Anomalie fenotipiche insolite in un ragazzo quattordicenne con

Rivista Italiana di Genetica e Immunologia Pediatrica - Italian Journal of Genetic and Pediatric Immunology
Anno IV numero 3 - luglio 2012 | direttore scientifico: Carmelo Salpietro - direttore responsabile: Giuseppe Micali
Anomalie fenotipiche insolite in un ragazzo quattordicenne con sindrome di Klinefelter a
genotipo classico
Ventrici C, Santisi A, Nigro S, Costa D, Neri M, Pintabona V, De Luca F
UOC Pediatria, Dipartimento di Scienze Pediatriche Mediche e Chirurgiche, Università di Messina
Introduzione
Il disordine cromosomico più comunemente diffuso è denominato sindrome di
Klinefelter, anche noto come aneuplodia XXY. Questa condizione patogena colpisce
nella misura di 1 su 500-1000 soggetti maschi, i quali offrono un corredo genetico
caratterizzato dalla presenza di un cromosoma X in più. Pur se tuttavia discutibile,
accade frequentemente che la sua prevalenza sia sicuramente sottovalutata inducendo
ad una diagnosi generalmente ritardata, viste la variabile presentazione clinica e la
insufficiente consapevolezza professionale della stessa sindrome (2, 3). Appare ovvio
auspicare una maggior acribia nel condurre le indagini epistemologiche, in modo tale da
apportare un ausilio medico consone alle attenzioni che la patologia in esame pretende.
Seppur l’aneuploidia XXY è tra le anomalie fenotipiche la più frequente, esistono varianti
più rare con cariotipo 48, XXYY, 48, XXXY o 49, XXXXY. La compromissione dello
sviluppo fisico e mentale aumenta con l’ aumentare del numero degli extra X (1). In
origine la sindrome forniva, previa descrizione di 9 maschi affetti da ginecomastia,
delineazioni somatiche raffigurabili attraverso la presenza di: testicoli di volume ridotto,
azoospermia e elevati livelli di gonadotropine (4). A ciò va aggiunto che tipicamente, il
bambino in età scolare può altresì presentare: ritardo del linguaggio, difficoltà nel’
apprendimento o problemi comportamentali.
Caso clinico
Da dettagliata osservazione effettuata su un paziente quattordicenne, giunto presso
l’ambulatorio del nostro nosocomio, emergevano inusuali caratteristiche cliniche degne
di attenta riflessione. Il ragazzo si presentava di statura alta e disarmonica e
manifestava un habitus eunucoide confluente nella classica aberrazione cromosomica. I
dati auxologici, raccolti durante l’ esame fisico, fornivano i seguenti parametri:
- altezza 182, 5 cm (3, 2 DS);
- diminuito rapporto tra altezza da seduto e altezza totale (SH/H=0.488, -2.3 DS);
- peso 58, 5 Kg (90 C), BMI 17, 6 Kg/m².
Ulteriori informazioni essenziali all’individuazione esatta della patologia, nonché alla
corretta formulazione diagnostica, riguardavano:
a) il target dei genitori, individuato in 167, 9 cm (target per altezza 4.2 DS);
b) l’ età ossea, consistente in 15.8 anni (Tanner-Whitehouse 2);
c) l’ altezza finale prevista superiore rispetto all’ altezza target (187, 6 cm) ;
d) Lo sviluppo puberale, che ha avuto inizio quando il ragazzo era undicenne, rientrante
nella norma (G4-Ph3);
e) il volume di entrambi i testicoli, risultante 6cc.
f) Non vi era presenza di ginecomastia.
A quanto riscontrato, venne segnalata altresì la presenza manifesta di molte anomalie
fenotipiche quali:
a) setto nasale depresso;
b) prognatismo;
c) petto escavato;
d) secondo dito lungo con grande spazio interdigitale;
e) scarso sviluppo muscolare.
La esamina psicologica, alla quale venne sottoposto il ragazzo, sottolineava la
inadeguatezza del comportamento e scarsa socializzazione.
La valutazione endocrinologica rivelava:
a) normali livelli basali di FSH (6.3 IU/l);
b) LH (4.4 IU/l) e 17-β-estradiolo (20.2 pg/ml);
c) livelli di testosterone totale e libero bassi (2.1 ng/ml e 6.7 pg/ml, rispettivamente);
d) concentrazione sierica di PRL e funzionalità tiroidea erano normali;
e) il picco di FSH (10.1 IU/l), dopo stimolazione con LHRH (100 µg, iv), era normale;
f) il picco di LH (43.0 IU/l), invece, era elevato.
La citoanalisi seminale evidenziava azoospermia e lo studio del cariotipo sui linfociti
periferici rivelava un genotipo 47 XXY, confermando la nostra ipotesi diagnostica.
Alla valutazione ultrasonografica si apprezzava una lieve diminuzione del volume
testicolare (testicolo destro: 27x13x16 mm, sinistro:29x16x17 mm).
L’esame clinico e lo studio ecocardiografico non rilevavano, invece, alcuna anomalia
cardiaca.
Il paziente aveva iniziato la terapia sostitutiva con testosterone enantato alla dose di 100
mg im ogni 28 giorni per i primi due mesi e la dose programmata era gradualmente
aumentata fino a 250 mg ogni 3 settimane.
Discussione
La KS è la più comune causa di infertilità maschile nell’ uomo. Questa condizione è
caratterizzata da alta statura, spalle strette, fianchi larghi, diminuzione del rapporto tra i
segmenti corporei superiori/inferiori, peli del corpo rari o assenti, ridotta massa
muscolare, distribuzione ginoide del tessuto adiposo, ginecomastia, lieve ritardo
mentale e/o problemi comportamentali. I testicoli sono generalmente piccoli, ma la
produzione di androgeni da parte delle cellule del Leyding è spesso nel range basso
della normalità, mentre la spermatogenesi è difettosa essendoci azoospermia e
infertilità. I livelli di gonadotropine aumentano a causa dell’ assente feedback negativo
da parte della ghiandola pituitaria (5).
Il cariotipo più diffuso è 47 XXY, ma ci sono altri modelli cromosomici e mosaicismi che
rappresentano varianti della KS.
Tornando al caso esaminato, il quattordicenne presentava i livelli di gonadotropine e
17-β-estradiolo nella norma; mentre i valori di testosterone totale e libero erano bassi.
Inoltre, le caratteristiche cliniche del paziente risultavano essere inusuali nonostante sia
stato ritrovato uno solo cromosoma X in più.
E’ d’uopo, alfine, prendere comunque atto della scarsa conoscenza di questa sindrome
e di quanto ciò rifletta dati insufficienti nella letteratura. Tuttavia, una diagnosi precoce è
importante allo scopo di avviare la terapia sostitutiva con testosterone, di correggere la
carenza di androgeni e di consentire una virilizzazione appropriata. Difatti, questo
trattamento migliora lo sviluppo dal punto di vista fisico, psicologico e sociale del
paziente e ha riportato effetti protettivi contro l’osteoporosi, anche se è opportuno
precisare che ad oggi non è stato ancora stabilito un dosaggio ottimale di testosterone
per i pazienti con KS (6).
L’analisi del caso, fin qui esposto, ha una valenza scientifico-cognitiva poiché dimostra
che, in pazienti con KS possono essere associate delle anomalie somatiche con un
inappropriato ipogonadismo normogonadotropo. Ecco dunque che ancora una volta
viene sottolineata la necessità di effettuare, in questi casi, un’accurata valutazione
medica e endocrinologica poiché è quasi scontato evidenziare la fondamentale
importanza di iniziare precocemente la terapia sostitutiva con testosterone. Se ciò,
infatti, diverrà il vademecum del medico preposto alle cure del paziente, i riscontri
ottenuti si concretizzeranno attraverso la felice solutio di minimizzare gli effetti della
carenza di androgeni. A tal proposito è auspicabile che i medici di base indirizzino la loro
attività professionale, nonché il loro sapere scientifico, verso una familiarizzazione
sempre maggiore con questa condizione.
Bibliografia
1. Bartolozzi G., Bonifazi E., Burgio G.R., Guglielmi M., Nucci P., Passerini Glazel G.,
Picchio F., Ugazio A.G. Pediatria, Principi e pratica clinica
2. Smyth CM, Bremner WJ. Klinefelter syndrome. Arch Intern Med. 1998 Jun 22;158
(12) :1309-14.
3. Lanfranco F, Kamischke A, Zitzmann M, Nieschlag E. Klinefelter's syndrome. Lancet.
2004 Jul 17-23;364 (9430) :273-83.
4. Klinefelter HF Jr, Reifenstein EC Jr, Albright F Jr, Syndrome characterized by
ginecomastia, aspermatogenesis without a-leydigism and increased secretion of folliclestimulating hormone. J Clin Endocrinol Metab 1942, 2: 615-27
5. Capell PT, Paulsen CA, Derleth D, Skoglund R, Plymate S. The effect of short-term
testosterone administration on serum FSH, LH and testosterone levels: evidence for
selective abnormality in LH control in patients with Klinefelter's syndrome. J Clin
Endocrinol Metab. 1973 Nov;37 (5) :752-9.
6. Bojesen A, Gravholt CH. Klinefelter syndrome in clinical practice. Nat Clin Pract Urol.
2007 Apr;4 (4) :192-204.
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