Ipersensibilità verso il farmaco e relativi sintomi Schematicamente

Ipersensibilità verso il farmaco e relativi sintomi
Schematicamente tradotto da : “Pharmacogenetics of drug hypersensitivity” Elizabeth J Phillips and
Simon A Mallal; Pharmacogenomics. 2010 July ; 11(7): 973–987. doi:10.2217/pgs.10.77.
Le reazioni avverse ai farmaci comprendono un elevato carico di morbilità e mortalità nella
comunità, circa l'80% di queste sono prevedibili e infatti la probabilità si basa sul loro meccanismo
d'azione farmacologico. Dal punto di vista clinico le reazioni avverse ai farmaci sono state
classificate in tipo A (prevedibili in base all'azione farmacologica del farmaco) e di tipo B (non
prevedibile in base dell'azione farmacologica del farmaco, meno dipendente dalla dose e in gran
parte determinata dall'ospite genetico) (1,2). Alla luce di quanto detto queste reazioni di tipo B
sono meno comuni e storicamente non prevedibili o prevenibili, sono stati comunque una causa
frequente per il ritiro dei farmaci sia nel pre-marketing che nella fase post-marketing dello sviluppo
di farmaci. Molte reazioni di tipo B si è pensato fossero immunologicamente mediate. Una
classificazione più semplicistica qualifica queste reazioni in reazioni immediate, che sono reazioni
IgE-mediate e che in genere si verificano nell’arco di ore dopo l’esposizione al farmaco, e reazioni
di ipersensibilità ritardata che si verificano normalmente più di 72 ore dopo l'esposizione al
farmaco. Poiché sono state definite poche associazioni farmacogenetiche con reazioni di
ipersensibilità immediata, questo articolo si baserà sulla farmacogenetica delle reazioni di
ipersensibilità ritardata da farmaci, che includono sindromi da ipersensibilità (sindrome di
ipersensibilità farmaco-indotta (DIHS) e reazioni ai farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici
(DRESS)) e malattie di un singolo organo farmaco-indotta, come la malattia del fegato farmacoindotta (DILI), sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (TEN). In
particolare le DILI conseguenti all’assunzione di alcuni farmaci possono essere non
immunologicamente mediate. Sebbene molti farmaci siano stati descritti in associazione con questi
tipi di reazioni immunologicamente mediate, i farmaci più comunemente implicati tra le diverse
classi comprendono farmaci antiretrovirali, l'allopurinolo, anticonvulsivanti, antimicrobici βlattamici, farmaci anti-infiammatori agenti antimicrobici e sulfamidici e altri sulfamidici aromatici.
Ipotesi dei meccanismi alla base dell’ipersensibilità da farmaci
Una delle principali e recenti reazioni avverse in questo campo è stata la spiegazione
dell’associazioni tra alleli HLA, ipersensibilità ai farmaci e sindromi correlate associate a farmaci
specifici (3-4). Questo dato ha poi spiegato, sulla base di prove, che queste reazioni sono
immunologicamente mediate e ha favorito la comprensione della loro immunopatogenesi. Inoltre,
queste associazioni HLA offrono l’aspettativa che reazioni farmacologiche di tipo B imprevedibili
sulla base dell'azione farmacologica del farmaco in futuro potrebbero essere sia prevedibili che
evitabili. Sebbene molti studi iniziali hanno usato il gene prototipo, approcci più recenti sull'intero
genoma mediante studi di associazione, hanno avuto il vantaggio di identificare bersagli multipli e,
potenzialmente, auspicano ad una previsione positiva di questo valore. Nel caso di studi di
associazione sull'intero genoma HLA , sono necessari studi di mappatura di aplotipo di conferma,
per identificare in maniera più definitiva la regione sensibilmente responsabile. Manifestazioni più
gravi di ipersensibilità ritardata da farmaco includono febbre, un coinvolgimento degli organi
interni di varia gravità ed eruzioni cutanee che in genere si verificano nella seconda settimana o più,
dall'inizio del trattamento. La manifestazione più comune riguardante gli organi interni è l’epatite,
tuttavia ci sono altre manifestazioni meno comuni come pancreatite, malattia polmonare
interstiziale, nefrite, miosite o miocardite. Sono comuni manifestazioni ematologiche, compresa
linfocitosi atipica ed eosinofilia, e possono degenerare in stati confusionali in concomitanza con
altre manifestazioni come la malattia virale (linfocitosi atipica)e altre malattie infettive. Nel
tentativo di aggiungere una certa coerenza alla definizione di ipersensibilità ritardata da farmaco
intesa con sintomi sistemici, sono stati sviluppati differenti acronimi che si riferiscono alla stessa
sindrome senza una vera preferenza su quale termine usare. Questi includono DIHS e DRESS.
Questi termini sono stati ideati per descrivere sindromi molto specifiche che si verificano
frequentemente nell’arco di 3 settimane dall’assunzione del farmaco, ed è stato proposto un set di
criteri minimi per DIHS quali febbre, rash, epatite e anomalie delle cellule bianche (5-7). Più
recentemente, è stato proposto un danno indotto da farmaci alla pelle come termine generale per
spiegare tutte le malattie della pelle farmaco- indotte. E’ stata descritta anche nel corso di DIHS /
DRESS una riattivazione dell'epatite cronica persistente da herpes virus umani, come herpes virus
umano 6 e citomegalovirus, , ed è stata associata a recidiva dei sintomi di 2-3 settimane o più tardi
dall’interruzione della somministrazione del farmaco (6,8-9). Conseguenze a lungo termine
descritte in concomitanza con DIHS / DRESS includono fenomeni autoimmuni come la tiroidite e il
lupus eritematoso sistemico (10,11). I farmaci più comuni associati al DIHS / DRESS e le relative
sindromi da ipersensibilità da farmaco comprendono le ammine aromatiche anticonvulsivanti
(carbamazepina, fenitoina e fenobarbital), lamotrigina, allopurinolo, FANS, sulfamidici e
antimicrobici ,sulfanonamidi aromatiche e agenti antiretrovirali (abacavir, nevirapina e
fosamprenavir). Sono state proposte ipotesi unificanti come base per comprendere queste sindromi.
La più pericolosa delle ipotesi suggerisce che per promuovere la risposta antigenica, è necessario un
fattore di stress o un segnale in forma di infezione,durante un intervento chirurgico o qualsiasi altra
processo proinfiammatorio (12). L’ipotesi dell' aptene si applica a piccole molecole farmacologiche
in cui la risposta immunitaria richiede la modifica di una proteina o di un metabolita peptidico
reattivo del farmaco in questione (50). La teoria dell'interazione farmacologica, che è stato proposto
da Pichler, suggerisce che sotto circostanze specifiche alcuni farmaci possono attivare le cellule T
interagendo direttamente con la MHCpeptide e / o con il recettore di cellule T (13). Sebbene queste
ipotesi sono state costruite per essere applicate a DIHS / DRESS,alcuni farmaci possono essere
associati con la malattia del singolo organo senza la presenza di rash o febbre, come ad esempio
DILI associato con flucloxacillina o amoxicillina-acido clavulanico o malattia di un singolo organo
associata con antimicrobici quali le tetracicline (14). Inoltre si pensa che contribuiscano alla
patogenesi di molte malattie indotte da farmaci del singolo organo, in maniera simile a DIHS /
DRESS, una combinazione di fattori metabolici, immunologici e genetici, anche se, come
precedentemente detto, per alcuni farmaci, DILI può essere mediato da meccanismi non
immunologici.
Altre
reazioni
di
ipersensibilità
indotte
da
farmaci,
clinicamente
e
fisiopatologicamente diverse da DIHS/DRESS, includono SJS e TEN. Anche se SJS / TEN
condividono alcune caratteristiche cliniche e di laboratorio con DIHS / DRESS, in particolare la
loro insorgenza ritardata, la febbre e il coinvolgimento degli organi interni, in alcuni casi anche una
riattivazione dell’herpes virus 6 umano, essi differiscono in quanto sono caratterizzati da una
malattia della pelle che si manifesta con vesciche e spesso anche con il coinvolgimento delle
mucose oculari (15). Come DIHS / DRESS, l'insorgenza dei sintomi di SJS / TEN si verifica di
solito entro le prime settimane 1-3 dopo prima esposizione, nella maggior parte dei pazienti si
presentano entro le prime 8 settimane. SJS e TEN sono uno gruppo di malattie definite in base alla
distanza dalla pelle ed alla percentuale di superficie corporea coinvolta. SJS si verifica quando è
coinvolto meno del 10% della superficie corporea, quando TEN coinvolge oltre il 30% della
superficie totale corporea, e quando è coinvolto il 10-30%della superficie corporea SJS-TEN si
sovrappongono (16,17). Anche se SJS / TEN non sono comuni, la morbilità e la mortalità ad essi
correlate sono abbastanza elevate, vanno da 1-5% di mortalità per SJS al 30-50% per le TEN.
Farmaci che causano SJS / TEN si sovrappongono considerevolmente con quelli che provocano
DIHS / DRESS, i più comuni sono l'allopurinolo,le ammine aromatiche anticonvulsivanti, farmaci
antiretrovirali (più comunemente nevirapina), FANS e sulfamidici antimicrobici. Anche se abacavir
è stato comunemente associato con la sindrome di ipersensibilità da farmaco, ci sono state solo due
segnalazioni di casi pubblicati di SJS / TEN potenzialmente associati con abacavir nella letteratura
inglese, nonostante oltre 10 anni di esperienza post-marketing (18, 19). In un caso di SJS, il
paziente aveva HIV in fase avanzata e comorbilità infettive (18), mentre nell'altro caso, TEN si è
verificato in un paziente con HIV in fase avanzata dopo 4 mesi dall'inizio del trattamento con
abacavir, lamivudina e darunavir / ritonavir (19). Quindi, abacavir non è elencato come un farmaco
di solito associato a questa sindrome. Le manifestazioni cliniche della TEN si pensa siano il
risultato di una morte massiccia e diffusa di cheratinociti e delle cellule della mucosa. Sebbene studi
precedenti hanno suggerito che questo processo è stato innescato da Fas, il ligando di Fas e da
granzima B, studi più recenti suggeriscono che la secrezione dei cheratinociti mediante granulisina
determina apoptosi generalizzata (20-21). Inoltre, le quantità di granulisina nel liquido blister
sembrano correlate con la gravità della SJS / TEN (20). È probabile che SJS / TEN è mediata da una
cellula T CD8 + classe I con un processo ristretto HLA-, che è stato più recentemente supportato da
studi che associno HLA Classe I con alleli associati al farmaco SJS / TEN (21). Il riconoscimento
precoce di SJS / TEN è importante, come cardine del trattamento per la terapia di supporto,anche se
è aggressiva, si ha principalmente la morbilità e la mortalità in seguito a complicanze infettive
Sindromi Farmaco Specifiche e farmacogenetica
E’ stata descritta ipersensibilità da farmaco in associazione a molti farmaci, tuttavia, per la
maggior di questi non è stata definita una specifica associazione farmacogenetica. Sono state
descritte altre specifiche associazioni HLA, ma queste non sembrano essere generalizzabili in
diversi popolazioni o etnie (22). Per molti farmaci potrebbero non esistere associazioni tra
ipersensibilità al farmaco e sindromi correlate a un singolo gene o allele HLA, o non possono essere
generalizzate in tutte le popolazioni e diverse razze (3-4). Un'altra possibile spiegazione può essere
che alcuni farmaci vengono metabolizzati a metaboliti reattivi da parte di enzimi geneticamente
polimorfici che si differenziano per la prevalenza in razza e la popolazione. Un’ulteriore sfida è il
fenotipo piuttosto aspecifico di alcuni di queste sindromi farmaco-indotta, che possono essere
confuse con un’infezione o altre malattie infiammatorie (63). Sindromi indotte da farmaci, come ad
esempio eruzione cutanea ritardata isolata senza febbre o coinvolgimento di organi interni, DIHS /
DRESS e SJS / TEN, piuttosto che una forma della stessa malattia devono essere trattate come
distinte entità fenotipiche, in quanto sono anche fisiopatologicamente distinte. Ogni entità è quindi
probabile che abbia una base farmacogenetica diversa. Sfortunatamente per la maggior parte dei
farmaci non esistono i test diagnostici per migliorare la specificità di ciascuno di questi fenotipi o
per confermare la diagnosi.
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■Recent review article highlighting key associations between HLA and drug- induced disease, and their clinical and
pathophysiological relevance.