OLTRE GLI ANTI TNF ALFA

FARMACI BIOLOGICI II :
OLTRE GLI ANTI – TNFα
L'approccio terapeutico delle artriti, in
particolare la forma reumatoide a cui è dedicato
questo capitolo, è negli ultimi anni basato sulla
differenziazione dei pazienti in fase precoce
(primi due anni di malattia) dalla forme
avanzate, in quanto solo il primo gruppo è
capace di giungere con alta probabilità ad una
stabile remissione clinica, basso/ assente danno
radiografico, sospensione dei
farmaci
immuno-modulatori (DMARDs).
Recenti studi (es TICORA) dimostrano come il
trattamento intensivo, basato su frequenti visite
specialistiche ed una rapida modifica delle
terapie mediche, aggiungendo combinazioni di
farmaci
DMARDs
(step
up
therapy)
garantiscano in fase precoce un' alta remissione
dei pazienti.
Al contrario nelle forme più avanzate è
possibile spesso solo controllare l'attività di
malattia ad un livello quanto più basso
possibile. L’obiettivo fissato in questo caso nel
raggiungimento di una stazionarietà clinica,
tuttavia deve di solito scontrarsi con multiple
comorbilità: depressione, fibromialgia, rischio
infettivo, malattie cardiovascolari, osteoporosi,
deformità articolari.
Il farmaco di riferimento nel primo approccio
terapeutico risulta il methotrexate (MTX) in
monoterapia; esso mantiene la più lunga
capacità di risposta fra tutti i DMARDs in un
follow-up di 5 anni.
Purtroppo sia l'attività di malattia, che la sua
durata spesso limitano le risposte al primo
trattamento, spingendo verso l’aggiunta di
sulfsalazina
e
idrossiclochina
oppure
leflunomide.
La continua scarsa risposta clinica induce,
Oltre gli Anti-TNFalfa / 21.08.12
secondo le vigenti linee guida, ad iniziare una
terapia biologica che nel primo livello vede
ancora gli anti-TNFalfa (iTNF) come opzione
preferita (vedi paragrafo).
Il trattamento con i noti 5 farmaci oggi in
commercio permette , dall'analisi dei vari trials
pubblicati, di ottenere in associazione al MTX
una remissione nel 20-50% dei pazienti.
Al contrario fino a circa il 30% dei casi non si
evidenzia alcun beneficio con gli iTNF,
spingendo ad altre possibilità terapeutiche,
purtroppo non sempre condivise dagli
operatori
e
quindi
molto
dipendenti
dall'esperienza del medico curante. Infatti non
sono pubblicati trials testa a testa, che
permettano di definire una chiara superiorità
di efficacia tra queste opzioni.
Vari autori hanno testato l'efficacia di un
secondo iTNF, prima di scegliere altri
meccanismi di azione, con buoni risultati; al
contrario è noto che somministrare un terzo
iTNF risulti poco produttivo per il paziente.
Pertanto è comprensibile come in tale selva di
opportunità ed opinioni spesso discordanti,
potremo cercare, in questo capitolo, solo di
elencare le principali possibilità terapeutiche
nei pazienti resistenti, in attesa che le più
moderne sperimentazioni vengano trasformate
in linee guida universalmente riconosciute.
a) B-cell depleting agents,
RITUXIMAB
(RTX),
è
un
anticorpo
monoclonale chimerico contro il CD20, marker
di superficie dei linfociti B, indicato in
associazione al MTX nei casi refrattari agli
iTNF. Sempre più evidenze segnalerebbero una
sua attività anche nei pazienti come prima cura
(TNF o MTX naive).
Efficace soprattutto nei pazienti positivi al
fattore reumatoide e/o antiCCP. La risposta
clinica è maggiore quando si ottiene una netta
riduzione delle B-cells circolanti già nelle prime
1
due settimane dall'infusione.
Si somministra, previa medicazione a base di
steroidi, alla dose di 500-1000mg con due
infusioni ev distanziate da 14gg, ripetibile a
distanza di almeno 6 mesi; tuttavia non appare
unanime il consenso sui principi del
ritrattamento. Ripetute infusioni a distanza di 6
mesi ciascuna consentirebbero di mantenere
un' adeguata risposta terapeutica; altri autori
consigliano un ritrattamento solo in caso di
peggioramento clinico dopo iniziale risposta al
farmaco nelle prime 16 settimane.
I principali eventi avversi sono risultati reazioni
correlate
all’infusione
(anafilattiche)
ed
infezioni, non serie. In particolare dopo ripetute
infusioni
si
evidenzia
una
ipogammaglobulinemia
IgM
ed
IgG
rispettivamente in circa il 23% ed 1% dei casi;
tuttavia solo per l’ipo-IgG correla un potenziale
rischio infettivo,
se tale riduzione fosse
presente anche prima del trattamento. Inoltre
questo farmaco può ridurre la risposta B-cells
ad alcuni vaccini quale lo pneumococcico.
Viene riportato fino al 12% dei casi lo sviluppo
di anticorpi vs RTX (HACAs), che non risultano
correlare con la sua efficacia o sicurezza.
Alcuni autori lo preferirebbero come I farmaco
biologico in caso di controindicazioni agli iTNF,
per esempio anamnesi di tumori entro 10anni
dall'inizio della cura, o di malattia neurologica
demielinizzante.
Infine un trial ha analizzato la potenziale
utilizzazione del RTX in concomitanza con
iTNF, quali etanecept o adalimumab; non è
emerso un significativo aumento di efficacia, a
fronte di un elevato rischio di infezioni gravi.
Il suo omogolo umanizzato, Ocrelizumab è
risultato efficace, ma ancora dubbi sulla sua
sicurezza da rischio infettivo, rende necessarie
ulteriori sperimetanzioni.
In fase di studio vi sono altri farmaci della
categoria B-cell pathway:
Ofatumumab, nuova proteina che lega un
differente epitopo del CD20, i cui primi trials
hanno dimostrato sicurezza ed efficacia;
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iniziali valutazioni per
Epratuzumab (antiCD22 umanizzato) e Veltuzumab (anti-CD20
umano); Ataticept (proteina ricombinante di
fusione che unisce il recettore TACI per BlyS
ed APRIL ad una prozione Fc IgG1).
b) T-cell pathway
ABATACEPT, proteina di fusione composta
dall’ antigene CTLA-4 unita ad una porzione Fc
di IgG1 umana. Lega il CD28 inibendo un
principale meccanismo di attivazione dei
linfociti T. Indicato in associazione con il MTX
nelle forme non responsive ai DMARDs e/o
iTNF. Recentemente è risultato attivo anche nei
pazienti MTX naive nelle forme di artrite
precoce.
Si somministra per via ev alla dose 500-1000mg
ogni 4 settimane. I principali eventi avversi
sono risultati reazioni da infusione soprattutto
lievi (cefalea e nausea), infezioni non serie
soprattutto alle prime vie aeree (faringite).
Sono state pubblicate sue preliminari
comparazioni con l’Infliximab, mostrando nel
complesso maggiore efficacia, un minor tasso di
infezioni e sospensioni della cura.
La produzione di anticorpi vs Abatacept è stata
riportata nel 3% dei casi e non ha mostrato di
inficiare l’efficacia e la sicurezza del
trattamento.
In fase di approvazione per il commercio, la
versione sottocutanea mensile, dopo iniziale
carico ev, ha dimostrato uguale efficacia e
tollerabilità.
c) IL-6 pathway:
TOCILIZUMAB anticorpo umanizzato contro il
IL6-R. Indicato anche in monoterapia nelle
forme non responsive a MTX e/o iTNFalfa.
Su somministra alla dose di 4-8mg/Kg ogni 4
settimane.
Il tasso delle infezioni severe (polmoniti e
celluliti) è risultato sovrapponibile a quello
degli iTNF. Si segnalano invece occasionali
episodi di reazioni anafilattiche; frequente
elevazione di transaminasi, trigliceridi e
colesterolo; significativa frequenza di episodi
di perforazione intestinale soprattutto nei
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pazienti affetti da diverticolosi; neutropenia
dose dipendente, ma non associata a maggiore
rischio infettivo.
Un studio open label ha recentemente
dimostrato la validità della sua potenziale
formulazione per via sottocutanea.
Infine è in fase di sperimentazione un anti-IL-6
umanizzato (ALD518) con somministrazione
sia sottocutanea che ev.
e) Altri agenti in sperimentazione:
Anti-IL17, il Secukinumab è un anticorpo
monoclonale
completamente
umano,
sommininistrato in via sc.
d) Inibitori delle Tirosin-chinasi:
Sono in fase di studio III i trials di questi agenti,
tra cui citiamo soprattutto il Tofacitinib,
inibitore della Jak3, dimostratosi efficace nei
pazienti sia MTX che iTNF naive.
Agonisti attivazione T-cells regolatorie.
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Anti-IL12/IL23, Apilimod mesilato,
sperimentale orale.
agente
Antigonisti G-CSF e GM-CSF.
Dr Domenico Malesci
Specialista in Reumatologia,
Dottore di Ricerca in Immunologia Clinica
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