Visualizza/apri - Home page | OAdOR

O
Gestione del paziente con AIG
in trattamento anti-tnf con etanercept:
considerazioni basate sull’esperienza
V. Gerloni
Reumatologia Infantile, Dipartimento e Cattedra di Reumatologia dell’Università di Milano
Istituto Ortopedico Gaetano Pini, Milano
A
I farmaci biologici anti-TNF, nei trials controllati e nell’esperienza clinica, sono risultati sicuramente più
efficaci dei tradizionali DMARDs nell’AIG (Artrite Idiopatica Giovanile), così come nell’AR (Artrite
Reumatoide) dell’adulto, e ne hanno rivoluzionato il trattamento: permettono, infatti, un controllo della
malattia più rapido ed efficace di quanto non fosse possibile precedentemente con tutti gli altri
DMARDs, incluso il MTX, sono generalmente ben tollerati e hanno dimostrato di avere un buono
profilo rischio-beneficio.
Data l’evidenza che il TNF ha un ruolo primario nella patogenesi dell’AIG, particolarmente nella
patogenesi del danno erosivo osservato nelle forme poliarticolari, la neutralizzazione di questa
citochina, il più precocemente possibile nel corso della malattia, potrebbe arrestare o ritardare la
progressione del danno articolare e le sue conseguenze disabilitanti, come già indicano i dati preliminari
del Registro Italiano dell’Etanercept.
L’introduzione precoce di questi farmaci entro la “windows of opportunity”, in combinazione con i
DMARDs convenzionali, sembra produrre i risultati migliori.
Pertanto nei bambini e nei giovani con AIG poliarticolare che non abbiamo risposto rapidamente e in
modo soddisfacente o che non abbiano tollerato il MTX, la terapia biologica anti-TNF può essere
considerata come prima opzione terapeutica.
L’unico inibitore del TNF approvato per l’AIG, sulla base di uno studio controllato che ne ha
dimostrato l’efficacia e sicurezza, è l’Etanercept.
Due studi controllati e le prime esperienze cliniche dimostrano l’efficacia anche degli anticorpi
monoclonali (Infliximab e Adalimumab).
Gli anti-TNF nell’AIG, oltre che sulla progressione del danno anatomico, potrebbero essere efficaci
sulla crescita staturale, la mineralizzazione scheletrica e sull’uveite [in particolare sull’uveite sembrano
efficaci gli anticorpi monoclonali che recentemente hanno ottenuto in Italia questa indicazione
ministeriale], inoltre sembrano efficaci anche in altre patologie reumatiche pediatriche
(spondiloartropatie, dermatomiosite, malattia di Kawasaki, malattie autoinfiammatorie e uveiti
autoimmuni).
Una volta risolto il problema dell’indicazione alla terapia anti-TNF (come discusso in una sessione
precedente di questo convegno) resta il problema della gestione e del monitoraggio del bambino e
dell’adolescente in terapia, soprattutto in relazione:
d
O
R
1
O
1.
2.
3.
4.
5.
6.
alla possibile comparsa di eventi avversi (EA) e alla necessita di prevenirli o diagnosticarli
precocemente
alla scelta dell’associazione con altri DMARDs allo scopo di potenziarne l’efficacia e ridurre il
rischio di EA
al comportamento da seguire in caso di recidiva o comparsa per la prima volta nel corso della
terapia, di un’irido-ciclite cronica
al comportamento da seguire in caso di recidiva dell’attività di malattia nel corso della terapia
al comportamento da seguire in caso di remissione
alle regole da seguire in relazione a situazioni di comune evenienza nei bambini e nei giovani
a. vaccinazioni
b. malattie infettive intercorrenti
c. contraccezione/gravidanza
A
In particolare è motivo di preoccupazione la possibile comparsa di EA soprattutto nei trattamenti a
lungo termine.
Nell’AIG gli anti-TNF sembrano meglio tollerati che non nell’AR dell’adulto, i bambini e i giovani, in
generale, tollerano meglio tutte le terapie anti-reumatiche. Nella esperienza del nostro Dipartimento
(che comprende un’Unità pediatrica e una dell’adulto) le infezioni gravi nel corso della terapia antiTNF, sembrano essere più frequenti nell’AR che non nell’AIG.
I bambini affetti da AIG, infatti, hanno meno opzioni terapeutiche (unico DMARD dimostratosi
efficace e sicuro in un ampio trial controllato è il MTX) per questo motivo spesso ricevono
l’indicazione alla terapia anti-TNF in una fase più precoce di malattia che non gli adulti e sono, quindi,
meno esposti a precedenti trattamenti immunosoppressivi di lunga durata e all’immunodepressione
cronica dovuta alla persistente e incontrollata attività di malattia.
La principale preoccupazione nei bambini e adolescenti in trattamento anti-TNF è la loro potenziale
azione proinfettiva. Nell’esperienza clinica gli EA di natura infettiva sono stati relativamente rari.
Tuttavia, sono state osservate infezioni serie, anche mortali, tra le quali, in particolare con l’Infliximab,
quella tubercolare (queste ultime possono essere sicuramente prevenute da uno screening appropriato).
Gli EA di natura infettiva più gravi, inoltre, sono emersi soprattutto nell’ambito delle AIG più gravi, in
particolare le forme sistemiche e quelle con lunga durata di malattia precedentemente trattate con
immunosoppressori, tra questi sono descritti anche casi complicatisi con sindrome da attivazione
macrofagica.
Nella nostra pratica clinica, nel corso di malattie infettive intercorrenti, anche nei casi con ridotti
fattori di rischio, solitamente suggeriamo di rimandare la somministrazione del biologico (saltando una
o due somministrazioni) del tempo necessario a introdurre un’adeguata copertura antibiotica.
Una particolare preoccupazione in età pediatrica è l’azione immunodepressiva dei farmaci biologici in
bambini esposti al virus della varicella o che la sviluppano. Infatti, nel trial controllato americano, tre
bambini hanno sviluppato la varicella durante la terapia con Etanercept e due di loro sono stati
ricoverati per gravi complicazioni (meningite asettica e sepsi).
Attualmente si consiglia di vaccinare i bambini non-immuni almeno tre mesi prima di iniziare la terapia
oppure, qualora siano stati esposti al contagio, o sviluppino la varicella durante la terapia con anti-TNF,
di sottoporli subito alla profilassi con immunoglobuline iper-immuni e/o a un’aggressiva terapia antivirale. La somministrazione di vaccini vivi, ai bambini che assumono gli anti-TNF, è controindicata;
sarebbe preferibile che essi fossero stati sottoposti a tutti i vaccini obbligatori, prima di iniziare la
terapia.
d
O
R
Un’altra preoccupazione del blocco del TNF è la possibile produzione de novo di auto-anticorpi non
organo specifici, in particolare ANA e anti-DNA, evenienza che si è rivelata frequente anche nell’AIG,
ma solo eccezionalmente associata alla comparsa di sintomi clinici o di una seconda patologia
autoimmune.
Con l’aumento dell’esperienza clinica, tuttavia, sono stati osservati EA inaspettati (per frequenza e/o
tipologia), ma clinicamente rilevanti, che non erano emersi dagli studi pilota necessari per
2
l’approvazione degli stessi farmaci. Inaspettata è stata la comparsa di EA di natura neuro-psichiatrica,
che si sono rivelati frequenti nelle esperienze cliniche su popolazioni numerose quali la nostra.
Gli EA neuro-psichiatrici variano da segni aspecifici (come emicrania, in alcuni casi grave e dosedipendente, vertigini, astenia, iperattività e ansia, sonnolenza o insonnia, parestesie transitorie) a casi più
rari di sindromi da amplificazione del dolore, importanti alterazioni comportamentali come un’inusuale
aggressività, sindromi neuro-psichiatriche maggiori come attacchi di panico, depressione e psicosi e
infine a rarissimi segni neurologici organici quali neurite ottica, sintomi di demielinizzazione e, nella
nostra esperienza, un caso di paralisi dell’ipoglosso.
In tutti i casi riportati, gli EA di natura neurologica sono regrediti con la sospensione della terapia o la
riduzione del suo dosaggio. Solo nei casi di sindromi neuro-psichiatriche maggiori è stato necessario,
nella nostra esperienza, introdurre una terapia neurologica adeguata. Le manifestazioni psichiatriche
maggiori potrebbero essere state favorite dall’inibizione del TNF in pazienti con aspetti psicopatologici
pre-esistenti.
Inaspettata e sorprendente è stata anche la comparsa di casi di malattia infiammatoria idiopatica
(asettica) intestinale, con dolori addominali e diarrea cronica (morbo di Crohn o Malattia Infiammatoria
Cronica Intestinale aspecifica confermati istologicamente in 3 casi nella nostra esperienza e in un caso
nell’esperienza multicentrica Francese) in bambini in trattamento con Etanercept sicuramente affetti da
forme di AIG di lunga data, che non avevano mai sofferto di sintomi che potessero far ipotizzare una
malattia infiammatoria cronica intestinale sub-clinica pre-esistente.
L’efficacia dell’inibizione del TNF sull’irido-ciclite cronica (ICC), che spesso complica l’AIG
oligoarticolare, non è chiara. Anzi, sono stati descritti casi di riattivazione, o di esordio di questa
complicanza, dopo l’inizio della terapia, in particolare con l’Etanercept. In un piccolo trial controllato e
in un recente ampio sondaggio, così come nella nostra esperienza, l’Etanercept sembra inefficace nella
prevenzione delle recidive dell’ICC.
Per quanto riguarda il problema dell’associazione con i DMARDs convenzionali è oggi
universalmente riconosciuta la necessità di associare sempre gli anticorpi monoclonali con un
DMARDs (in prima istanza il MTX, alla dose massima precedentemente tollerata, anche se fosse
risultato inefficace in monoterapia).
In caso di intolleranza al MTX esistono esperienze di altre associazioni con DMARDs quali: l’OHclorochina, la leflunomide, l’azatioprina e la ciclosporina. Lo scopo (dimostrato dai trials controllati) di
queste associazioni è sia quello di potenziare sinergicamente l’azione dei farmaci, sia quello di ridurre,
limitatamente al caso degli anticorpi monoclonali, la formazione di anticorpi anti-chimerici e il rischio
quindi sia di reazioni iperergiche all’infusione sia di neutralizzazione del farmaco e di perdita della sua
efficacia terapeutica.
Per quanto riguarda gli aspetti connessi con la vita riproduttiva, dati preliminari non sembrerebbero
indicare un rischio di ridotta fecondità e fertilità o teratogenicità associato a queste terapie, e ci sono già
segnalazioni di gravidanze condotte a termine, con nascita di bambini sani, in giovani donne affette da
AIG che al momento del concepimento erano in terapia anti-TNF. Tuttavia nelle giovani in età fertile si
consiglia la contraccezione.
Resta ancora aperto il problema di come e quando sospendere la terapia anti-TNF una volta
ottenuta la remissione. Una sospensione brusca della terapia, nel caso che l’attività infiammatoria di
malattia fosse solo sotto controllo, ma non in remissione vera, potrebbe essere estremamente rischioso,
soprattutto nelle forme sistemiche, per il possibile “rebound” della produzione di citochine
proflogistiche. Il nostro personale atteggiamento è quello di procedere a un cauto tapering, riducendo il
dosaggio o aumentando gli intervalli tra le successive somministrazioni.
In conclusione i benefici della terapia anti-TNF nell’AIG, se ben condotta con accurato monitoraggio e
attenta sorveglianza, sembrano soverchiare di gran lunga i rischi, e giustificano il fatto di affrontarli
consapevolmente, anche se dati sulla sicurezza a lungo termine devono essere ancora stabiliti con
certezza.
O
A
d
O
R
3