Trattamento endoscopico del diverticolo di Zenker

Standard of Practice
Trattamento endoscopico
del diverticolo di Zenker
Roberta Maselli1, Milena Di Leo1, Alessandro Repici2
InTRODUZIONE
Il diverticolo di Zenker (DZ) è un diverticolo da pulsione
che si sviluppa in un’area di debolezza dell’ipofaringe posteriore, area conosciuta come “triangolo di Killian” (figura 1). È una condizione clinica relativamente rara, con una
prevalenza complessiva stimata intorno allo 0.11% nella
popolazione americana. Si riscontra maggiormente negli
uomini tra la 7° e la 8° decade di età.
La fisiopatologia del diverticolo di Zenker non è completamente conosciuta. L’ipotesi fisiopatologica maggiormente
accettata è che anomalie motorie a carico dello sfintere
esofageo superiore (UES) possano facilitare l’erniazione
della mucosa esofagea attraverso il triangolo di Killian, fino alla formazione di un vero e proprio diverticolo (1).
L’alterato rilascio sfinteriale in seguito all’elevata pressione
del bolo alimentare, associato a ridotta compliance della
parete dell’ipofaringe posteriore, sono quindi le determinanti fisiopatologiche principali del diverticolo di Zenker.
Il DZ può essere clinicamente silente o può essere responsabile di un ampio range di sintomi che comprendono disfagia, rigurgiti, tosse, alitosi, sensazione di corpo
estraneo, perdita di peso (2).
I meccanismi responsabili dei tale sintomatologia sono in
relazione sia alla disfunzione motoria dello sfintere esofageo, sia meccanicamente all’accumulo di materiale
ingesto nella tasca diverticolare, e sono dipendenti dalla
grandezza del diverticolo (3).
Per tali motivi il razionale del trattamento del DZ prevede
la miotomia dei muscoli che compongono lo UES, con
o senza sospensione del diverticolo stesso e resezione
della tasca diverticolare.
verticoli di piccole dimensioni (< 3 cm) (4), nonostante sia
il trattamento di scelta in molti centri, per difficoltà tecniche
dovute alla lunghezza della suturatrice. Il trattamento con
endoscopio flessibile (flexible endoscopic septum division,
FESD) è un’opzione terapeutica che può presentare alcuni
vantaggi rispetto agli altri due: non necessita di anestesia
(necessaria invece nell’approccio chirurgico) né di iperestensione del collo (necessaria nell’approccio con endoscopio rigido) (5,6).
Inoltre la FESD può essere ripetuta in caso di fallimento
di un precedente trattamento (sia esso chirurgico o endoscopico); al contrario un re-intervento dopo diverticulectomia/miotomia chirurgica può essere tecnicamente
molto complesso per il rischio di fistola salivare e danno
del nervo ricorrente, riportanti rispettivamente dell’1.8% e
del 3.2% nelle maggiori casistiche.
Questo approccio può inoltre essere idealmente proposto
ad ogni tipo di paziente, indipendentemente dalla grandezza del diverticolo e dalle condizioni cliniche del soggetto, essendo eseguibile anche in pazienti anziani e/o non
candidabili a chirurgia.
Figura 1 Diverticolo di Zenker: Rx con mezzo di contrasto
*
Indicazioni
Il trattamento del DZ può essere chirurgico (open) attraverso un’incisione cervicale sinistra (miotomia cricofaringea
con o senza resezione del diverticolo), transorale con endoscopio rigido o con endoscopio flessibile.
L’approccio transorale con endoscopio rigido prevede l’utilizzo di una suturatrice endoscopica introdotta attraverso
un endoscopio rigido; è generalmente non indicata per di1
Asterisco: tasca diverticolare
Freccia: lume esofageo
Department of Gastroenterology, Digestive Endoscopy Unit, Humanitas Research Hospital
2Humanitas University di Rozzano (MI)
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SoP
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La tabella 1 e la tabella 2 riassumono rispettivamente i
vantaggi della FESD ed il confronto tra le metodiche.
Attraverso l’approccio con endoscopio flessibile è possibile effettuare la miotomia del setto diverticolare, che
consiste nell’incisione della mucosa e delle fibre muscolari che compongono il setto diverticolare. Lo scopo del
trattamento consiste nell’effettuare una miotomia parziale del muscolo cricofaringeo e nel ricreare un passaggio
attraverso il quale il bolo alimentare possa agevolmente
transitare senza raccogliersi nella tasca diverticolare.
anziani o defedati, non in grado di tollerare la sedazione
profonda, oppure preferenzialmente in sedazione profonda con infusione continua di propofol, senza intubazione
oratracheale (15). Alcuni autori personalizzano la sedazione a seconda dello stato del paziente: in questi casi
sono riportati interventi effettuati in sedazione cosciente,
profonda o in anestesia generale. Solamente due studi in
letteratura riportano l’uso routinario dell’anestesia generale (16). Infine molti autori usano somministrare terapia
antibiotica profilatticamente (17).
Tecnica endoscopica, devices e varianti
Tabella 1 Vantaggi della FESD
Sedazione profonda
Posizione operatoria (no iperestensione del collo)
Assenza di incisioni cutanee
Minor tempo operatorio
Minor discomfort post-operatorio
Minore degenza
Possibilità di trattare pazienti non candidabili a chirurgia
Possibilità di trattare pregressi fallimenti chirurgici
Procedura endoscopica
L’approccio endoscopico con endoscopio flessibile fu introdotto per la prima volta nel 1995 (6,7). Da allora numerose varianti della tecnica sono state proposte, soprattutto
riguardo ai diversi devices utilizzati per la miotomia.
Nella maggior parte degli studi effettuati, la miotomia consiste tecnicamente in una singola incisione effettuata perpendicolarmente alla metà del setto diverticolare (4,6,8-12).
Gestione del paziente
Il trattamento endoscopico può essere effettuato in sedazione cosciente (con una combinazione di midazolam,
meperidina e lidocaina topica) (13,14) in pazienti molto
Con paziente in decubito laterale sinistro, l’endoscopio
flessibile viene introdotto attraverso la cavità orale fino a
visualizzare il diverticolo. Un sondino naso-gastrico (SNG)
viene inserito in esofago, su filo guida precedentemente
posizionato; lo scopo del SNG è quello di separare il lume esofageo dal diverticolo e permettere di conseguenza
una migliore visualizzazione del setto da incidere.
Alcuni centri si avvalgono dell’ausilio di un diverticoloscopio morbido “a becco d’anatra”, (ZD overtube Cook Medical - USA) (figura 2) un overtube composto da
due estremità di cui la più lunga da posizionare nel lume
esofageo e la più corta nel lume diverticolare; il diverticoloscopio è stato appositamente progettato per esporre
e “stirare” il setto, così da facilitare la successiva miotomia. Questo device è disponibile in Europa ed in Canada,
ma non ancora approvato per il mercato statunitense. Al
posto del diverticoloscopio, per esporre correttamente
il setto, alcuni operatori utilizzano un cappuccio distale
morbido posizionato all’estremità dell’endoscopico.
Indipendentemente dalla modalità con la quale il setto
viene esposto, lo step successivo prevede l’incisione del
setto stesso con un dissettore; anche in questo caso è
stato riportato l’utilizzo di diversi devices (needle knife, hook knife, SB knife) (figura 3).
La tecnica con il needle knife (Olympus, Japan) prevede un’incisione a partire dal margine prossimale del
Tabella 2 Confronto tra le metodiche chirurgiche ed endoscopiche
Tipo di intervento
Sedazione
Indicazioni
Miotomia +/- Diverticulectomia
Anestesia Generale
Potenzialmente ogni tipo di diverticolo.
Solo per pazienti eligibili per chirurgia
Trattamento con Endoscopio Rigido
Miotomia
Anestesia Generale
No piccoli diverticoli (<3cm)
Trattamento con Endoscopio Flessibile
Miotomia
Sedazione Profonda
Potenzialmente ogni tipo
di diverticolo e di paziente
Trattamento Chirurgico Open
280
ZD overtube (Cook Medical - USA)
muscolo, procedendo a sezionare le fibre muscolari
trasverse fino a sezionare distalmente, completamente e fino in fondo, il muscolo stesso. Anche utilizzando
l’Hook knife (Olympus, Japan) si procede fino a quando il
muscolo non sia completamente sezionato, ma in questo
caso le singole fibre vengono afferrate dall’uncino, trazionate prossimalmente e quindi sezionate (figura 4).
È stato inoltre proposto l’utilizzo dell’SB knife (Sumitomo
Bakelite, Japan), forbice endoscopica con lame isolate
esternamente, che consente di afferrare le fibre muscolare, trazionarle prossimalmente e quindi sezionarle, permettendo un taglio preciso e controllato. Indipendentemente dal device scelto, viene utilizzata per la miotomia
una corrente di taglio standard.
Recentemente Battaglia e colleghi hanno proposto una
variante della tecnica con l’esecuzione di due incisioni
standard of practice
Figura 2 Diverticoloscopio morbido “a becco d’anatra”
parallele sul setto e con la rimozione finale del setto stesso compreso tra le due incisioni con l’ausilio di un’ansa
da polipectomia (14).
In un gruppo limitato di pazienti, il gruppo di Wahab ha
proposto l’utilizzo della coagulazione con argon plasma
per dissecare il diverticolo.
In generale è consigliabile valutare attentamente la profondità della miotomia, per evitare che sia troppo profonda e possa esitare in perforazione mediastinica, o al
contrario sia troppo superficiale, quindi non completa,
quindi possa portare a recidiva. Terminata la miotomia,
alcuni autori appongono alcune clip emostatiche (in numero da 1 a 3) con lo scopo di prevenire perforazioni e
sanguinamenti.
Come precedentemente accennato, scopo della sezione
del setto è quello di riconnettere la tasca diverticolare con
il normale lume esofageo, oltre che sezionare il muscolo
cricofaringeo che sembrerebbe essere primariamente implicato nella formazione della tasca stessa. Per tali motivi
possono essere necessarie più di una sessione per raggiungere lo scopo.
Tecniche sperimentali
In un modello animale, Tang et al hanno sperimentato una
variante della tecnica con l’ausilio di un needle knife e di
un particolare “settotomo” fatto su misura, consistente
in un cappuccio da EMR (endoscopic mucosal resection)
provvisto di incavature che mimano un diverticoloscopio
di Van Overbeek; il device è provvisto di filo di taglio fissato al cappuccio, perpendicolarmente, ed utilizzato per
dissecare il setto diverticolare.
Secondo gli autori il settotomo non necessita di particolare competenza ed abilità per poter essere manovrato e
permette di eseguire una buona miotomia e viene quindi
A
A: SB knife (Sumitomo Bakelite, Japan)
B
B: Hook knife (Olympus, Japan)
C
C: Needle Knife (Olympus, Japan)
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Figura 3 Devices endoscopici per miotomia
281
Figura 4 Momenti endoscopici durante la miotomia. Si noti il cappuccio distale trasparente montato sulla punta dell’endoscopio
A: sondino nasogastrico posizionato nel lume esofageo,
per esporre correttamente il setto diverticolare
B: inizio dell’incisione mucosa e della miotomia
con Hook Knife (Olympus)
C-D-E: prosecuzione della miotomia fino all’incisione completa delle fibre muscolari, procedendo dall’estremo prossimale
fino distalmente alla fine del setto. Nelle immagini appaiono ben visibili le fibre muscolari
F: completamento della miotomia
proposto nella pratica clinica come device di più facile
ed immediato utilizzo rispetto alla tecnica standard (18).
Anche il gruppo di Seaman ha sperimentato un device similare al precedente (un cappuccio distale da EMR montato con un filo di taglio), anch’esso con buoni risultati
tecnici (19).
Rieder et al hanno infine utilizzato una forbice endoscopica bipolare per effettuare la miotomia, anche se solamente in un modello animale.
Tale tecnica viene nel loro studio comparata con il needle
knife, con risultati a favore del device sperimentale, migliore a giudizio degli autori grazie alla forma ed al controllo
durante l’incisione che essa permette (20).
282
Risultati e complicanze
Nonostante non sia ancora stato validato uno specifico
score system per la valutazione dei sintomi, coì come non
esista al momento attuale una chiara definizione di successo e recidiva, prendendo in considerazione i principali
sintomi clinici del DZ (disfagia, rigurgiti, tosse), gli studi
clinici presenti in letteratura riportano complessivamente
un iniziale successo che varia dal 56.4% al 100% (media
91.2%). Gli studi presenti in letteratura sono disomogenei anche dal punto di vista del follow-up post-operatorio
(range da 1 giorno a 48 mesi). Pur considerando tale limite, il tasso di recidiva varia dallo 0% al 31.8% (media
10.5%). Gli eventi avversi sono riportati in un range che
Conclusioni
Il primo trattamento chirurgico del diverticolo di Zenker
fu proposto ed effettuato più di 50 anni fa; nonostante i
progressi tecnologici e l’introduzione di trattamenti sempre meno invasivi per il paziente, al momento attuale non
esiste ancora un intervento ideale. L’approccio con endoscopico flessibile è ampiamente riconosciuto per la sua
sicurezza ed efficacia, ma non è ancora del tutto standardizzato e tecniche differenti possono essere effettuate
con strumenti differenti, dipendentemente dall’esperienza
e dalle preferenze personali dell’operatore.
Corrispondenza
ROBERTA MASELLI
Department of Gastroenterology
Digestive Endoscopy Unit
Humanitas Research Hospital
Via Manzoni, 56 - 20089 Rozzano (MI)
Tel. + 39 02 82242579
Fax + 39 02 82242292
E-mail: [email protected]
Bibliografia
1.Fulp SR, Castell DO. Manometric aspects of Zenker's diverticulum.
Hepatogastroenterology 1992;39(2):123-26.
2.Negus VE. Pharyngeal diverticula: observations on their evolution and
treatment. Br J Surg 1950;38(150):129-46.
3.Bowdler D. Pharyngeal Pouches. Bowdler D (Ed.). ButterworthHeinmann, Oxford, UK, 1-21 (1997).
4.Bonavina L, Bona D, Abraham M et al. Long-term results of
endosurgical and open surgical approach for Zenker diverticulum.
World J Gastroenterol 2007;13:2586-89.
5.Case DJ, Baron TH. Flexible endoscopic treatment of Zenker's
diverticulum: the Mayo Clinic experience. Mayo Clin Proc
2010;85(8):719-22.
6.Mulder CJ, den Hartog G, Robijn RJ, Thies JE. Flexible endoscopic
treatment of Zenker's diverticulum: a new approach. Endoscopy
1995; 7(6):438-42.
7.Ishioka S, Sakai P, Maluf-Filho F, Melo JM. Endoscopic incision of
Zenker’s diverticula. Endoscopy 1995;27(6):433-37.
• L’approccio con endoscopio flessibile consente di effettuare
la miotomia del setto diverticolare, che consiste nell’incisione
della mucosa e delle fibre muscolari che compongono il setto
diverticolare
standard of practice
Take home message
• Il trattamento del DZ può essere chirurgico (open), transorale
con endoscopio rigido o con endoscopio flessibile
• L’approccio con endoscopico flessibile è ampiamente riconosciuto per la sua sicurezza ed efficacia, ma non è ancora
del tutto standardizzato e tecniche differenti possono essere
effettuate con strumenti differenti, dipendentemente dall’esperienza e dalle preferenze personali dell’operatore
8.Costamagna G et al. Flexible endoscopic Zenker’s diverticulotomy:
cap assisted technique vs. diverticuloscope-assisted technique.
Endoscopy 2007;39:146-52.
9.Repici A et al. Endoscopic flexible treatment of Zenker’s diverticulum:
a modification of the needle-knife technique. Endoscopy 2010;42:
532-35.
10.Repici A et al. Transoral treatment of Zenker diverticulum: flexible
endoscopy versus endoscopic stapling. A retrospective comparison
of outcomes. Dis Esophagus 2011 May;24(4):235-9.
11.Manno M, Manta R, Caruso A et al. Alternative endoscopic treatment
of Zenker’s diverticulum: a case series (with video). Gastrointestinal
Endoscopy 2014;79(1):168-70.
12.Battaglia G, Antonello A, Realdon S et al. Flexible endoscopic
treatment for Zenker’s diverticulum with the SB Knife: preliminary
results from a single centre experience. Dig Endosc 2015 May 14
[Epub ahead of print].
13.Sakai P et al. Endoscopic treatment of Zenker’s diverticulum with
an oblique-end hood attached to the endoscope. Gastrointestinal
endoscopy 2001:54(6):760-763.
14.Rabenstein T et al. Argon plasma coagulation for flexible endoscopic
Zenker’s diverticulotomy. Endoscopy 2007:39:141-45.
15.Huberty V, El Bacha S, Blero D et al. Endoscopic treatment for
Zenker’s diverticulum: long-term results (with video). Gastrointestinal
Endoscopy 2013;77(5):701-7.
16.Al-Kadi AS et al. Endoscopic treatment of Zenker diverticulum: results
of a 7 year experience. J Am Coll Surg 2010;211(2):239-43.
17.Halland M, Grooteman KV, Baron TH. Flexible endosopic management
of Zenker's diverticulum: characteristics and outcomes of 52 cases
at a tertiary referral center Dis Esophagus 2015 Feb 24.
18.Tang SJ. Flexible endoscopic Zenker's diverticulotomy: approach that
involves thinking outside the box (with videos). Surg Endosc 2014
Apr;28(4):1355-9.
19.Seaman DL, de la Mora Levy J, Gostout CJ et al. A new device
to simplify flexible endoscopic treatment of Zenker's diverticulum.
Gastrointest Endosc 2008 Jan;67(1):112-5.
20.Rieder E, Martinec DV, Dunst CM, Swanström LL. Flexible endoscopic
Zenkers diverticulotomy with a novel bipolar forceps: a pilot study
and comparison with needleknife dissection. Surg Endosc 2011
Oct;25(10):3273-8.
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varia dallo 0% al 36.4% (media 14.1%). In particolare la
complicanza più frequente è la perforazione (sia intraoperatoriamente diagnosticata o indirettamente nel postoperatorio per la presenza di enfisema sottocutaneo, cervicale o mediastinico); la perforazione è riportata nel 6.5% dei
pazienti. Altre possibili complicanze includono polmonite
(4.8%), febbre (18.3%), sanguinamento (25%).
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1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
ASACOL 400 mg compresse gastroresistenti
ASACOL 800 mg compresse gastroresistenti
ASACOL 400 mg capsule a rilascio modificato
ASACOL 500 mg supposte
ASACOL 1g supposte
ASACOL 2 g/50 ml sospensione rettale
ASACOL 4 g/50 ml sospensione rettale
ASACOL 4 g/100 ml sospensione rettale
ASACOL 2 g granulato per sospensione rettale
ASACOL 2 g schiuma rettale
ASACOL 4 g schiuma rettale
ASACOL 1 g schiuma rettale
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
ASACOL 400 mg compresse gastroresistenti
Ogni compressa contiene: Principio attivo Mesalazina (acido 5-aminosalicilico, 5-ASA): 400 mg
ASACOL 800 mg compresse gastroresistenti
Ogni compressa contiene: Principio attivo Mesalazina (acido 5-aminosalicilico, 5-ASA): 800 mg
ASACOL 400 mg capsule a rilascio modificato
Ogni capsula contiene: Principio attivo Mesalazina (acido 5-aminosalicilico, 5-ASA): 400mg
ASACOL 500 mg supposte
Ogni supposta contiene: Principio attivo Mesalazina (acido 5-aminosalicilico, 5-ASA): 500 mg
ASACOL 1 g supposte
Ogni supposta contiene: Principio attivo Mesalazina (acido 5-aminosalicilico, 5-ASA): 1 g
ASACOL 2g/50 ml sospensione rettale
Ogni contenitore monodose da 50 ml contiene: Principio attivo Mesalazina (acido 5-aminosalicilico, 5-ASA): 2 g
ASACOL 4 g/50 ml sospensione rettale
Ogni contenitore monodose da 50 ml contiene: Principio attivo Mesalazina (acido 5-aminosalicilico, 5-ASA): 4g
ASACOL 4g/100 ml sospensione rettale
Ogni contenitore monodose da 100 ml contiene: Principio attivo Mesalazina (acido 5-aminosalicilico, 5-ASA): 4 g
ASACOL 2 g granulato per sospensione rettale
Ogni bustina contiene: Principio attivo Mesalazina (acido 5-aminosalicilico, 5-ASA): 2 g
ASACOL 2 g schiuma rettale
Ogni contenitore monodose contiene: Principio attivo Mesalazina (acido 5-aminosalicilico, 5-ASA): 2 g
ASACOL 4 g schiuma rettale
Ogni contenitore monodose contiene: Principio attivo Mesalazina (acido 5-aminosalicilico, 5-ASA): 4 g
ASACOL 1 g schiuma rettale
Ogni singola dose del contenitore multidose contiene: Principio attivo Mesalazina (acido 5-aminosalicilico, 5-ASA): 1 g
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere sezione 6.1.
3. FORME FARMACEUTICHE
Compresse gastroresistenti, Capsule a rilascio modificato, Supposte, Sospensione rettale, Granulato per sospensione
rettale, Schiuma rettale.
4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1 Indicazioni terapeutiche
COMPRESSE GASTRORESISTENTI E CAPSULE A RILASCIO MODIFICATO
Colite ulcerosa e Morbo di Crohn.
SUPPOSTE
Colite ulcerosa nella localizzazione a livello rettale.
SOSPENSIONE RETTALE E GRANULATO PER SOSPENSIONE RETTALE
Colite ulcerosa nella localizzazione a livello retto-sigmoideo.
SCHIUMA RETTALE
Colite ulcerosa localizzata alle parti distali dell’intestino, dal colon trasverso sino al sigma ed all’ampolla rettale.
ASACOL è indicato sia nel trattamento delle fasi attive della malattia che nella prevenzione delle recidive.
Nella fase attiva di grado severo é consigliabile l’associazione con trattamento cortisonico.
4.2 Posologia e modo di somministrazione
La posologia va adattata al singolo paziente in base all’estensione ed alla gravità della malattia.
Lo schema indicativo, modificabile secondo le prescrizioni del Medico, é il seguente:
COMPRESSE GASTRORESISTENTI
Adulti:1-2 compresse da 400 mg, oppure 1 compressa da 800 mg, tre volte al giorno. La posologia può essere
aumentata sino a 10 compresse da 400 mg oppure sino a 5 compresse da 800 mg al giorno in pazienti con forme
gravi, oppure secondo il giudizio del Medico.
Le compresse vanno deglutite intere, senza frazionarle né masticarle, preferibilmente con un bicchiere d’acqua e
lontano dai pasti.
Bambini oltre i due anni: dosi proporzionalmente ridotte a giudizio del Medico.
Esiste solo una limitata documentazione sugli effetti nei bambini (età 6 – 18 anni).
Bambini dai 6 anni di età:
• Fase attiva della malattia: la posologia deve essere determinata individualmente, a partire da 30-50 mg / kg / die
in dosi frazionate. Dose massima: 75 mg / kg / die in dosi frazionate. La dose totale non deve superare i 4 g / die
(dose massima negli adulti).
• Trattamento di mantenimento: la posologia deve essere determinata individualmente, a partire da 15-30 mg / kg /
die in dosi frazionate. La dose totale non deve superare i 2 g / die (dose raccomandata negli adulti).
E’ generalmente raccomandato che ai bambini fino ad un peso corporeo di 40 kg possa essere somministrata metà
della dose degli adulti e ai bambini sopra i 40 kg la normale dose degli adulti
CAPSULE A RILASCIO MODIFICATO
Adulti: 1-2 capsule da 400 mg, tre volte al giorno. La posologia può essere aumentata sino a 10 capsule al giorno
nei pazienti con forme gravi.
Le capsule vanno deglutite preferibilmente intere con un bicchiere d’acqua e lontano dai pasti, i pazienti che, per vari
motivi, non fossero in grado di deglutire le capsule intere, possono aprire la capsula ed assumere tutti i microgranuli
dopo averli dispersi in soluzione acquosa. In questo caso è fondamentale non masticare i microgranuli stessi.
Bambini oltre i due anni: dosi proporzionalmente ridotte a giudizio del Medico.
Esiste solo una limitata documentazione sugli effetti nei bambini (età 6 – 18 anni).
Bambini dai 6 anni di età:
• Fase attiva della malattia: la posologia deve essere determinata individualmente, a partire da 30-50 mg / kg / die
in dosi frazionate. Dose massima: 75 mg / kg / die in dosi frazionate. La dose totale non deve superare i 4 g / die
(dose massima negli adulti).
• Trattamento di mantenimento: la posologia deve essere determinata individualmente, a partire da 15-30 mg / kg /
die in dosi frazionate. La dose totale non deve superare i 2 g / die (dose raccomandata negli adulti).
E’ generalmente raccomandato che ai bambini fino ad un peso corporeo di 40 kg possa essere somministrata metà
della dose degli adulti e ai bambini sopra i 40 kg la normale dose degli adulti.
Per le forme orali: in caso di primo trattamento, è opportuno incrementare gradualmente il dosaggio per qualche
giorno prima di raggiungere la posologia massima.
SUPPOSTE
Adulti: in media 3 supposte da 500 mg al giorno, divise in 2-3 somministrazioni, oppure 1 supposta da 1 g una volta
al giorno, per via rettale.
Per ottenere un miglior effetto terapeutico è importante che la supposta venga trattenuta per almeno 30 minuti,
meglio, se trattenuta per più lunghi periodi (ad esempio per tutta la notte).
SOSPENSIONE RETTALE E GRANULATO PER SOSPENSIONE RETTALE
Adulti: in media 1 dose da 2 g di Mesalazina in 50 ml 1-2 volte al giorno (mattina e/o sera prima di coricarsi), oppure
1 dose da 4 g in 50 ml o da 4 g 100 ml, una volta ai giorno (preferibilmente la sera prima di coricarsi).
La Sospensione rettale pronta va agitata bene prima dell’uso per ottenere una sospensione omogenea, con una
leggera pressione rompere il tappo ed inserire la cannula rettale annessa al contenitore di plastica.
Il granulato per sospensione rettale contenuto in una bustina va versato nel contenitore di plastica; aggiungere acqua
fino al segno, agitare bene per ottenere una sospensione omogenea ed avvitare la cannula rettale al contenitore.
Per l’applicazione sdraiarsi sul lato sinistro mantenendo diritta la gamba sinistra e piegando la gamba destra. Introdurre completamente la cannula nell’orifizio anale spingendola delicatamente; quindi premere il contenitore con
pressione graduale e costante sino a completa espulsione del contenuto.
SCHIUMA RETTALE (confezione monodose)
Adulti: in media 1 dose da 2 g, 1-2 volte al giorno, la mattina e/o la sera prima di coricarsi, oppure 1 dose da 4 g, 1
volta al giorno, la sera prima di coricarsi. Agitare energicamente il contenitore; inserire l’apposita cannula rettale nella
sua sede, situata nel cappuccio del contenitore, fino a che risulti bloccata; strappare il sigillo a collarino tutto attorno
alla base del cappuccio del contenitore; sdraiarsi sul lato sinistro, mantenendo diritta la gamba sinistra e piegando
la gamba destra; impugnare il contenitore capovolto, tenendo l’indice sopra il cappuccio del contenitore; introdurre
completamente la cannula nell’orifizio anale spingendola delicatamente; senza estrarre la cannula, premere il cappuccio del contenitore 3-5 volte, ad intervalli di alcuni secondi, fino a completa erogazione della dose.
SCHIUMA RETTALE (confezione multidose)
Adulti: in media, due erogazioni consecutive pari a 2 g di Mesalazina, 1-2 volte al giorno, la mattina e/o la sera
prima di coricarsi, oppure tre-quattro erogazioni consecutive pari a 3-4 g di Mesalazina, una volta al giorno, la sera
prima di coricarsi. Agitare energicamente la bombola; inserire l’apposita cannula rettale nella sua sede, situata sotto
il cappuccio della bombola, spingendo la cannula fino in fondo; strappare il sigillo alla base del cappuccio della
bombola; sdraiarsi sul lato sinistro, mantenendo diritta la gamba sinistra e piegando la gamba destra; impugnare
la bombola capovolta tenendo l’indice sopra il cappuccio della bombola; introdurre la cannula nell’orifizio anale e
spingerla delicatamente fino in fondo; senza estrarre la cannula, premere fino in fondo il cappuccio della bombola
e poi rilasciarlo completamente, per erogare la prima dose (pari a 1 g di Mesalazina); dopo alcuni secondi, ripetere
l’operazione per erogare la seconda dose, e così via, secondo la posologia raccomandata, tenendo conto che ogni
erogazione corrisponde ad 1 g di Mesalazina.
Per le sospensioni rettali e le schiume rettali: dopo l’introduzione del preparato girarsi alcune volte sui due fianchi per
facilitare una migliore distribuzione del farmaco e rimanere coricati per almeno 30 minuti. Una migliore efficacia del
prodotto si ottiene trattenendo il farmaco il più a lungo possibile o, meglio, lasciandolo in sede per tutta la notte. Perciò
è preferibile che almeno una delle applicazioni giornaliere sia effettuata prima di coricarsi.
Per tutte le forme rettali: bambini oltre i 2 anni: dosi proporzionalmente ridotte a giudizio del Medico. Esiste poca
esperienza e solo una limitata documentazione sugli effetti nei bambini.
Durata del trattamento prevista per le fasi attive è mediamente di 4-6 settimane e può variare a giudizio del Medico,
secondo le condizioni del paziente e l’evoluzione della malattia. Nei trattamenti a lungo termine, per prevenire le
recidive, il dosaggio quotidiano e la durata del trattamento devono essere stabiliti dal Medico secondo le condizioni
del paziente e l’evoluzione della malattia.
4.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo, a sostanze strettamente correlate dal punto di vista chimico o ad uno qualsiasi degli
eccipienti (in particolare verso i salicilati e, per - ASACOL sospensione rettale e ASACOL schiuma rettale monodose,
i metabisolfiti).
Nefropatie gravi. Ulcera gastrica e duodenale. Diatesi emorragica. Non somministrare nelle ultime settimane di gravidanza e durante l’allattamento (vedi anche sezione 4.6). Non somministrare nei bambini di età inferiore ai 2 anni.
Evitare l’uso delle compresse nei bambini di età inferiore ai 6 anni.
4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego
Prima di iniziare il trattamento con ASACOL il paziente deve essere sottoposto alle indagini cliniche necessarie per
precisare la diagnosi e le indicazioni terapeutiche.
Nei pazienti con ridotta funzionalità renale ed epatica il prodotto va usato con cautela.
Sono stati segnalati casi di insufficienza renale, incluse nefropatia a lesioni minime, e nefrite interstiziale acuta/
cronica in associazione a preparazioni contenenti Mesalazina e profarmaci di Mesalazina. Nei pazienti con disfunzione
renale nota, occorre valutare il rapporto rischi-benefici del trattamento con Mesalazina ed esercitare cautela in questi
pazienti. Si raccomanda una scrupolosa valutazione della funzione renale per tutti i pazienti prima di iniziare la terapia,
e periodicamente in corso di trattamento, specialmente nei pazienti con precedenti patologie renali.
A seguito di trattamento con Mesalazina, sono stati segnalati rari casi di discrasie ematiche gravi. Nel caso in cui il
paziente sviluppasse emorragie di non chiara eziologia, ematomi, porpora, anemia, febbre oppure laringite, dovranno
essere condotte indagini ematologiche. Nel caso di sospetto di discrasia ematica, il trattamento dovrà essere interrotto. (vedi anche sezioni 4.5 e 4.8).
Sono state segnalate rare reazioni di ipersensibilità cardiaca indotte da Mesalazina (miocardite e pericardite). Occorre
usare cautela nel prescrivere questo farmaco a pazienti con patologie che predispongono a miocardite o pericardite.
La Mesalazina è stata associata a una sindrome di intolleranza acuta che potrebbe essere difficilmente distinguibile
da una recidiva di malattia infiammatoria intestinale. Nonostante non sia ancora stabilita l’esatta frequenza, tali casi
si sono verificati nel 3% dei pazienti nell’ambito di studi clinici controllati condotti su Mesalazina oppure Sulfasalazina.
Fra i sintomi sono inclusi crampi, dolore addominale acuto e diarrea con sangue, talvolta febbre, cefalea ed eritema.
Nel caso di sospetta sindrome da intolleranza acuta, è necessario interrompere il trattamento immediatamente.
Sono stati segnalati casi di aumenti dei livelli degli enzimi epatici nei pazienti trattati con preparazioni contenenti
Mesalazina.
Recidive della sintomatologia obiettiva e soggettiva possono verificarsi sia dopo la sospensione dell’assunzione del
farmaco, sia durante un trattamento di mantenimento inadeguato.
Nei pazienti con una digestione gastrica eccezionalmente lenta o con stenosi pilorica, si potrà talora avere, dopo
assunzione delle compresse e delle capsule a rilascio modificato, una liberazione di Mesalazina già nello stomaco,
con possibile irritazione gastrica ed una perdita di efficacia del farmaco.
L’eventuale comparsa di reazioni di ipersensibilità comporta l’immediata interruzione del trattamento (vedi anche
sezione 4.8).
ASACOL sospensione rettale e schiuma rettale monodose, contengono metabisolfito. Tale sostanza può provocare
in soggetti sensibili e particolarmente negli asmatici reazioni di tipo allergico e attacchi asmatici gravi (vedi anche
sezione 4.3 e 4.8).
4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Per le forme orali: va evitata la contemporanea somministrazione di Lattulosio o di altre preparazioni che, abbassando
il pH del colon, possono ostacolare il rilascio della Mesalazina.
Si raccomanda cautela nell’uso concomitante di Mesalazina e sulfaniluree di cui può essere potenziato l’effetto ipoglicemizzante.
Si raccomanda cautela nell’uso concomitante di Mesalazina con cumarinici, metotressato, probenecid, sulfinpirazone,
spironolattone, furosemide e rifampicina in quanto non si possono escludere interazioni.
Si raccomanda cautela nell’uso concomitante di Mesalazina ed agenti di cui è nota la tossicità renale, inclusi i farmaci
antinfiammatori non steroidei (FANS) ed azatioprina, poiché questi farmaci possono aumentare il rischio di reazioni
avverse a carico dei reni.
Nei pazienti trattati con azatioprina oppure 6-mercaptopurina, si raccomanda cautela nell’uso concomitante di Mesalazina, poiché potrebbe aumentare il rischio di discrasie ematiche (vedi anche sezioni 4.4 e 4.8).
E’ possibile il potenziamento di effetti indesiderati dei corticosteroidi a livello gastrico.
4.6 Gravidanza e allattamento
Gravidanza
Non sono stati effettuati studi adeguati e ben controllati con Mesalazina nelle donne in stato di gravidanza. Poiché è
noto che la mesalazina attraversa la barriera placentare, in caso di gravidanza accertata o presunta, somministrare
solo in caso di effettiva necessità e sotto stretto controllo del Medico.
Comunque l’uso dei preparati andrà evitato nelle ultime settimane di gravidanza (vedi anche sezione 4.3).
Allattamento
Data la limitata esperienza acquisita su donne in allattamento trattate con Mesalazina, l’uso dei preparati andrà
evitato durante l’allattamento (vedi anche sezione 4.3).
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non vi sono evidenze che ASACOL possa compromettere la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
4.8 Effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati rilevati negli studi di tollerabilità generale sono stati generalmente lievi e non hanno mostrato
un aumento d’incidenza dipendente dalla dose.
Sono stati segnalati disturbi gastrointestinali (nausea, epigastralgia, diarrea e dolori addominali) e cefalea. L’insorgenza di reazioni di ipersensibilità (eruzioni cutanee, prurito) o di episodi di intolleranza intestinale acuta con dolore
addominale, diarrea ematica, crampi, cefalea, febbre e rash, richiede la sospensione del trattamento.
Esistono inoltre sporadiche segnalazioni di: leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, anemia aplastica, pancreatite,
epatite, nefrite interstiziale, sindrome nefrosica e insufficienza renale, pericardite, miocardite, polmonite eosinofila e
polmonite interstiziale.
ASACOL sospensione rettale e schiuma rettale monodose, contengono metabisolfito.
Tale sostanza può provocare in soggetti sensibili e particolarmente negli asmatici reazioni di tipo allergico e attacchi
asmatici gravi (vedi anche sezioni 4.3 e 4.4).
La tabella seguente riassume le classi di eventi descritti.
(Vedi anche sezioni 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego e 4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme
di interazioni).
Patologie Cardiache
Molto rare (≤1/10.000)
Pericardite, miocardite
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto rare (≤1/10.000)
Leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, anemia aplastica
Patologie del sistema nervoso
Comune (≥1/100 a ≤1/10)
Cefalea
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comuni
(≥1/100 a ≤1/10)
Rash ed altre eruzioni cutanee non specifiche
Non comuni (≥1/1.000 a ≤1/100)
Prurito
Patologie epatobiliari
Molto rare (≤1/10.000)
Epatite
Patologie gastrointestinali
Comuni (≥1/100 a ≤1/10)
Nausea, diarrea
Non comuni (≥1/1.000 a ≤1/100)
Epigastralgia, diarrea ematica, crampi e dolori addominali
Molto rare (≤1/10.000)
Pancreatite
Patologie renali e urinarie
Molto rare (≤1/10.000)
Nefrite interstiziale, sindrome nefrosica e insufficienza renale
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto rare (≤1/10.000)
Polmonite eosinofila, polmonite interstiziale
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto rare (≤1/10.000)
Iperpiressia
4.9 Sovradosaggio
Per quanto riguarda le compresse e le capsule a rilascio modificato, ricorrere al lavaggio gastrico ed alla infusione
venosa di soluzioni elettrolitiche. Non è noto un antidoto specifico.
Non sono noti casi di sovradosaggio a seguito di somministrazioni rettali.
5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
Categoria farmacoterapeutica: Acido aminosalicilico ed analoghi.
Codice ATC: A07E C02.
5.1 Proprietà farmacodinamiche
La Mesalazina (acido 5-aminosalicilico o 5-ASA) è un farmaco di dimostrata utilità nelle malattie infiammatorie croniche intestinali, essendo dotato di effetto antinfiammatorio topico sui tratti della mucosa intestinale interessati dalle
lesioni. La sua presenza nel lume intestinale a concentrazioni sufficienti è in grado di inibire efficacemente la biosintesi di derivati del metabolismo dell’acido arachidonico, quali la prostaglandina E2, il trombossano 132 e i leucotrieni,
i cui livelli sono abnormemente alti in campioni bioptici prelevati dalla mucosa rettale di pazienti con colite ulcerosa
in fase di riacutizzazione.
La Mesalazina è la frazione attiva della salicilazosulfapiridina (SASP), farmaco già impiegato in queste forme cliniche.
ASACOL compresse gastroresistenti da 400 mg e ASACOL capsule a rilascio modificato da 400 mg contengono
Mesalazina in una quantità equivalente a quella teoricamente disponibile dalla completa rottura del legame diazotato
rispettivamente di 1 g di SASP. La cessione della Mesalazina a livello dell’ileo terminale e del colon assicura un effetto
antinfiammatorio lungo tutto tale tratto.
ASACOL sospensione rettale, schiuma rettale e supposte sono forme farmaceutiche che determinano un pronto
ed efficiente effetto locale di tipo antinfiammatorio sulle lesioni ulcerative a carico dei tratti terminali dell’intestino.
5.2 Proprietà farmacocinetiche
Le compresse gastroresistenti e le capsule a rilascio modificato, rilasciano la Mesalazina nell’ileo terminale e nel
colon, grazie alla particolare preparazione farmaceutica che ha la caratteristica di disgregare il proprio rivestimento
a pH superiore a 7. Le indagini radiologiche dimostrano che le compresse gastroresistenti e le capsule a rilascio
modificato restano integre nello stomaco e nell’intestino tenue e si disgregano nell’ileo terminale e nel colon destro.
Assorbimento
L’assorbimento della Mesalazina a livello del colon è modesto. La sostanza viene in gran parte eliminata con le feci
e i livelli plasmatici sono bassi. In seguito a somministrazione unica di ASACOL compresse gastroresistenti, in dose
corrispondente a 2,4 g di Mesalazina, si ottiene un picco plasmatico di 1,3 µg/ml dopo 6 ore.
Distribuzione
La Mesalazina ha un volume di distribuzione relativamente piccolo di circa 18 L, confermando che la penetrazione
extravascolare di farmaco disponibile a livello sistemico è minima, dato che è in linea con l’assenza di qualsiasi
effetto farmacologico secondario significativo. La Mesalazina si lega per il 43% alle proteine plasmatiche quando le
concentrazioni plasmatiche in vitro sono pari a 2,5 µg/ml.
Biotrasformazione
La quota assorbita è rapidamente acetilata ad opera della mucosa intestinale e del fegato ad acido acetil-5-aminosalicilico, si lega per la maggior parte alle proteine plasmatiche e viene eliminata nelle urine.
Eliminazione
La Mesalazina viene eliminata principalmente per via renale nelle urine. La clearance renale dell’acido aceti-5-aminosalicilico è di 201 ml/min. Circa il 20% della dose di 1,6 g si ritrova nelle urine delle 24 ore, quasi completamente
in forma acetilata.
Le sospensioni rettali, le schiume rettali e le supposte di ASACOL rilasciano la Mesalazina nella parte terminale
dell’intestino.Presentano un assorbimento sistemico molto scarso, pari a circa il 10% della dose somministrata nei
soggetti con forme infiammatorie intestinali in fase attiva.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
Dati pre-clinici, basati su studi convenzionali di tollerabilità, tossicità di dosi ripetute, genotossicità, potenziale carcinogenetico, tossicità riproduttiva, non hanno rivelato rischi particolari per l’uomo.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 Elenco degli eccipienti
COMPRESSE GASTRORESISTENTI
Mannitolo, Povidone K30, Povidone K90, Sodio amido-glicolato Tipo A, magnesio stearato, Talco, Silice colloidale
anidra, Copolimero tipo B dell’acido metacrilico, Trietilcitrato, Ferro ossido rosso (E 172), Ferro ossido giallo (E 172),
Macrogol 6000.
CAPSULE A RILASCIO MODIFICATO
ldrossipropilcellulosa, Copolimero dell’acido metacrilico (acido metacrilico-metile metacrilato copolimero 1:2), Trietilcitrato, Talco, Silice colloidale anidra, Gelatina, Ferro ossido rosso (11172), Ferro ossido giallo (11172), Titanio diossido.
SUPPOSTE
Gliceridi semisintetici solidi (con lecitina vegetale).
SOSPENSIONE RETTALE
Silice colloidale, Povidone, Metilcellulosa, Sodio benzoato, Potassio metabisolfito, Acido fosforico, Acqua.
GRANULATO PER SOSPENSIONE RETTALE
Povidone, Metilcellulosa, Silice colloidale.
SCHIUMA RETTALE (Confezione monodose)
Gomma xantano, Polisorbato 20, Macrogol monostearato, Sodio edetato, Potassio metabisolfito, Sodio benzoato, Acqua depurata, Propano, Isobutano, n-Butano.
SCHIUMA RETTALE (Confezione multidose)
Glicole propilenico, Gliceridi caprilico/caprico ossietilenati, Polisorbato 20, Cera emulsionante, Acido citrico monoidrato, Sodio idrossido, Ascorbile palmitato, Acido ascorbico, Metile paraidrossibenzoato, Propile paraidrossibenzoato,
Acqua depurata, Isobutano, Propano, n-Butano.
6.2 Incompatibilità
Non sono note.
6.3 Periodo di validità
2 anni per compresse gastroresistenti, supposte, sospensione rettale, granulato per sospensione rettale, schiuma
rettale; 3 anni per capsule a rilascio modificato, a confezionamento integro.
6.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Per le compresse: conservare a temperatura non superiore a 30° C.
Per le supposte: conservare a temperatura non superiore a 30° C.
Per le capsule: prodotto sensibile alla luce: conservare all’interno della confezione originale.
Non usare il prodotto se la confezione presenta segni visibili di deterioramento. Non usare oltre la data di scadenza
indicata sulla confezione.
6.5 Natura e contenuto dei contenitori
COMPRESSE GASTRORESISTENTI
Blister di accoppiato PVC/alluminio inseriti in astuccio di cartoncino assieme al foglio illustrativo.
30 compresse gastroresistenti da 400 mg
60 compresse gastroresistenti da 400 mg
24 compresse gastroresistenti da 800 mg
60 compresse gastroresistenti da 800 mg
96 compresse gastroresistenti da 800 mg
CAPSULE A RILASCIO MODIFICATO
Blister di accoppiato PVC/PVdC/alluminio, inseriti in astuccio di cartoncino, assieme al foglio illustrativo.
50 capsule a rilascio modificato da 400 mg
SUPPOSTE
Striscia di valve con alveoli preformati di materiale plastico (PVC/PE) rigido, sigillate mediante termosaldatura, ed
inserite in astuccio di cartoncino assieme al foglio illustrativo.
10 supposte da 500 mg
20 supposte da 500 mg
28 supposte da 1 g
SOSPENSIONE RETTALE
Flaconi di politene morbido, inseriti in un astuccio di cartoncino assieme alle cannule rettali, in politene rigido, ed al
foglio illustrativo.
Sospensione rettale 2 g/50 ml - 7 contenitori monodose 50 ml
Sospensione rettale 4 g/100 ml - 7 contenitori monodose 100 ml
Sospensione rettale 4 g/50 ml - 7 contenitori monodose 50 ml
GRANULATO PER SOSPENSIONE RETTALE
Bustine termosaldate di materiale accoppiato (carta - alluminio - politene) inserite in un astuccio di cartoncino assieme al foglio illustrativo.
Granulato per sospensione rettale 2 g - 10 bustine
SCHIUMA RETTALE (confezioni monodose)
Bombolette monodose in alluminio con valvole erogatrici ed annesse cannule rettali, in politene rigido, inserite in un
astuccio di cartoncino assieme al foglio illustrativo.
Schiuma rettale da 2 g - 7 contenitori monodose Schiuma rettale da 4 g - 7 contenitori monodose
SCHIUMA RETTALE (confezione multidose)
Bombola multidose in alluminio con valvola erogatrice ed annesse cannule rettali, in politene rigido, inserite in un
astuccio di cartoncino assieme al foglio illustrativo.
Schiuma rettale da 1 g - 1 contenitore da 14 dosi
Schiuma rettale da 1 g - 2 contenitore da 14 dosi
6.6 Istruzioni per l’impiego e la manipolazione
Vedi sezione 4.2 Posologia e modo di somministrazione.
7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Titolare AIC:
GIULIANI S.p.A.
Via Palagi 2, 20129 Milano
Tel: 0220541.
Fax:022054209
Concessionario esclusivo per la vendita in Italia:
ZAMBON ITALIA srl
Via Lillo del Duca
20091 Bresso (MI)
8. NUMERO DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
30 compresse gastroresistenti da 400 mg
A.I.C. 026416014*
60 compresse gastroresistenti da 400 mg
A.I.C. 026416329
24 compresse gastroresistenti da 800 mg
A.I.C. 026416242*
60 compresse gastroresistenti da 800 mg
A.I.C. 026416317
96 compresse gastroresistenti da 800 mg
A.I.C. 026416293*
50 capsule a rilascio modificato da 400 mg
A.I.C. 026416255
10 supposte da 500 mg
A.I.C. 026416127*
20 supposte da 500 mg
A.I.C. 026416139
28 supposte da 1 g
A.I.C. 026416305
Sospensione rettale 2 g/50 ml - 7 contenitori monodose 50 ml
A.I.C. 026416141
Sospensione rettale 4 g/100 ml - 7 contenitori monodose 100 ml
A.I.C. 026416154
Sospensione rettale 4 g/50 ml - 7 contenitori monodose 50 mi
A.I.C. 026416166*
Granulato per sospensione rettale 2 g - 10 bustine
A.I.C. 026416091*
Schiuma rettale da 2 g - 7 contenitori monodose
A.I.C. 026416216
Schiuma rettale da 4 g - 7 contenitori monodose
A.I.C. 026416230
Schiuma rettale da 1 g - 1 contenitore da 14 dosi
A.I.C. 026416267*
Schiuma rettale da 1 g - 2 contenitori da 14 dosi
A.I.C. 026416279*
*Confezioni non in commercio
9. DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE
Data di prima autorizzazione: 30 Luglio 1987.
Data rinnovo: 1 giugno 2005.
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO
Luglio, 2012
Depositato presso AIFA in data 7/03/2014 - Cod. ZASA049X14B
Alla prova
del tempo
In prima linea da 25 anni