Toni grigio - Dipartimento di Farmacia

Corso di
Chemioterapia
Università di Chieti-Pescara
Facoltà di Farmacia
Dipartimento di Scienze del Farmaco
Prof. Orlando Giustino
Miceti
Considerati per molto tempo dei vegetali, sono organismi unicelulari immobili, eucarioti,
aerobi o anaerobi facoltativi che si sviluppano per estensione continua con
formazioni di ramificazioni cellulari
Largamente diffusi, potendosi presentare in elementi singoli (lieviti) o come colonie
filamentose multicellulari (muffe)
In natura vivono negli strati superficiali del suolo o come commensali (associazione tra
organismi di cui uno riceve vantaggi mentre l’altro non è nè avvantaggiato, nè
danneggiato) di vari organismi vegetali ed animali
Una cellula singola può dar luogo a forme filamentose multinucleate, a gemmazioni, a
organi di fruttificazione con numerose spore e a cellule sessualmente differenziate
Sono ubiquitari e necessitano di substrati organici per la crescita; le spore possono
essere veicolate dall’aria
ANNO ACCADEMICO 2011-12
MUFFE
Elemento fondamentale della crescita è l’ifa: struttura ramificata tubulare di 2-10µ; via
via che si sviluppa una colonia o tallo, le ife formano una massa di filamenti
intrecciati detta micelio
Le ife che penetrano nel terreno per assorbire sostanze nutritive costituiscono il
micelio vegetativo, quelle proiettate sopra la superficie del terreno, quindi a
contatto con l’aria, il micelio aereo
Poiché la parte aerea spesso porta cellule riproduttive è anche nota come micelio
riproduttivo
La maggior parte delle colonie è costituita da un intreccio di ammassi secchi irregolari
e filamentosi, al cui centro vi sono cellule morte per lo scarso contenuto di alimentri
e accumulo di sostanze tossiche (acidi organici)
Le ife sono suddivise da setti parietali
I miceli non settati sono cenocitici cioè i loro nuclei sono circondati da masse continue
di citoplasma
LIEVITI
Organismi unicellulari ovali disposti a volte a catenelle (pseudoife)
Citologia: cellule eucariotiche con numerosi cromosomi e membrana nucleare, mitocondri,
reticolo endoplasmatico e vacuoli
Il citoplasma delle cellule in crescita è ricco di ribosomi (costante di sedimentazione 80S)
alcuni dei quali legati a strutture membranose del reticolo endoplasmatico
(microbodies); corpi membranosi e granuli di inclusione di natura lipidica o glicogeno
La loro parete cellulare manca di peptidoglicano, componenti lipopolisaccaridici e di acidi
teicoici, presenta vari polisaccaridi, complessi proteici e peptidi che nel loro insieme
individuano una parte rigida microfibrillare ed una plastica amorfogranulare
La parte microfibrillare è costituita da cellulosa o da un suo analogo, il glucano, o da chitina
con residui di N-acetilglucosamina; questi sono legati tra loro mediante ponti β-1-4
Un altro tipico componente polisaccaridico della parete è il mannano
Le funzioni della parete cellulare fungina, non indispensabile per la vitalità del fungo sono
principalmente quelle di proteggere dalle variazioni osmotiche, consentire l’interazione
con l’ambiente e l’ospite
Per i funghi che possiedono la capsula formata da strutture fibrose (Criptococcus
neoformans), la stessa ha capacità di aderire a varie superfici ed è un importante fattore
antifagocitario
1
RIPRODUZIONE
I miceti si riproducono per mezzo di spore che possono avere un’origine sessuale
(funghi perfetti) o asessuale (funghi imperfetti)
Questi due tipi di riproduzione in genere si alternano nel ciclo vitale di in fungo
Riproduzione asessuata: i nuclei si dividono dando luogo a cellule polinucleate; si ha
formazione di un nuovo clone senza intervento di gameti e fusione nucleare per:
sporulazione seguita da gemmazione delle spore
gemmazione
frammentazione dele ife
Riproduzione sessuata: il processo avviene secondo le seguenti tappe:
il nucleo della cellula donatrice (maschile) penetra nella cellula ricevente (femminile);
il nucleo maschile e quello femminile si fondono a formare uno zigote diploide;
attraverso una meiosi il nucleo diploide dà origine a 4 nuclei aploidi alcuni dei quali
possono essere ricombinanti genetici
La condizione di aploidia si associa spesso ad un lungo periodo di sviluppo vegetativo
Principali Micosi dell'Uomo
Tipi di micosi
Possiamo suddividere le micosi in 4 gruppi principali a seconda del tessuto di volta in
volta interessato dal tipo di infezione
Micosi sistemiche o profonde (primarie ed opportunistiche) che interessano
prevalentemente gli organi interni ed i visceri; spesso sono disseminate
coinvolgendo tessuti differenti
Micosi sottocutanee che interessano cute, sottocute, fasce muscolari ed ossa
Micosi cutanee che interessano l’epidermide, i capelli e le unghie; i responsabili di
queste affezioni sono detti dermatofiti e le relative patologie vengono chiamate
dermatofitosi o dermatomicosi
Principali Micosi dell'Uomo
Micosi Sistemiche
(o Profonde)
Aspergillosi
Blastomicosi
Candidosi sistemiche
Coccidioidomicosi
Criptococcosi
Istoplasmosi
Mucormicosi
Paracoccidioidomicosi
Aspergillus (varie specie)
Blastomyces dermatidis
Varie specie di Candida, soprattutto C. albicans
e C. tropicalis
Coccidioides immitis
Cryptococcus neoformans
Histoplasma capsulatum
Varie muffe dei generi Rhizopus e Basidiobolus
Paracoccidioides brasiliensis
Micosi superficiali che interessano solo i peli e gli strati più superficiali dell’epidermide
Candida albicans
Terapia con antimicotici
Micosi Non Sistemiche
Micosi Subcutanee
Micosi Cutanee
Micosi Mucocutanee
Micosi Superficiali
Cromomicosi
Micetoma fungino
(Maduromicosi)
Sporotricosi
Dermatomicosi (o Dermatofitosi,
Dermatofizie, Tigne)
(Tinea capitis, corporis, cruris,
barbae, pedis, manum, unguium)
Candidosi (vaginale, orale)
Pitiriasi versicol
Tinea nigra
Piedra scura
Piedra chiara
La crescente incidenza delle micosi sistemiche verificatasi in questi ultimi anni è il
risultato di molti fattori primo fra tutti l’aumento dei pazienti severamente
immunocompromessi
Phialophora, Cladosporium
Madurella, Exophiala, Pedrellidium
Sporothrix schenckii
Dermatofiti dei generi
Epidermophyton,
Microsporum, Tricophyton
Candida ed altri lieviti
Pityrosporum orbiculare
Exophiala werneckii
Piedraia hortae
Thricosporon beigelii
Tra questi ricordiamo i soggetti affetti da AIDS, i pazienti con neutropenia conseguente
alla chemioterapia antineoplastica, i trapiantati di midollo osseo o di organo solido e
quelli sottoposti a terapia immunosoppressiva
Altri fattori che hanno contribuito a questo incremento sono rappresentati dal frequente
uso di procedure mediche invasive, dai trattamenti antibiotici ad ampio spettro,
dalla terapia con glucocorticoidi, dalla nutrizione parenterale, la dialisi peritoneale e
l’emodialisi
• Genus/Species: Candida albicans
• Title:
Yeast in oral scraping
• Disease(s): Candidiasis
• Image Type:
Microscopic Morphology
• Legend: Yeast cells and pseudohyphae in material from the oral cavity, KOH preparation,
phase-contrast microscopy.
2
Principali agenti antifungini
TOSSICITÁ
INDICAZIONE
TERAPEUTICA
RESISTENZA
Nistatina,
amfotericina B
(polienici)
Si legano agli steroli
della cellula fungina,
destabilizzandola
Citocidi
Elevata per via
sistemica
Candidosi
mucocutanee
(Nistatina)
Micosi sistemiche
(Amfotericina B)
Virtualmente assente
Miconazolo,
Econazolo,
Chetoconazolo,
Fluconazolo
(imidazolici)
Blocco della sintesi di
ergosterolo
Citostatici e citocidi
Variabile
Candidosi
micocutanee, Pitiriasi,
Dermatofizie, Micosi
sistemiche
(chetoconazolo)
Rara
Fluorocitosina
Inibizione della sintesi
degli acidi nucleici,
fenomeni di
sinergismo con i
farmaci polienici
Citostatica
Moderata
Candidosi sistemica,
Criptococcosi
Frequente
Griseofulvina
Blocca la sintesi del
fuso mitotico
Significativa
Dermatofizie (tigne)
Rara
FARMACO
Amfotericina
Scoperta nel 1957 da Streptomyces nodosus è uno dei 200 antibiotici polienici
L’amfotericina B è un macrolide contenente 7 doppi legami in posizione trans e un 3-amino3,6-didesossimannosio (micosamina) legato all’anello principale mediante un legame
glicosidico
Il comportamento anfotero, al quale il farmaco deve il suo nome, deriva dalla presenza di
un gruppo carbossilico sull’anello principale e un gruppo aminico sulla micosamina
Insolubile in acqua, l’amfotericina B viene complessata con desossicolato nel rapporto
50:41 mg
In commercio in fl. e.v. 50 – 100 mg
Sono in commercio formulazioni in cui l’amfotericina B viene inclusa in una preparazione
liposomica (amfotericin B lipid complex: ABLC) con circa il 35% di amfotericina ed il
rimanente rappresentato da dimiristoilfosfatidilcolina e dimiristoilfosfatidilglicerolo
Vantaggio di queste formulazioni: minori concentrazioni ematiche del farmaco efficaci
(ridotto legame alle membrane cellulari) e minore nefrotossicità
MECCANISMO
D’AZIONE
Formulazioni dell'Amfotericina B
DOC: complesso amfotericina B-sodio desossicolato
(forma dispersioni colloidali in soluzione acquosa)
ABCD: complesso amfotericina B-sodio colesteril solfato
(forma dispersioni colloidali in soluzione acquosa)
SUV: complesso amfotericina B-lipidi (lecitina di soia,
distearoil lecitina, colesterolo)
(forma vescicole unilamellari in soluzione acquosa)
ABLC: complesso amfotericina B-lipidi (dimiristoil fosfatidilcolina,
dimiristoil fosfatidilglicerolo)
(forma strutture a nastro in soluzione acquosa)
3
Meccanismo d’azione Amfotericina
Usi e tossicità
Candida, Cryptococcus neofromans, Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum,
Coccidioides immitis, Paracoccidioides braziliensis, Aspergillus, Penicillum e gli agenti
della mucormicosi
Scarsa attività su Leishmania e Naegleria
Non assorbita per os, l’unico impiego è e.v. Dopo somministrazione l’amfotericina B viene
rilasciata dal complesso con desossicolato e si lega fortemente (90%) alle proteine
plasmatiche, soprattutto beta-lipoproteine
Dosi: 0.5 – 1 mg/kg/die, fino ad una dose massima di 2 g/die nelle infezioni sistemiche
Localmente ha successo nelle cheratiti corneali o nelle cavità articolari infette
La somministrazione intra-tecale nelle meningiti micotiche è stata effettuata, ma il farmaco
è mal tollerato ed è difficile mantenere costante il flusso nel liquido cerebrospinale
Tossicità correlata all’infusione: sempre presenti sono febbre, brividi, spasmi muscolari,
vomito cefalea, ipotensione.
La gravità della reazione è dipendente dalla velocità di infusione e va testata
preventivamente con un test di 1 mg e.v.
Tossicità ritardata: la nefrotossicità è la più frequente
Amphotericin B (a, top) and nystatin (b, bottom)
4
Nistatina
Flucitosina
Macrolide prodotto da Streptomyces noursei
Strutturalmente simile all’amfotericina B e con lo stesso meccanismo di azione
Elevata tossicità per via sistemica
Non assorbita a livello cutaneo.
Attiva contro la maggior parte dei ceppi di Candida, viene impiegata nelle candidosi
cutanee come il mughetto orofaringeo, nelle candidosi vaginali e nelle infezioni
intertriginose da candida
Nistatina
Mycostatin, os sosp.
Fasigin-N 14, ov. vag.
(+Tinidazolo)
Macmiror Complex, ov., cr. vag.
(+Nifuratel)
Mode of action of allylamine and azole antifungal
agents
5-fluorocitosina, una pirimidina
fluorinata chimicamente correlata
al al fluorouracile e alla
floxuridina
La flucitosina viene deaminata a 5fluorouracile potente
antimetabolita metabolizzato
dall’uridina monofosfato
fosforilasi (UMP) in acido 5fluorouridilico che incorporato
nell’RNA (attraverso la sintesi di
5-fluorouridina trifosfato) o
metabolizzato ad acido 5-fluorodesossi-uridilico è un potente
inibitore della timidilato sintasi,
con conseguente blocco della
sintesi del DNA
Attività antifungina e meccanismo di azione
Attiva su Cryptococcus, Candida e agenti della cromoblastomicosi
Resistenza si sviluppa in corso di terapia con cambiamento della MIC (da 2.5 µg/ml a
più di 360 µg/ml) per diminuito trasporto trans-membrana e per diminuita attività
della citosina deaminasi e della UMP fosforilasi
Il farmaco è disponibile in fl. e.v. 250 ml / 2.5 g, ma in altri paesi è somministrato per os
alla dose di 100 – 150 mg/kg ad intervalli di 6 ore
Emivita: 3 – 6 ore, eliminazione renale (80% della dose eliminato non modificato),
emivita aumentata nei pazienti con funzione renale ridotta. Il farmaco viene rimosso
dall’emodialisi
Depressione midollare leucopenia e trombocitopenia più a rischio sono pazienti con
malattie ematologiche in atto o in trattamento con terapie radianti o chemioterapie
antiblastiche
Altri effetti: rashes cutanei, diarrea, nausea, vomito ed enterocoliti; innalzamento delle
transaminasi. La tossicità è più evidente in pazienti con AIDS o insufficienza renale.
Azolici
Inibizione della lanosterolo 14alfademetilasi fungina, un citocromo P450 che catalizza la rimozione
ossidativa del metile in posizione 14 e
con sterochimica alfa del lanosterolo,
intermedio steroidico della biosintesi
sia dell'ergosterolo (sterolo di
membrana nei funghi), che del
colesterolo (sterolo di membrana
nell’uomo)
L'inibizione provoca accumulo di
14alfa-metilsteroidi i quali
disorganizzano lo stretto
impacchettamento delle catene
alifatiche dei fosfolipidi di membrana,
producendo alterazioni della
permeabilità e delle funzioni di
trasporto della membrana stessa
Proprietà degli azolici
Water
Absorption
Solubility
CSF: Serum
Concentration
Ratio
t 1/2
Elimination Formulatio
(Hours)
ns
Ketoconazole Low
Variable
< 0.1
7–10
Hepatic
Oral
Itraconazole
Low
Variable
< 0.01
24–42
Hepatic
Oral, IV
Fluconazole
High
High
> 0.7
22–31
Renal
Oral, IV
Voriconazole
High
High
...
6
Hepatic
Oral, IV
Posaconazole Low
High
...
25
Hepatic
Oral
5
Attività Antimicotica
Interazioni tra farmaci
Diminuzione concentrazioni Azolici
Aumento concentrazioni
Aumento concentrazioni Azolici
Mechanism of interaction presumably occurs largely at the level of hepatic CYPs, especially CYPs 3A4,
2C9, and 2D6, but can also involve P-glycoprotein and other mechanisms. Not all drugs listed interact
equally with all azoles. For details, see Chapter 6 and Zonios (2008).
Griseofulvina
Insolubile in acqua, è fungistatica per diversi
dermatofiti (Microsporum, Epidermophyton,
Trichophyton)
Solo per dermatofitosi, si deposita a livello
cutaneo nel’epidermide in formazione dove si
lega alla cheratina
Interferisce con la formazione del fuso
mitotico della cellula fungina come la
colchicina nelle cellule dei mammiferi
Dose: 0.5 g/die; emivita: 24; biodisponibilità
maggiore con la preparazione ultramicrocristallina rispetto alla polvere
micronizzata convenzionale
Tossicità: scarsa, legata al SNC (cefalea,
neuriti periferiche, letargia, confusione
mentale, vertigini, sincope, visione offuscata,
aumento degli effetti dell’alcool
Echinocandine
Strutture Echinocandine
6
Echinocandine
Screening natural products of fungal fermentation in the 1970s led to the discovery that
echinocandins had activity against Candida and that the biological activity was directed
against formation of 1,3--D-glucans in the fungal cell wall (Wiederhold and Lewis,
2003)
The inhibition of glucan synthesis reduces structural integrity of the fungal cell wall,
resulting in osmotic instability and cell death. Susceptible fungi include Candida
species and Aspergillus species (Bennett, 2006)
Echinocandins differ somewhat pharmacokinetically but all share lack of oral
bioavailability, extensive protein binding (>97%), inability to penetrate into CSF, lack of
renal clearance, and only a slight to modest effect of hepatic insufficiency on plasma drug
concentration (Kim et al., 2007; Wagner et al., 2006)
Formulazioni e dosaggi
Griseofulvin (Grifulvin, Grisactin, Fulvicin P/G)
Oral microsize: 125, 250 mg tablets; 250 mg capsule, 125 mg/5 mL suspension
Oral ultramicrosize:1 125, 165, 250, 330 mg tablets
Itraconazole (Sporanox)
Oral: 100 mg capsules; 10 mg/mL solution
Parenteral: 10 mg/mL for IV infusion
Ketoconazole (generic, Nizoral)
Oral: 200 mg tablets
Topical: 2% cream, shampoo
Miconazole (generic, Micatin)
Topical: 2% cream, powder, spray; 100, 200 mg vaginal suppositories
Micafungin (Mycamine)
Parenteral: 50 mg powder for injection
Formulazioni e dosaggi
Anidulafungin (Eraxis)
Parenteral: 50 mg powder for injection
Amphotericin B
Parenteral:
Conventional formulation (Amphotericin B, Fungizone): 50 mg powder for injection
Lipid formulations:
(Abelcet): 100 mg/20 mL suspension for injection
(AmBisome): 50 mg powder for injection
(Amphotec): 50, 100 mg powder for injection
Topical: 3% cream, lotion, ointment
Butoconazole (Gynazole-1, Mycelex-3)
Topical: 2% vaginal cream
Formulazioni e dosaggi
Naftifine (Naftin)
Topical: 1% cream, gel
Natamycin (Natacyn)
Topical: 5% ophthalmic suspension
Nystatin (generic, Mycostatin)
Oral: 500,000 unit tablets
Topical: 100,000 units/g cream, ointment, powder; 100,000 units vaginal tablets
Oxiconazole (Oxistat)
Topical: 1% cream, lotion
Posaconazole (Noxafil)
Oral: suspension 40 mg/mL
Sulconazole (Exelderm)
Topical: 1% cream, solution
Formulazioni e dosaggi
Butenafine (Lotrimin Ultra, Mentax)
Topical: 1% cream
Caspofungin (Cancidas)
Parenteral: 50, 70 mg powder for injection
Clotrimazole (generic, Lotrimin)
Topical: 1% cream, solution, lotion; 100, 200 mg vaginal suppositories
Econazole (generic, Spectazole)
Topical: 1% cream
Fluconazole (Diflucan)
Oral: 50, 100, 150, 200 mg tablets; powder for 10, 40 mg/mL suspension
Parenteral: 2 mg/mL in 100 and 200 mL vials
Flucytosine (Ancobon)
Oral: 250, 500 mg capsules
Formulazioni e dosaggi
Terbinafine (Lamisil)
Oral: 250 mg tablets
Topical: 1% cream, gel
Terconazole (Terazol 3, Terazol 7)
Topical: 0.4%, 0.8% vaginal cream; 80 mg vaginal suppositories
Tioconazole (Vagistat-1, Monistat 1)
Topical: 6.5% vaginal ointment
Tolnaftate (generic, Aftate, Tinactin)
Topical: 1% cream, gel, solution, aerosol powder
Voriconazole (Vfend)
Oral: 50, 200 mg tablets; oral suspension 40 mg/mL
Parenteral: 200 mg vials, reconstituted to a 5 mg/mL solution
7