L`ipogonadismo… il “male oscuro” dell`invecchiamento maschile

MEDICINA
A cura di V.A. Giagulli 1, E. Guastamacchia 2, V. Triggiani 2, M.D. Carbone 3, E. Caroppo 4, E. Tafaro 2
L’ipogonadismo… il “male oscuro”
dell’invecchiamento maschile
invecchiamento della popolazione nella nostra
gravi, ecc.) e che compromettono seriamente la qualità
società è sicuramente uno dei problemi più
della vita, aumentando la morbilità e la mortalità.
sentiti degli ultimi anni. Il benessere
Molte donne hanno fatto ricorso, pertanto, alla
economico e sociale, figlio del progresso
terapia sostitutiva con estrogeni, allo scopo di mantenersi
tecnologico, ci ha consegnato una società di adulti“giovani” e lo stato sociale ha fatto suo questo problema,
anziani che si riproduce con molta difficoltà e invecchia
permettendo alla donna in menopausa di usufruire della
inesorabilmente. Le cifre dell’OMS sono allarmanti:
terapia sostitutiva con estrogeni.
nei prossimi 30-50 anni ci saranno molti più ultra
Per l’uomo, invece, pur essendo nota da tempi
sessantacinquenni che giovani lavoratori e, pertanto, vi
remoti, risalenti alle civiltà mesopotamiche, l’importanza
saranno più consumatori di risorse sociali. Da qui
della funzione testicolare per il mantenimento della
l’interesse dei politici e della medicina per i processi
virilità, del comportamento maschile e dell’energia
che caratterizzano l’invecchiamento.
fisica, per molto tempo non vi sono stati dati certi che
Mentre per la donna la menopausa ha da sempre
dimostrassero un progressivo ed inesorabile declino
suscitato più interesse, sia da parte della società che da
della secrezione testicolare di testosterone con l’età.
parte della classe medica, per la
Solo alla fine degli anni novanta
rapidità e la “teatralità” dell’evento,
Dall’allungamento della g l i s t u d i l o n g i t u d i n a l i
per l’uomo tutto avviene in maniera
osservazionali hanno confermato
media di vita nasce
più silente e meno eclatante.
le intuizioni e gli studi di
l’interesse per i processi fisiopatologia degli anni settantaNell’immaginario collettivo,
dell’invecchiamento
una volta, il maschio conservava
ottanta riguardanti la riduzione
la sua potenza sessuale e la sua
fisiologica e progressiva della
fertilità fino alla vecchiaia, anche
secrezione testicolare del
perché non presentava una sintomatologia equivalente
testosterone (T) e, soprattutto, la riduzione più marcata
a quella della menopausa per la donna (“l’andropausa”).
della sua frazione biologicamente attiva (Free
La minore aspettativa di vita del maschio rispetto
testosterone), indipendentemente da altri fattori (malattie
alla donna -in media otto anni- ha rivelato, tuttavia,
croniche, farmaci, fumo ecc.).
qual è in realtà il “sesso debole”. Con l’allungamento
Nonostante queste evidenze cliniche e l’impegno
della vita, inoltre, si è verificato un incremento di
della Società Italiana di Andrologia e Medicina della
malattie croniche quali obesità, ipercolesterolemia,
Sessualità (SIAMS) presso gli organi competenti, ad
ipertensione e diabete; si è acquisita allora la
oggi, tuttavia, contrariamente a quanto è accaduto per
consapevolezza che esistono due modi diversi di
la terapia sostitutiva con estrogeni per la menopausa,
invecchiare: “in buona salute” (fisiologicamente) o
la terapia sostitutiva con testosterone nelle formulazioni
“in cattiva salute”, a causa di malattie che aumentano
più fisiologiche e più efficaci (per es. gel cutaneo) non
il rischio di eventi cardiovascolari acuti (infarto del
è a carico del Servizio Sanitario Nazionale, essendo
miocardio, ictus, insufficienza renale, vasculopatie
ritenuta, probabilmente, troppo onerosa.
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Endocrinologia del declino della funzione
testicolare nel maschio anziano in buona salute
Gli androgeni e, in particolare il testosterone, sono
steroidi che determinano la differenziazione dei genitali
interni ed esterni maschili e sviluppano e mantengono i
caratteri secondari maschili e la funzione riproduttiva. Oltre
a tali funzioni, essi hanno importanti effetti sul metabolismo
proteico, dei carboidrati e lipidico e contribuiscono a
determinare la massa muscolare, la forza, l’energia, la massa
ossea e quella grassa, influenzando la sensibilità insulinica.
Inoltre, gli androgeni hanno effetto sulle funzioni cognitive
e sul comportamento. Non è sorprendente, pertanto, che i
fenomeni associati all’età come il declino della virilità e
dell’attività sessuale, la riduzione della massa muscolare e
l’aumento di quella grassa, la tendenza allo sviluppo
dell’aterosclerosi e della resistenza insulinica con
iperglicemia e iperlipidemia siano messi in stretta relazione
con il declino della funzione testicolare e della secrezione
di testosterone nell’invecchiamento maschile (ipogonadismo
dell’anziano).
Gli androgeni sono secreti dal surrene (androstenedione
(A), deidroepiandrosterone (DHEA) e il suo solfato
(DHEAS)) e dal testicolo (T). Classicamente sono classificati
in androgeni deboli, cioè poco attivi in quanto non si
legano direttamente al recettore specifico, e in androgeni
attivi (T e il suo derivato Diidrotestosterone) poiché si
legano direttamente al recettore androgenico. Tutti gli
androgeni circolanti, sia quelli poco attivi che quelli più
attivi si riducono con l’età. La netta differenza è l’entità
della caduta e l’epoca in cui inizia questo declino. Gli
androgeni deboli (A, DHEA, DHEAS), infatti, si riducono
già dopo i 35 anni e in maniera rapida; al contrario, T e la
sua frazione libera (Free T) si riducono più lentamente (12% per anno) a partire dalla quarta decade di vita e in
maniera più evidente dopo la sesta decade di vita (Fig. n.
1). Contemporaneamente, si riscontra un incremento della
proteina vettrice di T, la sex hormone binding protein
(SHBG) (Fig n 1). Questo ultimo evento fa sì che la caduta
di Free T sia più rapida e significativa rispetto a quella del
T totale (Fig. n. 2).
L’ipogonadismo maschile
Fig. 1. Livelli circolanti di T e Free T nei maschi sani in diverse fasce di
età. Le linee orizzontali gialle indicano i limiti inferiori dei livelli circolanti
di T (300ng/dl) e di Free T (5 ng/dl) (Veurmeulen A., JCEM, 2001; Kaufman
JM & Vermeulen A, Endocr. Rev., 2005).
Per ipogonadismo maschile si
intende una condizione di minore
funzionamento della gonade
testicolare, che determina l’insufficiente produzione di entrambi i
prodotti del testicolo: il testosterone
e gli spermatozoi.
Avendo accertato sia con metodi
sensibili di misurazione degli
androgeni plasmatici che con ampi
studi osservazionali e di intervento
quali sono i valori di riferimento dei
livelli plasmatici di T (650 +/- 210
ng/dl) e della sua frazione attiva
(FreeT) (14 +/- 1,5 ng/dl) nei soggetti
Fig. 2. Incidenza del riscontro dei livelli plasmatici ridotti di T e Free T
in maschi sani (Kaufman JM & Vermeulen A, Endocr. Rev.,2005).
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adulti e in buona salute (età: 20-30 anni), diverse Società
scientifiche nazionali e internazionali hanno potuto stabilire
i criteri per la diagnosi dell’ipogonadismo maschile.
Considerando che 300 ng/dl e 5 ng/dl sono i limiti inferiori
del T e del FreeT plasmatici rispettivamente nel maschio
normale (Fig n 1), un soggetto può essere considerato affetto
da ipogonadismo dell’adulto quando si associano i sintomi
e/o segni imputabili al deficit del T (riduzione del desiderio
sessuale, riduzione del tono dell’umore e della capacità
intellettiva, disturbi del sonno, incremento del grasso
viscerale con riduzione della massa muscolare e osteoporosi)
con livelli plasmatici mattutini di T e FreeT misurati in
più occasioni inferiori ai cut-off su citati.
Si parla di ipogonadismo grave quando il testosterone
circolante, dopo adeguato controllo su almeno due prelievi,
sia inferiore a 7 nmoli/L (200 ng/dL). Si parla di
ipogonadismo lieve quando il testosterone è nella “zona
grigia” fra 7 e 10 nmoli/L (200-300 ng/dL). Si stima che
l’incidenza dell’ipogonadismo nel maschio adulto aumenti
in maniera progressiva con l’età, superando il 20% dopo
i sessanta anni e il 50% dopo gli ottanta (Fig. 2).
Un anziano che presenta segni o sintomi di deficit di
T e soddisfa i criteri biologici (livelli circolanti T < 300
ng/dl e/o livelli plasmatici di FreeT < 5 ng/dl), quindi, non
sta invecchiando in maniera fisiologica, ma presenta una
malattia che “mina” il suo invecchiamento: l’ipogonadismo.
Inoltre, se si tiene conto degli effetti metabolici del T e della
sua attività insulino-sensibilizzante, si intuisce con facilità
come la condizione di ipogonadismo possa favorire la
comparsa di quelle malattie metaboliche (obesità,
iperlipemia, diabete ecc.) che favoriscono l’arterosclerosi
e le malattie cardiovascolari che compromettono
definitivamente la salute del nostro anziano.
Altro disturbo che fino a qualche anno fa era considerato
dai pazienti come un problema da “rimuovere o nascondere”
a causa della ricaduta che esso ha sulla psiche del maschio,
è la disfunzione erettile. Tale disturbo, infatti, è determinato
da livelli plasmatici francamente ridotti di FreeT e/o di T
e dalla disfunzione endoteliale dei vasi arteriosi del pene
anche secondaria alle malattie metaboliche tipiche
dell’anziano. Molte volte la disfunzione erettile può precedere
un evento acuto coronarico (angina e persino infarto), tanto
che è buona regola che il medico che esamina un maschio
adulto con problemi metabolici accerti con una attenta
intervista anamnestica la presenza della disfunzione erettile
che, se presente, richiede indagini approfondite, in particolare
sul distretto coronarico.
Tenendo conto di tutti questi dati e, in particolar modo,
di quelli relativi alla relazione ipogonadismo e malattie
metaboliche, ben si comprende come la condizione di
ipogonadismo nel maschio stia assumendo sempre maggior
interesse sia nel campo della ricerca che nell’ambito della
endocrinologia clinica. Una maggior attenzione si sta sempre
più ponendo alla diagnosi precoce dell’ipogonadismo
maschile a qualunque età esso insorga, prima della pubertà
o dopo, nell’età adulta.
La diagnosi dell’ipogonadismo maschile insorto in fase
prepuberale generalmente è semplice. Infatti, la diagnosi
sia dell’ipogonadismo a comparsa precoce, legato
pugliasalute
soprattutto
a difetti
enzimatici della
steroidogenesi, a
deficit di 5 alfa redattasi
e alla resistenza agli
androgeni, che della forma a
comparsa prepuberale, dovuto per lo
più al deficit di secrezione delle gondotropine
(Tav n1) è facile da sospettare e diagnosticare perché il
paziente presenta quei sintomi legati al deficit grave di T
in quelle epoche della vita in cui l’azione degli androgeni
favorisce la differenziazione maschile dei genitali o la
completa mascolinizzazione (sviluppo dell’asta e dei testicoli,
distribuzione maschile dei peli corporei, aumento della
massa muscolare, ecc.). In queste forme di ipogonadismo
del giovane, la determinazione delle gonadotropine serve
a completare il quadro diagnostico e ci permette di
suddividere l’ipogonadismo in due importanti categorie: le
forme con gonadotropine elevate, dovute a resistenza
ormonale o a danno primitivo del testicolo, da quelle con
gonadotropine ridotte dovute a patologie ipotalamicheipofisarie primitive o secondarie a neoplasia, traumi cranici
o malattie infettive acute e/o croniche (Tav. 1).
La gran parte dei pazienti affetti da ipogonadismo insorto
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Principi di terapia dell’ipogonadismo maschile del
giovane e dell’anziano
precocemente
o alla pubertà o in
età adulta entro i 30
anni è costituita da quei
soggetti ai quali viene
diagnosticato l’ipogonadismo
durante consulti medici per infertilità
di coppia. Pertanto, questi pazienti richiedono
terapie specifiche per il miglioramento del loro quadro
seminologico. Al contrario, la diagnosi delle forme di
ipogonadismo maschile dell’adulto (Tav. 1) viene sospettata
sempre in presenza di disturbi il più delle volte non specifici
o tipici dello stesso invecchiamento (per es. insonnia, astenia,
depressione). Pertanto, si richiede particolare attenzione e
capacità di osservazione clinica e soprattutto la compresenza
di livelli circolanti di FreeT e/o T inferiori ai cut-off dei
soggetti giovani sani. Nell’ipogonadismo maschile, sia nella
forma giovanile che in quella dell’adulto, va comunque
sempre considerato con molta accuratezza il rischio di
sviluppare malattie metaboliche, delle quali è dunque
opportuno ricercare attentamente i segni clinici, valutando
peso, pressione, circonferenza vita, ecc., ed effettuando
tutte le indagini necessarie ad escluderne la presenza (assetto
lipidico, glicemia, ecc.).
pugliasalute
Come già riportato, nell’ipogonadismo maschile possono
essere compromesse sia la funzione tubulare e quindi la
spermatogenesi, che la secrezione di T. Pertanto, in teoria,
ma soprattutto a seconda delle richieste del paziente, può
essere intrapresa una terapia che miri a migliorare la funzione
riproduttiva o a sostituire la secrezione di T o entrambe.
Qualora si sia interessati al ripristino di entrambe le
funzioni testicolari (ormonale e riproduttiva) si deve
ricorrere alla somministrazione di gonadotropine. Tutte le
preparazioni di gonadotropine per il Sistema Sanitario
Nazionale sono prescrivibili in fascia A, con la clausola
di una sottoscrizione della nota 74 da parte dei centri
autorizzati, per quanto riguarda le sole preparazioni
contenenti FSH. La terapia sostitutiva con gonadotropine
trova un suo razionale utilizzo solo allorché il paziente
sia interessato alla fertilità, essendo esse molto costose e
somministrabili solo per via parenterale con dosi multiple
settimanali. Al contrario, qualora non si sia interessati alla
fertilità (situazione di gran lunga più frequente nei pazienti
ipogonadici più giovani) si ricorre alla sostituzione del solo
testosterone (che di per sé non esclude la possibilità di
intraprendere una futura terapia con gonadotropine).
Attualmente sono prescrivibili in fascia A, dopo piano
terapeutico da parte dei centri autorizzati e sottoscrizione
della nota 36, solo tre preparazioni di testosterone, di cui
due iniettabili (testosterone enantato e propionato) ed una
somministrabile per via orale (testosterone undecanoato).
Il testosterone è di per sé ben assorbibile dal tubo gastroenterico, ma viene rapidamente metabolizzato dal
metabolismo epatico. Il testosterone undecanoato, invece,
è parzialmente protetto dal metabolismo epatico perché
viene assorbito prevalentemente attraverso il sistema
linfatico. Tramite tale sistema e tramite il dotto toracico,
raggiunge direttamente la vena cava, saltando la vena porta
e, quindi, il metabolismo epatico. L’assorbimento tramite
questa via è tuttavia incostante poiché legato al contenuto
lipidico della dieta, con conseguenti grandi variazioni tra
un individuo e l’altro. Il testosterone undecanoato, inoltre,
ha una emivita abbastanza breve, costringendo il paziente,
per mantenere il range terapeutico, a multiple assunzioni
giornaliere. Da tutto ciò deriva che il testosterone
undecanoato è un farmaco non molto maneggevole e di
fatto sgradito alla maggior parte dei pazienti poiché, per
sostituire adeguatamente la carenza di T, sono richieste
almeno sei compresse al giorno, con tre somministrazioni
ai pasti principali.
Le preparazioni di T inettabili sono, invece, di lunga
preferite dai pazienti. Il testosterone propionato ha una
emivita nettamente più lunga della formulazione orale, che
ne permette una somministrazione ogni 2-3 volte per
settimana. La necessità di multiple somministrazioni
settimanali, tuttavia, lo rende generalmente poco gradito al
paziente. Il preparato sicuramente più usato è il testosterone
enantato, che ha un’emivita nettamente più lunga del
precedente, permettendo una somministrazione di 250 mg
ogni 2-3 settimane. Il principale svantaggio del testosterone
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enantato è la sua farmacocinetica: una volta iniettato il
preparato dà luogo a concentrazioni ematiche sovrafisiologiche per poi ridiscendere, nella seconda settimana,
a range sotto-fiosiologici. Questa oscillazione delle
concentrazioni viene percepita negativamente dal paziente.
A causa dei valori soprafisiologici che si ottengono nella
prima settimana di somministrazione del testosterone
enantato, inoltre, spesso si osserva l’eritrocitosi che è un
importante effetto collaterale della terapia sostitutiva con
T, e richiede particolare attenzione durante il trattamento
di un ipogonadico anziano. Occorre modulare attentamente
la quantità di T da iniettare (2 mL), spesso con scarsa
aderenza del paziente e un difficile mantenimento della
dose terapeutica.
Da alcuni anni sono disponibili preparati transdermici
di testosterone che superano molte delle problematiche
segnalate per le precedenti formulazioni di T. Questi preparati
sono disponibili sotto forma di cerotti o gel. I primi sono
in commercio da alcuni anni, ma hanno avuto uno scarso
successo sia per la frequente comparsa di allergie cutanee
(fino a 50%) che per l’elevato costo. I preparati in forma
di gel sono disponibili solo da pochi anni, ma seppur meno
cari dei cerotti, sono sempre troppo onerosi per la maggior
parte dei pazienti e perciò scarsamente usati. Tuttavia, queste
ultime formulazioni transdermiche permettono il
raggiungimento e il mantenimento di concentrazioni stabili
di testosterone che mimano il normale ritmo fisiologico.
Molto raramente, inoltre, danno luogo a eritrocitosi. In
accordo con i dati della letteratura internazionale sono da
considerare la formulazione ideale per la terapia sostitutiva.
Si segnala, infine, la formulazione iniettabile depot del
T undecanoato (1000 mg), che prossimamente verrà messa
in commercio anche in Italia. Tale formulazione sicuramente
supererà le formulazioni trandermiche di gel soprattutto per
la maneggevolezza del prodotto che permetterà di ottenere
e mantenere livelli plasmatici fisiologici di T anche per 12
settimane.
Tav. 1
Ipogonadismo del giovane
A) Ipogonadismo ipogonadotropico
1) Ipogonadismo isolato congenito: S. di Kallmann, S.
dell’ Eunuco fertile, Mutazioni delle gonadotropine.
2) Disordini congeniti multiorgani: S. di Prader-Willi,
• S. di Laurance Moon Biedl.
3) Disordini acquisiti: Iperprolattinemia, Panipopituitarismo (craniofaringioma), Deficit reversibile di GnRH,
Patologie croniche (epatopatie, nefropatie ecc.)
- S di Morris
- S. di Reifenstein
• Resistenza a LH.
3) Cause tossiche: Chemioterapia, Radioterapia, Alcool,
Farmaci (ciproaterone, spironolattone, chetoconazolo etc)
Conclusioni
1) Nell’invecchiamento maschile non si riconosce un
evento drammatico come quello che si verifica nella donna
in menopausa. Con l’invecchiamento, tuttavia, si verifica
un “fisiologico” decadimento della funzione testicolare con
una riduzione della secrezione di T dipendente dall’età.
2) La diagnosi dell’ipogonadismo maschile ad insorgenza
prepuberale rispetto a quello dell’adulto-anziano è facile
da effettuare in quanto, il più delle volte, sono sufficienti
solo i segni clinici di deficit del T (ambiguità dei genitali,
ginecomastia, aspetto eunucoide ecc.) per indirizzarci alla
diagnosi precisa: la determinazione dei livelli di T e delle
gonadotropine confermano e completano il quadro
diagnostico.
3) La diagnosi dell’ipogonadismo dell’adulto richiede
la coesistenza dei sintomi e segni del deficit dei livelli
circolanti di T (obesità, astenia, osteoporosi, riduzione della
libido, impotenza, ecc.) con il riscontro di valori circolanti
ridotti di FreeT e/o T.
4) A causa delle note azioni metaboliche di T e della
sua azione insulino-sensibilizzante, il maschio affetto da
ipogonadismo rispetto al maschio non ipogonadico può
presentare un rischio maggiore di ammalarsi di malattie
metaboliche come obesità, dislipidemia con valenza
aterogena, diabete conclamato, ecc..
5) Purtroppo ancora oggi lo Stato sociale considera di
fatto il problema dell’ipogonadismo nell’anziano di
importanza secondaria rispetto alla menopausa nella donna,
in quanto non riconosce la rimborsabilità della terapia
sostitutiva con T nelle sue formulazioni più efficaci.
1
U.O. Medicina Interna, Sub. Endocrinologia, PP.OO. PutignanoNoci-Gioia del Colle AUSL Ba, Noci, (Ba), 1 U. O. Fisiopatologia della
Riproduzione IRCS Castellana Grotte (Ba); 2 U.O. di Endocrinologia,
Università degli Studi di Bari, Bari; 3 Laboratorio di Genetica e Biologia
molecolare, Centro ricerche Cliniche ed Ormonali diretto dal Dott.
Telesforo Paolo, Foggia ; 4 Specialista ambulatoriale SUMAI.
B) Ipogonadismo ipergonadotropico
1) Difetti delle gonadi:
a) Con normale differenziazione sessuale:
• S. di Klinefelter, S di Noonan, Vanishing testes s.
b) Con anomalie della differenziazione sessuale:
• Difetti enzimatici: 17 idrossilasi, 17 chetoreduttasi, 5
alpha-reduttasi.
2) Ipogonadismo da resistenza agli androgeni:
a) Con normale differenziazione sessuale: S. di Kennedy
b) Con anomalie della differenziazione sessuale:
• Resistenza agli androgeni:
pugliasalute
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