad un concomitante interessamento epatico e splenico (meno) alla sindrome 167. Alitosi, di cui lei stessa non si rende conto (Ng.). 172. Bocca mucosa, di mattina (il 3° giorno) (Ng.). 162. La lingua brucia sulla punta e sulla superficie anteriore come se fosse ferita (tagliata), la sera (il 15°, 16° giorno) (Ng.). 165. La lingua è ricoperta da muco biancastro, senza modificazione del gusto e dell’appetito, per tutto il tempo (Jörg.). 250. Intenso dolore addominale, soprattutto nel lato destro, dopo aver ingerito carne di vitello, termina dopo 2 ore, come un dolore premente allo stomaco, e sensazione di vuoto nello stomaco; in seguito, dopo alcune ore, si ha di nuovo un tagliare all’addome, che diminuisce di intensità e dura per tutta la notte (T.). Pancreas Indicazioni cliniche: Mancanza di appetito, associata a sete; intenso crampo addominale; Indicazioni cliniche: A proposito di perdita di peso 608. Cachessia di lunga data (Falconer.). A proposito di ittero (4 PL, 36, 37 PS) 136. Pallore del viso, come dopo una lunga malattia (dopo 30 giorni) (Ng.). 137. Aspetto pallido e malato (Ng.). A proposito di anoressia (38 PL, 145, 148, 149 PS) 192. Mancanza di appetito con aumento del senso di fame (il 2° giorno) (Jörg.). 193. Appetito ridotto, con enfiagione dell’addome, fuoriuscita di copiose flatulenze, e pressione e sensazione serrante nel retto (Jörg.). 194. Ridotto desiderio di mangiare (Richter.). 195. L’appetito sembra del tutto soppresso e la scarsa quantità di pane mangiata a mezzogiorno non piace (Jörg.). 196. Lei non ha appetito, ma mangia per abitudine, senza malessere (Ng.). A proposito di dolore addominale (41 PL, 177, 178, 179, 187,189, 190 PS) 249. Dolori addominali (Falconer.). 250. Intenso dolore addominale, soprattutto nel lato destro, dopo aver ingerito carne di vitello, termina dopo 2 ore, come un dolore premente allo stomaco, e sensazione di vuoto nello stomaco; in seguito, dopo alcune ore, si ha di nuovo un tagliare all’addome, che diminuisce di intensità e dura per tutta la notte (T.). 251. Intenso dolore addominale, seguito da flatulenze (T.). 261. Intenso dolore contrattile nel fianco sinistro, camminando; lei fu costretta a fermarsi frequentemente; le impedì la respirazione; seguì un’evacuazione semiliquida frammista a muco, durante la quale il dolore che spesso era anche pungente, scomparve, di sera (l’11° giorno) (Ng.). 262. Dolore tirante nell’intestino tenue, verso sera (Jörg.). 265. Afferrare nell’addome, ora qua, ora là, di frequente (il 5° giorno) (Ng.). 266. Rumoreggiare nell’addome, con afferrare, che risale fino allo stomaco, ed è avvertibile anche esternamente, e si presenta anche fino sotto al lato sinistro dell’addome, dove diviene pungente, è associato ad enfiagione, frequente fuoriuscita di flatulenze e sensazione che stia per sopraggiungere diarrea, per 2 ore (dopo 38 giorni) (Ng.). 267. Dolori afferranti, poi pungenti, nell’addome e nella regione lombare, soprattutto di mattina e di sera (l’8° giorno) (Ng.). 268. Dolore afferrante in tutto l’addome, di sera, associato a rumoreggiare; si estendeva fin sotto la mammella sinistra, dove pungeva (Ng.). 269. Tagliare a volte nella regione umbilicale, con sensazione, come se dovesse evacuare frequentemente; l’evacuazione però era quella solita (il 5° giorno) (Jörg.). 270. Leggero tagliare all’addome, che ben presto aumenta di intensità (immediatamente) (Jörg.). 271. Tagliare nell’addome, la mattina, e la sera, per più giorni (Ng.). 272. Fitte improvvise, intense e dolorose, in più parti dell’addome, di sera (il 10° giorno) (Ng.). 276. Una fitta intensa nel fianco destro, e contemporaneamente nell’ileo (l’8° giorno) (Ng.). 283. Stimolo e pressione verso l’anello dell’addome (il 5° giorno) (T.). Cuore (294, 295, 296, 297, 299, 303, 305, 308, 309, 310 PS) Indicazioni cliniche: fitte nel petto che si presentano a ogni movimento respiratorio profondo; fitte nella scapola; 427. Restringimento attorno alla cavità cardiaca, come dovuto a contrazione dolorosa, camminando e stando in piedi (Ng.). 428. Sensazione di legamento del petto, con restringimento timoroso della respirazione, la mattina in posizione eretta (il 22° giorno) (Ng.). 429. Contrazione, la mattina, in posizione sdraiata, che dalla schiena risale nel petto, come se il polmone venisse legato, con impedimento alla respirazione profonda; se lei vuole respirare profondamente, deve prendere fiato, e poi tossisce in seguito (il 4° giorno) (Sr.). 430. Pesantezza e restringimento di tutto il petto (il 1° giorno) (Ng.). 431. Quando respira profondamente, ansima, avverte una sensazione dolorosa nella cavità cardiaca e nella regione gastrica (T.). 432. Dolore premente al petto, di breve durata (T.). 433. Dolore premente sul petto, di pomeriggio (il 23° giorno) (T.). 434. Dolore premente al margine inferiore dello sterno (dopo 38 ore) (T.). 435. Dolore tensivo sul petto, dal pomeriggio fino alla sera (il 1° giorno) (Jörg.). 436. Fitte nella parte alta della mammella destra, soprattutto quando giace sul lato destro e abbassa profondamente la testa. 438. Fitte al centro del petto, che si estende verso entrambi i lati e verso la cavità ascellare, camminando (durante la mestruazione) (Ng.). 439. Fitte in alto, al centro del petto, dopo il pranzo (il 28° giorno) (Ng.). 440. Una fitta intensa nella parte superiore dello sterno, a sinistra (il 18° giorno) (Ng.). 442. Fitte sottili sul lato destro del petto (ben presto.) (Ng.). 444. Fitte singole nel lato sinistro, al di sotto delle costole, da pomeriggio fino a sera (il 1° giorno) (T.). 445. Fitte al di sotto della mammella sinistra, più camminando che a riposo (Ng.). 446. Fitta dolorosa nel lato sinistro del petto, che abbrevia il respiro (il 7° giorno) (Ng.). 447. Fitte nel lato sinistro del petto, più verso la schiena (il 27° giorno) (Ng.). 448. Fitta frequente al di sotto della mammella femminile sinistra (il 32° giorno) (Ng.). 449. Una fitta nel lato sinistro del petto, quando si trasporta un peso (il 21° giorno) (Ng.). 450. Una fitta dolorosa nel lato destro del petto durante l’inspirazione (il 17° giorno) (Ng.). 451. Sensazione pungente nel lato sinistro del petto, in prossimità dello sterno, quando si respira profondamente (T.). 453. Fitta e dolore nel lato sinistro del petto, per un paio di ore, che si ridusse camminando all’aria aperta, e ritornò aumentando di intensità verso sera, in forma di un tagliare e di un lacerare nel polmone, che aumentò respirando profondamente; poi, dopo mezz’ora, avvertì brividi e un lacerare in entrambe le gambe, dalle ginocchia fino alle dita dei piedi; dovette sdraiarsi nel letto, dove si riscaldò e si addormentò (il 7° giorno) (Sr.). 454. Una fitta intensa nella regione cardiaca (dopo 5 ore) (T.). 455. Bruciore e fitte sul petto, di sera (il 9° giorno) (T.). 456. Sensazione bruciante nella parte anteriore del petto (il 3° giorno) (Ng.). 459. Palpitazioni istantanee, di tempo in tempo (dopo 15 giorni) (Sr.). 461. Intensa pulsazione in posizione supina, tanto che lei di notte si risveglia alle 12 e si siede nel letto piena di paura (il 13° giorno) (Ng.). Sistema endocrino (46 PL, 230, 231, 232, 233, 234, 235 PS) A proposito di diabete insipito 350. Urinare più frequente, anche di notte; le feci sono solide (i primi giorni) (Ng.). 351. L’urina fuoriesce più frequentemente e più abbondante, fino alle 10 di sera (il 5° giorno) (Jörg.). 352. Aumentato flusso di urina, per più giorni (dopo 16 giorni) (Ng.). 353. Aumentato flusso di urina (Richter.). 354. Aumentato flusso di urina chiara (Jörg.). 355. Urina acquosa e chiara, di mattina ogni 2 ore, di pomeriggio e di sera quasi ogni ora (il 2°, 3° giorno) (Jörg.). 356. Frequente emissione di urina chiara e torbida, e frequente stimolo e pressione verso l’ano, associata ad evacuazioni abituali (il 1° giorno) (Jörg.). 357. L’urina aumenta quotidianamente di quantità e rilascia delle nubi rossastre, per più tempo (Jörg.). 358. L’urina è più abbondante e più scura, e rossa; dopo più ore si forma un sedimento, che si solleva in fiocchi quando l’urina viene scossa (dopo alcune ore) (Jörg.). 359. L’urina non è scarsa, e fuoriesce consecutivamente veloce, trasparente, chiara, scarsamente colorata di giallo; dopo 24 ore, all’interno si ha una scarsa quantità di fiocchi o di nubi (il 1° e 2° giorno) (Jörg.). 360. Nubi rossastre nell’urina aumentata (il 2° giorno) (Ng.). 361. Sedimento mucoso nell’urina aumentata (il 3° giorno) (Jörg.). 362. L’urina è più arrossata e torbida, ma non più abbondante (il 1° giorno) (Jörg.). Metabolismo del Ca Non ci sono in merito a tale disturbo, sintomi corrispondenti, nella sperimentazione pura del rimedio (quindi nefrolitiasi, nefrocalcinosi, etc.) Rene Distrubi legati alla concomitante ipertensione (24 PL, 11, 16, 17, 18, 22, 24, 295, 298, 299, 300, 302, 306, 308, 309, 310 PS) 241. Pressione nella cavità cardiaca, per 2 ore, di pomeriggio (il 18° giorno) (Ng.). 242. Pressione e rodere nella cavità cardiaca, che è dolorante anche ad una pressione esterna (il 22° giorno) (Ng.). 243. Pressione che si muove verso l’interno della cavità cardiaca, e sembra causato da un bottone, con sensibilità anche nei confronti di una pressione esterna; subito dopo il pranzo (il 20° giorno) (Ng.). 244. Pesantezza e pienezza nella regione della cavità cardiaca (Jörg.). 245. Debolezza simile a perdita dei sensi attorno alla cavità cardiaca (Ng.). 246. Fitta tagliente nella cavità cardiaca e nella regione dell’epigastrio, dopo la colazione (T.). 248. Fitte nella regione costale sinistra, ad intervalli ritmici, dopo aver sollevato un peso (Ng.). 10. Stordimento in testa e sonnolenza (il 9° giorno) (Ng.). 11. Svogliato nei confronti del pensare e rilassato, la mattina, con sensazione di calura nel viso e fronte calda (T.). 12. Stordito e pesante in testa, la mattina, come dopo una ebbrezza (Sr.). 13. Stordimento in testa, la mattina, come dopo ebbrezza (Ng.). 19. Sensazione di pesantezza in testa (dopo 2 ore) (T.). 20. Sensazione di pesantezza e mal di testa anteriormente nella fronte (il 1° giorno) (Ng.). 21. Sensazione di pesantezza e stordimento nella fronte, per 2 ore (Ng.). 22. Pesantezza perdurante e dolore su tutta la testa (il 1°, 2° giorno) (Jörg.). 23. Stordimento e pulsazioni nella fronte (il 9° giorno) (Ng.). 34. Pressione sulla scriminatura, come se sopra vi fosse un sasso (il 7° giorno) (Sr.). 35. Pressione sulla scriminatura, che aumenta di intensità quando vi si appone la mano (il 3° giorno) (Sr.). 424. Contrazione spasmodica del petto, con timore e paura di soffocare, che si alterna a un tirare spasmodico nella regione occipitale e nella nuca dal lato sinistro, così che lei dovette tenere la testa piegata all’indietro, e a volte era così violento che lei gridò (il 25° giorno) (Sr.). 425. Strettezza di torace nella regione della fossetta del giugulo. 426. Strettezza di torace (Alexander, med. Vers. u. Erfahr.). 427. Restringimento attorno alla cavità cardiaca, come dovuto a contrazione dolorosa, camminando e stando in piedi (Ng.). 428. Sensazione di legamento del petto, con restringimento timoroso della respirazione, la mattina in posizione eretta (il 22° giorno) (Ng.). 429. Contrazione, la mattina, in posizione sdraiata, che dalla schiena risale nel petto, come se il polmone venisse legato, con impedimento alla respirazione profonda; se lei vuole respirare profondamente, deve prendere fiato, e poi tossisce in seguito (il 4° giorno) (Sr.). 430. Pesantezza e restringimento di tutto il petto (il 1° giorno) (Ng.). 431. Quando respira profondamente, ansima, avverte una sensazione dolorosa nella cavità cardiaca e nella regione gastrica (T.). 432. Dolore premente al petto, di breve durata (T.). 433. Dolore premente sul petto, di pomeriggio (il 23° giorno) (T.). 434. Dolore premente al margine inferiore dello sterno (dopo 38 ore) (T.). 435. Dolore tensivo sul petto, dal pomeriggio fino alla sera (il 1° giorno) (Jörg.). Sistema Nervoso (riferito a paralisi del facciale) (33 PS) 128. Lacerare nelle ossa zigomatiche (T.). 129. Lacerare sensibile nelle ossa della parte sinistra del viso (Ng.). 131. Fitta sulla guancia sinistra, che sembra causata da spilli, ed è seguita da bruciore (il 38° giorno) (Sr.). 132. Dolore mordente nella mascella superiore sinistra in prossimità dell’ala del naso (il 5° giorno) (Ng.). Se si aggiunge tutta una serie di sintomi riferiti ad una specifica localizzazione della patologia sarcoidosica a livello del sistema nervoso centrale e periferico in specifiche sedi (Vedi Trattato delle Malattie Croniche) Generalità 603. Attacco di sensazione di perdita dei sensi, la sera, alle 10 (mentre suonava uno strumento a fiato e indossava vestiti stretti); gli sembrò che tutto nella stanza si girasse, e stava per svenire, ma si riprese, contemporaneamente avvertiva ora calore, ora freddo alla testa, e non era sicuro in posizione eretta, aveva la sensazione che l’attacco si ripresentasse (T.). 604. Paralisi del midollo spinale con tetano (Geiseler.). 605. Paralisi degli arti (Richter.). 606. Paralisi degli organi di senso (Richter.). Apparato riproduttivo (riferito all’aborto) Non ci sono sintomi che si riferiscono al problema sia nel trattato delle malattie croniche che tantomeno nella sperimentazione pura del rimedio Apparato gastroenterico Per la sintomatologia inerente tale apparato (compresa la nausea, il vomito, ma in particolare la sintomatologia legata alla similitudine con il quadro di una probabile appendicopatia acuta ma maggiormente con quello del M. di Crohn si rimanda al capitolo delle IBD in cui tale sintomatologia la si è affiancata ad una probabile infezione da Listeria Monocytogenes e relativo quadro addominale Sistema articolare ( 52, 53, 54 PL, 315, 316, 324, 328 PS) A proposito di poliartrite migrante simmetrica localizzata a polsi, ginocchia anche e gomiti 500. Dolore tirante, simile a crampo, ora nel braccio destro, ora in quello sinistro, ora nelle gambe, soprattutto attorno alle ginocchia, è più intenso a riposo (T.). 501. Dolore tirante nelle braccia, quando le lascia pendere a lungo. 502. Lacerare nel braccio destro, soprattutto nella spalla, più intenso di pomeriggio e di sera (T.). 503. Lacerare estremamente doloroso nel braccio destro, fino all’articolazione della mano, durante il movimento, con rigidità del braccio, che non viene mitigato frizionando, ma attraverso un movimento più intenso (il 27° giorno) (Ng.). 504. Lacerare al braccio, che si interrompe e ritorna di notte, giacendo sul lato destro; (durante la mestruazione) (Ng.). 507. Lacerare nelle articolazioni del gomito, della mano e delle dita, e al di sotto delle unghie, durante il giorno (dopo 7 giorni) (Sr.). 517. Nell’articolazione del gomito, un tirare che risale lungo il braccio destro, sulla superficie posteriore (il 2° giorno) (Ng.). 518. Tirare, tendere e bruciore nella piega del gomito sinistro (dopo 2 ore) (T.). 527. Pulsare, battere e dolore intenso, che si estende dall’articolazione della mano destra fino al gomito, durante il pranzo, più tardi si riscontra in entrambe le braccia (dopo 20 giorni) (Ng.). 552. Lacerare nell’articolazione del fianco, in posizione eretta, scompare con il movimento (Ng.). 553. Fitte e bruciore di frequente nel fianco destro, a riposo e in movimento (il 15°, 19° giorno) (Ng.). 564. Nel ginocchio destro, lacerare quando è a riposo (T.). 565. Lacerare nel ginocchio destro (il 9° giorno) (Ng.). 566. Lacerare e debolezza nel ginocchio destro, di frequente, tanto che lei non riusciva a poggiare bene la gamba (dopo 11 giorni) (Sr.). 567. Lacerare nel ginocchio sinistro, per lungo tempo (T.). 568. Lacerare in entrambe le fosse poplitee quando cammina (Ng.). 570. Pulsare doloroso nel ginocchio sinistro, ad intervalli, di notte, nel letto (Ng.). 571. Lacerare indolore alla superficie esterna del ginocchio destro (il 25° giorno) (Ng.). 572. Sensazione di debolezza nell’articolazione del ginocchio, fin nelle cosce, soprattutto quando cammina (T.). Mammella (313* PS) (* forse che le diverse varianti del cancro hanno altra origine, che questa infezione psorica?) 445. Fitte al di sotto della mammella sinistra, più camminando che a riposo (Ng.). 447. Fitte nel lato sinistro del petto, più verso la schiena (il 27° giorno) (Ng.). 448. Fitta frequente al di sotto della mammella femminile sinistra (il 32° giorno) (Ng.). 449. Una fitta nel lato sinistro del petto, quando si trasporta un peso (il 21° giorno) (Ng.). IBD e Omeopatia del Clostridium difficile Gram-positivo, sporigeno, anaerobio obbligato, se ne conoscono almeno 60 specie diverse (alcune sono saprofite altre francamente patogene per animali e uomo) Patologie di cui sono responsabili i clostridi 1. Malattie intestinali 2. Infezioni suppurative dei tessuti profondi 3. Infezione della cute e dei tessuti molli 4. Setticemia • I clostridi sono presenti nella normale flora batterica intestinale a concentrazioni variabili tra 1010 e 1012 per grammo di feci, e nel tratto genitale femminile • Per lo sviluppo necessitano necrosi tessutale ed un basso potenziale di ossidoriduzione (la necrosi tissutale ne favorisce la crescita) • Pochi raggiungono il territorio ematico, in quanto ostile perché povero di determinati aminoacidici e di fattori di crescita (C. perfrigens necessita di 14 aminoacidi e 6 fattori di crescita addizionali per svilupparsi in modo ottimale). Senza necrosi la batteriemia è benigna C. Difficile come causa di colite associata all’uso di antibiotici (specie nella terapia per H.pylori) C. Perfrigens responsabile di tossinfezioni di origine alimentare (tipo A) e di enteriti necrotizzanti (tipo C) 309 • C. perfrigens possiede 17 fattori di virulenza (incluse 12 diverse tossine tessutali ed enterotossine) • Viene classificato in 5 tipi (da A ad E) in base alla presenza di 4 tossine principali: α, β, ε e ι. La tossina α è una fosfolipasi C (lecitinasi) che scinde la lecitina in fosforilcolina: è una fattore rilevante della gangrena gassosa, dà luogo ad emolisi con distruzione delle piastrine e dei polimorfonucleati (forte emolisi intravascolare con alterazione dei mitocondri epatici ed innesco dell’infezione muscolare, che sfocierà in gangrena gassosa). Nella sede della gangrena è tipica l’assenza dei polimorfonucleati nonostante l’estesa distruzione tessutale. Le altre tossine (β, ε e ι) aumentano la permeabilità capillare La tossina θ invece produce leucostasi vascolare con danno delle cellule endoteliali e ipossia tessutale localizzata 310 • C. difficile produce due tossine principali: A e B (agiscono con lo stesso meccanismo, ma B è 1000 volte più potente di A. Queste tossine esplicano il loro effetto legandosi a piccole proteine della famiglia Rho (leganti guanosina trifosfato) all’interno delle cellule bersaglio. • Le tossine sono: 1) uridina difosfoglucosio idrolasi 2) glucosiltransferasi Entrambe determinano rottura dell’actina, e quindi la cellula non è più in grado di funzionare. La tossina B ha un’attività enzimatica 100 volte maggiore rispetto alla A. • La diarrea causata da C. difficile è mediata dalle tossine • Gli antibiotici creando disbiosi e distruzione conseguente della flora intestinale più sensibile, permettono, ai microrganismi più resistenti di produrre β lattamasi, in grado di inattivare gli antibiotici e permettere una rapida crescita di C. difficile. I sintomi sono tardivi e la diarrea compare almeno 4 settimane dopo la sospensione della terapia antibiotica (anche di quella specifica per il C. difficile come il metronidazolo e la vancomicina) 311 • Gli antibiotici maggiormente incriminati nella genesi della diarrea sono: cefalosporine, penicilline e clindamicina (specie negli USA) • La diarrea da antibiotici può essere classificata in 4 categorie in base all’aspetto della mucosa del colon: 1) mucosa del colon normale; 2) mucosa arrossata con modesto edema; 3) mucosa granulare, friabile o emorragica; 4) formazione di pseudomembrane • La tossina B di C. difficile è stata rinvenuta nelle feci di pazienti inquadrabili nelle prime tre categorie in percentuali dal 15 al 75%. Inoltre, i primi due aspetti istologici, sono i più frequenti • Comunque, la forma più frequente di colite causata da C. difficile, è quella pseudomembranosa. Più del 95% dei pazienti con questa forma, risulta positivo alla ricerca della tossina nelle feci. Il quadro clinico è dominato dalla diarrea (moderata o profusa), acquosa e senza grandi quantità di muco o sangue (a volte di sangue vivo misto a muco). A questa si aggiungono crampi e dolori addominali con febbre e leucocitosi. • Le complicanze più frequenti di queste forme enteriche sono: disidratazione imponente con squilibrio elettrolitico e ipoalbuminemia, megacolon tossico (specie nei soggetti che assumono antiperistaltici). La mortalità in questo caso è del 20-30% 312 • Per altri invece, le complicanze più frequenti sono quelle cutanee, specie i tessuti molli traumatizzati, in cui la potente azione delle tossine determina quadri di imponente gangrena gassosa (con sviluppo di gas all’interno delle strutture colpite) • Più rare le complicanze a livello dell’apparato genitale femminile (ascessi pelvici e tubovarici) o sepsi e/o batteriemie (aborto settico) • La patogenesi dell’artrite e delle altre localizzazioni extrarticolari è dovuta alla risposta immunopatologica indotta dagli antigeni batterici che riescono ad avere accesso alle strutture interessate attraverso un aumento della permeabilità della membrana intestinale indotta dal danno antimicrobico di origine iatrogena DIAGNOSI • Identificazione della tossina A mediante test immunoenzimatico (Elisa) su feci • Endoscopia per porre diagnosi istologica ma non etiologica • Associazione di artrite reattiva con quadri di colite pseudomembranosa • Articolazioni colpite: sacro-iliache, ginocchia e gomiti • 313 Maggiore incidenza dell’artrite in soggetti HLA-B27 positivi o con pregressa S. di Reiter Processi suppurativi a carico di milza e pancreas spesso sono preceduti da diarree, settimane o mesi prima. L’artrite reattiva che segue le infezioni sostenute da C. difficile, preceduta da queste diarree, colpisce selettivamente ginocchia e polsi (nel 50% dei casi) • Indicazioni cliniche: Tra gli altri vedere i sintomi 32 e 53, che mostrano l‘affinita' del rimedio in un tipo di gastralgia e nelle palpitazioni (sintomo 56) A proposito di gastrite ed enterite: 33. forte borborigmo nel lato dx dell'addome, stando in piedi (dopo 2 ore) 30. la sera, grande sete per bevande fredde, senza calore (dopo 6 e 12 ore) 27. lingua coperta di bianco la sera, senza calore, nè sete (dopo 7 e 12 ore) 38. dolore pinzettante nell'ipogastrio, qua e là (dopo 7 ore) 37. malessere nell'ipogastrio, con pressione qua e là (dopo 8 ore) 41. la sera, sforzo all'evacuazione, senza efficacia (dopo 13 ore) 31. nausea nello stomaco, si sente come se stesse per vomitare, soprattutto dopo un pasto 32. pressione nello stomaco, sentita particolarmente dopo un pasto 34. gorgoglio nell'ipogastrio, senza alcuna sensazione 36. frequente eliminazione di aria 39. pressione pinzettante qua e là nell'ipogastrio, con rumore e gorgoglio 40. pressione pinzettante nell'ipogastrio, e rumore con urgenza all'evacuazione; sensazione come se dovesse defecare A proposito di artrite (sacro-iliache, ginocchia, gomiti, polsi) 72. pressione lacerante paralitica sull'avambraccio dx, particolarmente forte nelle ossa del polso (dopo 1 ora) 77. violento dolore lacerante nelle ossa del polso sx (dopo 1,5 ore) 76. dolore lacerante acuto presso la protuberanza esterna del polso, che si estende fino ai muscoli della mano, peggiore nella protuberanza stessa (dopo 11 ore) 78. lacerazione nelle ossa metacarpali dell'indice e del medio della mano dx (dopo 11 ore) 70. lacerazione tagliente nei muscoli inferiori dell'avambraccio dx (dopo 12 ore) 65. lacerazione /spasmodica) contrattiva nei muscoli del braccio dx (dopo 14 ore) A proposito di encefalopatia (legata alla malattia intestinale) difficoltà nella deambulazione, nella scrittura (72, 78, 82, 83, 75, 76) e nella stazione eretta (3, 2); cambiamenti di umore (106, 107, 108) insonnia (96, 98, 102) e sintomi psichiatrici (tratti psicotici) (4) Encefalopatia forma simile alla malattia di CreutzfeldtJacob, riportata nelle intossicazioni da …… Una donna di 58 anni sviluppò una progressiva demenza, con deficit della memoria, aprassia, anomalie del comportamento e tratti psicotici, tale da suggerire una diagnosi di sindrome di Alzheimer (ma senza tremore e disartria) 317 Di quale rimedio stiamo parlando? BISMUTHUM IBD e omeopatia del Campylobacter jejuni Indicazioni cliniche: non ci sono sintomi corrispondenti alle IBD (Crohn e UC) considerando la clinica fondamentale di entrambe le patologie A proposito di sete 300. Sete con voglia di bevande acide, a mezzogiorno (il 9° giorno) (Htb. e Tr.). 301. Sete intensa, con appetito scarso (dopo 8 giorni). 302. Sete intensa, di pomeriggio o di sera (Htb. e Tr.). 303. Sete di acqua, di pomeriggio beve molto (Htb. e Tr.). 304. Sete di acqua, di mattina, di pomeriggio ha soltanto secchezza della bocca senza sete (Htb. e Tr.). 305. Sete, verso sera, per cui beve molto; con seguente minzione notturna (Htb. e Tr.). 306. Sete intensa, per cui si svegliò di notte (prima della comparsa delle mestruazioni) (Htb. e Tr.). 307. Sete di bevande fredde (a partire dall’evacuazione), per la quale beve molto (Htb. e Tr.). 188PS 386. Forte afferrare attorno all’ombelico, con enfiagione addominale, in seguito evacuazione che dapprima era dura, poi molle (Htb. e Tr.). 387. Intenso afferrare attorno all’ombelico, a cui segue un’evacuazione liquida, in seguito lascia un bruciore nell’ano (il 3° giorno) (Htb. e Tr.). 388. Afferrare e scavare attorno all’ombelico, di mattina. 391. Afferrare in tutto l’addome, di mattina (il 7° giorno). 393. Intenso afferrare al centro dell’addome, mitigato con l’emissione di flatulenze; in seguito, feci, che dapprima sono scarse, dure e fuoriescono solo dopo pressione, infine sono molli e fuoriescono facilmente, in seguito si ha un bruciore nell’ano (il 5° giorno). 394. Afferrare nell’addome, per 3 giorni consecutivi (dopo 18 giorni). 320 194PS, 19PS 424. Evacuazione solo ogni 2 giorni 428. È più tendente alla costipazione (Htb. e Tr.). 429. Sembra trattenere l’evacuazione nell’effetto iniziale (Htb. e Tr.). 321 207PS, 19PL 444. Evacuazione diarroica, per più giorni (dopo 11 giorni). 445. Evacuazione con intenso tagliare al ventre e premere, anche 7, 8 volte al giorno, per 8 giorni (dopo 10 giorni). 446. Evacuazione di feci molto morbide, per 3 volte durante il giorno. 447. Diarrea per 2 volte, prima di mezzanotte (Htb. e Tr.). 448. Evacuazione liquida, per 3 volte durante il giorno, senza malesseri (i primi 10 giorni) (Htb. e Tr.). 449. Feci semiliquide, senza malessere, la mattina (il 2° giorno). 451. Diarrea di un liquido color bruno simile a fegato, con stimolo e bruciore seguente (Htb. e Tr.). 452. Diarrea, per 5 volte, dalla mattina fino a sera (il 25° giorno). 453. Diarrea con intensa spossatezza seguente (Htb. e Tr.). 322 202PS 454. Diarrea per 3 volte di feci verdi, senza malessere (il 6° giorno). 455. Diarrea schiumosa di colore verde (il 9°, 10°, 26° giorno). 456. Diarrea mucosa di colore verde, la mattina (il 4° giorno). 457. Evacuazione diarroica verde, per 3 volte in un giorno. 458. Stimolo dovuto a diarrea, di notte e di mattina, che risveglia dal sonno, il pomeriggio seguente, diarrea mucosa di colore verde (l’8° giorno) (Htb. e Tr.). 459. Diarrea, per più volte, di un liquido verde, preceduto da afferrare, soprattutto nel lato destro dell’addome (il 2° giorno). 460. Diarrea di liquido verdastro, associata a intensa enfiagione dell’addome, per 8 volte, di mattina (il 27° giorno) (Htb. e Tr.). 461. Diarrea mucosa di colore verde, di mattina e di pomeriggio, con molti vermi e seguente bruciore nell’ano (Htb. e Tr.). 323 Sintomi da campylobacter jejuni Epidemiology Bulletin State Of Alaska No. 23 September 16, 1983 Campylobacter: An Enteric Organism Worth considering Insorgenza rapida di febbre, malessere, cefalea e mialgia Comparsa di sintomi intestinali: nausea, vomito, crampi addominali e perdita di appetito Entro le 24 ore compare la diarrea: feci acquose, spesso con presenza di muco, sangue e verdi (per la presenza di bile). I sintomi possono durare da 2 giorni ad alcune settimane (raramente oltre le 3) Il 25% dei casi mostra una recidiva. Le complicazioni più importanti sono rappresentate da: artrite reattiva, spondiloartrite e GBS. 324 • I rilievi istologici della mucosa intestinale in preda ad infezione acuta da Campylobacter, sono del tutto sovrapponibili a quelli anatomo-patologici in corso di colite ulcerosa o di morbo di Crohn (cellularità con aumento degli eosinofili nella lamina propria, danno epiteliale con perdita di muco, degenerazioni ghiandolari e ascessi delle cripte) • L’artrite è una delle complicanze più frequenti specie nei soggetti HLA-B27 positivi, con localizzazioni preferenziali a livello delle ginocchia e conseguente S. di Reiter • S. di Guillain-Barrè segue spesso un’infezione da Campylobacter (specie il sierotipo 019). Il sintomo più evidente è una paralisi di tipo ascendente, riferita dal paziente come sensazione di “gambe pesanti” accompagnata a disestesie formicolanti alle estremità325 717. Sussulto che tira in maniera dolorosa, parte dal ginocchio destro e giunge fino al centro della coscia, in posizione eretta e piegando l’arto (Htb. e Tr.). 718. Lacerare a partire dal ginocchio sinistro, fin sopra la metà della coscia, dopo il pranzo (Htb. e Tr.). 719. Le ginocchia sono doloranti, come dopo aver sforzato i piedi; lui non riusciva quasi a camminare senza bastone (dopo 4 giorni). 720. Pesantezza e dolore nelle ginocchia, mentre si cammina, da pomeriggio fino a sera (Htb. e Tr.). 721. Dolore dovuto a stanchezza nelle ginocchia, in posizione seduta e ancora di più camminando (il 3° giorno) (Htb. e Tr.). 722. Senso di irrigidimento nella piega del ginocchio sinistro, come se fosse troppo corta, poggiando il piede, quando lei dall’aria aperta sopraggiunse in un ambiente chiuso (Htb. e Tr.). 723. Tensione nella fossa poplitea (dopo 3 giorni). 724. Tendere e tirare nella piega del ginocchio sinistro, quando si cammina (Htb. e Tr.). 725. Dolore lancinante nelle ginocchia, che si estende fin nelle piante dei piedi, simile ad uno scavare nel midollo del ginocchio. 726. Lacerare nel ginocchio destro, in posizione eretta (Htb. e Tr.). 727. Una lacerazione dolorosa nel ginocchio destro, più verso la superficie esterna (Htb. e Tr.). 728. Intenso scavare e lacerare nel ginocchio sinistro, come se dovesse estirpato (Htb. e Tr.). 729. Scavare sottile nel ginocchio destro, che si ferma di frequente (Htb. e Tr.). 730. Lacerare doloroso, che dalla piega del ginocchio sinistro scende nella gamba, come nell’osso, con tensione durante la deambulazione, come se i tendini fossero troppo corti (Htb. e Tr.). 731. Tumefazione dura nella fossa poplitea, che provoca un dolore che non fa estendere la gamba. Il pensiero è: perchè la sindrome di G-B insorge dopo una infezione da campylobacter jejuni? Jean-Baptiste Carpeaux Head of Ugolino (AICT) LPS di C. jejuni stimolano una risposta immunitaria indirizzata anche contro i gangliosidi, per mimetismo molecolare Gangliosides 327 Sintomi neuropatici 235. Una piccola parte priva di sensibilità, di colore rosso-bluastro, internamente alla guancia destra, che sanguina quando viene frizionata (Htb. e Tr.). 237. Insensibilità di tutta la parte interna della bocca, del palato e della metà anteriore della lingua, la mattina, al risveglio, fino a mezzogiorno (Htb. e Tr.). 674. Nell’avambraccio destro, tirare, fin nella mano, anche a riposo; il braccio è troppo pesante quando lo si solleva (dopo 20 giorni). 682. La mattina, intorpidirsi della mano (sinistra), sulla quale era stata sdraiata di notte (Htb. e Tr.). 718. Irrequietezza formicolante nelle gambe, la sera, tanto che lei dovette sempre muovere il piede. 800. È abbattuto, spossato, avverte un senso di malessere con calura timorosa e sudorazione (il 25° giorno). 804. Una sorta di paralisi della gamba sinistra, con dolore nell’articolazione del fianco e del ginocchio; il giorno seguente si spostò nella gamba destra e nel braccio; camminando aveva continuamente dei dolori, ed era costretto a poggiare il piede esternamente. 801. Spossato e tremante, la mattina, nel letto, cosa che scomparve dopo 328 che si fu alzato (il 9° giorno) (Htb. e Tr.). Sintomi neuropatici 741. I piedi fanno male in maniera intensa, come se fossero troppo pesanti e abbattuti, soprattutto quando si salgono le scale di sera (Htb. e Tr.). 748. Intorpidimento, come di formiche sul dorso del piede destro ed alla superficie inferiore delle dita dei piedi (Htb. e Tr.). 767. Una fitta bruciante di spilli, qua e là sul corpo. 778. Grande sensibilità della cute della testa e del corpo, soprattutto nei confronti dell’aria fredda; lei sente il freddo che le attraversa la cute per ogni piccola corrente d’aria e sente il freddo che la penetra. 782. Irrequietezza negli arti, la sera, dopo essere stati seduti a lungo. 787. Intensa spossatezza nelle gambe. 788. Pesantezza ed abbattimento in tutti gli arti, per tutto il giorno (ben presto) (Htb. e Tr.). 789. Stanco ed abbattuto nelle cosce, in posizione seduta, che peggiora camminando (Htb. e Tr.). 790. Intensa spossatezza negli arti inferiori, in posizione seduta ed alzandosi da una posizione seduta; scompare con il movimento (Htb. e Tr.). 844. Di notte, forte irrequietezza nella gamba sinistra, lui deve tenerla sempre in un luogo fresco fuori dal letto. 798. Debolezza serale, tanto che lei dovette sdraiarsi (il 42° giorno) (Htb. e Tr.). 329 Qual’è il rimedio in questione? MAGNESIA CARBONICA Glicosfingolipidi: dal quale sfingo sta per sfinge = mistero 331 Gangliosidi come recettori naturali di specifici agenti infettivi rilevabili nelle IBD Hahnemann (Organon, § 11) … …Unicamente la forza vitale perturbata ad uno stato anormale può determinare nell’organismo sensazioni spiacevoli e conseguenti funzioni irregolari, ossia produrre quello che noi chiamiamo malattia… NOTA: …le sostanze naturali, che a noi si presentano come medicamenti…possiedono (ognuna un’azione specifica) la forza di modificare le condizioni dell’organismo con azioni dinamiche (a mezzo delle fibre sensitive)…una energia curativa specifica…agisce dinamicamente su tutto l’organismo per mezzo delle fibre viventi… Hahnemann (Organon, § 272) Un granulo, preso a secco sulla lingua, costituisce una delle dosi minime per un caso di malattia acuta, di media intensità. In tal caso, solo pochi nervi vengono a contatto con la medicina. Ma, uno stesso granulo triturato con un po’ di lattosio, sciolto in molta acqua, quando si agiti bene la soluzione, prima di somministrarla, dà una medicina molto più potente e sufficiente per l’uso di molti giorni. E, così trattata e somministrata, questa dose, pur così piccola, viene a contatto con molti nervi. 333 Hahnemann (M. Croniche, p.38) Il nervo, che per primo è venuto a contatto con la malattia, la trasmette invisibilmente agli altri in maniera dinamica e tutto l’organismo vivente viene messo in movimento da questo stimolo specifico silenziosamente, tanto che sente la necessità di assorbire sempre più il miasma psorico, finché non si è completata la formazione dell’uomo psorico, cioè finché la psora non si è formata completamente, all’interno dell’organismo. 334 Considerazioni generali GLICOCONIUGATI Uno o più residui (idrofilici) di monosaccaridi glicoproteine, peptidoglicani, proteoglicani, lipopolisaccaridi, glicolipidi GLICOLIPIDI acylglicerolo, sfingoide, ceramide (N-acylsfingoide), prenylfosfato Residuo idrofobico (grasso) Legame glicosidico 335 Considerazioni generali. I glicolipidi sono derivati glicosilati di grassi, quali acylglicerol, ceramide e prenolo. Fanno collettivamente parte di una grande famiglia di sostanze, conosciute con il generico termine di glicoconiugati. I glicoconiugati più importanti sono: glicoproteine e glicopeptidi, peptidoglicani, proteoglicani, glicolipidi e lipopolisaccaridi. Le strutture dei glicolipidi sono complesse e difficili da descrivere. La nomenclatura dei glicolipidi ha subito numerose variazioni, soprattutto per la scoperta di nuove molecole. Il termine glicolipide designa ogni composto contenente 1 o più residui monosaccaridi, legati (con legame glicosidico) a un residuo idrofobico, quale acylglycerol, sphingoid, ceramide (N-acylsphingoid) o prenylphosphate. 1. Il termine glicoglicerolipide designa i glicolipidi contenenti uno o più residui di glicerolo. 2. Il termine glicosfingolipide designa quei lipidi contenenti almeno un residuo monosaccaride (idrofilico), legato al ceramide (idrofobico). • Glicosfingolipidi: A) Glicosfingolipidi neutri: 1) mono-, oligo-, and polyglycosylsphingoids 2) mono-, oligo-, and polyglycosylceramides. 336 B) Glicosfingolipidi acidi: 1) sialoglycosphingolipids (gangliosides, containing one or more sialic acid residues) 2) uronoglycosphingolipids (containing one or more uronic acid residues) 3) sulfoglycosphingolipids (containing one or more carbohydrate-sulfate ester groups) 4) phosphoglycosphingolipids (containing one or more phosphate mono- or diester groups) 5) phosphonoglycosphingolipids (containing one or more (2- aminoethyl) hydroxyphosphoryl groups) 3. Il termine glicofosfatidilinositolo indica i glicolipidi che contengono saccaridi legati (con legame glicosidico) al residuo inositolo dei fosfatidilinositoli 4. Il termine psicosina fu coniato per designare un monoglicosilsfingoide, ma non venne successivamente incoraggiato 5. Altri termini usati sono: fucoglicosfingolipide, mannoglicosfingolipide, xyloglicosfingolipide, etc. Principi sulla nomenclatura. Il numero dei residui monosaccaridi è indicato dai suffissi progressivi: diosyl-,triaosyl-, tetraosyl-, etc. Ad esempio, un glicosfingolipide che contiene dieci residui monosaccaridi sarà un glycodecaosyl-. 337 Famiglia dei lipidi 338 Modelli molecolari per gli acidi grassi 339 Formazione di micelle 340 Alcuni glicerofosfolipidi 341 Struttura della sfingomielina 342 TERMINOLOGIA GLICOGLICEROLIPIDI GLICOSFINGOLIPIDI GLICOFOSFATIDILINOSITOLO PSICOSINA Glicolipidi contenenti uno o più residui di glicerolo Glicolipidi contenenti almeno un residuo monosaccaride legato al ceramide Glicolipide contenente saccaridi legati (legame glicosidico) al residuo inositolo Indica un monoglicosfingoide (termine non incoraggiato) 343 GLICOSFINGOLIPIDI monoNEUTRI oligopoliglicosilsfingoidi Sialoglicosfingolipidi (gangliosidi, contenenti uno o più residui di acido sialico) ACIDI Uronoglicosfingolipidi (contenenti uno o più residui di acido uronico) Sulfoglicosfingolipidi (contenenti uno o più gruppi esteri carboidrati-solfati) Fosfoglicosfingolipidi (contenenti uno o più gruppi mono- o diestero-solfato) 344 Struttura base del glicosfingolipide CERAMIDE (residuo idrofobico) SACCARIDE (residuo idrofilico) 345 Abbreviazioni Svennerholm per i gangliosidi cerebrali In questo sistema, la lettera G indica il ganglioside, la lettera M un solo residuo di acido sialico (mono-), la D due residui (di-), la T tre residui (tri-) e la Q indica i tetrasialoglicosfingolipidi. Un numero è poi assegnato al composto individuale, che si riferiva, inizialmente, alla sua migrazione in un determinato sistema cromatografico Struttura Abbreviazioni Neu5Ac Neu5Ac3Gal 3Gal4GlcCer GM3 GalNAc GalNAc4(Neu5Ac 4(Neu5Ac3)Gal 3)Gal4GlcCer GM2 Gal Gal3GalNAc 3GalNAc4(Neu5Ac 4(Neu5Ac3)Gal 3)Gal4GlcCer GM1a Neu5Ac Neu5Ac3Gal 3Gal3GalNAc 3GalNAc4Gal 4Gal4GlcCer GM1b Neu5Ac Neu5Ac8Neu5Ac 8Neu5Ac3Gal 3Gal4GlcCer GD3 GalNAc GalNAc4(Neu5Ac 4(Neu5Ac8Neu5Ac 8Neu5Ac3)Gal 3)Gal4GlcCer GD2 Neu5Ac Neu5Ac3Gal 3Gal3GalNAc 3GalNAc4(Neu5Ac 4(Neu5Ac3)Gal 3)Gal4GlcCer GD1a Gal Gal3GalNAc 3GalNAc4(Neu5Ac 4(Neu5Ac8Neu5Ac 8Neu5Ac3)Gal 3)Gal4GlcCer GD1b Neu5Ac Neu5Ac8Neu5Ac 8Neu5Ac3Gal 3Gal3GalNAc 3GalNAc4(Neu5Ac 4(Neu5Ac3)Gal 3)Gal4GlcCer GT1a Neu5Ac Neu5Ac3Gal 3Gal3GalNAc 3GalNAc4(Neu5Ac 4(Neu5Ac8Neu5Ac 8Neu5Ac3)Gal 3)Gal4GlcCer GT1b Gal Gal3GalNAc 3GalNAc4(Neu5Ac 4(Neu5Ac8Neu5Ac 8Neu5Ac8Neu5Ac 8Neu5Ac3)Gal 3)Gal4GlcCer GT1c Neu5Ac Neu5Ac8Neu5Ac 8Neu5Ac3Gal 3Gal3GalNAc 3GalNAc4(Neu5Ac 4(Neu5Ac8Neu5c 8Neu5c3)Gal 3)Gal4GlcCer GQ1b 346 Ganglioside GM1 347 GLICOSFINGOLIPIDI (GSLs) Tutti i vertebrati Costituenti ubiquitari delle membrane plasmatiche Si scoprono molecole sempre nuove Crescita e differenziazione delle cellule Adesione delle cellule alla matrice 7 tipi diversi, sebbene si conoscano 400 specie diverse Recettori per microrganismi e tossine Trasduzione del segnale intracellulare 348 Movimento dei GSLs Circolano liberamente tra membrana e organuli cellulari Si muovono nel lato esterno della membrana Associati a unità ricche di colesterolo caveolae Associati alle proteine di trasduzione del segnale 349 Distribuzione dei GSLs Tutte le membrane cellulari Sintesi nell’apparato del Golgi 2/3 nelle membrane intracellulari Formano rafts, con fosfolipidi e colesterolo I saccaridi si sommano uno a uno Smistamento verso le membrane, mediante endosomi Riciclo completo di GSLs ogni 60-80 minuti Contenenti rafts Piccole vescicole con struttura doppio strato 350 Migliorano l’efficienza della trasduzione Costituenti delle caveolae Invaginazioni dei rafts “zattere” Trasduzione del segnale Associato a proteine di trasporto 351 GSLs non hanno una distribuzione uniforme sulla membrana plasmatica, così come in quelle particolari cavità, denominate “caveolae” sono situate sulla membrana exoplasmica, dove sono anche concentrate le proteine associate alla traduzione del segnale. Ciò suggerisce che GSLs possono mediare il segnale di traduzione stesso, mediante l’interazione con tali proteine. GSLs non solo circolano tra la membrana e gli organi intracellulari, ma anche si muovono lateralmente all’esterno della membrana, probabilmente associate a unità ricche di colesterolo Molti GSLs sono trasportati tra le membrane sotto forma di piccole vescicole, le quali mantengono una struttura a doppio strato. Nella membrana plasmatica i GSLs formano dei gruppi, chiamati “rafts” (zattere), con colesterolo e fosfolipidi. Ci sono recettori per i trasduttori del segnale intercellulare, quali le proteine GPI-associate sul versante exoplasmico dei rafts e la famiglia delle chinasi src sul versante citosolico I rafts sono estratti in frazioni a bassa densità. In questa frazione sono estratte anche delle strutture microinvaginate (50nm di diametro) della membrana plasmatica, chiamate “caveolae”, le quali sono costituite da GSLs, colesterolo, proteine GPI-associate, famiglia src, chinasi, proteine G trimeriche, RAS e una proteina specifica, la caveolina Funzioni dei SGLs Nei tessuti normali il sulfatide è un componente lipidico maggiore della guaina mielinica, ma è anche distribuito nelle cellule dei tubuli renali e in quelle epiteliali del tratto gastrointestinale. Il seminolipide è abbondante nel cervello, durante la mielinizzazione, e nella spermatogenesi a livello dei testicoli. La biosintesi di SGLs cambia con il ciclo mestruale, nell’endometrio uterino e aumenta (determinando accumulo) nel cancro (per elevata attività di CST). D’altra parte, gli stessi SGLs sono espressi nelle cellule di carcinoma, ma il significato di questo evento rimane sconosciuto. 353 Localizzazione dei glicolipidi Resa possibile dall’uso di anticorpi monoclonali Antigeni tumorali e di differenziazione Struttura della corteccia cerebellare GT1b in tutti gli strati, ma non in quello di Purkinje 1a D G Distribuzione nei diversi tessuti Differenze significative tra cervello fetale e adulto nella composizione di gangliosidi GD1b 1b Q G 1 M G 354 Glicolipidi in generale I GSLs sono distribuiti, nelle membrane cellulari, all’interno dei domini lipidici. I microdomini rafts contengono sfingolipidi (GSLs e sfingomielina), colesterolo e anche proteine coinvolte nella trasduzione del segnale, quali la famiglia delle chinasi src. I domini lipidici, pertanto, intervengono in questa importante funzione, oltre a permettere l’adesione cellula/cellula e il legame per agenti patogeni (tossina del colera, HIV, etc.). 355 Glicosfingolipidi come recettori di batteri e loro tossine. Ci sono molte tossine batteriche che si legano a un ganglioside o a un glicosfingolipide acido. Quella più conosciuta è la tossina del colera, il cui recettore è il ganglioside GM1, cui si lega mediante la subunità pentamerica B (la subunità A esercita la diretta attività tossica). . il legame della B alla GM1 di membrana può indurre un cambio di conformazione nella tossina, da cui risulta l’entrata di A all’interno della cellula. I residui Arg-35 e Trp-88 della subunità B partecipano al legame con GM1. Un meccanismo simile è descritto per la enterotossina labile al calore di E. Coli, strutturalmente analoga a quella del vibrione. La tossina tetanica si lega invece al ganglioside GD1b, quella del botulino al GT1b e GQ1b, mentre la δ tossina di clostridium perfrigens usa il GM2 come recettore. La tossina di shigella dysenteriae e la verotossina del ceppo enteroemorragico di E. Coli si legano ai glicosfingolipidi neutri che hanno α-1,4 galabioso nella catena (Ga2Cer, galabioside) e al trihexoside ceramide (Gb3Cer). Lo stesso legame è stato dimostrato per il ceppo uropatogeno di E. Coli, il quale utilizza anche il globoside (Gb4Cer) e il glicolipide di Forssman. Il propionibacterium, responsabile di malattie della pelle, si lega direttamente al lactosylceramide e agli asialorecettori, quali GA1 (asialo GM1) e GA2 (asialo GM2). Sembra che la presenza del ceramide sia indispensabile per il legame batterio/recettore, in associazione al residuo lactosyl Adesione tossine/glicolipidi GM1: enterotossine (vibrio, salmonella (?), e. coli/tossina labile al calore) GM2: tossina clostridium perfrigens GD1b: tossina clostridium tetani GT1b e GQ1b: tox. clostridium botulinum CDw17 (lactosylceramide), asialo GM1-asialo GM2: propionibacterium (dermatiti) CD77 (globotriaosylceramide): tossina di shigella dysenteriae GM1, asialo GM1 (AGM1) e GD1b: mimetismo molecolare (reattività anticorpale crociata) 357 Neuropatologia intestinale Epilessia, mioclono, atassia, oftalmoplegia, leucoencefalopatia multifocale, demenza CELIACHIA Neuropatie centrali Non migliorano con la restrizione del glutine Neuropatie periferiche di tipo assonico e demielinizzanti Migliorano con la restrizione del glutine Neuropatie periferiche Anticorpi IgG antiGM1/GM2/DD1a/GD1b/GT1b/GQ1b 358 Aplotipo ancestrale HLA Insulto ischemico su base vasculitica B8-DR3DQ2/celiachia Atassia cerebellare in uno studio su 104 adulti Lesioni multifocali della sostanza bianca Ansia, depressione reattiva Malassorbimento, steatorrea, perdita di peso Tendono a scomparire con la dieta (1 anno) Epilessia, spesso associata a calcificazioni occipitali 359 Cervello enterico (premesse) I neuroni non hanno supporto di collagene e cellule di Schwann… …ma solo cellule gliali (simili agli astrociti) Fasci di assoni stipati nelle invaginazioni gliali (come il nervo olfattorio) Alterazioni simili del tutto a quelle cerebrali (corpi di Lewis del Parkinson e placche amiloidi dell’Alzheimer) Presenza delle cellule di Cajal (pacemaker delle contrazioni muscolari), localizzate tra le terminazioni nervose e le cellule muscolari lisce 360 MALATTIA INFIAMMATORIA INTESTINALE ATTIVAZIONE DA PARTE DI BATTERI PATOGENI ATTIVAZIONE DELLA RISPOSTA SPECIFICA E DA SUPERANTIGENI 361 SINDROME CELIACOSIMILE NELLA MALATTIA DA INTESTINO IRRITATO DQ2 B8/DR3/DQ2 CELIACHIA MALATTIA CELIACA ASSOCIATA A DIABETE I DQ2/DQ8 CELIACHIA DEGLI ADULTI B8/DR3 362 ALLERGIA AL LATTE VACCINO DQ7 ALLERGIA ALLE ARACHIDI DR8/DQ4 ALLERGIA AI CEREALI IN BIMBI ATOPICI ALLERGIA GASTROINTESTINALE DR3 γ/δ POLLINE + ALLERGIA ALIMENTARE DR8/DQ1 363 ASMA PER ALLERGIA A DERMATOPHAGOIDES DQ1/DQ6 RHINOVIRUS INNESCANTI SARCOIDOSI DR3 Listeria Monocytogenes PNEUMONIAE INNESCANTI (MYCOPLASMA, CHLAMYDIA) 364 Glicolipidi e streptococco mimetismo Sialyl Lewis x (CD15s) Antigene di superficie di streptoβ-A IgG anti-GQ1b oftalmoparesi Fosfoylcolina di pneumococco Asialo-GM1 Autoimmunità sulla cheratina Glicolipide di acidi lipoteicoici (fosforyldiglucosylglicerolo) Aumentata espressione di CD15s da parte delle cellule dendritiche 365 Glicolipidi e mycobacterium Glicolipide antigenico di parete m. leprae Anti-sulfatidi Risposta anti-nervo a seguito di inoculazione su scimmie Sulfatide SL-IV (molto immunogeno) Solo su forme lepromatose e non tubercoloidi IgM anti-asialo GM1 e anti-galactocerebrosidi ELISA IgG, IgA, IgM Attendibilità della diagnosi sierologica di tubercolosi 366 Glicolipidi e mycoplasma Legame con glicolipidi dell’epitelio normale nelle prime vie respiratorie All’interno di Hsp70 Legame con glicolipidi nel carcinoma del colon (prima evidenza) Espressione aberrante di sulfatidi e seminolipidi infertilità Interazione ovulo/spermatozoo (glicolipidi/glicolipidi) Stesso recettore sulfatidico Mycoplasma hominis e ureaplasma urealyticum 367 Glicolipidi e mycoplasma Mimetismo con GQ1b Mimetismo con GM1b Anticorpi anti-GM1, GD1b e asialo GM1 Anti-GQ1b Miller-Fischer Mimetismo molecolare con galactocerebroside Anticorpi nella GuillainBarrè e nella encafelite post-infettiva Neuropatia periferica sensitivo-motoria 368 Glicolipidi e pseudomonas Candida albicans Helicobacter pylori Flagellina e pilina Motilità e legame asialo-GM1 su epitelio respiratorio Proteina FliD Sialyl Lewis x e Lewis x (CD15) Vie respiratorie periferiche Reattività crociata con pseudomonas Dimostrazione nella fibrosi cistica 369 Glicolipidi ed helicobacter pylori adesione vacuolizzazione Impedita da lactobacillus reuteri LPS di HP GM1 Sulfatidi, lactosylceramide, antigene Lewis x agglutinazione Espresso su eritrociti, mucosa gastrica e neutrofili Flogosi, gastrite atrofica, adenocarcinoma Sindrome di Guillan-Barrè Danno tissutale indotto dalla risposta crociata 370 Glicolipidi e campylobacter jejuni Proteina CadF adesione LPS adesione GM1 GQ1 Fibronectina e antigene H del gruppo s. O Risposta crociata Linfociti T γ/δ Guillain-Barrè e Miller Fischer Dimostrazione su biopsie in neuropatie periferiche Normalmente espressi sull’epitelio intestinale 371 Glicolipidi e yersiniae Si conosce molto poco sui sintomi neurologici della y. enterocolitica Yersinia pestis GM1a Dimostrazione in alcuni pazienti lactosylceramide Antecedenti infettivi su neuropatia del plesso brachiale (amiotrofia nevralgica) GM2a …. e mielite 372 Glicolipidi e Salmonella Alterata sintesi di steroli, da parte delle cellule ospiti, durante l’infezione Omologia dei frammenti HindIII con la tossina LT-1 (termolabile di e. coli) GM1 Accumulo di colesterolo nei vacuoli indotti dal batterio Forte reclutamento di CD55 (fosfatidilinositolo) (fosfatidilinositolo Macrofagi e cellule epiteliali 373 Glicolipidi e chlamydiae Soggetti autistici Autorisposte su MBP e MAG (glicoproteina associata alla mielina) mielina Autorisposte su GM1 e sulfatidi Anti-GM1 in Guillan-Barrè pneumoniae Chlamydia pneumoniae, strepto M e butirofillina del latte Anti-GQ1b in paralisi del 6° nervo Trachmatis, pneumoniae e psittaci Anti-asialo GM1 e anti-asialo GM2 374 Glicolipidi e altri batteri Borrelia Haemophilus i. neisseria meningitidis e proteus lactosylceramide GD1a e GT1b bordetella Asialo GM1 e asialo GM2 Staphyloloccus aureus, klebsiella e proteus Asialo GM1 e sulfatidi 375 Glicolipidi e virus Influenza virus (neuraminidasi) CD43 (presente su strepto) Acido sialico Adenovirus 8, 19a, 37 (utilizzano l’acido sialico come recettore preferenziale per legarsi alle cellule ospiti nel caso di cheratocongiuntiviti epidemiche piuttosto del CAR (Coxsakie/Adenovirus/Receptor) GM1 Rotavirus (neuraminidasi) (neuraminidasi Rotavirus (emagglutinina) 376 sialidasi GANGLIOSIDI E INFLUENZA CD43 recettore: acido sialico e derivati Superficie esterna della membrana neuronale L’influenza rappresenta un valido paradigma di come un virus sia in grado di evolvere e cambiare, nelle diverse epidemie e pandemie umane. I virus influenzali A, B e C riconoscono, come recettore, l’acido sialico e i suoi derivati, al quale si legano, mediante alcune glicoproteine dell’envelope. Le più importanti, fra queste, sono la emagglutinina e la neuraminidasi (sialidasi). La seconda è un enzima che 377 taglia l’acido sialico dalle catene di zucchero del recettore. miscellanea • GM1: enterotossine (vibrio, LT-coli), rotavirus, helicobacter pylori, campylobacter, yersiniae • GM2: tossina clostridium perfrigens, yersiniae • GD1a: borrelia • GD1b: tossina clostridium tetani, mycoplasma • GT1b: tox. clostridium botulinum • GQ1b: mycoplasma, c. botulinum • Asialo GM1-asialo GM2: chlamydiae, pneumococco, mycobacterium, mycoplasma, pseudomonas, candida, klebsiella, staphylo • CD15s: streptococcus β-A, pseudomonas • CDw17: helicobacter, yersiniae, proteus, propionibacterium, haemophilus, meningococco • CD43: influenza virus, rotavirus • CD77 (globotriaosylceramide): tossina di shigella dysenteriae GM1, asialo GM1 (AGM1) e GD1b: mimetismo molecolare 378 e inoltre …… sono state dimostrate lesioni della sostanza bianca, dipendenti da manifestazioni extraintestinali della malattia di Crohn e della rettocolite ulcerosa. Identiche osservazioni sono state fatte, recentemente, su 75 bambini celiaci (trattati con dieta priva di glutine) che avevano manifestato sintomi neurologici, quali convulsioni febbrili, singole convulsioni generalizzate, atassia lieve e ipotonia muscolare, con ritardo dello sviluppo motorio (senza calcificazioni cerebrali o carenza di folati). In questi casi, le lesioni della sostanza bianca potrebbero essere legate a un insulto ischemico di origine vasculitica o a fenomeni di demielinizzazione infiammatoria. Tra i disturbi neurologici associati alla celiachia sono state riportate anche la neuropatia e la mielopatia, le quali nel 20%, circa, dei casi sono dovute alla presenza di anticorpi antigangliosidi di tipo IgG (GM1, GM2, GD1a, GD1b, GT1b, GQ1b) I gangliosidi sono capaci di aumentare e attenuare la risposta agli antigeni. La sintesi di gangliosidi è aberrante nelle cellule tumorali, sia per la espressione eccessiva, sia per la espressione di forme modificate. Alcuni gangliosidi, isolati da tumori umani (neuroblastoma, melanoma, linfoma, carcinoma mammario, epatoma, etc.), sensibilizzano le cellule T, che vanno incontro ad apoptosi, soprattutto in presenza di agenti attivatori, quali TNF e anti-CD3. l’immunosoppressione può essere diretta dalla interazione con le citochine che intervengono nella risposta T, quali IL-2 e IL-4, con cui competono. L’aberrante espressione di tali gangliosidi (la cui diretta conseguenza è una immunosoppressione) permette di considerarli come importanti marcatori tumorali, tanto che in alcuni casi aumentano nel siero (soprattutto GM2 e GD2). GM1 lega la β-amiloide, che si trova associata alla malattia di Alzheimer, a livello delle membrane neuronali, dove si verifica un concomitante aumento del colesterolo e ancora …… GM1 IgG GD1b (IgG - IgM) Neuropatia assonale motoria acuta in GBS Campylobacter jejuni S. di GuillainBarrè GM1 IgG (+++) GD1a (++)/GQ1b (+) GQ1b IgG (++++: S. di MillerFischer atassia e oftalmoplegia) GM1 IgG (++) ma anche GQ1b IgG GD1a IgG Neuropatia assonale motoria …..a proposito di celiachia Neuropatia nella celiachia Atassia cerebellare GM1 IgG GD1b IgG/IgM GQ1b GM1 IgG GD1b IgG …. nel diabete Neuropatia diabetica (alterazione della conduzione motoria) GM1 IgM GD1b IgG/IgM GD1a Antisulfatidi IgG GM1 IgM GD1a IgM GD1b IgM CMV Anti GM2 IgM GT1a Variante faringocervico-brachiale della GBS da CMV Patognomonico di GBS da CMV (atassia sensoriale) IBD e omeopatia delle Chlamydie (S. di Reiter associata) ETIOLOGIA Le clamidie sono batteri intracellulari obbligati, Gram-negativi, immobili, appartenenti all’ordine Chlamydiales. Contengono entrambi gli acidi nucleici (DNA e RNA), parete cellulare e ribosomi e sono inibite dalle tetracicline. Sono sprovviste di enzimi produttori di ATP e quindi utilizzano quello della cellula ospite. Gli antigeni principali risiedono nella membrana esterna e sono rappresentati da proteine ricche in cistina e lipopolisaccaridi. MOMP (proteina maggiore della membrana esterna) è il maggiore immunogeno; LPS (lipopolisaccaridi) costituiscono gli antigeni di gruppo e sono comuni a tutte le clamidie e a quelli di altre specie (enterobacteriacee) PATOGENESI Bloccano la sintesi del DNA della cellula infettata per competizione con i precursori, segue la lesione delle membrane per fenomeni tossici indotti dai corpi elementari clamidiali (possibili , per tale motivo, infezioni latenti, per una sorta di equilibrio tra batterio e organismo ospite: infezioni sub-cliniche di lunghissima durata) 386 Una caratteristica peculiare di tutte le clamidie, è il loro complesso ciclo riproduttivo, a cui partecipano 2 forme del microrganismo: il corpuscolo elementare extracellulare e il corpuscolo reticolato intracellulare Il corpuscolo elementare è adatto alla sopravvivenza extracellulare e rappresenta la forma infettante, trasmissibile da un soggetto all’altro; aderisce alla cellula bersaglio Nel giro di 8 ore dall’ingresso i corpuscoli elementari si organizzano in corpuscoli reticolati, adatti alla sopravvivenza intracellulare e alla moltiplicazione. Questa avviene per scissione binaria e da origine a numerosi elementi contenuti nel “corpo incluso” delimitato da una membrana presente in molte delle cellule infettate e resistente alla fusione lisosomiale fino ad avanzato ciclo evolutivo Dopo 24 ore, i corpuscoli reticolati si condensano e formano dei corpuscoli elementari, ancora contenuti all’interno dell’inclusione. Il corpo incluso, quindi, si rompe liberando i corpi elementari all’esterno della cellula, così da poter infettare le cellule contigue o trasmettersi ad un altro individuo. 387 388 SI DISTINGUONO TRE TIPI Chlamydia Trachomatis Chlamydia Pneumoniae Chlamydia Psittaci 389 MALATTIE IMMUNOMEDIATE DA CHLAMYDIA • Possibilità di innesco della malattia di Still nell’adulto legata alla presenza di alti titoli di IgG e IgA a livello sierologico per C. pneumoniae • Sarcoidosi e titoli elevati di IgG e IgA per C. pneumoniae e C. trachomatis • Vasculite ed artrite reattiva come postumi di pregresse infezioni dell’apparato respiratorio ad opera di C. pneumoniae • Glaucoma ed infezione pregressa da C. trachomatis • Possibilità di sviluppo di patologia respiratoria con broncospasmo specie nei primissimi mesi di vita ad opera della C. trachomatis 390 Sindrome di REITER L’associazione tra artrite acuta ed episodi di diarrea o di uretrite è nota da secoli. Il riscontro di un elevato numero di casi clinici durante la I e la II guerra mondiale attirò l’attenzione sulla triade sintomatologica costituita da artrite, uretrite e congiuntivite, spesso associate a lesioni mucocutanee, che venne denominata sindrome di Reiter. L’identificazione di specie batteriche in grado di scatenare la sindrome clinica e l’osservazione che l’85% dei pazienti presenta l’antigene HLA-B27 ha condotto al concetto unificatore di artrite reattiva, definita come sindrome clinica scatenata da un agente etiologico specifico in un soggetto geneticamente predisposto. 391 Sintomi di PS riferiti alla S. di Reiter 315, 316, 317, 319, 321, 322, 325, 326, 327, 328, 329, 332, 359 PS Sintomi della S. di Reiter in Nitricum Acidum Sintomi di Artrite Indicazioni cliniche: dolore al sacro,dolore nel dorso; rigidità della nuca; dolori folgoranti nella spalla; dolore pressivo nella articolazione della spalla; dolore nelle cosce quando si alza da seduto; debolezza delle ginocchia; crampo e stiramento nei polpacci, quando cammina, dopo essere stato seduto; intrecciamenti nei polpacci; dolore folgorante nel calcagno mentre passeggia; dolori laceranti negli arti superiori ed inferiori; 393 332. Scroscio dell’articolazione delle mascelle, quando mastica e mangia 936. Dolore nel sacro, come da rigidità (12° g) 937. Dolore nel sacro, cosicchè non poteva dormire sul dorso ma doveva sdraiarsi sul viso 940. Dolore tirante nel sacro, verso sera 945. Dolore tra le scapole (dopo 2 o3 gg) 956. Sussulti spasmodici nei muscoli del dorso, durante un lavoro manuale (dopo 12 gg) 958. Rigidità del collo (dopo 24 ore) 974. Pressione sull’apice della spalla destra (2° g) 975. Dolore pressivo sull’apice della spalla destra, come se avesse trasportato qualcosa di pesante 978. Pressione nel braccio destro (dopo 37 gg) 981. Dolore tirante in entrambe le braccia 985. Dolore contusivo del braccio destro (dopo 4 gg) 986. Dolore da sforzo nel braccio sinistro; non può portarlo in avanti o all’indietro (dopo 18 gg) 394 992. Sussulto e tiratura nelle braccia e nelle dita (dopo 3 gg) 993. L’arto superiore è dolente, come se fosse contuso; non può sollevarlo dal dolore, e la mano, allo stesso tempo, divenne fredda 997. Lacerazione nell’articolazione del gomito, e spasmi dolorosi si irradiano dal gomito al polso (dopo 4 ore) 998. Dolore sordo e fitte nell’avambraccio, verso il dorso delle mani e delle dita (1° g) 1002. Tiratura, profondamente nei muscoli dell’avambraccio, che si estende lungo le ossa (dopo 28 gg) 1013. Tiratura nel polso destro, per diversi secondi (dopo diverse ore) 1014. Tiratura nelle mani (2° g) 1017. Fitte nella mano destra (12° g) 395 1033. Dolore tirante paralitico nell’articolazione posteriore del pollice e della mano, quando và a dormire, e quando si sveglia (dopo 2 gg) 1037. Forte lacerazione nel dito mignolo sinistro (dopo 1 ora) 1047. L’ articolazione coxofemorale destra duole, con dolore tirante, pressivo, quando si alza da una sedia, ed inizia a camminare, come se la testa del femore fosse dislocata (slogata) 1067. Freddezza e sensazione di freddezza in tutto l’arto inferiore destro (dopo 2 ore) 1070. Sulla coscia, dolore pressivo, al di sopra del ginocchio, al di sotto e all’interno; Questo rende la gamba debole e rigida (dopo 3 gg) 1079. Dolore contusivo in entrambe le cosce, come se fossero fratturate (dopo 6 ore) 1085. Il cavo popliteo è molto teso e, come se fosse contratto, tutto il pomeriggio (dopo 72 ore) 1086. Dolore nella rotula sinistra, cosicchè può camminare solo con molta difficoltà,o addirittura non può camminare affatto (dopo 11gg) 1087. Rigidità dolorosa del cavo popliteo, cosicchè era costretto a zoppicare quando iniziava a camminare 1094. Dolore lancinante nel ginocchio, quando stà in piedi 1101. Ginocchia fredde (14° g) 1108. Tiratura nella metà del polpaccio, sia a riposo che in movimento, che a volte passa in sussulti rapidi e spasmodici, in frequenti parossismi, per 396 due ore (subito) 1118. Tiratura nella parte superiore del metatarso destro (dopo 9 ore) 1122. Lacerazione nel metatarso destro (dopo 11 ore) 1125. Fitte singole nel piede destro (10° g) 1128. Improvviso cedimento dell’articolazione della caviglia camminando 1160. Tiratura in tutte le membra, gli fà piacere stenderle ed allungarle 1161. Dolore tirante nel periostio di tutte le ossa, come una febbre malarica 1162. Tiratura e lacerazione in tutto il corpo 1164. Tiratura e bruciore negli arti 1165. Frequenti dolori tiranti in tutte le parti del corpo, che iniziano rapidamente e cessano rapidamente 397 1176. Fitte in tutte le parti del corpo, ora qui ora là 1177. Fitte attraverso tutto il corpo 1196. Molti dei disturbi scompaiono quando viene trasportato (in mezzo a motore) 1197. I disturbi sono aggravati verso sera, specialmente i dolori tiranti risentiti qua e là 398 Sintomi di IBD Indicazioni cliniche: pressione tensiva al di sotto delle costole sinistre; frequente afferrare all’addome; tagliare all’addome; fitte nell’addome alla palpazione; dolore da ulcerazione nell’ipogastrio; tumefazione delle ghiandole inguinali; accumulo di flatulenze nell’addome, movimento di flatulenze, la mattina e la sera; gorgoglio nell’addome; brontolio nell’addome; lo stomaco tende a raffreddarsi; costipazione; stimolo premente durante l’evacuazione; evacuazione irregolare e difficoltosa; evacuazione troppo frequente; evacuazione secca; 447. Sete continua e intensa. 448. Intenso desiderio di bere. 449. Sete di acqua, la mattina, al risveglio. 450. Lui deve bere durante i pasti. 451. Mancanza di appetito, il pasto non gli piace, la sensazione è peggiore di mattina. 452. Appetito molto scarso, senza sapore. 453. Non ha fame, e quando mangia, ha una sensazione di mollezza e si forma una nausea lontana verso la gola. 554. Forte tensione nel basso ventre (dopo 24 ore). 564. Dolore addominale tagliente, la mattina nel letto, e dopo essersi alzati; seguito da evacuazioni molli (il 3° giorno) (Rl.). 565. Dolore addominale tagliente, con evacuazioni diarroiche e piedi freddi, che non si riescono a riscaldare. 567. Dolore addominale pungente, soprattutto quando si preme sul basso ventre. 568. Dolore addominale scavante, al di sotto dell’ombelico. 570. Dolore addominale, dovuto a raffreddamento. 581. Formazione di flatulenze in grande quantità; si muovono con una sensazione sgradevole nell’addome, senza riuscire a trovare un’uscita. 582. Intenso malessere dovuto a flatulenze, associato a dolore addominale; ne fuoriescono soltanto poche o nessuna, anche quando si ha un’evacuazione (in seguito ad un clistere d’acqua). 583. Irrequietezza nell’addome, con intenso gorgoglio ed evacuazioni diarroiche, per 1 settimana (dopo 20 ore). 584. Irrequietezza simile a coliche, di mattina, ed enfiagione nell’addome, le flatulenze si muovono in maniera dolorosa e brontolando nel basso ventre, ed anche l’evacuazione molle non procura sollievo (dopo 16 giorni). 585. Intensa colica da meteorismo, la mattina, dopo essersi alzati. 586. Rumoreggiare nel basso ventre. 587. Gorgogliare nell’addome, senza fame, anzi spesso dopo il pasto. 588. Intenso meteorismo, di mattina, che segue un afferrare all’addome (Rl.). 590. Causa immediatamente molte flatulenze (anche il 2° giorno). 591. Eccessiva fuoriuscita di flatulenze (dopo alcune ore). 592. Dolore addominale precede la fuoriuscita di flatulenze (Rl.). 603. Continuo stimolo ad evacuare, senza successo. 606. Feci molli per 2 volte al giorno, per più settimane. 607. Tre, quattro evacuazioni quotidiane, con brividi e mollezza al di sotto delle costole brevi (i primi 13 giorni). 608. Feci pastose. 609. Sensazione, come se dovesse sopraggiungere diarrea, cosa che non avvenne (dopo 2 fino a 8 ore). 610. Evacuazione diarroica, per 2 o3 volte durante il giorno (i primi 10 giorni). 611. Diarrea, associata a nausea, dopo il pasto (dopo 20 giorni). 612. Diarrea, un giorno sì e uno no. 613. Evacuazioni frequenti, di solo muco, a volte associate a un tagliare all’addome e uno stimolo intenso (i primi 4 giorni). 614. Feci, a volte di muco. 620. Prima dell’evacuazione, dolore addominale, anche di tipo tirante (Rl.). 621. Prima della buona evacuazione, afferrare all’addome (dopo 14 giorni). 624. Durante l’evacuazione, copiosa fuoriuscita di sangue. 625. Durante l’evacuazione dura, bruciore nell’ano. 626. Durante l’evacuazione, fitte nel retto e contrazione spasmodica dell’ano per più ore (dopo 2 giorni). 628. Dopo l’evacuazione, sensazione come se dovesse fuoriuscire ancora qualcosa (il 6° giorno). 632. Dopo l’evacuazione, completo rilassamento (dopo 9 giorni). 619. Feci sanguinolente, simili a dissenteria, con stimolo ad evacuare, associate a febbre e a mal di testa (Walters.). 636. Pressione nel retto (dopo 7, 17 giorni). 637. Dolore premente all’ano, come se stesse per formarsi un’emorroide. 638. Stimolo verso il retto, in seguito al quale si formano delle emorroidi dolorose all’ano. a proposito di neuropatia …. 936. Dolore lombare, simile a rigidità (il 12° giorno) (Rl.). 937. Dolore nella regione lombare, tanto che lui non può rimanere sdraiato sulla schiena, e la notte deve giacere in posizione prona. 938. Intenso dolore nella regione lombare, quasi soltanto durante il movimento, tanto che non riusciva quasi a camminare, e sembrava localizzato nell’osso. 939. Dolore premente nella regione lombare. 940. Dolore lancinante nella regione lombare, verso sera. 941. Tensione dolorosa nella regione lombare, tanto che non riesce a respirare profondamente 958. Rigidità della nuca (dopo 24 ore). 959. Dolore tensivo nei muscoli della nuca. 1022. Mancanza di sensibilità della mano, la mattina, nel letto. 1023. Insensibilità e formicolio della mano, non appena questa viene poggiata (Rl.). 1033. Dolore tirante e paralizzante nell’articolazione posteriore del pollice e della mano, quando si addormenta e si risveglia (dopo 2 giorni). 1067. Freddo e sensazione di freddo in tutta la gamba destra (dopo 2 ore). 1070. Un dolore premente alla coscia, al di sopra del ginocchio, nella parte inferiore ed interna, che rende la gamba più debole e rigida (dopo 3 giorni). 1079. Dolore da frantumazione, in entrambe le cosce, come se fossero rotte (dopo 6 ore). 1101. Ginocchia fredde (il 14° giorno). 1111. Dolore da paralisi in tutta la parte inferiore della gamba, associato a tale pesantezza e rilassamento, che lui non sapeva dove poggiarlo; solo a riposo, non quando cammina. 1112. Intensa spossatezza e stanchezza alla parte inferiore della gamba, dopo aver camminato moderatamente. 1154. Rigidità spasmodica della schiena e di tutto il corpo. 1155. Rigidità negli arti inferiori 1160. Tirare in tutti gli arti, per cui giova molto stirarsi e tendersi. 1165. Frequenti dolori tiranti, in quasi tutte le parti, che si presentano e scompaiono velocemente. 1176. Fitte in tutte le parti del corpo, ora qui, ora là. 1231. Sensazione in tutti i muscoli, come se si fosse ripreso dopo una intensa stanchezza (Stapf.). 1232. Lentezza (dopo 24 ore). 1233. Pesantezza della testa e delle gambe. 1234. Sensazione di pesantezza degli arti nelle articolazioni, come dovuta a stanchezza, la mattina nel letto, a riposo più assoluto. 1235. Pesantezza del corpo, camminando all’aria aperta, tanto che quasi non riesce a trascinarsi. 1236. Mancanza di volontà di camminare. 1237. Debolezza ed abbattimento in tutte le articolazioni, come dopo un intenso strapazzo. 1238. Come frantumato in tutti gli arti, lei quasi non riusciva a muovere le braccia e le gambe. 1239. È molto spossato la mattina, dopo essersi alzato, fino alle 10. 1240. Come paralizzato negli arti. 1241. Debolezza in tutte le articolazioni. 1242. Tremore e debolezza in tutte le articolazioni. 1243. Le mani e gli arti divengono spossati e paralizzati quando vengono premuti o tenuti in posizione scorretta, come se la circolazione fosse impedita da una benda (il 12° giorno) (Rl.). 1244. Fortemente spossato ed abbattuto nei piedi. 1249. Era talmente debole che doveva quasi sempre rimanere in posizione sdraiata (anche Hg.). 1250. Di sera la spossatezza è maggiore, soprattutto nelle gambe. 1251. Attacchi di debolezza per ogni minimo movimento. 1255. Attacco epilettico, dapprima tirò nel lato sinistro del petto, poi fece muovere in maniera convulsa le braccia qua e là, per 1 minuto, in posizione seduta, con presenza di uno stato quasi cosciente (dopo 12 giorni). 1256. Attacco epilettico, dopo mezzanotte; si presentò nel lato sinistro, come un topo che si muove verso l’alto e verso il basso, poi perse i sensi, le braccia sussultarono, la testa e la bocca furono scosse qua e là, tanto che si morse la lingua; poi si irrigidì del tutto e russò. 1315. Di notte, nel letto, le gambe sono come insensibili e morte, in seguito avverte rigidità all’interno per lo più nei polpacci, infine fitte e formicolio nei talloni. 1358. Gelo, la sera prima di andare a dormire e quando si sdraia, su tutto il corpo, per ¼ d’ora. 1402. Frequente calura nel volto e nelle mani, associata a intensa spossatezza negli arti. Sintomi di PL e di PS della S. di GuillainBarrè considerati nella patogenesi neurologica legata alle chlamydie (e anche ad altri agenti infettivi che verranno svolti più avanti) 28, 29, 52, 54 PL 321, 323, 336, 338, 339, 340, 341, 342, 344, 381, 382, 384, 385, 386, 389, 398 Il rimedio ovviamente sarà…. NITRICUM ACIDUM IBD e omeopatia del Fusobacterium varium Date le analogie cliniche e batteriologiche dell’agente infettivo in questione con il clostridium difficile e alla somiglianza del quadro clinico con quello della colite pseudomembranosa da esso determinata si rimanda al capitolo a cui si fa riferimento a tale batterio (C. difficile) Il rimedio è lo stesso del Clostridium …. BISMUTHUM IBD e omeopatia delle Yersinie YERSINIOSI Patogeno soprattutto nei bambini (y. enterocolitica) Carni contaminate (suine) Artrite reattiva, Reiter, e. nodoso, sarcoidosi, Graves e Hashimoto adenomesenterite Molto simile alla appendicite Dolore addome, febbre, vomito, diarrea e leucocitosi Ulcerazioni della mucosa 413 17. Dolore tagliente nell’addome (immediatamente), con brividi all’aperto, nonostante l’aria calda 1. Debolezza di mente; ci guarda con grandi occhi sgranati e non ci comprende (dopo 2 ore) 12. Sapore salato nella bocca (dopo 2 ore) 35. Tosse secca affaticante, vuota (dopo 2 ore) 41. Piedi freddi gelati (dopo 2 ore) 42. Verso sera, sgradevole sensazione nel periostio di tutte le ossa, come all’inizio di una malaria, con sensazione bollente della testa (dopo 6 ore) 45. Comincia improvvisamente ad addormentarsi, con uno shock di tutto il corpo (dopo 8 ore) 21. Insolita distensione dell’addome (dopo 12 ore) SINTOMI TEMPORALI INDEFINITI 17. Immediatamente dopo una evacuazione, pressione in basso, sotto l’ombelico, che dura qualche tempo 24. Insieme a un quasi costante dolore tagliente nell’addome e a una pressione dolente intollerabile quasi inefficace, forzatura e tenesmo, frequente eliminazione di poco muco sanguinolento, giorno e notte 414 11. Raucedine in gola, che rende diffide il parlare, ma non la deglutizione 14. Sete inestinguibile (Schwarze) 15. Vomito (Schwarze) 16. Senso di dolore nella regione dello stomaco e del torace (Schwarze) 19. Bruciore dolente, dalla bocca alla regione gastrica (Schwarze) 20. Addome dolente, molto disteso (Schwarze) 22. Evacuazione di feci viscose 23. Evacuazione di feci sottili 25. Evacuazione di feci miste a muco e sangue scuro coagulato (Schwarze) 26. Diarrea (Schwarze) 27. Tenesmo (Schwarze) 415 27. Tenesmo (Schwarze) 28. Stranguria (Schwarze) 34. Tosse secca 39. Dolore tirante nell’articolazione dell’anca, muovendosi e appoggiandosi 44. Lieve dolore tirante qua e là, nei muscoli, di giorno 46. Brivido alla testa 47. Al più piccolo movimento, anche alzandosi dalla posizione seduta, brivido e dolore tagliente nell’addome 48. Dall’aperto, pur con aria calda, che le risulta molto ripugnante, brivido e dolore tagliente nell’addome, con tenesmo 50. Non riesce a rimanere in alcuna posizione, di notte, fino ad arrivare a un senso di calore e ansietà 51. Frequente disposizione alla stizzosità, tanto che nessuno riesce a fare qualcosa per fargli piacere, alternata a serenità 416 Il rimedio è ….. MERCURIUS CORROSIVUS Ma non è un rimedio antipsorico …. IBD e omeopatia del CMV L’infezione da Citomegalovirus, che decorre per lo più in maniera asintomatica, può dare gravi manifestazioni in pazienti immunocompromessi ed in neonati con infezione congenita. E’ frequente, inoltre, l’infezione intrauterina. Il 55% delle donne in gravidanza sono siero-negative all’inizio della gestazione e circa l’1-2% contrae l’infezione primaria durante la gravidanza, con conseguente infezione dello 0,2-2% di tutti i nati vivi. Nell’infezione primaria il rischio della trasmissione materno-fetale è quindi del 30-40% e l’infezione é sempre pericolosa per il feto, soprattutto se si verifica nella prima metà della gravidanza. La diagnosi molecolare di Cytomegalovirus, mediante amplificazione genica (PCR) della regione IEA1 (Immediate Early Antigen-1) del genoma del patogeno, permette di determinare la presenza dell’agente infettante nel liquido amniotico, villi coriali o nel sangue fetale, fornendo l’indicazione dell’avvenuto passaggio placentare del microorganismo. Di conseguenza risulta utile sia nel caso in cui la madre è sicuramente infetta, sia nel caso in cui sussistano dei dubbi sugli esami sierologici. Il citomegalovirus, il più grande virus della famiglia degli herpesvirus, è ubiquitario, altamente specie-specifico e riconosce l’uomo come unico ospite. Il suo ciclo replicativo è diviso in tre fasi: molto precoce, precoce e tardiva. L’infezione da CMV è endemica in tutto il mondo. La prevalenza degli anticorpi aumenta con l’età con differenze legate in massima parte alle condizioni socioeconomiche, all’area geografica ed alla razza; in genere la prevalenza di sieropositività (cioè la presenza di anticorpi specifici) è maggiore nei paesi in via di sviluppo e nei ceti a più basso livello socioeconomico. In considerazione di questi fattori la percentuale di sieropositività tra le donne in età fertile varia dal 50-85% nei paesi più sviluppati, mentre è >90% nei paesi ad alta densità di popolazione e basso livello socioeconomico. Un’altra condizione a rischio aumentato di contagio è rappresentata dalla presenza in casa di bambini o dal lavoro in comunità infantili. Materiali che possono contagiare sono urine, secrezioni orofaringee, vaginali e cervicali, latte materno, lacrime e sangue. Si ha un’infezione primaria al primo contatto con il virus, mentre l’infezione ricorrente si verifica in soggetti già infettati o per riattivazione di ceppi endogeni latenti o per reinfezione con un nuovo ceppo. La malattia da inclusi citomegalici si riferisce alle inclusioni intranucleari che si trovano nelle cellule infette ingrossate. Sintomi e segni L'infezione congenita si può manifestare soltanto con citomegaloviruria in un bambino per altri aspetti apparentemente normale. All'altro estremo, l'infezione da CMV può provocare aborto, natimortalità o morte post-natale per emorragia, anemia o danni epatici estesi o del SNC Le infezioni acquisite decorrono spesso in forma asintomatica se acquisite dopo la nascita o in seguito. Si può avere una malattia febbrile acuta, definita mononucleosi da citomegalovirus o epatite da citomegalovirus, con sintomi spesso sovrapponibili a quelli di una mononucleosi franca Nei pazienti immunocompromessi il CMV rappresenta un'importante causa di morbilità e mortalità. La malattia spesso si origina da una riattivazione di un'infezione virale latente. I pazienti possono avere un coinvolgimento polmonare, dell'apparato gastrointestinale o del SNC. Nella fase terminale della AIDS, l'infezione da CMV causa comunemente retiniti e una malattia ulcerativa del colon o dell'esofago Una sindrome post-perfusionale/post-trasfusionale può svilupparsi in un ospite sano da 2 a 4 sett. dopo la trasfusione con sangue contenente CMV. Essa è caratterizzata da febbre della durata di 2-3 sett., epatite di vario grado, splenomegalia e da una caratteristica linfocitosi atipica che ricorda quella della mononucleosi. La malattia generalmente assume le stesse caratteristiche della mononucleosi spontanea da CMV, sebbene sia più comune la splenomegalia. a proposito di colite ……. Indicazioni cliniche: sete; mancanza di appetito, la mattina; occlusione intestinale; defecazione difficile; dolore al ventre, con diarrea; defecazione con sangue; fuoriuscita di sangue dall’ano (emorroidi fluenti); a proposito di artrite …… Indicazioni cliniche: lacerazione, dal lato superiore sinistro del torace, fino all’articolazione della spalla; rigidità delle braccia e delle dita, con intorpidimento, di notte, al mattino e afferrando qualcosa; dolore nell’articolazione del polso, precedentemente dislocato; gonfiore delle dita, quando le braccia pendono; grande debolezza delle gambe; dolore tirante nelle gambe, sedendo; fitte nei calcagni; dolore da dislocazione in un polpastrello dell’alluce, di notte, a letto; stiramento e tensione nella regione lombare e nelle articolazioni; 199PS 362. Durante i primi giorni ritiene le feci, ma poi seguono evacuazioni morbide; in tutte le persone che fanno parte dell’esperimento (Ng.). 422 195PS 363. Stitichezza (i primi 4 giorni) (Tr.). 364. Evacuazione ritardata, dura, compatta, composta da pezzi, che riesce a far uscire solo con sforzo (Ng.). 365. Evacuazione dura, dolorosa, con punture come aghi nell’ano (Ng.). 366. Evacuazione dura, come ricoperta da striature di sangue (dopo 22 ore). 423 284. Per tutto il pomeriggio, sete continua (6° giorno) 285. Nessuna voglia di magiare, ma sete continua (6° giorno) 286. Al mattino, non riesce a mangiare, senza bere (dopo 10 giorni) 287. Poca fame e appetito (anche se il cibo gli piace) (2°, 8° giorno) 288. Mancanza di appetito la mattina 338. Crampo con contrazione in profondità, nell’ipogastrio e quando si piega; contemporaneamente alla regione lombare (38° giorno) 339. Costrizione e ostruzione dell’addome 341. La mattina presto (alle 7) violenta colica (dopo 48 ore) 346. Bruciore dentro, in profondità, nella regione sinistra dell’addome (2° giorno) 348. (Morsa e) fitte acute nel fianco dx, quando si stira (20° giorno) 367. Evacuazione molto soffice, due volte al giorno (3° e 4° giorno) 369. Diarrea di feci e muco, con tagli nell’addome, in avanti e indietro (8° giorno) 370. Evacuazione, fortemente mescolata con muco 373. Durante l’evacuazione, un dolore a morsa nell’addome, che irradia verso la zona lombare e l’intestino retto e migliora piegando il corpo; scompare del tutto dopo l’evacuazione (28° giorno) 374. Colica, prima e dopo una evacuazione morbida 377. Durante e dopo l’evacuazione, fuoriuscita di sangue 381. La notte non riesce a dormire a causa del bruciore anale; per questo motivo e per un forte stimolo a evacuare dovette alzarsi dal letto 525. Piegandosi, dolori nella zona lombare;le sembra che i muscoli non abbiano la forza di reggere il corpo, che vuole sempre cadere in avanti; migliora quando è in posizione seduta (2° giorno) 526. Dolori nella zona lombare, come da contusione (al 2° giorno del ciclo) 530. Nella schiena e nei lombi, dolore tirante opprimente, solo a riposo (stando seduti, in piedi e sdraiati) di giorno; camminando scompare 532. Dolore mordente nella regione lombare e nelle anche, che si sposta verso lo stomaco e di nuovo indietro, a riposo e durante il movimento (16° giorno) 535. Uno strappo alla schiena, di notte, nel sonno (7° giorno) 571. nell’articolazione del polso, tensione, a riposo, che peggiora durante il movimento; gli sembra di non poter muovere la mano (2° giorno) 573. Lacerazione dolorosa nell’articolazione del polso sinistro, come nel midollo, verso il mignolo 608. Dolore, come se i tendini fossero troppo corti in una zona della coscia sinistra, sopra la piega delle ginocchia, solo quando si preme sopra o stando seduti, altrimenti nulla (3° giorno) 616. Sussultare in entrambe le rotulee, la sera, alcune volte consecutivamente (5° giorno) 623. Lacerazione sotto il ginocchio e nella tibia sinistra (11° giorno) 628. Fitte violente, in profondità nei polpacci (14° giorno) 634. Dolore tirante al malleolo esterno (4° giorno) …… molti sintomi di neuropatia 556. Sensazione di paralisi nel braccio destro (14° giorno) 557. Sensazione di paralisi e pesantezza nel braccio destro;non ha forza in esso e deve lasciarlo pendere verso il basso; contemporaneamente la è gonfia e fredda (dopo 2 ore) 558. Il braccio destro sembra avere un peso di tonnellate ed essere senza forze 559. Il braccio destro diventa debole e freddo per alcuni giorni, tanto che sembra addormentato e morto; poi vi ricompare un formicolio 562. Tremori e contrazioni nel braccio destro (4° giorno) 574. Frequente intorpidimento della mano (destra), sulla quale giace di notte (4° giorno) 575. Tremore delle mani (dopo 7 giorni) 594. Irrequietezza delle gambe 596. Pesantezza delle gambe, che quasi non le può alzare , la sera (8° giorno) 605. Dolore, come se fosse stato colpito, che scompare frizionando, nella coscia destra, subito sopra il ginocchio (11° giorno) 621. Nella gambe, dolore paralizzante, come se volessero intorpidirsi, migliorato camminando (7° giorno) 631. Formicolio nel tallone sinistro; come suppurato quando si palpa (dopo 5 giorni) 638. Grande spossatezza nei piedi, come da affaticamento (2° giorno) 649. Tremore a entrambi i piedi (dopo 9 ore) 640. Formicolio al dorso del piede sinistro, come di intorpidimento (11° giorno) 672. All’aperto sembrano comparire e peggiorare molti disturbi 679. Sensazione di intorpidimento nel lato (destro), sul quale giace nel letto, che girandosi svanisce (2° giorno) 691. La mattina, quando si alza dal letto, non riesce a stare in piedi dalla stanchezza (dopo 48 ore) 692. Spossatezza indescrivibile, spesso non riesce a stare seduta e deve stare sdraiata tanto è stanca, per ore (dopo 24 ore) 701. Soprattutto nelle ore serali, grande abbattimento e debolezza negli arti, specialmente alle ginocchia e alle gambe, tanto da doversi coricare (1° e 2° giorno) 702. Grande stanchezza che invita al sonno, di mattina, per 1 ora 101PS 227. Vescicole brucianti, nel lato interno del labbro inferiore (Ng.). 228. All’interno del labbro inferiore, una vescicola dolorosa, bianca. 229. La bocca, all’interno, si copre di vescicole, senza dolore (Ng.). 230. Vescicole sulla lingua, soprattutto ai margini di questa. 231. Vescicola sulla punta della lingua, che impedisce di parlare e mangiare, con dolore bruciante. 232. Vescicola purulenta sulla lingua, con dolore pungente, bruciante, soprattutto al margine e sotto la lingua. 428 data la possibilità del recettore in comune e dell’aumentata espressione di CD13 in corso di infezione il rimedio sarà…. AMMONIUM CARBONICUM E se alla IBD fosse legato anche un fatto respiratorio? (Bronchiectasia) Indicazioni cliniche: bruciore nelle interiora; idropisia addominale; ulcerazione al di sopra dell’ombelico (Hg.); tumefazione delle ghiandole inguinali; evacuazioni brucianti con coliche intense; evacuazioni diarroiche di colore verde; costipazione; attacchi di soffocamento, la sera dopo essersi coricati; oppressione del petto quando si sale; 110PS, 16PL 343 Sensazione di secchezza sulla lingua (Buchholz, loc. cit.). 344 Intensa sensazione di secchezza in bocca, associata a sete intensa; lui però beve una modica quantità ogni volta (Stf.). 345 Sensazione di secchezza in gola; lei era costretta a bere sempre perché se no aveva l’impressione di disidratarsi. 346 Forte secchezza in bocca e sete intensa. 347 Forte secchezza in bocca (Thilenius, in Richters chir. Bibl. V. pag. 540.). 348 Secchezza della lingua (Guilbert, loc. cit. ─ Majault, loc. cit.). 431 149PS 372 Sete (Preussius, Rau). 373 Grande sete (Alberti, loc. cit. Tom. II). 375 Sete molto intensa (Majault, loc. cit.). 376 Sete soffocante (Forestus, loc. cit.). 377 Sete bruciante (Majault, loc. cit.). 378 Sete inestinguibile (Buchholz, Guilbert, Crüger.). 379 Sete inestinguibile, con secchezza della lingua, del faringe e della gola (Güldenklee, loc. cit.). 380 Sete estrema, tanto che ogni 10 minuti doveva bere molta acqua fredda, dalla mattina fino alla sera, ma non la notte (Fr. H.). 381 Sete estremamente intensa, e bere senza ottenere ristoro e frescura (Kaiser, loc. cit.). 382 Lui beve molto e spesso (Stf.). 383 Lui beve, avendo una sete intensa, spesso, ma una scarsa quantità ogni volta (Richard, loc. cit.). 384 Sete molto intensa; lui beve però solo una scarsa quantità ogni volta 385 Sete molto intensa, non senza avere appetito nei confronti dei cibi (Knape, loc. cit.). 432 176PS, 18PL 528 Afferrare, che aumenta di intensità fino a divenire un tagliare, in profondità nell’ipogastrio, solo tutte le mattine, prima e durante delle evacuazioni diarroiche, e che perdura ancora dopo queste. 529 Dolore tagliente nell’ipogastrio (Buchholz, Kellner). 530 Dolore tagliente nel lato dell’addome, al di sotto delle ultime costole, che aumenta molto di intensità quando viene sfiorato. 531 Dolori taglienti (laceranti) e mordenti negli intestini e nello stomaco (Quelmalz, loc. cit.). 433 178PS 532 Tagliare e lacerare nell’addome, con mani e piedi gelati, e sudorazione fredda del viso (Alberti, loc. cit.). 533 Lacerare nell’addome (Pfann, loc. cit. ─ Alberti, loc. cit.). 534 Fitte laceranti nel lato sinistro dell’addome, al di sotto delle costole brevi, la sera, subito dopo essersi coricati. 434 546 Dolore bruciante nell’ipogastrio, a mezzogiorno e di pomeriggio, scompare quando avviene l’evacuazione. 547 Bruciore nell’ipogastrio, con fitte e tagliare (Buchholz, Contr. loc. cit.). 548 Bruciore nell’addome, con calore e sete (Alberti, loc. cit.). 549 Bruciore nel fianco (Hbg.). 435 207PS 569 Escrezione involontaria delle feci, come se fossero flatulenze. 570 Le evacuazioni avvengono senza che lui se ne renda conto (Büttner, loc. cit.). 571 Escrezione involontaria di feci (Kaiser, loc. cit.). 572 Intense evacuazioni di feci (Kaiser, loc. cit.). 573 Feci pastose fuoriescono ora in quantità maggiore, ora in quantità minore (dopo 6, 13 ore) (Lgh.). 574 Diarrea (Majault, loc. cit. ─ Kellner, loc. cit.). 575 Diarrea, che di frequente raggiunge un alto grado (Kaiser) 575 Diarrea con intenso bruciore nell’ano (Thilenius, loc. cit.). 576 Diarrea che si alterna a costipazione (Stf.). 577 Evacuazioni diarroiche, di colore giallo, acquose e scarse, con stimolo seguente come se dovesse fuoriuscirne ancora, e dolore addominale sensibile attorno all’ombelico (Stf.). 578 Evacuazioni diarroiche gialle, con stimolo ad evacuare e dolore bruciante nell’ano e nel retto. 585 Evacuazione diarroica verdognola e di colore marrone scuro, dall’odore di ulcerazioni marcescenti (Stf.). 436 292PS 681 Tosse, soprattutto dopo aver bevuto. 682 Quando beve senza avere sete, questo gli stimola la tosse. 683 Tosse durante il movimento del corpo, che lo fa rimanere spesso velocemente senza fiato. 687 Tosse breve, mattutina, dopo aver bevuto il tè (abituale). 437 306PS 711 Subito dopo l’attacco di tosse, il respiro è sempre tanto breve, come se gli contraesse tutto il petto. 712 Respirazione molto breve (Htb. e Tr.). 438 301PS, 303PS 736. Restringimento del petto, che minaccia di far soffocare, per 1 ora (Greiselius, loc. cit.). 737. Asma (angina pectoris); la respirazione diviene sempre più debole e breve, che tenendo il petto in avanti può respirare e parlare solo molto piano (Whl.). 738. Lei è convinta di dover soffocare a ogni istante, e avverte una debolezza tanto grande da non essere in grado di respirare profondamente (Whl.). 739. Improvvisa oppressione del petto, che minaccia di far soffocare, associata a mancanza di respiro, mentre cammina, con debolezza e spossatezza estrema (Majault, loc. cit.). 740. Catarro improvviso, che minaccia di far soffocare, di notte (Myrrhen, loc. cit.). 741. Lui sta per soffocare e allunga la lingua (Wedel). 439 in questo caso il rimedio sarà … ARSENICUM ALBUM IBD e omeopatia del Parvovirus B19 E’ un virus a Dna, scoperto nel 1975 da Cossart e colleghi, durante prove sierologiche per epatite su donatori di sangue (B19 era uno dei donatori) Conoscenza patofisiologica, per la identificazione del recettore e la comprensione delle risposte immunitarie Manifestazioni cliniche di HPV B19 Soggetti immunocompetenti: - eritema infettivo (V malattia) - poliartropatia - crisi aplastiche transitorie (tropismo sulle cellule eritroidi) - infezione gravidica (idrope e anemia del feto) Soggetti non immunocompetenti: - aplasia della serie rossa - anemia cronica Lesioni cutanee (infezione acuta) Conseguono alla risposta immunitaria dell’ospite, sotto lo stimolo antigenico virale petecchie, con distribuzione “a calze e guanti” (per il legame del virus con l’antigene P) eritema reticolare del tronco segno della “guancia schiaffeggiata” 442 Recettore è il cosiddetto “antigene P” di gruppo sanguigno, ossia un globoside espresso su cellule eritroidi e tessuti di origine mesodermica Nozione di resistenza per i soggetti che non esprimono il fenotipo P Espresso anche dal trofoblasto (nozione di suscettibilità materno/fetale) Utilizzato dai ceppi uropatogeni di e. coli 443 Co-recettore il legame tra virus e recettore non sarebbe sufficiente a far entrare HPV B19 all’interno delle cellule Ciò avverrebbe solo in presenza di un corecettore, non espresso sugli eritrociti maturi, ma solo sui loro progenitori molecola di adesione, denominata α5β1 integrina, la quale determinerebbe la diffusione sistemica virale, dopo il legame con antigene P 444 Patogenesi Dopo una iniziale replicazione, probabilmente nel tratto respiratorio, il virus entra nelle cellule bersaglio del midollo osseo, ossia i precursori dei globuli rossi, mediante il recettore P Talvolta si ha vero e proprio arresto della eritropoiesi, che normalmente dura una settimana, circa La viremia decresce, fino a esaurirsi, quando compaiono i linfociti specifici, da cui originano l’esantema o l’artralgia, ossia i sintomi immuno-mediati in senso stretto 445 Diagnosi anticorpi IgM nella infezione acuta; PCR, che amplifica il Dna virale, in casi dubbi Reattività crociata (oggi minore) con EBV, CMV, morbillo e rosolia Le IgG sono molto più sensibili su VP1 e VP2 antigeni IgE anti-virali, con aumento B-CD23+ e IL4/IL-10 da parte dei Th2 446 Autoimmunità (mimicry) neutropenia, anemia emolitica, leucopenia, trombocitopenia sclerodermia (anti-Scl70) artrite reumatoide LES sindrome da antifosfolipidi vasculiti coinvolgimento renale (glomerulare) 447 Costituzionalismo HLA risposta linfocitaria, ristretta ai CD8+ nel contesto della molecola HLA-B35, associata ad antigeni processati di NS1 poliartralgia: HLA-DR4 (DR1) demielinizzazione secondaria a meningoencefalite: HLA-B49 448 a proposito di IBD ……. Indicazioni cliniche: dolori addominali crampiformi; feci dense e lucide come se fossero grasse; feci di colore chiaro e bianche; durante l’evacuazione, tagliare nell’intestino retto; durante l’evacuazione, flusso di sangue; prurito all’ano; fistola anale al gluteo; 415. Secchezza della lingua e sete (dopo 10 ore). 428. Secchezza in bocca, con sete, per tutto il giorno (Ng.). 429. Secchezza bruciante in bocca. 474. Sete intensa, per più giorni (dopo 2 giorni). 475. Sete intensa, per più mattine. 476. Desiderio intenso di bevande fredde, dalla mattina fino al pomeriggio (Ng.). 482. Scarso appetito, ma il cibo piace. 483. Perdurante sensazione di sazietà e mancanza di appetito, e 1 ora dopo, fame, e i cibi hanno un buon sapore. 484. Scarso appetito ma sete intensa, soprattutto dopo il pasto. 486. L’appetito manca; eppure ha fame, ma i cibi non gli piacciono (per 3 giorni). 591. Una pressione nello stomaco e nell’addome, al di sotto e al di sopra dell’ombelico, accompagnato da diarrea notturna che si presenta per 3 volte, e fitte periodiche che bloccano la respirazione, che partono dalla schiena e si muovono in avanti nel lato destro dell’addome (dopo 2 giorni). 597. Enfiagione a sinistra nel basso ventre, che si estende fin nel fianco (dopo 6 giorni). 603. Basso ventre teso, di sera (dopo 10 ore). 620. Dolore addominale tagliente, la mattina, in seguito tre evacuazioni morbide, e per tutto il giorno sensazione nel ventre, come durante la diarrea (dopo 8 giorni). 623. Fitte nel lato destro dell’addome, la sera. 652. Brontolare sonoro nell’addome, in posizione seduta, come dovuto a vuoto (dopo 1 ora) (Lgh.). 662. Stimolo inane ad evacuare, di frequente, accompagnato da molti dolori, timore, e rossore in volto (dopo 4, 10, 30 giorni). 663. Frequente stimolo ad evacuare, senza che fuoriesca altro che flatulenze (dopo 3 giorni) (Rl.). 664. Stimolo ad evacuare, ma l’ano è contratto in maniera dolorosa, così che non si verificò l’evacuazione; il senso di pressione però continuò a durare (dopo 2 giorni). 671. Le feci fuoriuscivano frammentate; poi l’intestino retto si contraeva e le feci fuoriuscivano molli, ma formate in maniera sottile, come un calamo (dopo 16 ore). 674. Feci semimolli (diarroiche) (Ng.). 675. Evacuazione liquida. 676. Evacuazione liquida, la mattina (Ng.). 677. Diarrea, accompagnata a stimolo e bruciore nell’ano (Ng.). 678. A causa del raffreddamento del ventre, sopraggiunge diarrea con facilità. 679. Diarrea serale (Ng.). 680. Diarrea notturna. 682. Evacuazione con presenza di muco bianco (dopo 6 giorni). 683. Muco e sangue chiaro fuoriescono insieme a feci nodose, durante un’evacuazione difficile, senza traccia di emorroidi. 684. Fuoriuscita indolore di sangue, insieme a feci molli. 685. Feci sanguinolente, con bruciore e sensazione di ferita nell’intestino retto. 686. Prima dell’evacuazione, dolore che si contorce nel ventre (Rl.). 687. Durante l’evacuazione, fitte nell’intestino retto. 688. Dopo l’evacuazione, bruciore nell’ano, polso angosciato e palpitazione. 689. Dopo l’evacuazione, bruciore nell’ano, che lo rende privo di forze. 690. Dopo l’evacuazione, spossatezza tremante e palpitazioni. 691. Dopo l’evacuazione, oppressione ansiosa, calore al volto, e tendenza alla sudorazione 692. Dopo l’evacuazione, la sera, oppressione ansiosa sul torace, e addome molto gonfio 693. Dopo l’evacuazione, timore. 694. Dopo l’evacuazione (di feci dapprima dure e poi morbide), dapprima strettezza di petto, poi enfiagione e crampi in entrambi gli ipocondri, soprattutto in quello destro, a ogni passo. 695. Dopo l’evacuazione, frequente nausea. 696. Dopo l’evacuazione (che in questo giorno era la terza), dell’acqua salata e mucosa gli fuoriusciva dalla bocca (fuoriuscita di acqua dalla bocca). 697. Dopo l’evacuazione, fuoriuscita di liquido prostatico. 703. Crampo nell’intestino retto, che rendeva impossibile il camminare, lei doveva sedersi immediatamente, rimanendo ferma (dopo alcune ore). IMMUNOGENETICA • L’artrite è più frequente nell’adulto che nei bambini, e può essere accompagnata dall’esantema cutaneo. • Artrite asimmetrica e periferica (polsi, mani, ginocchia e caviglie) • Ha i caratteri di un’artrite persistente e può durare mesi o anni • Risposta immune anomala verso il virus stesso (mimetismo molecolare) • Similitudine con le cellule epiteliali renali e quindi con E. coli (uropatogeno) • V malattia come fase acuta di infezione da B19. LES possibile fase cronica (esantema a farfalla tipico) di infezione HPV-B19 • Possibile reattività delle IgM di HPV-B19 sui fosfolipidi di membrana e sviluppo quindi di una sorta di sindrome da antifosfolipidi (trombocitopenia associata) DIAGNOSI • • • • Titolazione delle immunoglobuline specifiche: IgG, IgM Ricerca del DNA nel siero e nei tessuti infetti tramite PCR (nel sangue e nel liquido amniotico presenza di DNA virale in caso di idrope fetale, compresa la presenza di IgM materne contro B19) Positività per HLA-B27 e/o B35 (in caso di sospetta artrite) Presenza di porpora vascolare, aborto ricorrente, morte intrauterina del feto 453 a proposito di artrite …… Le sedi elettive della manifestazione artritica (sia reattiva che reumatoide) sono le seguenti: 1)caviglie 2)ginocchia 3)gomiti 4)polsi, mani (a volte anche le dita) Indicazioni cliniche: dolore premente al di sopra del gomito, sensazione di pienezza nella mano durante l’atto di afferrare; fitte nel dito fino al gomito; dolore alla pianta del piede, alla schiena, alle articolazioni delle dita delle mani e dei piedi, durante la deambulazione; 1051. L’articolazione del gomito fa male, come se lo avesse battuto (Stf.). 1052. Dolore nella piega del gomito, quando estende il braccio, come se un tendine fosse troppo corto (Rl.). 1054. Dolore lancinante nelle articolazioni del gomito e negli avambracci. 1075. Nelle mani, sensazione crampiforme. 1076. Debolezza crampiforme nelle mani, la mattina al risveglio. 1077. Sensazione di pienezza nel lato interno della mano sinistra, quando afferra qualche cosa. 1078. Tumefazione delle mani, di notte, con formicolio all’interno. 1079. Dolore lancinante nell’articolazione della mano. 1080. Dolorabilità lancinante nell’articolazione della mano sinistra, che si muove verso l’esterno (Stf.). 1081. Dolore lancinante, che dall’articolazione della mano destra si muove fin nelle dita. 1082. Dolore lancinante, che dall’osso della radice della mano si muove attraverso il metacarpo, fin nelle dita più piccole, dove è più intenso nella punta; quando stende la mano, il dolore è ancora più forte e contrae involontariamente le dita, per questo il dolore lancinante, che parte dall’osso della radice della mano, prende possesso anche delle altre dita, e le piega una dopo l’altra, ora in maniera più forte, ora in maniera più debole. 1083. Lacerare nell’articolazione della mano destra (Ng.). 1087. Lacerare nelle mani e nelle dita (dopo 24 ore). Fitte sussultanti nei muscoli della mano sinistra, trasversalmente sul dorso di questa, muovendo le braccia (dopo 9 ore) (Lgh.). 1092. Dolore da slogatura, o come quando ci si fa male afferrando qualcosa, nell’articolazione della mano destra (dopo 18 giorni). 1093. Un dolore pungente da slogatura nell’articolazione della mano destra, durante il lavoro (dopo 10 giorni). 1094. Un dolore tensivo da slogatura, che si estende trasversalmente sulla mano sinistra, quando questa viene mossa (dopo 26 ore) (Lgh.). 1095. Freddo delle mani, che si estende nel braccio sinistro fino al gomito. 1109. Dolori lancinanti nelle articolazioni delle dita. 1110. Dolori lancinanti nelle articolazioni delle dita della mano sinistra (Stf.). 1117. Dolore da schiacciamento nella punta delle dita, come se volessero spaccarsi, ora in questa, ora in quella mano (dopo 3 ore) (Stf.). 1195. Nel ginocchio della gamba sinistra, rigidità quando cammina. 1196. Rigidità nella fossa poplitea, in posizione seduta e quando inizia a camminare, migliora quando continua a camminare. 1197. Dolore da rigidità nella rotula, quando si alza (Rl.). 1198. Dolore da tensione e rigidità nella fossa poplitea, quando cammina (Rl.). 1199. Dolore lancinante nelle ginocchia, come se fosse dovuto all’essersi stancato camminando, più quando estende che quando piega il ginocchio 1201. Dolore lancinante nelle articolazioni dei ginocchi (Rl.). 1202. Dolore lancinante e sussultante nella rotula sinistra (Rl.). 1206. Lacerare nel ginocchio destro (dopo 48 ore). 1210. Una fitta nel ginocchio, durante il lavoro (dopo 10 giorni). 1213. Dolore da ulcerazione, esternamente al ginocchio, che si estende fino alla coscia (dopo 14 giorni). 1214. Crocchiare doloroso nel ginocchio, quando cammina, come se venisse rotto o slogato. 1215. Incredibile stanchezza dell’articolazione del ginocchio e pesantezza dei piedi, dopo la passeggiata (Fr.). 1216. Stanchezza dell’articolazione delle ginocchia, più quando sale le scale che quando cammina su un piano (Fr.). 1217. Debolezza nel ginocchio, tanto che sembra che gli si pieghi. 1218. Gli si piegano le ginocchia, quando cammina. 1244. Tensione nel tallone e nel tendine di Achille (dopo 20 giorni). 1246. Rigidità nei piedi (dopo 4 e 11 giorni). 1248. Rigidità delle articolazioni delle caviglie 1249. Dolore lancinante nelle articolazioni della caviglia (dopo 12 ore) (Stf.). 1250. Dolore lacerante nell’articolazione della caviglia, quando siede; accompagnato dalla sensazione, quando poggia il piede, come se la gamba volesse piegarsi (Fr.). 323 PS 1307. Dolori gottosi in tutti gli arti (dopo mezz’ora). 1308. Lacerare in tutti gli arti, ora in questo, ora in quello, ora più intenso, ora più mite, ma continuato (dopo 1 ora e per più giorni). 1309. Lacerare, soprattutto nelle articolazioni, e che da queste si irradiano in diverse ossa del corpo, anche in diverse contemporaneamente, il dolore non aumenta in seguito a pressione dall’esterno. 1310. Lacerare in diversi parti del corpo, che si avverte con maggiore intensità nelle articolazioni e che da questi si irradia verso le ossa lunghe (Hrn.). 458 Generalia 1321. Gli effetti iniziali sembrano insorgere in ritardo rispetto a quanto avviene con gli altri rimedi antipsorici. 1322. Il caffé sembra aumentare gli effetti (Ng.). 1323. Quando cammina all’aria aperta e di sera, i disturbi sembrano peggiorare (Stf.). 459 La sperimentazione clinica del ……….. è ricca di sintomi di pertinenza neurologica specialmente orientati verso un problema di origine autoimmune come la S. di Guillain-Barrè I sintomi della PL e della PS a cui si fa riferimento per tale problema sono già stati espressi precedentemente quando si è parlato di tale patologia 389 PS 223. Tremore del sopracciglio sinistro (dopo 2 giorni). 224. Tremore visibile delle palpebre e dell’arco sopraccigliare sinistro. 512. Dopo cena, tremore e timore. 1033. Tremore del braccio destro quando regge qualcosa con il braccio steso. 1053. Tremore, esternamente all’articolazione del gomito, quando si regge sulle braccia (dopo 3 ore). 1097. Tremore delle mani (dopo 21 giorni) (Hbg.). 1171. Tremore delle gambe, quando inizia a salire (per esempio, su una scala), che scompare quando sta in posizione eretta e continua a lavorare. 1172. Tremore e scuotimenti delle gambe, simili a quelli causati dal freddo, all’aria aperta, quando cammina e sta in posizione eretta; nella stanza scompare (Ng.). 461 389 PS 1364. Debolezza e tremore in tutti gli arti (il 18° giorno). 1365. È tremante (Rl.). 1366. Tremore generale. 1367. Tremore in tutto il corpo, la mattina, al risveglio. 1368. Sensazione interna di tremore. 1301. Tremore perdurante alla parte destra del corpo e in diverse altre parti del corpo. 462 388 PS 1377. Calo delle forze, simile a perdita di sensi. 1378. Attacco di perdita di sensi, dopo essersi coricato nel letto (dopo 12 ore). 463 375 PS 1379. Debolezza paralizzante degli arti (dopo 3 ore). 1030. Intensa pesantezza e debolezza nelle braccia. 1031. Pesantezza nel braccio destro, simile alla sensazione che permane da un colpo violento, nella parte più muscolosa dell’avambraccio. 1098. Forte pesantezza nella mano destra. 1034. Mancanza di forza, simile quasi a paralisi, del braccio destro, accompagnata da sensazione di rigidità, soprattutto quando si scrive (Fr.). 1068. Paralisi degli avambracci; non riusciva quasi a alzarli a causa del senso di pesantezza e rigidità (Fr.). 1069. Dolore paralizzante nell’osso del gomito destro (Ng.). 1099. Sensazione paralizzante nella mano destra, per più settimane (Rl.). 464 340 PS 1162. Irrequietezza fastidiosa in entrambe le gambe, la mattina, nel letto, per ore. 1163. Irrequietezza nella gamba sinistra; lei non sapeva dove doveva poggiarla. 1164. Irrequietezza nelle gambe, di sera, tanto intensa che non riusciva a stare seduta tranquilla. 1446. Irrequietezza, di notte nel letto, accompagnato da un pianto intenso molto impaurito e da parlare in maniera non chiara. 1445. La sera, paura prima di addormentarsi; il bambino non riesce a addormentarsi perché pensa sempre a cose paurose; solo a fatica si riesce a convincere a andare a letto la sera. 1446. Tutte le notti era molto irrequieta; quando aveva dormito per breve tempo, veniva risvegliata da un forte senso di timore ed irrequietezza, che quasi non le permetteva di rimanere sdraiata per 10 minuti in una posizione; lei era costretta a sedersi, la testa si muoveva involontariamente da un lato all’altro, finché si 465 riaddormentava spossata. Sensibilità neuropatica 134. Uno scavare nella pelle, come dovuto a formiche. 1345. Le brucia qualunque parte del corpo che tocca. 466 Il rimedio è …… CAUSTICUM Non è da sottovalutare nemmeno l’importanza che rivestono le infezioni da Mycoplasma Pn nella genesi delle IBD (M. di Crohn e Rettocolite Ulcerosa) associate spesso a fenomeni di vasculite e correlati ad un quadro iniziale di eritema multiforme Patogenesi La patogenesi dell’eritema multiforme è associata, almeno nel 90% dei casi, a infezione da HSV e mycoplasma (talvolta histoplasma capsulatum). Si manifesta un danno dei vasi cutanei, cui consegue un danno dei tessuti. La prevalenza è nei bambini e nei giovani adulti. Spesso si accompagna a Crohn e colite ulcerosa (probabilmente per la presenza di una concomitante vasculite di fondo) 469 Erythema Multiforme minor Macchia eritematosa concentrica, con una zona periferica pallida e sottile, seguita da una o più zone aggiunte di eritema La grandezza varia da alcuni mm a cm È descritto un periodo prodromico di 3-7 giorni, caratterizzato da: malessere, febbre, forte cefalea Le lesioni possono assumere l’aspetto di una erosione 470 Erythema minor (aspetto clinico) 471 Erythema major Coinvolgimento di cute e mucose Lesioni larghe, con formazione di bolle (pseudomembrane bianche nelle mucose e croste rosso scuro sulla cute) Stevens-Johnson syndrome: forma acuta nei giovani adulti, che coinvolge più superfici mucose (bocca, occhi, esofago, genitali) La forma ancora più grave, che può essere anche fatale è la Toxic Epidermal Necrolysis 472 Erythema Multiforme major 473 ERYTHEMA MULTIFORME 474 359PS 130 Un pomfo all’occipite, più verso la nuca, di lunga durata. 131 Un pomfo quasi indolore all’occipite, grande come una nocciola. 916 Intenso prurito, con comparsa di pomfi, dopo aver grattato, all’addome, agli organi genitali ed alle gambe. 917 Brufoli pruriginosi e pomfo sul cuoio capelluto, sul petto e sull’addome (dopo 18 giorni). 212 Gonfiore del viso. 213 Tumefazione di entrambe le guance, con arrossamento ardente. 214 Tumefazione del viso al di sotto dell’occhio sinistro, tanto che lui non può quasi vedere con questo, con bruciore degli occhi, di mattina, quando si alza (il 4°, 5°, 6° giorno) (Ng.). 475 88PS 215. Prurito nei baffi (Sr.). 216. Prurito nel viso, che scompare grattando (Ng.). 217. Prurito bruciante alla mascella inferiore, che scompare solo dopo aver grattato molto (Ng.). 220. Forte eruzione cutanea al naso e alla bocca. 221. Eruzione cutanea pruriginosa, che trasuda umidità, al naso e alla bocca (dopo 10 giorni). 476 90PS 247. Tumefazione delle ghiandole sottomascellari. 477 359PS, 61PL 921. L’eczema trasuda un liquido purulento, ingrandisce e peggiora. 478 106PS, 16PL 281. Secchezza della bocca e della lingua, che stimola la sete. 282. Secchezza perdurante in bocca ed alle labbra, che lei è costretta ad umettare spesso; sembra provenire dal calore del respiro (dopo 7 giorni). 479 172PS, 24PL 432. Enfiagione dell’addome, soprattutto dopo il pasto. 433. Forte gonfiore del ventre, anche di sera, di mattina e di notte, a volte accompagnato da uno stimolo inane ad evacuare, mitigato a volte attraverso le flatulenze o quando avviene l’evacuazione (Ng.). 480 193PS 461. Ghiandole tumefatte nell’inguine. 481 211PS 502. Evacuazione con macchie di sangue (dopo 21, 36 giorni). 503. Presenza di sangue durante l’evacuazione (dopo 14 giorni). 504. Feci dure, ricoperte di sangue, accompagnate da fitte nel retto e seguite da bruciore nell’ano (Ng.). 482 316PS 716. Tensione e stiramento tra le scapole, all’aria aperta, avendo tolto la giacca, dove il vento che soffiava gli dava fastidio (Sr.). 483 317PS 752. Lacerazione e singoli dolori laceranti nelle spalle, a volte in quella sinistra, tanto che lei pensa di dover morire per questo (Ng.). 753. Lacerazione nell’articolazione della spalla sinistra, e che da lì scende lungo il braccio fin nel mignolo, con il movimento dapprima peggiora, poi scompare (Ng.). 484 318PS 769. Nel gomito, dolore tirante, per 2 sere consecutive, dopo essersi sdraiati. 485 374PS 826. Le gambe sono pesanti, in posizione seduta (dopo 21 giorni). 827. Intensa pesantezza nelle gambe (il 4° giorno). 967. Intensa spossatezza nelle gambe e pesantezza nelle braccia (anche dopo 20 giorni). 968. Spossatezza in tutti gli arti (dopo 3 giorni). 969. Intensa spossatezza, per 1 settimana, che segue un mal di denti durato 3 giorni, e associato a febbre (dopo 5 giorni). 970. Spossatezza mattutina (dopo 9 giorni). 974. Debolezza e mancanza di forza nelle braccia e nelle gambe. 486 il rimedio ovviamente è …… NATRUM CARBONICUM Le nuove acquisizioni in campo di immunogenetica hanno messo in evidenza la possibilità che si sviluppi una IBD come fatto concomitante o anche postumo ad una infezione da Entamoeba Hystolitica Spesso sono soggetti asintomatici che presentano saltuariamente sangue occulto nelle feci Il quadro rettocolonscopico molto spesso è sovrapponibile a quello della rettocolite ulcerosa senza raggiungere mai però, in un certo numero di casi, l’insorgenza dell’ulcera delle cripte, ma fermandosi magari al puro e semplice stato infiammatorio (criptite) Entamoeba histolytica (amebiasis) Colpisce il 10% popolazione mondiale Interessamento in ordine: cieco, colon ascendente, retto, sigma Ulcerazioni a forma di fiasco Ascessi epatici in più del 10% 489 World J Gastroenterol. 2003 Aug;9(8):1834Aug;9(8):1834-5. Prevalence of amebiasis in inflammatory bowel disease in Turkey. Ustun S, S, Dagci H, H, Aksoy U, U, Guruz Y, Y, Ersoz G. G. Department of Gastroenterology, School of Medicine, University of of Ege, 35100, Bornova, Izmir, Turkey. [email protected] AIM: AIM: To explore the prevalence of amebiasis in inflammatory bowel disease disease (IBD) in Turkey. METHODS: METHODS: In this study, amoeba prevalence in 160 cases of IBD, 130 of ulcerative ulcerative colitis and 30 of Crohn's disease were investigated in fresh faeces by means of wet wet mount+Lugol's iodine staining, modified formol ethyl acetate and trichrome staining methods and to compare the diagnostic accuracy of wet mount+Lugol's iodine staining, modified formol ethyl acetate acetate and trichrome staining methods in the diagnosis of Entamoeba histolytica (E. histolytica)/ Entamoeba Entamoeba dispar (E. dispar). RESULTS: RESULTS: E. histolytica/E. dispar cysts and trophozoites were found in 14 (8.75 (8.75 %) of a total of 160 cases, 13 (10.0 %) of the 130 patients with ulcerative colitis and 1 (3.3 %) of the 30 patients with Crohn's disease. As for the 105 patients in the control group who had not any gastrointestinal gastrointestinal complaints, 2 (1.90 %) patients were found to have E. histolytica /E. dispar cysts in their their faeces. Parasite prevalence in the patient group was determined to be significantly higher than that that in the control group (Fischer's Exact Test, P<0.05). When the three methods of determining parasites were were compared with one another, the most effective one was found to be trichrome staining method (Kruskal (Kruskal--Wallis Test, P<0.01). CONCLUSION: CONCLUSION: Consequently, amoeba infections in IBD cases have a greater prevalence prevalence compared to the normal population. The trichrome staining method is more effective effective for the detection of E. histolytica /E. dispar than the wet mount+Lugol's iodine staining, staining, modified formol ethyl acetate methods. 491 492 Questo tipo di entamoeba histolytica provoca dolore addominale e la maledizione di Montezuma Cisti di Entamoeba Histolytica 493 DINAMICA DEL MOVIMENTO Nelle Amebe: flussi di materiale citoplasmatico (formazione di pseudopodi - movimento ameboide) Movimento ameboide di un trofozoite di Entamoeba histolytica 494 Amoebe patogene Intestinali Entamoeba histolytica Tissutali (Amebas de Vida Libre) Acanthamoeba Naegleria 495 Amoebe intestinali Entamoeba E.histolytica (patogena) E. coli E. hartmani E. gingivalis (oral) Endolimax nana Lodamoeba butschlii 496 Amebiasi Agente etiologico Entamoeba histolytica Grosso intestino (ulcere nelle cripte intestinali) Trasmissione oro-fecale 497 Clinica Asintomatico (portatore sano?) Sintomatico Intestino (colon e retto) sindrome diarroica, s. dissenterica acuta (diarrea con sangue, dolore addominale, perdita peso e tenesmo) diarrea cronica non dissenterica Extraintestino (metastasi ematica o linfatica) Epatico: “Ascesso epatico amebiano” Altri: polmone, cervello, cuore, rene, etc. 498 Sintomi di amebiasi Diarrea, con dissenteria (tenesmo) Dolore in regione appendicolare Dolenzia addominale diffusa Anoressia, inappetenza Dolorabilità al quadrante superiore destro dell’addome, con borborigmi Gli attacchi si ripetono a periodi (anemia e disidratazione) 499 Complicazioni Ulcera a bottone di camicia, per infiltrato linfocitario Perforazione (peritonite) Fistole Megacolon tossico 500 Tenesmo, diarrea, ulcerazione Mimetismo con alfa-fetoproteina Entamoeba histolytica Legionella pneumophila Ulcerazione del colon/retto HLA-DR3 IgE alte ed eosinofilia HLA-DQ6 Ascesso epatico Colica, tensione addominale e tenesmo 501 Entamoeba histolytica Forme asintomatiche Tenesmo, coliche addominali e dolore lombare Diarrea mista a sangue e muco febbre complicazioni Eliminazione di cisti Ascesso epatico peritonite Forma cerebrale Forma genitourinaria pericardite 502 Un sintomo interessante 391. Violenta colica, come se dovesse formarsi diarrea, qua e là, per tutto l'addome e, solo per poco, è migliorata con un gorgoglio sonoro nel ventre 503 Anoressia amebica 344. Quando mangia anche poco, è subito sazia e sente una pesantezza dolorosa nello stomaco, come di una pietra, con dolore erosivo; il dolore migliora solo per breve tempo, stirandosi o piegandosi indietro; peggiora di molto stando seduti piegati 504 Quadro di lombalgia 534. Mal di schiena (dopo 12 giorni). 535. Pesantezza nella schiena e nei lombi, come da infreddatura. 536. Tensione dolorosa nella schiena, come se un corpo pesante tirasse verso il basso (6° giorno) (Ng.). 537. Dolore tensivo nella schiena, peggiore la sera, tanto che non riusciva ad alzarsi dalla posizione seduta e non poteva piegarsi indietro. 505 119PS 280. Gusto perso del tutto per più giorni 281. Gusto alterato in bocca, tutte le mattine, con lingua fortemente ricoperta. 283. Gusto e odore alterati, amaro in bocca. 506 102PS 284. Lieve sensazione amara in bocca, con lingua ricoperta (6° giorno) (Ng.). 253. Lingua ricoperta di induito ispessito 507 149PS 292. Sete, con secchezza in bocca (Ng.). 789. Forte calore e sudore alla testa, poi sete, la sera (11° giorno) (Ng.). 790. Quasi ogni sera, alle 6, sete (dopo 16 giorni) (Ng.). 508 199PS 392 -Sensazione nell'addome, come se dovesse sopraggiungere diarrea, con brividi di freddo 393 -Sensazione ansiosa, con malessere e irrequietezza nella regione lombare, come tenesmo; solo momentaneamente viene eliminata con fuoriuscita di flatulenze o rigurgito di aria; alla fine segue evacuazione di feci morbide, a brevi intervalli (Gr.). 309 -Dopo i pasti è prostrato, con tenesmo e ansia nella regione lombare 411 Tenesmo molto frequente. 412 Stimolo impellente; non riesce a trattenere, perché la sorprende 413 -Stimolo frequente ad evacuare; eppure non evacua più del solito e le feci poi sono naturali 414 -Frequente stimolo ad evacuare con dolore nella regione lombare e scorrimento del gelo sulla testa e nelle gambe, come nel caso di dissenteria; poi feci morbide a brevi intervalli, con dolori costanti nei lombi e ripetuto tenesmo (Gr.). 415 -Urgenza all'evacuazione, con dolore violento nell'addome, come se gli intestini si dilatassero; poi feci morbide, con conseguente tenesmo ripetuto 416 Feci morbide, con impellenza (dopo che le feci si erano già presentate 509 dure) e conseguente bruciore e dilatazione nel retto SINTOMI PARTICOLARI (riferiti a IBD) Indicazioni cliniche: secchezza della bocca; sete continua; defecazione difficile, con feci nodose; 251. Vescicole brucianti sulla punta della lingua, di lunga durata (dopo 6 giorni) 294. Appetito scarso per più giorni 295. Mancanza di appetito per tre settimane (dopo 26 giorni) 303. Fame già la mattina quando si alza (2° giorno) 369. Per i dolori all’addome non riusciva a dormire, di notte; non appena si muoveva, i dolori tornavano di nuovo (dopo 27 giorni) 374. Gonfiore doloroso del basso ventre 375. Sensazione nel baso ventre, come se all’intestino si gonfiato qualcosa 376. Ventre duro, teso 377. Tensione del basso ventre con sensibilità della cute addominale, toccando 384. Morsa attorno all’ombelico 309. Dopo i pasti è prostrato, stanco, indisposto, con costante tenesmo e sensazione di ansia nella regione lombare, come a riposo 389. Dolore tagliente nell’addome, soprattutto attorno all’ombelico, di sera (15° giorno) 390. Dolore tagliente nell’ipogastrio, di notte, con pressione sul retto, un dolore tirante verso l’esterno negli intestini e pienezza sopra le ossa pubiche, come se tutto fosse occluso e l’addome, giacendo in posizione supina, dovesse esplodere; seguito da feci dapprima nodose, poi liquide, con forte stimolo e miglioramento dei dolori addominali; poi, bruciore nell’ano (2° giorno) 395. Dolore tirante, in profondità nel basso ventre, che scende lungo il fianco destro, come una corda (2° giorno) 397. Fitte improvvise sotto l’ombelico (4° giorno) 417. □ Feci morbide, granulose, senza nessun malessere 418. □ Feci morbide e, alla fine, diarroiche 419. Feci diarroiche (1° e 30° g) 420. Feci diarroiche, miste a sangue, in un bambino 421. Feci di colore chiaro 422. Feci vischiose 423. Feci dure, con bruciore nell’ano 424. Feci molto dure, che fuoriescono a fatica, con dolore nel retto e muco sanguinolento E’ molto caratteristica la presenza di contemporaneo tenesmo anale e urinario A proposito di artrite Indicazioni cliniche: dolori alla schiena; rigidità della schiena; rigidità della nuca; fitte nella nuca; dolore nel muscolo deltoide, sollevando il braccio; stiramento e lacerazione delle gambe 315, 316, 317, 318, 319 PS, 52, 54 PL 534. Mal di schiena (dopo 12 giorni) 536. Tensione dolorosa nella schiena, come se un corpo pesante tirasse verso il basso (6° giorno) 537. Dolore tensivo nella schiena, peggiore la sera, tanto che non riusciva ad alzarsi dalla posizione seduta e non poteva piegarsi indietro 538. Fitte nella schiena, più forti nella posizione seduta che durante il movimento (dopo 11 giorni) 539. Una fitta violenta nella regione della schiena 544. Dolore contusivo tra le spalle (5° e 10° giorno) 546 □ Dolore crampoide improvviso, momentaneo, nella scapola sinistra (dopo ½ ora) 547. Fitte sorde, attraverso la scapola sinistra, che si muovono in avanti verso il petto (3° giorno) 549. Fitta bruciante nel margine esterno della scapola destra (2° giorno) 554. Battito, alternato a lacerazione, ora sulla spalla sinistra, ora tra le scapole; anche di notte (dopo 19 giorni) 558. Nella nuca, rigidità, svegliandosi dal riposo pomeridiano (dopo 24 ore) 559. Dolore nelle ossa della nuca, che non aumenta, né diminuisce muovendo o toccando (dopo 3 giorni) 320 PS 565. Nell’articolazione delle spalle, scroscio udibile, a ogni movimento del braccio sinistro (dopo 18 giorni) 571. Tensione qua e là nelle braccia, sempre e solo in un piccolo punto (2° giorno) 575. □ Dolore, come se fosse spezzato in due, nel mezzo dell’omero sinistro 581. □ Tensione dolente breve nell’avambraccio sinistro, come nell’osso, a riposo e durante il movimento (dopo 1 ½ ora) 582. □ Dolore da contusione, che peggiora a tratti, sul dorso dell’avambraccio, come nell’osso lungo (dopo molto giorni) 589. □ Dolore crampoide nel polso destro, da dentro in fuori (dopo 3 ½ ore) A proposito di neuropatia Indicazioni cliniche: rigidità della nuca; fitte nella nuca; intorpidimento del braccio quando vi si giace sopra; intorpidimento delle dita; stiramento e lacerazione nelle gambe 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27 PS (sintomi di emicrania con aura, cefalea) 50. □ Dolore premente nella tempia sinistra (dopo alcuni giorni 51. □ Dolore premente attraverso la metà sinistra del cervello, dalla nuca fino alla bozza frontale (dopo ½ ora) 56. Dolore premente nella fronte, verso l’esterno (12° giorno) 57. □ Colpo premente schiacciante nella tempia sinistra, verso l’esterno (dopo 2 ½ ore) 58 . □ Dolore premente, schiacciante, verso l’esterno, in tuta la fronte, soprattutto nelle cavità oculari, di molto aggravato tenendo dritta la testa; si perde piegandosi (dopo 10 ore) 59.□ Violenta pressione in tutta la testa, come se dovesse esplodere; violenta soprattutto in entrambe le bozze frontali, sopra le orbite oculari (dopo 4 ½ ore) 61. □ Sensazione di pesantezza in tutto l’occipite, soprattutto vicino alla nuca, con tensione nello stesso punto, ma senza rapporto con il movimento (dopo 4 ore) 63. Tensione, con bruciore su un piccolo punto dell’osso parietale sinistro (dopo 1 ora) 75. Fitte acute in tutta la testa, che aumentano e diminuiscono (3° giorno) 79. Fitte violente nel cervello, con calore e formicolio alla testa (dopo 15 giorni) 80. □ Piccole forti fitte nella bozza frontale destra, verso l’esterno (dopo 9 ore) 82. □ Una fitta che si estende lontano: comincia nel lato sinistro della testa, si muove lungo tutta la parte sinistra dell’occipite, e termina nelle vertebre cervicali 85. Battito, con fitte nel lato sinistro della testa (dopo 7 giorni) 86. Pulsazione nell’occipite, irradiata fino alla bozza frontale, la sera (5° giorno) 87. Pulsazione violenta nella parte anteriore della testa, in profondità nel cervello, piegandosi (dopo 30 giorni) 90. Sensazione di allentamento del cervello, che, muovendo la testa, sembra cadere qua e là (dopo 45 giorni) 91. Piegandosi, sensazione come se tutto dovesse cadere avanti, nella fronte (dopo 16 giorni) Sintomi di pertinenza neurologia a livello degli arti inferiori 625. Tensione nelle gambe , fin sulle anche, come se tutti i tendini fossero troppo corti,più violenta in piedi e che diminuisce stando sdraiati (37° giorno) 626. Tensione e lacerazione nelle gambe, migliorate nelle gambe (dopo 16 giorni) 629. □ Dolore tirante che scende lungo tutta la gamba sinistra 630. Spossatezza nella gambe, la mattina come se dovesse collassare (10° giorno) 634. Tensione che scende dal lato anteriore della coscia, sotto la pelle, fino al ginocchio, camminando (dopo 7 ore) 635. Lacerazione nella coscia destra, la mattina dopo essersi alzato; migliora col calore del letto (19° giorno) 636. □ Lacerazione che scende nella parte sterna ed anteriore della coscia, sotto la pelle, fino al ginocchio, camminando (dopo 7ore) 637. 638. Fitte violente nella coscia destra, tanto che non poteva quasi camminare (dopo 4 ore) 639. Fitta improvvisa sorda sulla superficie interna della coscia, tanto da spaventarsi (dopo 4 giorni) 647. □ Lacerazione che scende dal ginocchio, sotto la pelle, camminando (dopo 7 ore) 663. Tremore dei piedi, stando eretto, tanto che dovette tenersi, per non cadere (10° giorno) di quale rimedio si tratta? BARYTA CARBONICA La sindrome di Sweet (dermatite acute febbrile neutrofila) Descritta nel 1964 da Sweet, tale sindrome è una malattia della quale vi è incertezza sul perché venga: si ritiene che essa rappresenti una reazione a svariati stimoli (es. farmaci, infezioni, tumori). Il termine con cui viene titolata, dermatosi acuta febbrile neutrofila, ne descrive in maniera sintetica le caratteristiche, tale da rappresentare un aide-memoire per la diagnosi. E’ una malattia che compare in maniera improvvisa (nel giro di pochi giorni), esplosiva (anche se non sempre), con placche e/o lesioni papulo-nodulari, rossoviolacee, irregolari, dolenti, dure alla palpazione, presenti in numero variabile, distribuite asimmetricamente su entrambe le metà del corpo, con particolare predilezione per il viso, il collo, gli arti superiori e inferiori Tali lesioni tendono ad allargarsi (sino a 4 cm. di diametro) e possono diventare vescicolose o pustolose. Questa eruzione cutanea è accompagnata e spesso preceduta da: febbre elevata leucocitosi neutrofila (aumento dei globuli bianchi neutrofili) ipersedimetria (aumento della velocità di eritrosedimentazione - VES – nel sangue) La febbre e la leucocitosi possono però talvolta mancare A questi elementi caratteristici si aggiungono: sensazione di malessere congiuntivite dolori articolari La sindrome di Sweet può non essere associata o preceduta da malattie, tuttavia nell’anamnesi recente (ossia nella storia clinica dei giorni che precedono la comparsa della malattia) si osserva il riscontro di una: infezione delle vie aeree superiori con aspetti simili all’influenza. Oltre all’aspetto infettivo, tale malattia viene associata a: forme tumorali del sangue (es. leucemia, linfoma, mieloma multiplo) tumori solidi (testicolo, retto, polmoni, ovaie, prostata), malattie autoimmuni (es. lupus eritematoso sistemico, rettocolite ulcerosa, sindrome di Sjögren, tiroidite), assunzione di farmaci, come complicazione del trattamento (es. carbamazepina, furosemide, cotrimoxazolo, minociclina). Anche l’esame istologico di una lesione rivela un aspetto peculiare, con una epidermide intatta, edema del derma superficiale (papillare) ed un infiltrato di neutrofili nel derma profondo (reticolare). Non vi sono segni di vasculite. La sindrome di Sweet risponde rapidamente alla terapia con cortisonici per via sistemica. Quindi, riassumendo: criteri maggiori di diagnosi sono: 1.improvvisa comparsa di placche e/o lesioni papulo-nodulari rosso-violacee dolenti. 2.la biopsia cutanea mostra nel derma un infiltrato neutrofilo criteri minori sono: 1.febbre o infezione che precedono l’eruzione cutanea, 2.dolori articolari, congiuntivite 3.leucocitosi neutrofila, 4.ottima risposta alla terapia cortisonica. La sindrome di Sweet è cinque volte più frequente nelle donne rispetto all’uomo, nell’età compresa tra i 40 e i 60 anni. Di fronte a tale malattia è importante sottoporre il paziente a controlli per confermare o escludere malattie concomitanti (indicate in precedenza) e in assenza di riscontri in tal senso, programmare controlli nel tempo (almeno 5 anni) nella possibilità che la sindrome di Sweet possa precedere nel tempo una forma tumorale. Lesione maculopapulare iniziale 524 Lesione cutanea estesa dello zigomo destro 525 Eur J Gastroenterol Hepatol. 1997 Jul;9(7):715Jul;9(7):715-20. 20. Sweet's syndrome: an unusual cutaneous feature of Crohn's disease or ulcerative colitis. The South West Gastroenterology Group. Travis S, N, Davies MG, MG, Daneshmend T, T, Hughes S. S. S, Innes N, Department of Gastroenterology, Derriford Hospital, Plymouth, UK. UK. Sweet's syndrome is characterized by tender, red inflammatory nodules or papules, usually affecting the upper limbs, face or neck. It is part of the group of acute neutrophilic dermatoses that includes pyoderma gangrenosum, but can be distinguished by its appearance, distribution and histological features. Four patients with Sweet's syndrome and Crohn's disease are reported. A total of 30 cases from the literature suggest that Sweet's syndrome is an unusual extraintestinal manifestation of either Crohn's disease or ulcerative colitis. There is a strong predilection for women (87%), patients with colonic disease (100%) and those with other extraintestinal features (77%). The rash is associated with active disease in 67-80%, but may precede the onset of intestinal symptoms in 21% and has been reported 3 months after proctocolectomy for ulcerative colitis. Digestion. 2005;72(22005;72(2-3):1953):195-200. Epub 2005 Sep 21 Sweet's syndrome--an extraintestinal manifestation in inflammatory bowel disease. Ytting H, H, Vind I, I, Bang D, D, Munkholm P. P. Department of Medical Gastroenterology, Hvidovre Hospital, University University of Copenhagen, Hvidovre, Denmark. [email protected] BACKGROUND/AIMS: Sweet's syndrome (SS) is a severe dermatosis that may be an extraintestinal manifestation of inflammatory bowel disease (IBD). Worldwide, 35 cases of SS associated with IBD have been reported. We present the first case of severe, recurrent SS in combination with amebic infection and ulcerative colitis complicated with multiple other extraintestinal manifestations. METHODS: Disease course was monitored by serum YKL-40 and C-reactive protein (CRP), white blood cell count, albumin and the Simple Clinical Colitis Activity Index (SSCAI). The amebic infection was diagnosed by direct microscopy of wet mount scrapings sampled by repetitive sigmoidoscopies. RESULTS: The patient was diagnosed with left-sided ulcerative colitis and SS combined with extraintestinal manifestations: arthropathies, iridocyclitis and erythema nodosum. Cysts of Entamoeba histolytica were detected in the stools in two separate periods of time. Serum YKL-40 increased prior to CRP and correlated with disease activity, SCCAI, CRP, white blood cell count and inversely with serum albumin. CONCLUSION: This case gives further support for SS being an extraintestinal manifestation of ulcerative colitis. YKL-40 may be useful in monitoring the disease course of IBD. Un caso di sindrome di Sweet M. Fimiani, P. Rubegni, G. De Aloe, E. Pianigiani, L. Andreassi Istituto di Scienze Dermatologiche – Università Università degli Studi di Siena Presentiamo il caso di una donna di 50 anni giunta alla nostra osservazione per la presenza, da circa una settimana, di numerose placche eritematose insorte acutamente con febbre (40°C) e con grave impegno delle condizioni generali. Circa 15 giorni prima della nostra osservazione la paziente aveva manifestato un episodio di broncopolmonite da clamidia. All'esame obiettivo dermatologico si apprezzavano numerose placche infiltrate, a limiti netti e di colorito eritemato-cianotico, dolenti alla pressione che si localizzavano prevalentemente al volto, al décolleté, al dorso ed agli arti superiori ed inferiori. Gli esami ematochimici evidenziavano una leucocitosi neutrofilica con innalzamento degli indici di flogosi. L'esame istologico eseguito su un prelievo bioptico di cute lesionale mostrava un edema del derma papillare con infiltrato linfoistiocitario perivasale nel derma reticolare, presenza di numerosi polimorfonucleati con leucicitoclasia. Non erano evidenti segni di vasculite. Sulla base dei dati clinico-anamnestici ed istologici veniva posta diagnosi di sindrome di Sweet ed intrapresa terapia corticosteroidea (6 metil-prednisolone 60 mg/die) che consentiva un rapido controll della dermatosi. La sindrome di Sweet viene comunemente ritenuta una reazione di ipersensibilità a batteri, virus o antigeni tumorali. Nella maggior parte dei casi è preceduta da una infezione delle vie aeree superiori, come nel caso da noi descritto, o del tratto gastrointestinale. Inoltre la sindrome può associarsi a numerose malattie autoimmuni quali: il morbo do Crohn, la colite ulcerosa, la malattia di Behcet, la malattia di Basedow e la tiroidite di Hashimoto. Il caso in questione potrebbe offrire interessanti spunti terapeutici dal punto di vista omeopatico attraverso l’utilizzo del rimedio NITRICUM ACIDUM