SMILE Experience - Sulle sponde del Ticino

SULLE SPONDE DEL
TICINO
Emoclinic Symposium
SINDROME CORONARICA
ACUTA:
IL PERCORSO
“ SMILE Experience “
Dott.ssa Gabriella Francalacci
Novara, 11 e 12 maggio 2012
SINDROME CORONARICA ACUTA
TIME is MUSCLE !
RIVASCOLARIZZAZIONE
REVERSE REMODELLING
ACE-inibitori
Ampie evidenze sul beneficio nel post-IMA,
riduzione
id i
significativa
i ifi ti di
di:
•Mortalità
Mortalità
•Reinfarto
•Scompenso cardiaco
TRIALS: SAVE-Captopril, TRACE-Trandolapril, AIRERamipril HOPE-Ramipril
Ramipril,
HOPE-Ramipril, EUROPA-Perindopril
EUROPA-Perindopril, GISSI
3-Lisinopril, ISIS-4-Captopril, SMILE-Zofenopril
Indicazioni ultime linee guida ESC 2011
Per migliorare la sopravvivenza e
ridurre le complicanze a lungo
termine è indicata la terapia con
con::
• ANTIAGGREGANTI
• ACE
ACE--I
• Beta
Beta--Bloccanti
• Statine
Continuum fisio-patologico cardiovascolare
Danno tissutale
(IMA, angina,
morte improvvisa)
RAS
Aterotrombosi e
malattia cardiovascolare progressiva
Rimodellamento
patologico
RAS
RAS
RAS
Danno d'organo bersaglio
Disfunzione endeoteliale precoce
RAS
RAS
Stress ossidativo
e meccanico
I fi
Infiammazione
i
Insufficienza terminale d'organo
(CHF)
Placebo
RAS
RAS
Fattori di rischio
Morte
Dzau VJ et al, Circulation 2007
RUOLO DEL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA NEL POST-INFARTO:
CRESCENTE CONCENTRAZIONE DI ACE-I NEL MIOCARDIO
COME NASCE IL PROGETTO SMILE ?
Curva dose risposta di Captopril
Captopril, Zofenopril ed effetti del
Glutatione sul flusso coronarico di cuori isolati di ratto
Placebo
% ACE-in
nibizione
e a livello cardia
aco
ACE-inibizione
ACE
inibizione a livello cardiaco rapida e duratura
1a ORA
100
8a ORA
1 DIE
*p
p < 0,01
0 01 vs controlli
*
*
80
60
*
*
*
40
*
20
*
*
FOSINOPRIL
CAPTOPRIL
*
0
-20
-40
40
ZOFENOPRIL
ENALAPRIL
RAMIPRIL
LISINOPRIL
studio preclinico
Zofenopril: meccanismi cardio-protettivi potenziali
- Gruppo
SH
Elevata lipofilia
Azione di “smaltimento”
dei radicali liberi
Ridotto stress
ossidativo
Aumentata disponibilità
di NO
Effetto
antiaterogeno
Elevata captazione
miocardica e vascolare
Ace-inibizione
plasmatica
Ridotta
attivazione del SNS
Elevato blocco
tissutale dell'ACE
Aumentato flusso
Coronarico
Blocco dell'ACE
plasmatico
Ridotta A-II
Aumento della bradichinina
Ridotta ipertrofia
cellulare
.
Ridotto tono vascolare
periferico
Ridotta
Ischemia
Miglioramento della
funzione del VS
Effetti emodinamici
Forte ACE-inibizione
plasmatica
Profilo lipofilico
Migliore outcome CV
p
di legame
g
all'ACE
Proprietà
tissutale
Proprietà antiossidanti
Progetto
g
SMILE
Survival of Myocardial Infarction Long-term
Evaluation
SMILE-pilota
A
i
J
l off Cardiology
C di l
1991
American
Journal
SMILE-1 mortalità
New England Journal of Medicine 1995
SMILE-2
SMILE
2 ipotensione
Am Heart J, 2002
SMILE 3 ischemia
SMILE-3
Am Heart J, 2007
SMILE-4 interazioni SCC
Studio pilota SMILE
Studio pilota SMILE
American Journal of Cardiology
1991
204 p
pazienti STEMI anteriore senza
trombolisi (ALTO RISCHIO)
Zofenopril vs trattamento standard
a 24 ore
Valutazione di sicurezza nei pazienti
con IMA acuto, FE < 40%, CHF.
treatment with the ACE inhibitor zofenopril initiated within 24 hours of the onset of
symptoms
No adverse clinical or biochemical events were reported during the course of
zofenopril therapy
therapy.
Overall cardiovascular mortality was not significantly reduced by early zofenopril
compared with placebo therapy
SMILE-1
Studio SMILE - 1
New England Journal of Medicine
1995
Am J Cardiol, 1996
Am J Hypertens, 1999
Diabetes Care, 2003
Vasc Health Risk Manag, 2008
Fundamental Clin Pharmacol,, 2009
1556 pazienti STEMI anteriore senza
trombolisi (ALTO RISCHIO)
Zofenopril vs Placebo entro 24 ore
Mortalità a 6 settimane e scompenso
cardiaco grave
Mortalità a 1 anno
The prevalence of CHF, either mild to moderate or severe, has been
the main objective and has been evaluated 6 weeks and 1 year after
AMI. The overall prevalence of CHF was not reduced by zofenopril
after both 6 weeks and 12 months
In conclusion, the early administration of zofenopril to patients with AMI
attenuates the progression of the clinical symptoms of CHF and its clinical
consequences, suggesting that ACE inhibitors should be regarded as a suitable
strategy for the prevention and treatment of CHF in patients with AMI.
Percentuale di sopravvivenza a 24 h di pazienti trattatati
precocemente con ACE-i dopo IMA
Zofenopril
p
Captopril
Lisinopril
Frequ
uenza d
degli e
eventi
SMILE-1
END-POINT PRIMARIO: MORTALITÀ
À E SCOMPENSO
CARDIACO GRAVE A 6 SETTIMANE
Riduzione del rischio: 34.0%
p=0,018
Tempo dopo la randomizzazione (giorni)
Ambrosioni E, Borghi C, Magnani B, NEJM 1995
Ta
asso dii morta
alità
SMILE-1
Tasso d
di mortalità
l à a 1 anno
Riduzione del rischio: 29.7%
p=0,0083
Interruzione del
trattamento in doppio cieco
T
Tempo
d
dopo
lla randomizzazione
d i
i
((giorni)
i
i)
Ambrosioni E, Borghi C et al, NEJM 1995
SMILE 1:
Outcome primario in sottogruppi
ad alto rischio
Pazienti
% Riduzione del rischio
relativo
Trattamento attivo vs placebo
p=
Diabete
-27.8
-20.7
0.005
SM
-29.4
29 4
-19.1
19 1
0 001
0.001
Dislipidemia
-25.1
-53.4
0.001
SOTTOGRUPPO POPOLAZIONE IMA-NSTEMI
Significativa riduzione degli eventi cardiovascolari maggiori
a 6 settimane dall’ IMA
INCIIDENZA (%
%)
END POINT
E
T PRIMARIO
O
Placebo (n=273)
P= .017(*)
RRR-65%
Zofenopril (n=253)
Tempo (settimane)
Incidenza di morte + scompenso cardiaco congestizio grave
Borghi et al.Am Heart J 2006
SOTTOGRUPPO POPOLAZIONE IMA-NSTEMI
TASSO DI SOPRA
AVVIVENZ
ZA
EN
ND POINT S
SECONDARIIO
Significativo aumento della sopravvivenza ad un anno dall’ IMA
Zofenopril (n=253)
RRR 43%
RRR-43%
P= .013
(rischio di morte ad
un anno dall’IMA))
Placebo (n=273)
Tempo(giorni)
Borghi et al.Am Heart J 2006
IN
NCIDENZA
A (%)
END POINT PRIMARIO
SOTTOGRUPPO POPOLAZIONE CON SINDROME
METABOLICA
ME
OL
(MS+)
(MS )
Significativa riduzione degli eventi cardiovascolari
maggiori a 6 settimane dall’ IMA
Incidenza di morte + scompenso cardiaco congestizio grave
Borghi et al.Vasc Health Risk Manag. 2008
SMILE-2
Studio SMILE - 2
Am Hear J, 2002
1024 pazienti
i ti STEMI anteriore
t i
sottoposti a trombolisi
Zofenopril vs Lisinopril entro 12 ore
da trombolisi
Frequenza di ipotensione a 6
settimane
Profilo di sicurezza a 6 settimane
The SMILE-2 study demonstrates that both zofenopril and lisinopril are safe
and associated with a rather low rate of severe hypotension when given in
accordance with a dose-titrated scheme to thrombolyzed patients with
acute MI. These findings could have a positive clinical impact and increase
the proportion of patients with acute MI who can be safely treated with ACE
i hibit
inhibitors.
SMILE 2
Incid
denza di ipotensio
one grav
ve (%)
END PO
OINT PRI
IMARIO
INCIDENZA DI IPOTENSIONE GRAVE
CUMULATIVA
14
12
11,7
10
8
10,9
6
4
2
0
Zofenopril
(n=504)
Lisinopril
(n=520)
Borghi et al. AHJ 2003
Incide
enza di ipotens
sione gra
ave (%))
END
D POINT PRIMAR
RIO
SMILE 2
INCIDENZA DI IPOTENSIONE GRAVE
CORRELATA AL TRATTAMENTO
14
*p=0,048 vs Lisinopril
12
10
8
6
4
p= 0,048
*
9,8
6,7
2
0
Zofenopril
Lisinopril
(n=504)
((n=520)
5 0)
Borghi et al. AHJ 2003
SMILE-3 Ischemia
Studio SMILE - 3 Ischemia
Am Heart J,2007
349 pazienti
i ti postt IMA
IMA, FE > 40%
Zofenopril vs Placebo entro 6
settimane
Eventi ischemici a 6 mesi
Am Heart J. 2007 Mar;153(3):445.e7-14.
Effects of zofenopril on myocardial ischemia in post-myocardial infarction patients with preserved left ventricular function: the Survival of Myocardial
Infarction Long-term Evaluation (SMILE)-ISCHEMIA study.
Borghi C, Ambrosioni E; Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation Study Group.
Source
Department of Medicine, University of Bologna, Bologna, Italy. [email protected]
Abstract
BACKGROUND:
The primary end point of the study was the combined occurrence
The aim of the study was to investigate the cardioprotective effects of the angiotensin-converting enzyme inhibitor zofenopril in post-myocardial
infarction (MI) patients with preserved left ventricular function (LVF).
of significant ST-T abnormalities on ambulatory electrocardiography (ECG),
METHODS:
y pLVF (LV ejection
of angina
g >40%)
during
standard
ECG
abnormalities
orpreserved
symptoms
Three hundred
forty-nine
post-MI patients with
fraction
weregtreated
for 6 monthsexercise
with zofenopril test,
30 to 60, mg (n =
177) or placebo (n = 172) according to a double-blind, randomized study design. The primary end point of the study was the combined occurrence of
significant ST-T
abnormalities onof
ambulatory
(ECG),
ECG abnormalities or symptoms
of angina duringfor
standard
exercise test,
recurrence
MI, electrocardiography
and need for
revascularization
procedures
angina
recurrence of MI, and need for revascularization procedures for angina.
RESULTS:
The primary end point occurred in 20
20.3%
3% of zofenopril-treated
zofenopril treated and 35.9%
35 9% of placebo
placebo-treated
treated patients (P = .001),
001) despite no differences in blood
pressure control, LVF, and concomitant therapy. ST-T depression during ambulatory ECG occurred in 22.7% of patients treated with placebo and
10.7% of those undergoing ACE-inhibition treatment (P = .027). ST-T depression in response to exercise test occurred in 14.2% and 26.7% of patients
treated with zofenopril or placebo, respectively, (P = .024), with a lower proportion of zofenopril-treated patients who complained of anginal pain (4.7 vs
14.3%; P = .017), significant ST depression (14.2 vs 26.7%; P = .024), and major ventricular arrhythmias (3.8 vs 10.5%; P = .048). The rate of major
cardiovascular events was reduced in patients treated with ACE inhibitor, with a lower rate of development and progression of congestive heart failure.
The results of the SMILE-ISCHEMIA study support
CONCLUSIONS:
the
h cardioprotective
d
role
l of
f zofenopril
f
l when
h given to
The results of the SMILE-ISCHEMIA
study support
the cardioprotective
role of zofenopril
given to MI
patients with normal LVF after acute MI.
patients
with
normal LVF
afterwhen
acute
Smile
m
3
Obiettivo primario: Carico ischemico Globale
RRR -44%
44%
2p=0,001
2p=0,024
2p=0,027
2p=0,048
2p=0,017
NS
Borghi C et al, Am Heart J 2007
Studi controllati randomizzati di ACE-I dopo
IMA e interazione con ASA
In fase acuta
A distanza
Cleland JGF et al, Curr Opin Nephrol & Hypertens 2001
ACE-I,, ASA e Linee guida
g
Linee guida AHA/ACC
"Ci può essere un'interazione importante tra
l'aspirina e gli ACE-I; tale punto, tuttavia, è
controverso
e
richiede
ulteriori
approfondimenti".
J Am Coll Cardiol 2009; 53: e1-e90
L Linee
Le
Li
guida
id ESC
“Ci sono poche evidenze che supportano il
t tt
trattamento
t
concomitante
it t
con un ACEACE
inibitore e aspirina in pazienti con scompenso
cardiaco".
di
"
European Heart Journal (2008) 29, 2388–2442
Risultati Studio HOPE
Analisi per sottogruppi in base ai trattamenti concomitanti
L’effetto di ramipril
sull’endpoint
sull
endpoint primario
(riduzione del rischio
ca d o asco a e)
cardiovascolare)
era minore nei
pazienti che
assumevano ASA
rispetto a quelli che
non assumevano ASA
Yusuf S et al. N Engl J Med. 2000
Analisi per sottogruppi in base ai
SMILE-4
SMILE-4
trattamenti concomitanti
L’effetto di zofenopril
sull’endpoint
p
p
primario
(riduzione degli eventi
cardiovascolari
maggiori)
i i)
non era influenzato
dal trattamento
concomitante con ASA
Ambrosioni E et al., N E J M 1995
SMILE-4
SMILE-4: Razionale
SMILE 4
SMILE-4
Valutare se gli ACE-I
ACE I sono
differentemente influenzati dalla
concomitante
it t somministrazione
i i t
i
di ASA
in p
pazienti con disfunzione ventricolare
sinistra dopo infarto miocardico acuto
SMILE-4: Popolazione
SMILE-4
SMILE-4
PATIENTS SCREENED
N = 871
PATIENTS RANDOMIZED
N = 771
PATIENTS ASSIGNED TO:
ZOFENOPRIL
N = 389
Patients not
assuming any dose
N= 2
SAFETY
POPULATION
N = 387
Protocol
violators N= 22
ITT Population
N = 365
PATIENTS ASSIGNED TO:
RAMIPRIL
N = 382
SAFETY
POPULATION
N = 381
Patients not
assuming any dose
N= 1
Protocol
violators N= 30
ITT Population
N = 351
SMILE-4
SMILE-4
SMILE-4
Disegno di studio in doppio cieco a gruppi paralleli
PAS > 100 mmHg
Zofenopril 15 mg b.id.
b id
Zofenopril 15-30
15 30 mg b
b.i.d.
id
Ramipril 2,5 mg b.i.d.
Ramipril 2,5-5 mg b.i.d
Zofenopril
7,5-15 mg bid
ASA 100 mg/die
4 giorni
1 settimana
1 anno
Durata trattamento:1 anno
Oparil et al, Lancet 2007
SMILE-4
SMILE-4: criteri inclusione
SMILE-4
Pazienti con IMA sottoposti a riperfusione (PTCA/
Trombolisi) complicato da disfuzione ventricolare
sinistra evidente:
a) Clinicamente (classe Killip > 1, classe NYHA > I)
b) Ecocardiograficamente (FEVS < 45%)
SMILE-4
SMILE-4:
Caratteristiche popolazione
Età (anni, medie ± DS)
Rapporto maschi/femmine (%)
IMC (kg/m2
(kg/m2, medie ± DS)
Diabete mellito (%)
Ipercolesterolemia che necessita trattamento (%)
Ipertensione che necessita trattamento (%)
Pregresso intervento coronarico percutaneo (%)
IMA pregresso (%)
Classe Killip (%)
Killip 1
Killip 2
Killip >2
Sede dell'infarto del miocardio (% di pazienti)
Anteriore
Posteriore
L t
Laterale
l
Infero-posteriore
Altre
Zofenopril
Z
f
il
(n = 365)
61.0 ± 11.0
73.4 / 26.6
27 8 ± 3.9
27.8
39
19.2
25.4
67.9
71
7.1
19.4
Ramipril
R
i il
(n = 351)
60.7 ± 10.7
78.6 / 21.4
27 6 ± 4.0
27.6
40
18.6
29.1
58.1
37
3.7
15.0
31.8
62.7
5.5
34.2
60.4
5.4
54.4
9.1
71
7.1
18.4
11.0
52.7
6.0
74
7.4
19.9
14.0
88.4
11.6
87.3
12.7
2331 ± 1880
37 7 ± 7.5
37.7
75
139.3 ± 23.7
83.0 ± 14.2
80.5 ± 17.1
1785 ± 1079
39 2 ± 7.1
39.2
71
140.3 ± 24.3
83.0 ± 13.1
79.0 ± 16.0
Trattamento dell'infarto del miocardio (% di pazienti)
Terapia tromboembolica
PTCA primaria
BNP (pg/mL, media ± DS)
FEVS (%,
(% media
di ± DS)
PAS (mm Hg, media ± DS)
PAD (mm Hg, media ± DS)
Frequenza cardiaca (mm Hg, media ± DS)
SMILE-4
SMILE-4
SMILE-4: terapia
Uguale terapia tra i due gruppi
SMILE-4
SMILE-4
SMILE-4: Obiettivi studio
SMILE-4
P i
Primario
i
S
Secondari
d i
Si
Sicurezza
Endpoint combinato
Mortalità e
ospedalizzazione per
cause CV definita
come:
•
Mortalità a 1 anno
•
•
Ricovero per cause CV
Tasso
complessivo di
eventi avversi
•
Frequenza di
a 1 anno
•
Riduzione % della FE a
•ricovero o
1 anno
•riduzione della FEVS > •
15% (in qualunque momento,
Variazioni a 1 mese e 1
anno del NT- proBNP
Basale vs. 1,6,12 mesi)
eventi avversi
maggiori
Risultati preliminari di SMILE 4
Zofenopril vs Ramipril
Riduce l’incidenza di morte cv e
ospedalizzazione per cause cv
Riduce l’incidenza delle
ospedalizzazioni per cv
Risc
chio di os
spedalizz
zazione C
CV
Rischiio cumulativo di m
mortalità
à CV
o ospeda
alizzazione CV
Zofenopril vs Ramipril
Tempo (mesi)
T
Tempo
((mesi)
i)
Risultati preliminari di SMILE 4
Nr di eventi (N,
(N %)
Zofenopril
(n = 365)
Ramipril
(n = 351)
OR (95% IC)
valore
di P
Mortalità
M
t lità CV a 1 anno +
ospedalizzazione (N, %)
105 (28.8)
(28 8)
128 (36
(36.5)
5)
0 704
0.704
0 028
0.028
(0.514 – 0.963)
Mortalità CV a 1 anno 17(4.7)
17(4 7)
(N, %)
Ospedalizzazione a 1
anno per cause CV (N
(N,
%)
88 (24.1)
11 (3
(3.1)
1)
1 510
1.510
0 293
0.293
(0.697 – 3.271)
117 (33.3)
0.645
(0 464 – 0.897)
(0.464
0 897)
0.009
Variazioni della pressione
sistolica e diastolica
P = 0,974
,
SMILE IV
Analisi per sottogruppi
predeterminati:
Odds ratio
(95% confidence interval)
p value
p-value
00.71
71 (0.47
(0 47 / 1.06)
1 06)
0.70 (0.42 / 1.15)
0 097
0.097
0.158
0.67 (0.47 / 0.97)
0.80 ((0.42 / 1.51))
0.032
0.483
1.21 (0.60 / 2.46)
0.61 (0.43 / 0.87)
0.595
0.007
0.93 (0.56 / 1.53)
0.58 (0.38 / 0.87)
0.765
0.008
0.64 (0.31 / 1.30)
0.72 (0.50 / 1.03)
0.216
0.072
00.72
72 (0.49
(0 49 / 11.07)
07)
0.67 (0.38 / 1.17)
00.106
106
0.156
0.86 (0.43 / 1.70)
0.61 ((0.40 / 0.95))
0.670
0.026
11.00
00 (0.63
(0 63 / 1.59)
1 59)
0.52 (0.34 / 0.80)
0 999
0.999
0.003
0.77 (0.47 / 1.26)
0 60 (0.39
0.60
(0 39 / 0.91)
0 91)
0.297
0 016
0.016
Age
65 years (n=454)
>65 years (n=260)
Gender
Males (n=544)
Females ((n=172))
Il beneficio
f
èm
maggiore
gg
in termini di riduzione
di eventi CV in presenza
d elevato
di
l
rischio
h (es.
(
SM, Diabete)
Previous acute myocardial infarction
Yes (n=133)
No (n=577)
Previous angina pectoris
Yes (n=263)
No (n=450)
Di b t
Diabetes
Yes (n=131)
No (n=562)
Hypertension
Yes (n
(n=437)
437)
No (n=245)
Hypercholesterolemia
Yes (n=140)
No ((n=375))
SBP
<140
140 mmHg
H (n=349)
( 349)
140 mmHg (n=367)
LVEF
40% (n=262)
>40% (n=448)
(n 448)
0
1
2
3
“ SMILE Experience “
Frequenza di eventi CV maggiori in pazienti con IMA
trattati precocemente con zofenopril o controllo nel
Programma
g
SMILE
RR=29,3%
RR=29
3%
P<0,00001
“ SMILE Experience “
Efficacia
Effi
i e sicurezza
i
di un'ACE-inibizione
'ACE i ibi i
precoce
nell'IMA
;
;
Miglioramento della sopravvivenza a lungo termine
;
Maggiore efficacia in sottogruppi ad alto rischio
Blocco dell'attivazione del RAS per co-morbilità
metaboliche
;
Effetto anti-ischemico in pzt con IMA/cardiopatia
coronarica
;
Benefici osservati in tutti i diversi sottogruppi di
p
pazienti
;
Interazioni non significative con ASA
;
In Conclusione……..
TAKE A MESSAGE





Gli ACE-I
ACE I influenzano
i fl
positivamente
iti
t la
l prognosii dei
d i
pazienti con cardiopatia coronarica
Il beneficio è dato da una combinazione di terapia medica
ottimale e rivascolarizazione.
“TIME
TIME is MUSCLE
MUSCLE“ è valido non solo per ll’approccio
approccio
invasivo ma anche per la terapia medica.
Non deve essere sottovalutata ll’efficacia
efficacia della terapia
medica ottimale nella prevenzione secondaria.
necessita’ di ulteriori evidenze riguardo all
necessita
all’interazione
interazione
con ASA.
Non solo riduzione mortalità globale…
Flather, Marcus D; Yusuf, Salim; Køber, Lars; Pfeffer, Marc; Hall, Alistair; Murray, Gordon; et. al. Lancet 2000 May pp. 15751581